PT97084A - Processo para a preparacao de novas 8-sulfamilmetileno-2-amino-tetralinas - Google Patents

Description

MERRELL_DO^=PHAR^Ag|g|IÇALSJ._INÇ_. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS 8-SULFAMILMETILENO-2-AMINO-TETRALINAS" A presente invenção refere-se a novas 8-substituído-2--amino-tetralinas, aos;; processos para a sua preparação e à sua utilização para o tratamento da enxaqueca.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral

I na qual R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo inferior C^-C^ e R^ representa um grupo alquilo inferior C-^-C^ e aos seus enantiõme ros e suas misturas e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A designação alquilo inferior engloba os radicais alqui lo de cadeia linear ou ramificada e ciclizados que têm até 7 áto mos de carbono incluindo o grupo ciclo-hexilmetilo, de preferên cia os grupos propilo, metilo, etilo e butilo. Os sais farmaceu ticamente aceitáveis englobam aqueles que são normalmente utilizados para as composições farmacêuticas, particularmente os sais derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo,

u os cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, formatos, mesilatos, citratos, benzoatos, fumaratos, maleatos, e por exemplo, os sais do ácido £-tolueno-sulfônico. A separação dos isômeros ópticos pode ser conseguida re correndo a técnicas tais como a destilação fraccionada, métodos cromatogrãficos e prefrencialmente recorrendo á cristalização enantio-selectiva utilizando ácidos opticamente puros, tais como o ácido(+) ou (-) binaftil-fosfônico. Tipicamente dissolve-se a amina e o ácido binaftil-fosfônico opticamente puro em acetona ou em isopropanol tépido e mantém-se a uma temperatura compreendida entre 4o e 25°C até se observar a coristalização de um dos dois sais diastereoméricos. Separa-se o sólido e recris-taliza-se e depois recupera-se a amina livre opticamente activa por extracção com éter a partir de uma solução aquosa de carbonato de potássio. 0 outro enantiómero é recuperado a partir dos licores-mãe, alcalinizado e recristalizado com o outro enantió-mero do ácido binaftil-fosfônico.

Na sua aplicação final é preferível utilizar os compostos no seu estado enantiomérico puro em vez de utilizar as suas misturas embora essas misturas sejam também utilizáveis, mas pa ra doses maiores, dependendo a correspondente distribuição na mistura.

De um modo geral, é possível preparar os compostos da presente invenção recorrendo a procedimentos normalizados conbe eidos na especialidade. Em termos prãtiocs, é possível realizar as preparações destes compostos convenientemente recorrendo ao seguinte esquema de reacção:

¢3

Esquema de Reacgão A

CuCN KCN

CN

KOH 3

8 9 ✓ :/-4- em que R^, R2 e R^ têm os significados defindos antes

I e R'^ e R 2 representam, cad€ . um, um grupo alquilo C-^-Cy ou um grupo protec1;or de amino removível, de preferência um grupo benzilo ou, considerados em conjunto, formam um grupo protec tor de ftalamido (removido por tratamento com hidrazina).

Inicia-se a síntese fazendo reagir 8-bromo-2-R'^R'2~ -aminotetralinas com cianeto de cobre para se obter as correspondentes 8-ciano-aminotetralinas, efectuando-se a referida reac ção através de sucessivas reacções mrnalizadas de substituição nucleofilica bem conhecidas na especialidade. Hidrolisam-se os compostos 8-ciano obtidos (3) para se obter os seus ácidos correspondentes (4) por reacção com uma base forte, tal como o hidróxido de potássio e depois esterificam-se e reduzem-se os ãc_i dos resultantes para se obter os álcoois correspondentes (5) utilizando hidreto de alumínio e lítio (LAH), Estes álcoois , após tratamento com cloreto de tionilo, são convertidos no correspondente cloreto de metilo (6), o qual após tratamento com sul fato de sódio dá o correspondente ácido sulfónico (7), o qual após tratamento com pentacloreto fosforoso dá o cloreto de sulfo-nilo (8), Trata-se o cloreto de sulfonilo com a amina adequada para se obter a sulfonamida (9). No caso de existirem quaisquer grupos N-protectores.(por exemplo, o grupo benzilo) no grupo amina da posição 2, então esses grupos são facilmente removidos mediante técnicas de hidrogenação convencionais para dar os desejados compostos de fórmula geral I. Nos casos em que se pretender pre parar compostos em que R^ e R2 representem, cada um, um grupo al quilo C^-Crj, por exemplo, di-n-propilamino, é preferível fazer a alquilação da amina livre (a seguir ã remoção dos grupos protec tores R'^ e R'2) utilizando um ’ halogeneto de alquilo, de prefe- / -5-

