HUT57185A - Process for producing 8-sulfamil-methylen-2-amino-tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

MERREL DOW PHARMACEUTICALS INC., CINCINNATI, Ohio, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK

Feltalálók: HIBERT Marcal, ESCHAU,

PETTY Margaret A. , STRASBOURG,

JONES C. Richard, TRUCHTERSHEIM,

FRANCIAORSZÁG

A bejelentés napja: 1991. 03. 20.

LMaide elsőbbsége: 1990. 03. 21. (90 400 781.2) EURÓPA

A találmány uj 8-szubsztituált-2-amino-tetralinokra, azok előállítási eljárására, továbbá migrén kezelésében való alkalmazásukra vonatkozik.

- 2 A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyülstekre, azok enantiomerjeire és az enantiomerek elegyeire,továbbá mindezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben

R₁ és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport, és

Rj jelentése 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport .

A rövidszénláncu alkilcsoport kifejezés legfeljebb 7 szénatomos egyenes, elágazó láncú és ciklusos alkilcsoportot jelent beleértve a ciklohexil-metil-csoportot, és jelentése előnyösen propilcsoport, metilcsoport, etilcsoport és butilcsoport. Gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek mindazok a sók, amelyeket szokásosan használnak gyógyszerkészítményekben, különösen azok a sók, amelyek szerves vagy szervetlen savakból vezethetők le, igy például hídrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, formiátok, mezilátok, citrátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, és további, például p-toluol-szulfonsavval képzett sók.

Az optikai izomerek elválasztását elvégezhetjük olyan módszerekkel mint a frakcionált desztilláció, kromatográfiás eljárások, továbbá előnyösen enantioszelektiv kristályosítással úgy, hogy optikailag tiszta savakat.

úgymint (+) vagy (-) binaftil-foszfonsavat használunk.

Tipikus esetben az amint és az optikailag tiszta binaftil-foszfonsavat, amelyet acetonban vagy meleg izopropanolban oldottunk fel, elegyítjük, és 4 és 25 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, amig a két diasztereoizomer só egyike kikristályosodik. A szilárd anyagot elválasztjuk és átkristályositjuk, majd az optikailag aktiv szabad amint kinyerjük úgy, hogy éterrel extraháljuk káliumkarbonát vizes oldatából. A másik enantiomert az anyalugból nyerjük ki, meglugositjuk és átkristályositjuk a binaftil-foszfonsav másik enantiomerjével.

Végső alkalmazásukban a vegyületeket előnyösen enantiomer-tiszta állapotukban használjuk inkább, mint azok elegyeiként, bár az elegyek is hasznosak, de nagyobb dózisokban az elegy arányától függően.

A találmány szerinti vegyületeket általában az ismert eljárásokkal analóg standard eljárásokkal állíthatjuk elő, A gyakorlatban a vegyületeket alkalmasan az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az A reakcióvázlatban R₁ , F?2 és Rj jelentése a fenti, Rj és R^ jelentése

1-7 szénatomos alkilcsoport vagy lehasitható amino-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, vagy Rj és R^ együtt ftálamido-védőcsoportot képez (amelyet hidrazinnal végzett kezeléssel távolítunk el).

