JPH10120680A - 新規インドリジン化合物 - Google Patents

新規インドリジン化合物

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Publication number
JPH10120680A
JPH10120680A JP9270724A JP27072497A JPH10120680A JP H10120680 A JPH10120680 A JP H10120680A JP 9270724 A JP9270724 A JP 9270724A JP 27072497 A JP27072497 A JP 27072497A JP H10120680 A JPH10120680 A JP H10120680A
Authority
JP
Japan
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group
aryl
salt
formula
compound
Prior art date
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Pending
Application number
JP9270724A
Other languages
English (en)
Inventor
Teruo Oku
照夫 奥
Kozo Sawada
弘造 澤田
Akio Kuroda
昭雄 黒田
Kazuhiko One
和彦 大根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH10120680A publication Critical patent/JPH10120680A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性を有する化合物を
提供する。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれ、水素、ニトロ基、
シクロ（低級）アルカンカルボニル基、または置換され
ていてもよいアリールで任意に置換された低級アルカノ
イル基もしくは低級アルキル基、Ｒ2 は水素または低級
アルキル基、Ｒ4 はカルボキシ基、保護されたカルボキ
シ基、カルバモイル基またはシアノ基、ただし、Ｒ1 ま
たはＲ3 のいずれかが水素、ニトロ基、シクロ（低級）
アルカンカルボニル基、低級アルキル基、または置換さ
れていてもよいアリールで任意に置換された低級アルカ
ノイル基である場合、他方は、置換されていてもよいア
リールで置換された低級アルキル基、をそれぞれ意味す
る。］で表される化合物またはその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、薬理活性を有す
る新規インドリジン化合物、それらの製造法、それらか
らなる医薬、ならびにそれらの医薬としての用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】サイクリックグアノシン３’，５’−モ
ノフォスフェイトホスホジエステラーゼ（以下、ｃＧＭ
Ｐ−ＰＤＥと称する）阻害活性を有する化合物は、欧州
特許公開Ｎｏ．５７９４９６、５３４４４３、５２６０
０４、６３６６２６；米国特許Ｎｏ．３８１９６３１、
５２９４６１２、５４８８０５５；国際特許出願Ｎｏ．
９３／０７１２４、９４／１９３５１；日本特許公開Ｎ
ｏ．０５−２２２０００、０７−３３０７７７；などに
記載されている。しかしながら、インドリジン化合物が
ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性を有するという示唆は、上記
の公報には記載されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】この発明の一つの目的
は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性を有する新規インドリジ
ン化合物を提供することである。この発明の他の目的
は、インドリジン化合物の製造法を提供することであ
る。この発明のさらに他の目的は、インドリジン化合物
を有効成分として含有する医薬を提供することである。
この発明のいま一つの目的は、インドリジン化合物の、
種々の疾患の治療または予防のための用途を提供するこ
とである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この発明の新規インドリ
ジン化合物は下記の一般式
【化１７】 ［式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれ、水素、ニトロ基、
シクロ（低級）アルカンカルボニル基、またはアリール
で任意に置換された低級アルキル基もしくは低級アルカ
ノイル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成さ
れた低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１
個またはそれ以上の置換基で任意に置換される）、Ｒ2
は水素または低級アルキル基、Ｒ4 はカルボキシ基、保
護されたカルボキシ基、カルバモイル基またはシアノ
基、ただしＲ1 またはＲ3 のいずれかが水素、ニトロ
基、シクロ（低級）アルカンカルボニル基、低級アルキ
ル基、またはアリールで任意に置換された低級アルカノ
イル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成さ
れた低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１
個またはそれ以上の置換基で任意に置換される）である
場合、他方は、アリールで置換された低級アルキル基
（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級
アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成された低級
アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１個または
それ以上の置換基で任意に置換される）、をそれぞれ意
味する。］で表される化合物およびその塩。式（Ｉ）の
化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を有すること
があり、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存
在可能である。さらに、アルケニル基を有する式（Ｉ）
のある種の化合物は、シスまたはトランス異性体として
存在することがある。各々の場合において、この発明は
両方の混合物および個々の異性体をも含んでいる。式
（Ｉ）の化合物は、互変異性型で存在することもあり、
この発明は両方の混合物および個々の互変異性体をも含
んでいる。式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和化
合物の形態をとることがあり、これも、この発明の範囲
に含まれる。溶媒和化合物としては、好ましくは、水和
物およびエタノレートを挙げることができる。薬理研究
に適した式（Ｉ）の化合物の放射能標識誘導体もまた、
この発明の範囲に含まれる。この発明にしたがって、目
的化合物（Ｉ）またはその塩は下記の諸方法によって製