-i2B rência um iodeto de alquilo em meio básico. Como é evidente , é bem claro que nos casos em que se pretender preparar um composto de grupo dialquil-amino na posição 2 (isto é, R^ e R2 representam, cada um, um grupo alquilo C^-C^), então também po de ser conveniente partir de compostos de fórmula geral (2) na qual R' ^ e R'2 representam, .c.ada. um, um grupo alquilo C^-C.^ Nos casos em que se pretender preparar compostos em que um dos símbolos e R2 represente o átomo de hidrogénio, então é pre ferível utilizar o processo do esquema de reacção anterior em S_3 que R'^ representa um grupo protector e R2 representa o grupo alquilo C^-C^ pretendido. As reacções anteriores são reacções normalizadas muito familiares aos especialistas na matéria, encontrando-se as condições de .reacção especificamente ilustradas nos exemplos específicos adiante descritos pormenorizadamente.

Em alternativa, é possível sintetizar esses compostos recorrendo aos procedimentos indicados no esquema de reacção seguinte:

17

J

m-

/ãlquilo π . •N -1-7 'S02NHMe al<3uj-lo 19 -7- >/

0 esquema de reacção B representa essencialmente uma sé rie de reacções bem conhecidas na especialidade em que um composto (10) é convertido na sua oxima, a oxima e reduzida com hi dreto de alumínio e lltio (LAH), a amina é protegida mediante conversão no seu derivado ftalamido (13) , o átomo de bromo é substituído por um radical ciano por reacção com cianeto cupro-so no seio de dimetilformamida, o radical ciano do composto (14) é convertido na sua amina por hidrogenação catalítica (Pd/C), o radical amino-metilo resultante é convertido no correspondente grupo hidroxi-metilo por reacção com nitrito de sódio em ácido acético e água e, tal como sucede no esquema de reacção A, o ra dical hidroximetilo é convertido no seu derivado metilsulfonil-metilo (17) após tratamento com hidrazina removendo-se o grupo protector ftalamido para dar o composto desejado (18). Na prática, também é vantajoso utilizar um grupo trifluoroacetamida como grupo protector que pode ser removido recorrendo a procedi mentos normalizados. O composto resultante (18) pode ser depois convertido no seu derivado dialquil-amino (por exemplo, no seu derivado di-n-propilo) por reacção com um halogeneto de alquilo adequado (por exemplo, 1-iodo-propano) em meio básico, a temperaturas ligeiramente elevadas.

Os exemplos que se seguem descrevem com pormenor os esquemas de reacção anteriores.

Exemplo 1 2-dimetil-amino-8-ciano-l,2,3y4-tetra-hidronaftaleno

Sob atmosfera de azoto dissolve-se 2-dimetilamino-8--amino-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (24 mmoles) em ácido sulfúri -8-

.¾ co a 33% (120 mmoles) e depois arrefeceu-se até à temperatura ^ de 0°C. Adiciona-se cuidadosamente nitrito de sódio (24 mmoles) em água (5 mmoles) sob agitação à temperatura de 0°C. Decorridos 30 minutos a esta temperatura verte-se a mistura lentamente numa solução de cianeto cuproso (32 mmoles) e de cianeto de sódio (177 mmoles) em água (40 ml) à temperatura de 50°C.

Agita-se a mistura à temperatura de 50°C durante 1 hora sob atmosfera de azoto e depois verte-se em 500 ml de agua gela da. Ajusta-se o valor do pH da solução para 10 com hidróxido de sódio 2N. A extracção com diclorometano, a lavagem da fase orgâ nica com água, a secagem sobre sulfato de sódio e a evaporação até ã secura deram o produto impuro desejado. A purificação por cromatografia rápida sobre gel de sílica (utilizando como eluen-te uma mistura tolueno/metanol) deu o produto puro pretendido.