A szintézis első lépésében S-bróm-2-R^ R*g-amino-tetralinokat reagáltatunk réz-cianiddal, igy a megfelelő 8-ciano-amino-tetralinokat kapjuk, ezt a reakciót jól ismert standard nukleofil helyettesítési reakciók befolyásolják, A keletkezett (3) általános képlstü vegyületeket a (4) általános képletű, megfelelő savakká hidrolizáljuk erős bázissal, úgymint kálium-hidroxiddal végzett reakcióval, és a keletkezett savakat észterezzük, majd az (5) általános képletű, megfelelő alkoholokká redukáljuk litium-aluminium-hidrid (LAH) alkalmazásával. Ezeket az alkoholokat tionil-kloriddal végzett kezeléssel átalakítjuk a (6) általános képletű metil-klorid-származékokká, majd ezeket nátrium-szulfáttal kezeljük, igy a (7) általános képletű, megfelelő szulfonsavakat kapjuk, amelyeket foszfor-pentakloriddal kezelünk, igy a (8) általános képletű szulfonil-kloridokat kapjuk. A szulfonil-klorid-származékokat a megfelelő aminnal kezeljük, igy a (9) általános képletű szulfonamidokat kapjuk. Abban az esetben, ha bármilyen N-védőcsoport (pl. benzilcsoport) van a 2-helyzetü aminocsoporton, ezeket a csoportokat könnyen eltávolíthatjuk standard hidrogénezési módszerekkel, igy megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületeket. Azokban az esetekben, ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben mind R^, mind Rg jelentése

1-7 szénatomos alkilcsoport, például di(n-propil)-amino

-vegyületeket, előnyösen a szabad amint alkilezzük (az R'-j-és R*₂-védőcsoportok eltávolítása után) úgy, hogy alkil-halogenidet, előnyösen alkil-jodidőt használunk bázisos közegben. Természetesen az is kézenfekvő, hogy azokban az esetekben, ha a 2-helyzetben dialkil-amino-csoportot tartalmazó vegyületeket (pl, olyanokat, ahol R1 és R₂ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport) kívánunk előállítani, az is alkalmas megoldás lehet, hogy olyan (2) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyekben R'^ és R'₂ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport. Azokban az esetekben, ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben R₁ és R₂ egyikének jelentése, hidrogénatom, előnyösen úgy végezzük a fenti, A reakcióvázlat szerinti eljárást, hogy a vegyületekben R| jelentése védőcsoport, és R₂ jelertése a kívánt 1-7 szénatomos alkilcsoport. Az előbbi reakciók olyan standard reakciók, amelyek nagyon közel állnak a szokásos, ismert eljárásokhoz, ezek reakciókörülményeit a példák részletesen illusztrálják,

A találmány szerinti vegyületeket alternatív módon a B reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk,

A B reakcióvázlat lényegében az ismert eljárásokkal analóg reakciósorozatot mutat be, melynek értelmében a (10) képletű vegyületet oximjává alakítjuk, az oximot lítium- aluminium-hidriddel (LAH) redukáljuk, az ^amint úgy védjük, hogy a (13) képletű ftálamidoszármazékává alakítjuk, a brómatomot cianocsoporttál helyettesítjük « · • · ·

- 6 réz(I)-cianiddal dimetil-formamidban végzett reakcióval, majd a (14) képletű vegyület cianocsoportját katalitikus hidrogénezéssel (Pd/C) amincsoporttá alakítjuk, ezt követően a kapott amino-metil-csoportot hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk nátrium-nitrittel ecetsavban és vízben végzett redukcióval, majd úgy, mint az A reakcióvázlat szerint, a hidroxi-metil-csoportot metil-szulfonil-metil-származékává alakítjuk, igy a (17) képletű vegyületet kapjuk, melyet hidrazinnal kezelünk, igy a ftálamido-védőcsoportot lehasitjuk, ezáltal megkapjuk a kivánt, (18) képletű terméket. A gyakorlatban szintén előnyös, ha védőcsoportként trifluor-acetamid-csoportot használunk, amelyet standard eljárásokkal távolíthatunk el. A kapott (18) képletű terméket ezután átalakíthatjuk dialkil-amino-származékává (pl. di(n-propil)-származékává) úgy, hogy egy megfelelő alkil-halogeniddel (pl.

—jód—propánna1) bázisos közegben enyhén melegitva reagáltatjuk.

A következő példák részletesen bemutatják a fenti reakcióvázlatokat.