造することができる。
【０００５】製造法１
【化１８】
【０００６】製造法２
【化１９】
【０００７】製造法３
【化２０】
【０００８】製造法４
【化２１】
【０００９】製造法５
【化２２】
【００１０】製造法６
【化２３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ前記定
義の通りであり、Ｒ1 aは、アリールで置換された低級ア
ルキル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成さ
れた低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１
個またはそれ以上の置換基で任意に置換される）、Ｒ3 a
は、水素、ニトロ基、またはアリールで置換された低級
アルキル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成
された低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる
１個またはそれ以上の置換基で任意に置換される）、Ｒ
3 bは、シクロ（低級）アルカンカルボニル基、またはア
リールで任意に置換された低級アルカノイル基（該アリ
ールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキ
シ、および隣接炭素原子と共に形成された低級アルキレ
ンジオキシからなる群より選ばれる１個またはそれ以上
の置換基で任意に置換される）、Ｒ3 cは、アリールで置
換された低級アルキル基（該アリールは、アミノ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、および隣接炭素原
子と共に形成された低級アルキレンジオキシからなる群
より選ばれる１個またはそれ以上の置換基で任意に置換
される）、Ｒ4 aは保護されたカルボキシ基、Ｒ4 bはカル
ボキシ基、Ｒ4 cはカルバモイル基、Ｒ5 は、アリールで
任意に置換された低級アルカノイル基（該アリールは、
アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、およ
び隣接炭素原子と共に形成された低級アルキレンジオキ
シからなる群より選ばれる１個またはそれ以上の置換基
で任意に置換される）、Ｘ1 、Ｘ2 およびＸ3 それぞれ
は脱離基、をそれぞれ示す。） 製造法１に用いられる出発化合物（ＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）は、下記の参考製造法によって製造することができ
る。
【００１１】参考製造法
【化２４】 （上記各式中、Ｒ2 、Ｒ3 a、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ
前記定義の通りであり、Ｘ4 は脱離基、Ｙはハロゲン、
をそれぞれ示す。）
【００１２】この明細書の以上および以下の記述におい
て、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例
を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、
炭素原子数１ないし６を有する基を意味する。好適な
「低級アルキル」および「低級アルコキシ基」の低級ア
ルキル部分としては、直鎖または分岐状のＣ1 −Ｃ6 ア
ルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましいものと
してはＣ1 −Ｃ4 低級アルキル、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチルまたはイソブチルを挙げることが
できる。好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキ
シ、エトキシなどを挙げることができる。好適な「アリ
ール基」としては、フェニル、ナフチル、トリル、メシ
ル、キシリルなどを挙げることができる。好適な「アリ
ールで置換された低級アルキル基」としては、ベンジル
または２−メチルベンジルなどを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素を挙げることができる。好適な「アルキレンジ
オキシ基」としては、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシなどを挙げることができる。好適な「保護されたカ
ルボキシ基」としては、医薬として許容される通常の保
護されたカルボキシ、たとえばエステル化されたカルボ
キシなどを挙げることができ、前記のエステル化された
カルボキシにおけるエステル部分の具体例としては、ア
リールで任意に置換された低級アルキル（たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、第三級ブチル、ベンジルなど）
を挙げることができる。好適な「低級アルカノイル基」
としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリルなどを挙げることができる。好適な
「シクロ（低級）アルカンカルボニル基」としては、シ
クロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルな
どを挙げることができる。好適な「脱離基」としては、
ヒドロキシ、ハロゲンおよび低級アルカノイルオキシ
（ハロゲンおよび低級アルカノイル部分としては、上記
に例示したものを挙げることができる）などを挙げるこ
とができる。化合物（Ｉ）、（Ｉ−１）ないし（Ｉ−
８）および（ＩＩ）ないし（ＩＸ）の好適な塩として
は、医薬として許容される塩、たとえば塩基塩、たとえ
ばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、
マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、アミン塩（た
とえばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン塩など）および他の有機塩、または酸付加塩、た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、
燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などを
挙げることができる。目的化合物（Ｉ）の製造法を次に
詳細に説明する。
【００１３】製造法１ 化合物（Ｉ−１）またはその塩は、化合物（ＩＩ）また
はその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させる
ことにより製造することができる。この反応は、通常、
無機または有機の塩基の存在下で行われる。好適な無機
塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カ
リウムなど］、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなど］、アルカリ金属炭酸
水素塩［たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウ
ムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭酸カル