Exemplo 2 Ãcido 2-dimetilamino-l/2,3/4-tetra-hidronaftaleno-8-carboxilico

Prepara-se uma solução de 2-dimetilamino-8-ciano-l/2,3,4--tetra-hidronaftaleno (1 mmole), hidróxido de potássio (2 mmoles) e água (2 mmoles) em etilenoglicol (1 ml) e aquece-se à temperatura de 150°C durante 20 horas sob atmosfera de azoto. Após o arrefecimento adiciona-se água e extrai-se a fase aquosa com d.i clorometano, acidifica-se até um valor de pH compreendido entre 1 e 2 com ácido clorídrico IN e extrai-se novamente com diclorometano. Depois utiliza-se amoníaco (25%) para ajustar o valor do pH da fase aquosa para 5. A seguir evapora-se a água sob va zio e retoma-se o resíduo sólido com tetra-hidrofurano seco. Filtram-se os sais insolúveis e evapora-se o tetra-hidrofurano até à secura para se obter o ácido pretendido sob a forma de um óleo.

Exemplo 3 2-dimetilamino-8-metoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Dissolve-se ácido 2-dimetilamino-l,2,3,4-tetra-hidronaf-til-8-carboxílico (1,1 mmole) em 30 ml de metanol seco. Adicio-na-se uma solução saturada de ácido clorídrico em éter (3 ml) e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Eva pora-se os dissolventes sob vazio e dissolve-se o resíduo em dd. clorometano. Sucessivas lavagens com hidróxido de sódio 0,1N seguidas de secagem sobre sulfato de sódio e evaporação dão o pro duto desejado sob a forma de um óleo incolor.

Exemplo 4 Σ-άίη^ϋηπιϊηο-δ-ίιιάΡΟχίιι^ϊΙ-Ι,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Faz-se uma suspensão de hidreto de alumínio e litio (0,4 mmole) em éter seco, sob atmosfera de ãrgon. Adiciona-se uma so lução de 2-dimetilamino-8-metoxi-carbonil-l,2,3,4-tetra-hidronaf^ taleno (0,7 mmole) em éter (1 ml) e depois agita-se a mistura â temperatura ambiente durante 5 horas. Depois adiciona-se uma solução saturada de sulfato de sódio em água. Após agitação du rante 30 minutos extrai-se a mistura com acetato de etilo e di-clorometano. Após a secagem sobre sulfato de sódio, evapora-se a fase orgânica até à secura. A purificação por cromatografia rápida sobre gel de sílica (cloreto de metileno/metanol) dá o produto puro pretendido sob a forma de um óleo. / // ιι -ιό- ϋ

Exemplo 5 2-dimetilamino-8-clorometil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Dissolve-se cloridrato de 2-dimetilamino-8-hidroxime~ til-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (1 mmole) em cloreto de tio-nilo (5 ml) è temperatura de 0°C e agita-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Evapora-se a mistura até ã se cura e dissolve-se o resíduo em éter e água. Lava-se a fase aquosa com éter, alcaliniza-se com hidrogenocarbonato de potás^ sio e extrai-se com acetato de etilo. Depois lava-se o extrac to orgânico com água, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora--se até à secura para se obter o cloreto pretendido, o qual é utilizado sem purificação adicional.

Exemplo 6 2-dimetilamino-8-sulfinometil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Prepara-se uma solução de cloridrato de 2-dimetilamino--8-clorometil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (3,0 mmoles) e sulfi. to de sódio (3,3 mmoles) em água (15 ml)_ e aquece-se sob refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento e concentração verifica--se a precipitação do produto, que se filtra, se lava com acetona e com éter, se seca sob vazio e se utiliza tal e qual no passo seguinte.

Exemplo 7 2-dimetilamino-8-cloro-sulfonilmetil-l,2,3,4- tetra- -hidronaftaleno

^¢9 Ã temperatura de 0°C mistura-se cloridrato de 2-dimetil-amino-8-sulfinometil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (2,75 mmo-les) e pentaiodeto fosforoso (3,2 mmoles): A adição é exotér-mica. Aquece-se a mistura progressivamente e mantém-se ã temperatura de 80°C durante 1,5 horas. Elimina-se a maior parte do cloreto de fosforilo por evaporação sob vazio (16 mmHg). Depois arrefece-se a mistura em banho de gelo e cuidadosamente adiciona-se água ao resíduo oleoso. Depois evapora-se a mistu ra até à secura sob vazio e utiliza-se o produto obtido tal e qual no passo seguinte.