1» példa

2-(dimetil-amino)-8-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-naftál in

Nitrogén alatt feloldunk 24 mmól 2-dimetil-amino-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint 33 %-os kénsav- 7 bán (120 mmól) és 0 °C-ra lehűtjük. Óvatosan hozzáadunk mmól nátrium-nitritst 5 mmól vízben oldva, keverés közben, 0 °C-on. Ezen a hőmérsékleten 30 percig tartjuk az elegyet, majd lassan öntjük 32 mmól réz(I)cianid és 177 mmól nátrium-cianid 40 ml vízzel készült, 50 °C-ra melegített oldatába.

Az elegyet 50 °C-on egy órán keresztül keverjük nitrogénatmoszférában és ezután 500 ml jeges vízbe öntjük. Az oldat pH-ját 10-re állítjuk be 2 n nátrium-hidroxiddal. Diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk, igy kapjuk a nyers várt terméket. Ezt flash kromatográfiéval tisztítjuk szilikagélen (eluensként tolul/ metanol elegyet használva), a várt tiszta terméket nyerjük.

2. példa

2-(d íme til-amino )-1 ,2,3,4-tet rahid ro-naftalin-8-ka rbonsav mmól 2-(dimetil-amino)-8-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint, 2 mmól kálium-hidroxidot és 2 mmól vizet 1 ml etilén-glikolban 150 °C-ra melegítünk 20 órán keresztül nitrogénatmoszférában. Lehűtés után vizet adunk hozzá, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk,pH=1-2 értékre savanyítjuk 1 n sósavval és ismét extraháljuk diklór-metánnal. Ezután a vizes fázis pH-ját 5 értékre visszük • * 4 4 4 · ·· · ·

25 %-	os ammóniával. A vizet ezután vákuumban elpároljuk,
és a	szilárd maradékot felvesszük száraz tétrahidrofurán-
bán.	A nem oldódott sókat leszűrjük, és a tatrahidrofuránt

szárazra pároljuk, igy megkapjuk a várt savat olaj alakjá-

bán.	3, példa 2-(dimetil-amino)-8-(metoxi-karbonil)-1 ,2,3,4- -tetrahidro-naftalin 1,1 mól 2-(dimetil-amino)~1,2,3,4-tetrahidro-

naftil-8-karbonsavat feloldunk 30 ml száraz metanolban. Hozzáadunk éterben telített sósav-oldatot (3; ml),, és az elegyet 24 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Egymásután történő 0,1 n nátrium-hidroxiddal való mosás, majd nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás a várt terméket adja, mint színtelen ola-

jat.	4, példa 2-(dimetil-amino)-8-(hidroxi-metil)-1,2,3,4- -tetrahidro-naf talin 0,4 mmól litium-aluminium-hidridet szuszpen-

dálunk száraz éterben argonatmoszférában. Hozzáadjuk 0,7 mmól 2-(dimetil-amino)-8-(metoxi-karbonil)-1 ,2 ,3 ,4-tetrahidro-naftalin 1 ml éteres oldatát, az elegyet 5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk

nátrium-szulfát vízben telitett oldatát. 30 percig keverjük az elegyet, majd extraháljuk etil-acetáttal és diklór-metáenal. Nátrium-szulfáton való szárítás után a szerves fázist szárazra pároljuk, Flash kromatográ fiával tisztítjuk szilikagélen (eluens:metilén-klorid/metanol elegy) és megkapjuk a tiszta terméket olaj alakjában.

5, példa

2-(dimet il-amino)-8-(klór-metil)-1,2 ,3 ,4-tat rahíd ro-na f talin mmól 2-(dimetil-amino)-8-(hidroxi-metil)-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot feloldunk 5 ml tionil-kloridban 0 °C-on és az elegyet egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot feloldjuk éterrel és vízzel, A vizes fázist éterrel mossuk, meglugositjuk kálium-bikarbonáttál és extraháljuk etil-acetáttal. A szerves extraktumot ezután vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A várt kloridot nyerjük, melyet további tisztítás nélkül használunk fel,