シウムなど］などを挙げることができる。好適な有機塩
基としては、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
など］、アルキルリチウム［たとえばメチルリチウム、
ブチルリチウムなど］、ジイソプロピルアミドリチウ
ム、ヘキサメチルジシラジドリチウム、アルカリ金属水
素化物［たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムな
ど］などを挙げることができる。反応は、通常、反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコー
ル［たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ト
ルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドまたは他の有機溶媒、またはそれらの混
合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、
冷却ないし加温下で行われる。
【００１４】製造法２ 化合物（Ｉ−２）またはその塩は、化合物（ＩＶ）また
はその塩を還元剤と反応させることにより製造すること
ができる。好適な還元剤としては、ジボラン、ボランテ
トラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、水素
化アルミニウムリチウムなどを挙げることができる。反
応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、た
とえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは他
の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、
通常、冷却ないし加熱下で行われる。
【００１５】製造法３ 化合物（Ｉ−４）またはその塩は、化合物（Ｉ−３）ま
たはその塩をアシル化剤（Ｖ）またはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。好適なアシル化剤
（Ｖ）としては、フリーデル−クラフツアシル化反応に
用いられる慣用のもの、たとえば酸ハロゲン化物［たと
えば酸塩化物、酸臭化物など］、酸無水物などを挙げる
ことができる。この反応は、ルイス酸、たとえばハロゲ
ン化アルミニウム［たとえば塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウムなど］、ハロゲン化チタン［たとえば四塩化
チタンなど］、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛な
ど）、三フッ化ホウ素などの存在下で好ましく実施され
る。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒、たとえば二硫化炭素、ジクロロエタン、テトラクロ
ロメタン、ベンゼンまたは他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で
行われる。
【００１６】製造法４ 化合物（Ｉ−５）またはその塩は、化合物（ＶＩ）また
はその塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させること
により製造することができる。反応は、製造法１に開示
された方法またはそれと同様の方法で実施できる。
【００１７】製造法５ 化合物（Ｉ−７）またはその塩は、化合物（Ｉ−６）ま
たはその塩を脱エステル化反応に付すことにより製造す
ることができる。反応は、加水分解、還元などの慣用の
方法にしたがって行われる。加水分解は、塩基、酸、ま
たはルイス酸とルイス塩基との組み合わせの存在下で行
うのが好ましい。好適な塩基としては、無機塩基および
有機塩基を挙げることができる。好適な無機塩基として
は、製造法１で例示したものと同じものを挙げることが
できる。好適な有機塩基としては、トリ（低級）アルキ
ルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エンなどを挙げることが
できる。好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
など］、および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸など］を挙げることができる。加水分
解は、ルイス酸とルイス塩基との組み合わせの存在下で
も行われる。好適なルイス酸としては、金属ハロゲン化
物［たとえば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩
化チタン（ＩＶ）、塩化錫（ＩＶ）など］、金属アルコ
キシド［たとえばチタン（ＩＶ）イソプロポキシドな
ど］などを挙げることができる。好適なルイス塩基とし
ては、低級アルキルチオール［たとえばエタンチオー
ル、エタンジチオールなど］、ジ（低級）アルキル硫化
物［ジメチルスルフィドなど］などを挙げることができ
る。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エ
タノールなど］、キシレン、ジエチレングリコール、モ
ノメチルエーテル、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、それらの混合物または他の溶媒中で行われる。液体
の塩基または酸も溶媒として使用できる。反応温度は特
に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。還
元は、エステル部分、たとえば４−ニトロベンジル、２
−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどの
脱離のために好ましく用される。脱離反応に適用できる
還元方法としては、化学還元および触媒還元を挙げるこ
とができる。化学還元に用いられる好適な還元剤として
は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合
物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と前記の有
機酸または無機酸との組合せを挙げることができる。触
媒還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒［た
とえば白金炭、酸化白金など］、パラジウム触媒［たと
えばパラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭な
ど］、または有機合成化学分野で常用される他の触媒を
挙げることができる。触媒還元は、水素、または蟻酸、
蟻酸アンモニウム、シクロヘキセンなどの水素供与体の
存在下で実施してもよい。還元は、通常、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［た
とえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物
中で行われる。さらに、化学還元で用いられる前記の酸
が液体である場合、それらもまた溶媒として使用でき
る。また、触媒還元に用いられる好適な溶媒としては、