Exemplo 8 N-metil-2-dimetilamino-8-metilamino-sulfonilmetil-l,2,3,4-te- tra-hidronaftaleno

Adiciona-se 2-dimetilamino-8-cloro-sulfinometil-1,2,3,4--tetra-hidronaftaleno (cerca de 2,7 mmoles) em tetra-hidrofurano seco a um excesso de metilamina em tetra-hidrofurano seco, sob agitaçao a temperatura de -20 C. Precipita um solido e agita--se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas. Apés a evaporação até ã secura dissolve-se o sólido impuro em água e em cloreto de metileno. Lava-se a fase orgânica com uma solução de hidróxido de amónio a 5% e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra--se até à secura. Purifica-se o -.-óleo impuro obtido por croma-tografia rápida sobre gel de sílica (eluente: um gradiente de metanol em cloreto de metileno). Prepara-se o cloridrato da ba se livre pura em uma mistura de ácido clorídrico/isopropanol e recristaliza-se em uma mistura de metanol/acetato de etilo/éter. --35*

-12 ϋ t?

Exemplo 9 8-bromo-2-tetralona/ oxima

Dissolve-se 8-bromo-2-tetralona (10 mmoles) em clorofór mio. Adiciona-se uma solução de cloridrato de oxima (12 mmoles) em·, água. Agita-se a mistura vigorosamente durante 12 horas. Re cupera-se a fase orgânica, lava-se com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio a 10% e com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois evapora-se até à secura para se obter o produ to pretendido.

Exemplo 10 2-amino-8-bromo-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Prepara-se uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (3 mmoles) em éter sob atmosfera de ãrgon. Gota a gota, adicio na-se uma solução da oxima de 8-bromo-2-tetralona (10 mmoles) em éter, sob agitação à temperatura de 0°C. Decorridas 5 horas à temperatura ambiente, adiciona-se uma quantidade mínima de uma solução saturada de sulfato de sódio em água. Adicionou-se sulfato de sódio seco e extrai-se o resíduo sólido'ccm dcetãto de etilo. Extrai-se a amina com ácido clorídrico a 10%, alcaliniza-se com uma solução de hidróxido de sódio a 10% e extrai-se com dicloro-metano. A secagem sobre sulfato de sódio e a evaporação dão a amina pura pretendida.

Exemplo 11 2-ftalimido-8-bromo-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Dissolve-se 2-amino-8-bromo-l,2,3,4-tetra-hidronafta-leno (10 mmoles) em diclorometano (50 ml) com trietilamina (25 mmoles) à temperatura de 0°C. Lentamente/ adiciona-se uma solução de cloreto de dicloroftalilo (10 mmoles) em diclorometano (30 ml) sob agitação rápida. Agita-se a mistura à temperatura de 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 3 horas. Adiciona-se éter em excesso e filtra-se o preci pitado sólido. Lava-se a fase orgânica com uma solução de hidróxido de sódio a 5%, com ácido clorídrico a 5% e com uma solu ção saturada de cloreto de sódio e depois seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-s eaté à secura para se obter o composto pre tendido.

Exemplo 12 2-ftalimido-8-ciano-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Prepara-se uma solução de 2-ftalimido-8-bromo-l,2,3,4--tetra-hidronaftaleno (1 mmole) e de cianeto cuproso (1,2 mmoles) em dimetilformamida e.submete-se a refluxo durante 6 horas. Verte-se a mistura castanha quente resultante numa solução de cloreto férrico hidratado e de ácido clorídrico concentrado em água. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos para se decompor o complexo. Adiciona-se água em excesso e extrai-se a mistura com tolueno e éter. Lava-se a fase orgânica com água, com uma solução de carbonato de potássio a 10% e com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida (utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/diclorometano). -14-

Exemplo 13 2-ftalimido-8-aminometil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Dissolve-se 2-ftalimido-8-ciano-l,2,3,4-tetra-hidronafta leno (8 mmoles) em etanol. Adiciona-se bissulfito de metilo (8 mmoles) e paládio sobre carvão a 10% (50 mg). A hidrogenação à pressão atmosférica dá a amina em epígrafe sob a forma do sal me tano-sulfonato.