6, példa

2-(dimetil-amino)-8-(szulfino-metil)-1,2,3,4-tétrahidro-naftalin

3,0 mmól 2-(dimetil-amino)-8-(klór-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftálin-hidrokloridot és 3,3 mmól nátrium-szulfitot 15 ml vizben 2 órán keresztül melegítünk • ♦ · · · ·

- 10 visszafolyóhütő alkalmazásával. Lehűtés és besűrítés után a termék kicsapódik, ezt szűrjük, mossuk acetonnal és éterrel» vákuumban szárítjuk és igy használjuk fel a következő lépéshez.,

7, példa

2-( d imet il-amino)-8-(klór-szulfonil-me til )-1,2,3,4-tetrahidro-na ftál in

2,75 mmól 2-(dimetil-amíno)-8-(szulfino-metil)-

-1 ,2 ,3,4-tetrahidro-naftalint és 3,2 mmól foszfor-pentajodidot elegyítünk 0 °C-on. Az elegyítés exoterm. Az elegyet fokozatosan melegítjük, és 80 °C-on tartjuk 1,5 órán keresztül. A foszforil-klorid nagy részét bepárlással eltávolítjuk vákuumban (16 Hgmm). Ezután az elegyet jégfűrdőben lehűtjük és óvatosan vizet adunk az olajos maradékhoz. Az elegyet ezután szárazra pároljuk vákuumban és mint ilyet használjuk fel a következő lépéshez.

8. példa M-metil-2-(dimetil-amino)-8-(metil-amino-szulfonil-metil)-1,2,3 ,4-tetrahidro-naftál in

Kb. 2,7 mmól 2-(dimetil-amino)-8-(klór-szulfino-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalint száraz tétrahidrofuránban hozzáadunk száraz tetrahidrofuránban lévő, feleslegben alkalmazott metil-aminhoz ,keverés közben, -20 °C-on. Csapadék válik ki, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 12 órán át. Szárazra párolás után a nyers szilárd anyagot

1 vízben és metilén-kloridban oldjuk, A szerves fázist %-os ammónium-hidrox iddal mos su k, majd sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, A kapott nyers olajat flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (eluens .'metanol gradiens metilén-kloridban).

A tiszta szabad bázis hidrokloridját sósav/izopropanol elegyből állítjuk elő és metanol/etil-acetát/éter elegyből kristályosítjuk át,

9, példa

8-bróm-2-tetralon , oxim mmól 8-bróm-tetralont kloroformban oldunk.

Hozzáadunk 12 mmól, vízben oldott oxim-hidrokloridot, Az elegyet erélyesen keverjük 12 órán keresztül, A szerves fázist elválasztjuk, mossuk 10 %-os nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal és szárazra pároljuk, igy megkapjuk a kivánt terméket.

10, példa

2-amino-8-bróm-1,2,3 ,4-tét rahíd ro-naf tál in mmól litium-aluminium-hidridet szuszpendálunk éterben argonatmoszférában, 10 mmól 8-bróm-2-tétralon oximját éterben oldva hozzáadjuk cseppenként, keverés közben 0 °C-on, 5 óra múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk minimális mennyiségű telitett vizes nátrium-szulfát-oldatót Száraz nátrium-szulfátot adunk az elegyhez, és a szilárd maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az amint 10 %-os • · · · · • ·

- 12 sósavval extraháljuk, meglugositjuk 10 %-os nátrium-hidroxiddal és diklór-metánna1 extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A tiszta, kívánt amint kapjuk meg.

11, példa

2-ftálimido-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin mmól 2-amino-8-bróm-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalint feloldunk 50 ml diklór-metánban 25 ml trietil-aminnal 0 °C-on. 10 mmól diklór-ftalil-kloridot, amely 30 ml diklór-metánban van, adunk hozzá lassan, gyors keverés közben. Az elegyet 30 percig keverjük 0 °C-on és 3 órán keresztül szobahőfokon. Feleslegben adunk hozzá étert, a kivált csapadékot szűrjük. A szerves fázist mossuk: 5 %-os nátrium-hidroxiddal, 5 %-os sósavval és sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk, így kapjuk a kívánt terméket.