前記の溶媒、他の慣用の有機溶媒、たとえばジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、または
それらの混合物を挙げることができる。この還元の反応
温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行わ
れる。
【００１８】製造法６ 化合物（Ｉ−８）またはその塩は、化合物（Ｉ−７）も
しくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそ
れらの塩を、公知の方法にしたがって、アンモニアまた
はその塩と反応させることにより製造することができ
る。化合物（Ｉ−７）の好適な反応性誘導体としては、
酸塩化物、酸アジ化物、酸無水物、活性アミド、活性エ
ステルなどを挙げることができる。好適な酸無水物とし
ては、置換された燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェ
ニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン
化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、硫酸、チオ硫酸、ア
ルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸など）、硫酸、アルカン酸（たとえばピバル
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸など）、芳香族カルボ
ン酸（たとえば安息香酸、クロロ安息香酸、フルオロ安
息香酸、ニトロ安息香酸など）などの酸との混合酸無水
物を挙げることができる。好適な活性アミドとしては、
イミダゾリルアミド、４−置換イミダゾリルアミド、ジ
メチルピラゾリルアミド、トリアゾリルアミド、テトラ
ゾリルアミドなど挙げることができる。好適な活性エス
テルとしては、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ＋
＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、４−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニト
ロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペ
ンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニル
エステル、メタンスルホニルフェニルエステル、フェニ
ルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリ
ジルエステル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒドロ
キシ化合物（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルア
ミン、１−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリドン、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）とのエステルな
どを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使
用する化合物（Ｉ−７）の種類に応じて任意に選択でき
る。この反応において、化合物（Ｉ−７）が遊離酸また
はその塩の形態で使用される場合、反応は縮合剤の存在
下で行われることが好ましい。好適な縮合剤の例として
は、カルボジイミド（たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４
−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドまたはその塩酸塩など）、ジフェニル燐酸ア
ジド、ジフェニルホスフィン酸アジド、ジフェニルホス
フィン酸クロライド、ジエチルホスホリルシアニド、ビ
ス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸
クロライド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２
−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒド
ロキノリン、塩化シアヌルなどを挙げることができる。
反応は、有機または無機の塩基、たとえばアルカリ金属
炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリンなどの存在下で実施しても
よい。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の
溶媒、たとえば水、アセトン、アルコール［たとえばメ
タノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
ど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩
化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行
われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で行われる。
【００１９】参考製造法 インドリジン誘導体（ＩＩ）またはその塩は、シンセシ
ス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）２０９〜２３６頁（１９７６
年）に記載されたのと同様の方法にしたがって、α−ハ
ロケトン（ＶＩＩ）および２−メチルピリジン（ＶＩＩ
Ｉ）またはその塩から製造され、次ぎに、化合物（Ｉ
Ｉ）は、製造法２に記載された方法にしたがって、アシ
ル化剤（ＩＸ）またはその塩と反応させて、化合物（Ｉ
Ｖ）またはその塩を得ることができる。化合物（Ｉ）
は、純粋なまたは不純物を含む形で、単一化合物または
混合物として、好ましくは製剤用賦形剤または担体に含
有させて、投与できる。この発明の医薬組成物は、有効
成分としての化合物（Ｉ）を外用（局所）、経腸、静脈
内、筋肉内または非経口適用に適した有機または無機担
体または賦形剤との混合物として含有する、たとえば固
体、半固体または液体形態の医薬製剤の形で使用でき
る。有効成分は、たとえば、軟膏剤、クリーム剤、硬膏
剤、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤（たと
えば食塩液）、乳剤、懸濁剤（たとえばオリーブ油）、
その他の使用に適した形態用の製薬上許容しうる常用の
無毒性担体と配合できる。使用できる担体は、水、ワッ
クス、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マ
ンニトール、でんぷんペースト、三珪酸マグネシウム、
タルク、コーンスターチ、ケラチン、パラフィン、コロ
イドシリカ、じゃがいもでんぷん、尿素、製剤の製造に
用いるのに適したその他の固形状、半固形状または液体
の担体であり、さらに、補助物質、安定剤、増粘剤、着
色剤、香料を用いてもよい。活性化合物は、疾患の過程
または病状に対して所望の効果を奏するのに十分な有効