Exemplo 14 2-ftalimido-8-hidroximetil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Dissolve-se 2-ftalimido-8-aminometil-l,2,3,4-tetra-hidro naftaleno (8 mmoles) em ácido acético diluído. Adiciona-se uma solução de nitrito de sódio (8,5 mmoles) em água. Agita-se a mi£ tura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas e extrai--se com éter. Lava-se a fase orgânica com ácido clorídrico a 5%., com uma solução de hidróxido de sódio a 5% e com uma solução sa turada de cloreto de sódio e depois seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se o álcool pretendido por cromatografia rápida (utilizando como eluente acetato de etilo/ /diclorometano) obtendo-se um produto puro sob a forma de um óleo incolor.

Exemplo 15 2-ftalimido-8jmetilamino-sulfonilmetil-l ,2,3,4-tetra- -hidronaftaleno

Recorrendo a um procedimento essencialmente idêntico aos

dos Exemplos 5 a 8 mas utilizando o 2-ftalimido-8-hidroximetil--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno em vez do 2-dimetilamino-8-hidro-ximetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno prepara-se o composto em epí grafe.

Exemplo 16 2-amino-8-metilamino-sulfonilmetil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno

Dissolve-se 2-ftalimido-8-metilamino-sulfonilmetil-l,2,3,4--tetra-hidronaftaleno em acetato de etilo. Adiciona-se hidrato de hidrazina (1,05 equivalentes) e mantém-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Evapora-se o dissolvente e dissolve-se o sólido impuro em metanol (20 ml). Adiciona-se ácido clorídrico con centrado (1 ml) e agita-se a mistura à temperatura ambiente duran te 2 horas. Após a evaporação até à secura dissolve-se o resíduo sólido em água e em acetato de etilo. Lava-se a fase aquosa com acetato de etilo, alcaliniza-se com uma solução de hidróxido de sódio a 5% e extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com água e com uma solução saturada de Cloreto de sodio, seca—se sòbre sulfato de sódio e evapora-se até à secura para se obter a amina pretendida sob a forma de um óleo. A purificação por cromatogra fia rápida (utilizando como eluente uma mistura de metanol/aceta to de etilo) e a recristalização do cloridrato em uma mistura de isopropanol/acetato de etilo/éter dá o composto em epígrafe puro.

Exemplo 17 2-(Ν,Ν-metil-benzilamino)-8-metilamino-sulfonilmetil-l,2,3,4-te- -tetra-hidronaftaleno

Recorrendo a um procedimento praticamente idêntico aos dos Exemplos 1 a 8 mas utilizando 2-[N,N-metil-benzilamino]-8--metilamino-sulfonilmetil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (10 mmo les) em vez de 2-dimetilamino-8-bromo-l,2,3,4-tetra-hidronafta leno prepara-se o composto em epígrafe.

Exemplo 18 2-metilamino-8-metilamino—sulfonilmetil-1,2,3-?4-tetra- -hidronaftaleno

Dissolve-se 2-(Ν,Ν-metil-benzilamino)-8-metilamino-sul-fonilmetil-1,2,3,4-tetra-hidroftaleno (10 mmoles) em etanol con juntamente com ácido metano-sulfónico (10 mmoles). Hidrogena--se a mistura ã pressão atmosférica para se obter o composto em epígrafe sob a forma de sal metano-sulfónico.

Exemplo 19 2-(Ν',Ν1-dipropilamino)-8-metilamino-sulfonilmetil-l,2,3,4- -tetra-hidronaftaleno

Utilizando a amina primária do Exemplo 16 (120 mg; 0,47 mmole) prepara-se uma suspensão em acetonitrilo (7 ml) sob atmos^ fera de ãrgon. Adiciona-se trietilamina (0,43 ml; 3 mmoles) e le 1-iodo-propano (0,21 ml; 2,1 mmoles) e depois aquece-se a mistura sob refluxo durante a noite. Concentra-se a mistura resultante até à secura, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se com uma soloção de hidrogenocarbonato de sódio a 5%, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se até à secura. Purifica-se o composto impuro resultante por cromatografia rápida sobre gel de silica utilizando como eluente MeOH/CH^C^ a 5:95. Obteve-se uma amina pura sob a forma de um óleo amarelo (120 mg; 75%) que cristaliza: Cristaliza-se o oxalato em uma mistura de 'Rt.phL--PrOH; p. f. 149°C.