12. példa

2-ftálimid0-8-ciáno-1 ,2,3,4-tétrahídro-naftalin mmól 2-ftálimido-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint és 1,2 mmól réz(I)cianidot dimetil-formamidban hevitünk visszafolyóhütő alkalmazásával 6 órán keresztül. A képződött forró barna elegyet beleöntjük hidratált vas(III)klorid és konc, sósav vizes oldatába. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten a komplex bontása céljából. Feleslegben adunk hozzá vizet, és az elegyet toluollal és éterrel extraháljuk, A szerves fázist mossukzvizzel, 10%,-os kálium-karbonáttal és sóoldattal, nátrium·· ·

- 13 -szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A nyersterméket flash kromatográfiával tisztítjuk (sluens :etil-acetát/diklór-metán).

13, példa

2-ftálimido-8-(amino-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-na f talin mmól 2-ftálimido-8-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint feloldunk etanolban. 8 mmól metil-biszulfitot és 50 mg 10 %-os palládium/aktivszén katalizátort adunk hozzá. Hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson és megkapjuk a címben adott amint, mint metán-szulfonát-sót,

14, példa

2-f tálimido-8-( híd roxi-me til )-1 ,2 ,3 ,4- te t rahidro-naftalin mmól 2-ftálimido-8-amino-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint feloldunk hígított ecetsavban. 8,5 mmól, vízben oldott nátrium-nitritet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist mossuk 5 %-os sósavval, %-os nátrium-hidroxiddal és sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A várt alkoholt flash kromatográf iával tisztítjuk (eluens:etil-acetát/diklór-metán elegye) és tisztán megkapjuk színtelen olaj alakjában.

15, példa

2-ftálimido-8-(metil-amino-szulfonil-metil)-1 ,2,3 ,4-tetrahídro-naf talin ·· ·

Lényegében az 5-8, példák eljárásait követjük, de a 2-ftálimido-8-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalinnal helyettesítjük a 2-(dimetil-amino)-8-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint, igy állitjuk elő a címbeli vegyületet.

16, példa

2-amino-8-metil~amino-szulfonil-metil-1 ,2 ,3 ,4-te t rahid ro-na f talin

2-f télimid0-8-(me til-amino-szulfonil-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint etil-acetátban oldunk.

1,05 ekvivalens hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán keresztül hevítjük visszafolyóhütő alkalmazásával.

Az oldószert elpároljuk és a nyers szilárd anyagot 20 ml me tanolban feloldjuk.

ml konc, sósavat adunk hozzá , és az elegyet 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Miután szárazra pároltuk a szilárd maradékot vízben és etil-acetátban oldjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, meglugositjuk 5 %-os nátrium-hidroxid dal, és extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárít juk és szárazra pároljuk, ekkor megkapjuk a kívánt amint olaj alakjában, Flash kromatográfiával tisztítjuk (eluens:

metanol/etil-acetát) és a hidroklorid sót átkristályosit juk izopropanol/etil-acetát/éter elegyből, A tiszta, címben szereplő vegyületet nyerjük.

• · · · · · · ····

- 15 17» példa

2~( N ,N-metil-benzil-aniino)-8-(metil-aniino-szulfonil-metil)-1 ,2,3,4-tetrahidro~naftalin Lényegében az 1-8. példák eljárását követjük, de 2-[N,N-metil-benzil-amino]-8-(metil-amino-szulfonil-metil)-1,2,3,4-tétrahidro-naftalinnal (10 mmól) helyettesítjük a 2-(dimetil-amino)-8-bróm~1,2,3,4-tetrahidro-naftalint, igy készítjük a címbeli vegyületet.