量を医薬組成物に含有させる。この発明により処置でき
る哺乳動物としては、ウシ、ウマなどの牧畜哺乳動物、
イヌ、ネコ、ラットなどの家畜およびヒトが挙げられ、
好ましいのはヒトである。この組成物をヒトに適用する
場合、外用（局所）、経口、非経口、経腸、静脈内また
は筋肉内投与により適用するのが好ましい。化合物
（Ｉ）の治療有効用量は、処置すべき各個の患者の年令
および病状により変化し、それらにも依存するが、全身
的適用の場合には、１日量約０．０１〜１０００ｍｇ、
好ましくは０．１〜５００ｍｇ、より好ましくは０．５
〜１００ｍｇの有効成分を疾患処置のために投与するの
が一般的であり、一般には、平均１回量約０．２〜０．
５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００
ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇを投与する。ヒトで
の長期投与のための１日量は、約０．３ｍｇ／人ないし
１０００ｍｇ／人の範囲内にあるが好ましい。
【００２０】以下の製造例および実施例は、この発明を
説明するために示したものである。 製造例１ ６−メチルニコチン酸メチル（１３．６ｇ）と１−ブロ
モ−２−ペンタノン（２６．０ｇ）の混合物を７０℃で
２時間加熱した。２５℃に冷却後、混合物をメタノール
（１００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３２．９ｇ）
を加えた。混合物を２５℃で１．５時間攪拌し、次ぎに
真空中で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと水との
間に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合
わせ、重炭酸ナトリウム水溶液、水と食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。
酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：５）を溶離溶媒と
して用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、２−プロピルインドリジン−６−カルボン酸メチ
ル（６．４ｇ）を黄色結晶として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 0.98 (3H,t,J=7Hz), 1.68 (2H,sexte
t,J=7Hz), 2.64(2H,t,J=7Hz), 3.89 (3H,s), 6.32 (1H,
s), 7.12 (1H,d,J=10Hz), 7.18(1H,s), 7.24 (1H,d,J=1
0Hz), 8.64 (1H,s)
【００２１】製造例２ 下記の（１）および（２）に記載の化合物を製造例１と
同様にして得た。 （１） ２−エチルインドリジン−６−カルボン酸メチ
ル NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (3H,t,J=7Hz), 2.72 (2H,q,J=7
Hz), 3.90 (3H,s),6.34 (1H,s), 7.12 (1H,d,J=10Hz),
7.20 (1H,s), 7.25 (1H,d,J=10Hz),8.65 (1H,s) （２） ２−メチルインドリジン−６−カルボン酸メチ
ル NMR (CDCl3,δ) : 2.32 (3H,s), 3.88 (3H,s), 6.30 (1
H,s), 7.10 (1H,d,J=10Hz), 7.17 (1H,s), 7.23 (1H,d,
J=10Hz), 8.62 (1H,s)
【００２２】製造例３ ２−クロロベンゾイルクロライド（６．０９ｇ）のジク
ロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、塩化アルミニウム
（７．７３ｇ）を５℃で加え、混合物を５℃で３０分間
攪拌した。２−プロピルインドリジン−６−カルボン酸
メチル（６．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の
溶液を５℃で２０分かけて加え、混合物を２５℃で３０
分間攪拌し、次ぎにジクロロメタンと氷水の混合物に注
いだ。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。抽出
物を合わせ、水で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−
プロパンジアミン（３ｍｌ）を加えた。１５分間攪拌
後、混合物を水、希塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウムと
食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残留物を酢酸エチルから結晶化して、３−
（２−クロロベンゾイル）−２−プロピルインドリジン
−６−カルボン酸メチル（４．４２ｇ）を淡黄色結晶と
して得た。 NMR (CDCl3,δ) : 0.67 (3H,t,J=7Hz), 1.47 (2H,sexte
t,J=7Hz), 2.06 (2H,t,J=7Hz), 3.97 (3H,s), 6.45 (1
H,s), 7.36-7.48 (6H,m), 7.74 (1H,d,J=10Hz)
【００２３】製造例４ 下記の化合物を製造例３と同様にして得た。 ３−（２−クロロベンゾイル）−２−エチルインドリジ
ン−６−カルボン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 1.08 (3H,t,J=7Hz), 2.12 (2H,q,J=7
Hz), 3.96 (3H,s),6.49 (1H,s), 7.36-7.50 (6H,m), 7.
75 (1H,d,J=10Hz)
【００２４】製造例５ ２−メチルインドリジン−６−カルボン酸メチル（２．
０ｇ）、２−クロロベンゾイルクロライド（２．０ｍ
ｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５．５２ｍｌ）の
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の混合物を２５℃で３日
間攪拌し、次ぎに酢酸エチルと氷水の混合物に注いだ。
有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物を、酢酸エチルとヘキサン
の混合物（１０：１ないし５：１）を溶離溶媒として用
いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
３−（２−クロロベンゾイル）−２−メチルインドリジ
ン−６−カルボン酸メチル（３．２０ｇ）を淡黄色結晶
として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 1.82 (3H,s), 3.97 (3H,s), 6.33 (1
H,s), 7.33-7.48 (6H,m), 7.75 (1H,d,J=10Hz)
【００２５】実施例１ ３−（２−クロロベンゾイル）−２−プロピルインドリ
ジン−６−カルボン酸メチル（１．０７ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に、テトラヒドロフラ