Em geral, os compostos da presente invenção representam um sub-grupo particular de compostos genericamente abrangidos no âmbito do pedido de patente de invenção europeia nQ 0 272534--A2. Contudo, o pedido de patente de invenção EPO nQ 0 272534 não revela especificamente qualquer composto integrado no âmbito da presente invenção e não ilustra especificamente o processo pa ra a preparação dos compostos da presente invenção.

Em geral, os compostos da presente invenção são poderosos e selectivbs agonistas similares aos 5HT^ úteis para o tratamento e/ou para a prevenção de dores putativamente associadas às varia ções anormais do fluxo vascular craniano, particularmente no que diz respeito à hemicrania e doenças afins, tais como, por exemplo, as dores de cabeça localizadas.

Recorrendo ã metodologia dos ensaios laboratoriais in vi-tro e in vivo para testar compostos quanto â sua utilização potencial no tratamento da hemicrânia por comparação com compostos conhecidos que têm um efeito benéfico em pacientes que sofrem de hemialgias e perturbações afins, verificou-se que os compostos da presente invenção são úteis para doses compreendidas entre 0,25 e 100 mg por quilograma de peso do corpo por dia, e de preferência compreendidas entre 0,5 e 20 mg por quilograma de peso do corpo por dia. Esses compostos podem ser administrados em do ses diárias divididas, geralmente 3 a 4 vezes por dia. Como é evidente, deve considerar-se que poderá ser necessário introduzir variações de rotina nas diversas doses conforme a idade e o -18 .¾ peso do paciente e também de acordo com a gravidade do estado que se pretende tratar. Embora o cálculo das doses se fundamente naturalmente no peso da base, é preferível que os compos^ tos sejam administrados sob a forma de um sal farmaceuticamen-te aceitável, utilizando-se preferencialmente os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, succínico e metano-sulfó nico.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral por injecção, de preferência por injecção intravenosa ou subcutânea, por exemplo, por injecção de seringa ou por infusão intravenosa contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas sob a forma de dosagem uni. tária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múlti pias, adicionando-se-lhe um conservante. Essas composições podem assumir formas, tais como suspensões, soluções ou emulsões, oleosas ou aquosas e podem conter agentes para formulação, tais como os agentes de suspensão, estabilizadores e/ou dispersantes e/ou agentes para ajustar a tonicidade da solução. Em alternativa, o ingrediente activo pode estar sob a forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo , água estéril isenta de pirogénios, antes da utilização.

Os compostos da presente invenção também podem ser for mulados em composições rectais, tais como os supositórios ou os enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais para supositórios tais como a manteiga de cacau ou outros glicé ridos.

Os comprimidos para administração sub-lingual podem ser formulados de modo similar aos que são preparados para administração oral.

Para administração intra-nasal os compostos da presente -19 invenção podem ser utilizados como aspersões líquidas ou sob a forma de gotas.

As doses dos compostos da presente invenção para administração rectal, sub-lingual ou intra-nasal em seres humanos (cujo pèso médio é da ordem dos 70 kg) para o tratamento da he micrânia, podem ser similares ãs anteriormente descritas no caso da administração oral.

Para administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção são fornecidos convenientemente sob a forma de uma apresentação para pulverização por aerosol contido em embalagens pressurizadas, recorrendo-se à utilização de um propulsor adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclo-rofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, ou recorrendo-se à utilização de um nebuli-zador. No caso de se utilizar um aerossol pressurizado a dose unitária pode ser proporcionada através de uma válvula que forne ça uma quantidade medida. As cápsulas e os cartuchos, por exemplo, de gelatina para utilização num inalador ou num insuflador, podem ser formulados de modo a conterem uma mistura pulvurulen-ta de um composto,· da presente invenção e de uma base de um pó adequado, tal como a lactose ou o amido.

As formulações para aerossol são concebidas de tal modo que cada dose medida ou "inalação" fornecida pelo aerossol pre^ surizado contenha 0,2 mg a 2 mg de um composto da presente invenção, e de tal modo que cada dose administrada através de cápsu las ou cartuchos num insuflador ou num inalador contenha 0,2 mg a 20, mg. de- um^composto da presente invenção. A administração pode efectuar-se diversas vezes por dia, por exemplo, 2 a 8 vezes, sendo administradas de cada vez 1, 2 ou 3 doses. A dose diária -20 // total por inalação será similar à que se aplica em administração oral.