18, péllda

2-(metil-amino )-8-(me til-amino-szulf onil-metil )-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin mmól 2-(N,N-metil-benzil-amino)-8-(metil-aminő-szu1f onil-met il)-1 ,2,3,4-te t ra hid ro-na ftál int feloldunk etanolban 10 mmól metán-szulfonsavval. Az elegyet hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson, és megkapjuk a óimban lévő vegyületet mint metán-szulfonsót,

19, példa

2-(N *,N *-dipropil-amino)-8-(metil-amino-szulfonil-metil)-1,2 ,3,4-tetrahidro-naftalin

A 16. példa primer aminját (120 mg, 0,47 mmól) ml acetonitrilben szuszpendáljuk argonatmoszférában,

0,43 ml ( 3mmól) trietil-amint és 0,21 ml (2,1 mmól)

1-jód-propánt adunk hozzá, és az elegyet visszafolyóhütő alkalmazásával egy éjjelen át melegítjük, A keletkező • · · ··>

• · · · ··· 9 99 9 9 9 9 9 99 elegyet szárazra pároljuk, metilén-kloriddal extraháljuk, 5 %-os nátrium-karbonáttal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyers vegyületet flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként MeOH/CHgClg:5/95 arányú elegyet használunk, A tiszta amint sárga olaj alakjában kapjuk meg (120 mg, 75 %), mely kikristályosodik. Az oxalát sót EtgO/i-PrOH elegyből kristályosítjuk, Op, 149 °C.

A találmány szerinti vegyületek általánosságban azon vegyületeknek egy nagyon szűk alcsoportját képviselik, amely vegyületek generikusan a 0 272 534-A2 számú európai szabadalmi bejelentés tárgykörébe tartoznak, Az idézett bejelentés kitanitása azonban nem tartalmazza specifikusan a jelen bejelentés tárgykörébe tartozó egyik vegyületet sem, és specifikusan azt sem mutatja be, hogyan lehet a jelen találmány szerinti vegyületeket előállítani,

A találmány szerinti vegyületek általában hatásosak és szelektív öHT^-szerü agonisták, hasznosak olyan fájdalom kezelésében és/vagy megelőzésében, amely feltehetően abnormális koponyái (cranialis) vérkeringés változásokkal függ össze, különösen migrén és hasonló rendellenességek esetén, mint amilyen például a fejfájások csoportja.

·· ·

- 17 Standard in vitro és in vivő kísérleti vizsgáló módszereket használva a vegyületek kipróbálására abból a célból, hogy megállapítsuk hatékonyságukat migrén kezelésének felhasználásában, valamint azért, hogy összehasonlítsuk olyan vegyületekkel, melyek tudvalévőén jó hatással vannak olyan páciensekre, akik migrénben és hasonló fájdalomban szenvednek, megállapítottuk, hogy a találmány vegyületei alkalmasak naponként kb. 0,25 100 mg/testsuly kg tartományban, előnyösen naponként 0,5 - 20 mg/testsuly kg dózisban. A vegyületek beadhatók osztott napi dózisokban, általában 3-4-szer naponként. Természetesen figyelembe kell venni, hogy szükséges lehet rutin változtatásokat végezni a dózisokon, a páciens korától és súlyától, valamint a kezelendő állapot súlyosságától függően. Bár a dózisok számítását a bázis súlyának megfelelően adjuk meg, előnyös ha a vegyületeket egy gyógyszerészetileg elfogadható só formájában adjuk be, előnyösen olyan sók alakjában, melyek sósavval, brómhidrogénsavval, borostyánkősavval és metánszulfonsavval képzett sók.

A találmány szerinti vegyületek formulázhatók parenterális adagolásra úgy, hogy azokat injekcióval, előnyösen intravénás vagy szubkután injekcióval, pl. bolus injekcióval vagy folyamatos intravénás infúzióval adjuk ba. Az injekcióra való formulázások egység dózis • ···· ···· • · ·

- 18 formában lehetnek, pl. ampullákban, vagy több dózisos konténerekben tartósító anyag adagolása mellett.