ン中の１Ｍボラン（１５ｍｌ）を２５℃で加え、混合物
を同温で２時間攪拌し、次ぎに、５０℃で１時間加熱し
た。溶媒留去後、残留物を酢酸エチルと塩化アンモニウ
ム水溶液との間に分配した。有機層を水と食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去し
た。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：
９）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付して、３−（２−クロロベンジル）−２−プロ
ピルインドリジン−６−カルボン酸メチル（１９５ｍ
ｇ）を黄色結晶として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 0.94 (3H,t,J=7Hz), 1.65 (2H,sexte
t,J=7Hz), 2.64 (2H,t,J=7Hz), 3.83 (3H,s), 4.36 (2
H,s), 6.44 (1H,s), 6.48 (1H,d,J=8Hz), 7.03 (1H,t,J
=8Hz), 7.14 (1H,d,J=10Hz), 7.16 (1H,t,J=8Hz),7.33
(1H,d,J=10Hz), 7.43 (1H,d,J=8Hz), 8.32 (1H,s)
【００２６】実施例２ 下記の（１）および（２）に記載の化合物を実施例１と
同様にして得た。 （１） ３−（２−クロロベンジル）−２−エチルイン
ドリジン−６−カルボン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 1.25 (3H,t,J=7Hz), 2.67 (2H,q,J=7
Hz), 3.82 (3H,s),4.35 (2H,s), 6.48 (1H,s), 6.50 (1
H,d,J=8Hz), 7.03 (1H,t,J=8Hz),7.14 (1H,d,J=10Hz),
7.15 (1H,t,J=8Hz), 7.32 (1H,d,J=10Hz), 7.43(1H,d,J
=8Hz), 8.32 (1H,s) （２） ３−（２−クロロベンジル）−２−メチルイン
ドリジン−６−カルボン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 2.30 (3H,s), 3.84 (3H,s), 4.33 (2
H,s), 6.42 (1H,s),6.54 (1H,d,J=8Hz), 7.04 (1H,t,J=
8Hz), 7.14 (1H,d,J=10Hz), 7.16(1H,t,J=8Hz), 7.32
(1H,d,J=10Hz), 7.44 (1H,d,J=8Hz), 8.35 (1H,s)
【００２７】実施例３ 塩化イソブチリル（０．３１ｍｌ）のジクロロメタン
（１０ｍｌ）中の溶液に、塩化アルミニウム（５８５ｍ
ｇ）を加え、混合物を同温で３０分間攪拌した。３−
（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドリジン−
６−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）のジクロロメタン
（５ｍｌ）中の溶液を反応混合物に５℃で２０分かけて
加えた。２５℃で３０分間攪拌後、混合物を酢酸エチル
と希塩酸の混合物に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄
し、次ぎにＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミ
ン（１ｍｌ）を加えた。１５分間攪拌後、混合物を水、
希塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウムと食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去し
た。残留物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：１
０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付して、３−（２−クロロベンジル）−１−イソ
ブチリル−２−プロピルインドリジン−６−カルボン酸
メチル（９４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。 NMR (CDCl3,δ) : 0.96 (3H,t,J=7Hz), 1.28 (6H,d,J=7
Hz), 1.60 (2H,sextet,J=7Hz), 2.88-2.95 (2H,m), 3.4
3 (1H,septet,J=7Hz), 3.86 (3H,s), 4.36 (2H,s), 6.5
4 (1H,d,J=8Hz), 7.05 (1H,t,J=8Hz), 7.18 (1H,d,J=8H
z), 7.46 (1H,d,J=8Hz), 7.56 (1H,d,J=10Hz), 8.07 (1
H,d,J=10Hz),8.37 (1H,s)
【００２８】実施例４ 下記の（１）ないし（６）に記載の化合物を実施例３と
同様にして得た。 （１） ３−（２−クロロベンジル）−１−プロピオニ
ル−２−プロピルインドリジン−６−カルボン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 1.00 (3H,t,J=7Hz), 1.30 (3H,t,J=7
Hz), 1.62 (2H,sextet,J=7Hz), 2.92-3.05 (4H,m), 3.8
7 (3H,s), 4.36 (2H,s), 6.53(1H,d,J=8Hz), 7.04 (1H,
t,J=8Hz), 7.19 (1H,t,J=8Hz), 7.46 (1H,d,J=8Hz), 7.
56 (1H,d,J=10Hz), 8.18 (1H,d,J=10Hz), 8.37 (1H,) （２） １−アセチル−３−（２−クロロベンジル）−
２−プロピルインドリジン−６−カルボン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 0.98 (3H,t,J=7Hz), 1.60 (2H,sexte
t,J=7Hz), 2.67 (3H,s), 2.92 (2H,t,J=7Hz), 3.86 (3
H,s), 4.36 (2H,s), 6.52 (1H,d,J=8Hz), 7.04 (1H,t,J
=8Hz), 7.18 (1H,d,J=8Hz), 7.46 (1H,d,J=8Hz),7.58
(1H,d,J=10Hz), 8.20 (1H,d,J=10Hz), 8.36 (1H,s) （３） ３−（２−クロロベンジル）−１−シクロブタ
ンカルボニル−２−プロピルインドリジン−６−カルボ
ン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 0.98 (3H,t,J=7Hz), 1.60 (2H,sexte
t,J=7Hz), 1.95-2.15(2H,m), 2.28-2.38 (2H,m), 2.50
(2H,quintet,J=7Hz), 2.94 (2H,t,J=7Hz), 3.86 (3H,
s), 3.92 (1H,quintet,J=7Hz), 4.35 (2H,s), 6.52(1H,
d,J=8Hz), 7.04 (1H,t,J=8Hz), 7.16 (1H,t,J=8Hz), 7.