Se desejado, os compostos da presente invenção podem ser administrados em associação com um ou mais agentes terapêuticos diferentes, tais como os analgésicos, os agentes anti-inflamató rios e os agentes anti-náuseas.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento da hipertensão, de depressão e de mania utilizando doses que se baseiam na metodologia dos ensaios in vitro e in vivo normalizados, estando essas dóses compreendi das no intervalo referido antes.

Em consequência, a.presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica adaptada para utilização em medicina, a qual incorpora um compsoto de fórmula geral (I) e/ou um seu sal ou produto de solvatação fisiologicamente aceitável (por exemplo, um hidrato), formulado para admministração por qualquer via conveniente. Essas composições podem ser formuladas de um mo do convencional utilizando um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de acordo com a pre sente invenção podem ser formulados para administração oral, sub--lingual, parenteral, rectal ou intra-nasal, ou sob qualquer outra forma adequada para administração.

As composições farmacêuticas para administração oral podem assumir a forma, por exemplo, de comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionaish com excipientes farmacêutica mente aceitáveis, tais como os agentes ligantes (por exemplo, ami do de milho pregelatinisado, polivinilpirrolidona ou hidroxipro-pil-metilcelulose), agentes de enchimento (por exemplo, lactose, sacarose, manitol, amido de milho, celulose microcristalina ou -21- hidrogeno-fosfato de cálcio), agentes lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, polietilenoglicol, estearato de magnésio, talco ou sílica) agentes desintegradores (por exemplo, amido de batata, glicolato de amido de sódio ou croscarmelose de sódio) ou ainda agentes molhantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem co nhecidos na especialidade. As composições líquidas para administração oral podem assumir a forma, por exemplo, de soluções aquosas ou oleosas, xaropes, elixires, emulsões ou suspensões, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outro veículo adequado antes da utilização. Essas composições líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis , tais como os agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbi-tol, derivados de celulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogena-das), agentes emulsionantes (por exemplo, lecitina, óleo de acá cia ou mono-oleato de sorbitano), veículos não aquosos (por exem pio, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados) e agentes conservantes (por exemplo, os p--hidroxi-benzoatos de metilo ou de propilo ou o ácido sórbico).

As composições líquidas também podem conter tampões convencionais, agentes aromatizantes, corantes e edulcorantes , conforme for adequado.

Tal como sucede com qualquer classe de compostos adequa dos para utilização como agentes farmaceuticamente eficazes, cer tos compostos são preferenciais relativamente a outros. Neste caso é prefrível que Rg represente um grupo metilo ou etilo ao mesmo tempo que é preferível que ^ e R2 representem ambos um -22- grupo n-propilo ou meti lo, ou que represente um átomo de hi. drogénio e represente um grupo metilo, n-propilo, etilo ou butilo.

Claims (9)

-23- REIVINDICAÇÕES J 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

1 Ν?ντ·2 (III) na qual R"^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo protector do radical ami no, e R”2 representa um· átomo de hidrogénio, com um halogeneto de alquilo C^-C7, e de se eliminar em seguida qualquer grupo protector do radical amino.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um grupo alquilo C^-C7, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspodentemente substituídos.

·’*·:*·2 (D na qual e R£ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C^-C^ e R3 representa um grupo alquilo inferior C^-C^, dos seus enantiómeros e misturas e dos seus sais farmacêutica· mente aceitáveis, caracterizado pelo facto: a) de se fazer reagir um composto de formula geral cio2sch2

NR',-1'2 (II) na qual R'l e R'2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^ ou um grupo protec tor do radical amino, com uma amina de fórmula geral N^Rg na qual Rg tem os signifi cados definidos antes, e de se eliminar em seguida qualquer grupo protector, b) de se N-alquilar um composto de fórmula geral r3hno2s-çh2

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí dos.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo C-^-C7, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 representam, cada um, um crruno n-propilo, caracterizado por se

utilizarem compostos iniciais correspondeutemente substituídos.

6. ~ Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo metilo, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R2 e R3 representam, cada um, um grupo metilo, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos.de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo metilo, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

9. - Processo para tratar a enxaqueca, caracterizado pelo facto de se administrar a um paciente doses compreendidas entre 0,25 e 100 mg por quilograma de peso do corpo e por dia de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo proces so de acordo com as reivindicações 1 a 8. Lisboa, 20 de Março de 1991 O Agente Oficial da Propriedade Industriai