A kompozíciók formái lehetnek: szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes oldószerekben és formulázó szereket tartalmazhatnak, úgymint szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergáló szereket és/vagy olyan anyagokat, amelyek az oldat tonicitásának beállítására valók. Alternatív módon a hatóanyag por alakban lehet egy alkalmas hordozóval, pl. steril, pirogén-mentes vízzel való összetétel céljából, felhasználás előtt.

A találmány szerinti vegyületek formulázhatók rektális kompozíciókban is, amilyenek a végbélkúpok, vagy retenciós beöntési anyagok, pl. melyek szokásos végbélkúp alapanyagokat, mint a kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.

Nyelvalatti (szublinguális ) adagolásra való tabletták hasonló módon formulázhatók, mint azok, melyeket orális adagolásra használunk.

A találmány vegyületei intranazális adagolásra felhasználhatók, mint folyékony sprayk vagy cseppek ala kj ában.

A találmány szerinti vegyületek dózisai rektális, szublinguális vagy intranazális adagolásra az embernél (átlagos testsúly pl. kb. 70 kg) migrén keze···· ·*·· ··»

- 19 lésére hasonlóak lehetnek ahhoz, amit az előzőekben orális adagolás esetére leirtunk.

Inhalálással történő adagolásra a vegyületek a találmány szerint alkalmasan kiszerelhetők aerosol spray formában nyomás alatti palack formában, alkalmas hajtóanyag, pl. diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy más megfelelő gáz felhasználásával, vagy porlasztó formában. Nyomás alatt lévő aeroszol esetében az adagolás egységet úgy határozhatjuk meg, hogy egy szelepet alkalmazunk a mért mennyiség adagolására. Inhalátorban vagy insufflátorban való felhasználás céljára például zselatinból készíthetünk kapszulákat vagy tölteteket, amelyek porkeveréket tartalmaznak valamely, a találmány szerinti vegyületböl és egy alkalmas poralapból, úgymint laktózból vagy keményítőből.

Aerosol formákat előnyösen úgy állíthatunk elő, hogy minden egyes mért dózis vagy puff, amely a nyomás alatt lévő aeroszolból kijut, 0,2-2 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz és minden egyes dózis, melyet kapszulák vagy töltetek utján beadunk egy inszufflátorba vagy inhalátorba 0,2-2 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. Az adagolás naponta többszöri lehet, például 2-8-szoros , minden alkalommal pl, 1,2 vagy 3 dózist adva, A teljes napi dózis inhalációval hasonló, mint az az orális adagolásnál.

A találmány szerinti vegyületeket, ha úgy kívánjuk, beadhatjuk egy vagy több terápiás anyaggal kombinálva, mint amilyenek a fájdalomcsillapítók, gyulladás elleni szerek és émelygés gátlók.

Továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók hipertenzió, depresszió és elmazavar (mánia) kezelésére olyan dózisokat alkalmazva, melyek standard in vitro és in vivő kísérleti módszereken alapulnak, vagyis olyan dózisokon, melyek a fentvázolt dózis tartományon belül vannak.

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek valamely (I) általános képletü vegyületet és/vagy ennek egy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját (pl. hidrátját) tartalmazzák, úgy formulázva, hogy bármilyen alkalmas utón adjuk be azokat. Az ilyen készítményeket szokásosan formulázhatjuk, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy kötőanyag felhasználásával, A találmány szerinti vegyületek formulázhatók orális, szublinguális, parenterális, rektális vagy intratiazális adagolásra, vagy olyan formában, mely alkalmas kedvező adagolásra,

A gyógyszerkészítmények orális adagolásra a következő formában lehetnek: pl, tabletták, vagy kapszulák, melyeket szokásosan készítünk gyógyszerészetileg ·· · • · · · · • ··· ···» ···· ·· ···