45 (1H,d,J=8Hz), 7.55 (1H,d,J=10Hz), 8.04 (1H,d,J=
10Hz), 8.34 (1H,s) （４） ３−（２−クロロベンジル）−２−エチル−１
−イソブチリルインドリジン−６−カルボン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 1.18 (3H,t,J=7Hz), 1.28 (6H,d,J=7
Hz), 2.97 (2H,q,J=7Hz), 3.43 (1H,septet,J=7Hz), 3.
86 (3H,s), 4.37 (2H,s), 6.52(1H,d,J=8Hz), 7.04 (1
H,t,J=8Hz), 7.17 (1H,d,J=8Hz), 7.46 (1H,d,J=8Hz),
7.56 (1H,d,J=10Hz), 8.10 (1H,d,J=10Hz), 8.37 (1H,
s) （５） １−アセチル−３−（２−クロロベンジル）−
２−エチルインドリジン−６−カルボン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 1.20 (3H,t,J=7Hz), 2.68 (3H,s),
3.00 (2H,q,J=7Hz),3.87 (3H,s), 4.37 (2H,s), 6.53
(1H,d,J=8Hz), 7.04 (1H,t,J=8Hz),7.18 (1H,d,J=8Hz),
7.46 (1H,d,J=8Hz), 7.66 (1H,d,J=10Hz), 8.23(1H,d,
J=10Hz), 8.38 (1H,s) （６） ３−（２−クロロベンジル）−１−イソブチリ
ル−２−メチルインドリジン−６−カルボン酸メチル NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (6H,d,J=7Hz), 2.56 (3H,s),
3.46 (1H,septet,J=7Hz), 3.88 (3H,s), 4.38 (2H,s),
6.57 (1H,d,J=8Hz), 7.06 (1H,t,J=8Hz), 7.18 (1H,d,J
=8Hz), 7.46 (1H,d,J=8Hz), 7.58 (1H,d,J=10Hz),8.27
(1H,d,J=10Hz), 8.43 (1H,s)
【００２９】実施例５ ３−（２−クロロベンジル）−１−イソブチリル−２−
プロピルインドリジン−６−カルボン酸メチル（１０５
ｍｇ）の、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）とメタノール
（０．５ｍｌ）の混合物中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（０．５０８ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で２時
間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配
し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物をイソプロピ
ルエーテルから結晶化して、３−（２−クロロベンジ
ル）−１−イソブチリル−２−プロピルインドリジン−
６−カルボン酸（８３ｍｇ）を白色粉末として得た。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.88 (3H,t,J=7Hz), 1.16 (6H,d,J
=7Hz), 1.46 (2H,sextet,J=7Hz), 2.86-2.90 (2H,m),
3.43 (1H,septet,J=7Hz), 4.48 (2H,s), 6.54 (1H,d,J=
8Hz), 7.18 (1H,t,J=8Hz), 7.26 (1H,t,J=8Hz), 7.50-
7.56 (2H,m), 8.08 (1H,d,J=10Hz), 8.40 (1H,s)
【００３０】実施例６ 下記の（１）ないし（６）に記載の化合物を実施例５と
同様にして得た。 （１） ３−（２−クロロベンジル）−１−プロピオニ
ル−２−プロピルインドリジン−６−カルボン酸 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.88 (3H,t,J=7Hz), 1.14 (3H,t,J
=7Hz), 1.47 (2H,sextet,J=7Hz), 2.88 (2H,t,J=7Hz),
2.98 (2H,q,J=7Hz), 4.46 (2H,s),6.53 (1H,d,J=8Hz),
7.14 (1H,t,J=8Hz), 7.26 (1H,t,J=8Hz), 7.52 (1H,d,J
=10Hz), 7.54 (1H,t,J=8Hz), 8.16 (1H,d,J=10Hz), 8.4
2 (1H,s) （２） １−アセチル−３−（２−クロロベンジル）−
２−プロピルインドリジン−６−カルボン酸 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.88 (3H,t,J=7Hz), 1.47 (2H,sex
tet,J=7Hz), 2.60(3H,s), 2.88 (2H,t,J=7Hz), 4.47 (2
H,s), 6.54 (1H,d,J=8Hz), 7.16(1H,t,J=8Hz), 7.26 (1
H,t,J=8Hz), 7.54 (1H,d,J=10Hz), 7.55 (1H,t,J=8Hz),
8.08 (1H,d,J=10Hz), 8.40 (1H,s) （３） ３−（２−クロロベンジル）−１−シクロブタ
ンカルボニル−２−プロピルインドリジン−６−カルボ
ン酸 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.89 (3H,t,J=7Hz), 1.46 (2H,sex
tet,J=7Hz), 1.80-1.92 (1H,m), 1.95-2.08 (1H,m), 2.