- 21 elfogadható hordozókkal, úgymint kötőanyagokkal (pl, előgélesifett buzakeményitő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz), töltőanyagokkal (pl, laktóz, szacharóz, mannit, buzakeményitö, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát ), kenőanyagokkal (pl, sztearinsav, polietilén-glikol, magnézium-sztearát, talkum vagy kovasav), dezintegrálókkal (pl, burgonyakeményitő, nátrium kemény itő-glikollát vagy kroskarmellóz-nátrium) vagy nedvesítő anyagokkal (pl, nátrium-lauril-szulfát), A tablettákat bevonhatjuk olyan módszerekkel, melyek a gyakorlatban jól ismertek. Folyékony készítmények orális adagolásra a következő formában lehetnek: pl, vizes vagy olajos oldatok, szirupok, elixirek, emulziók vagy szuszpenziók, vagy száraz termékek, melyeket vízzel vagy más hordozóval konstituálunk felhasználás előtt. Ilyen folyékony készítményeket szokásos módon készíthetünk gyógyszerészetileg elfogadható adalékokkal, mint szuszpendáló szerekkel (pl, szorbit szirup, cellulóz származékok, glükóz/cukor szirup, zselatin, aluminium-sztearát gél, vagy hidrogénezett étolajok), emulgeáló anyagokkal (pl. lecitin akácia vagy szorbitán mono-oleát), nemvizes hordozókkal (pl, mandulaolaj, olajos észterek, etil-alkohol vagy frakcionált növényolajok) és tartósító szerekkel (pl. metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsavak), A folyékony készítmények • · · · · •·· ·«·· ···· ·· ··· ·· ·♦ * • « .

« «· · φ

- 22 tartalmazhatnak szokásos puffereket, izssitő, színező és édesítő szereket igény szerint.

Amint az gyógyszerészeti hatóanyagokként alkalmazható vegyületek bármely csoportjára érvényes, bizonyos tagjaik kedvezőbbek mint a többiek. Ez esetben előnyös, ha R^ jelentése metil- vagy etilcsoport, mig előnyös, ha mind , mind R₂ jelentése mind n-propil-csoport vagy metilcsoport, vagy R^ jelentése hidrogénatom és R£ jelentése metilcsoport, n-propilcsoport , etilvagy butilcsoport.

Claims (10)

1. Az (I) általános képletü vegyületek, azok enantiomerjei és az enantiomerek elegyei, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol

R^ és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport, és

Rj jelentése 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcs oport,

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R^ és Rg jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.

3. Az 1, igénypont szerinti vegyületek, ahol

R^ és Rg jelentése hidrogénatom.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R^ jelentése hidrogénatom és Rg jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R^ és Rg jelentése n-propilcsoport,

6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol

R₃ jelentése metilcsoport,

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R^ , Rg és Rj jelentése metilcsoport.

8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R₁ jelentése hidrogénatom és Rg jelentése metilcsoport,

9. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek, azok enantiomerjeinak és az enantiomerek elegyeinek, vala··· ο

- 24 mint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az előállítására, ahol

R₁ és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport és

Rj jelentése 1-7 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport , azzal jellemezve , hogy

a) valamely (8) általános képletű vegyületet, melyben R^ és Rg jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy amino-védőcsoport, egy NHgR^ általános képletű aminnal - melyben jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk,

b) valamely (9*) általános képletű vegyületet, melyben R''^ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy amino-védőcsoport, és R'*₂ jelentése hidrogénatom, egy 1-7 szénatomos alkíl-halogeniddel reagáltatunk, majd az aminovédőcsoportot eltávolítjuk.

10. Eljárás migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9, igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, azok enantiomerjeit vagy az enantiomerek elegyeit, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt, ismert gyógyszertechnológiai müve-, letekkel gyógyszerkészítménnyé alakítunk.