28 (4H,q,J=7Hz), 2.88 (2H,t,J=7Hz), 3.96 (1H,quint
et,J=7Hz), 4.45 (2H,s), 6.53 (1H,d,J=8Hz),7.16 (1
H,t,J=8Hz), 7.27 (1H,t,J=8Hz), 7.52 (1H,d,J=10Hz),
7.54(1H,t,J=8Hz), 8.06 (1H,d,J=10Hz), 8.40 (1H,s) （４） ３−（２−クロロベンジル）−２−エチル−１
−イソブチリルインドリジン−６−カルボン酸 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.06 (3H,t,J=7Hz), 1.16 (6H,d,J
=7Hz), 2.92 (2H,q,J=7Hz), 3.44 (1H,septet,J=7Hz),
4.48 (2H,s), 6.54 (1H,d,J=8Hz),7.16 (1H,t,J=8Hz),
7.27 (1H,t,J=8Hz), 7.53 (1H,d,J=10Hz), 7.54(1H,t,J
=8Hz), 8.09 (1H,d,J=10Hz), 8.42 (1H,s) （５） １−アセチル−３−（２−クロロベンジル）−
２−エチルインドリジン−６−カルボン酸 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.08 (3H,t,J=7Hz), 2.62 (3H,s),
2.94 (2H,q,J=7Hz),4.48 (2H,s), 6.53 (1H,d,J=8Hz),
7.16 (1H,t,J=8Hz), 7.27 (1H,t,J=8Hz), 7.54 (2H,d,
J=10Hz), 8.20 (1H,d,J=10Hz), 8.42 (1H,s) （６） ３−（２−クロロベンジル）−１−イソブチリ
ル−２−メチルインドリジン−６−カルボン酸 NMR (CDCl3,δ) : 1.28 (6H,d,J=7Hz), 2.56 (3H,s),
3.46 (1H,septet,J=7Hz), 4.38 (2H,s), 6.58 (1H,d,J=
8Hz), 7.07 (1H,t,J=8Hz), 7.18(1H,t,J=8Hz), 7.46 (1
H,d,J=8Hz), 7.58 (1H,d,J=10Hz), 8.27 (1H,d,J=10H
z), 8.48 (1H,s)
【００３１】実施例７ ３−（２−クロロベンジル）−１−イソブチリル−２−
プロピルインドリジン−６−カルボン酸（７０ｍｇ）の
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液に、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ）と１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩（５１ｍｇ）を加えた。生じた混合物を２０℃で２
時間攪拌し、次ぎに、２８％アンモニア水溶液（１ｍ
ｌ）を５℃を加えた。混合物を酢酸エチルと水との間に
分配し、有機相を１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチルから結晶化して、３−（２−クロロベンジ
ル）−１−イソブチリル−２−プロピルインドリジン−
６−カルボキサミド（５８ｍｇ）を無色結晶として得
た。 NMR (DMSO-d6,δ) : 0.84 (3H,t,J=7Hz), 1.16 (6H,d,J
=7Hz), 1.42 (2H,sextet,J=7Hz), 2.78-2.85 (2H,m),
3.43 (1H,septet,J=7Hz), 4.43 (2H,s), 6.45 (1H,d,J=
8Hz), 7.16 (1H,t,J=8Hz), 7.26 (1H,t,J=8Hz), 7.46(1
H,s), 7.54 (1H,d,J=8Hz), 7.61 (1H,d,J=10Hz), 8.05
(1H,d,J=10Hz),8.06 (1H,s), 8.53 (1H,s)
【００３２】実施例８ 下記の（１）ないし（６）に記載の化合物を実施例７と
同様にして得た。 （１） ３−（２−クロロベンジル）−１−プロピオニ
ル−２−プロピルインドリジン−６−カルボキサミド NMR (DMSO-d6,δ) : 0.86 (3H,t,J=7Hz), 1.14 (3H,t,J
=7Hz), 1.42 (2H,sextet,J=7Hz), 2.83 (2H,t,J=7Hz),
2.98 (2H,q,J=7Hz), 4.43 (2H,s),6.43 (1H,d,J=8Hz),
7.14 (1H,t,J=8Hz), 7.25 (1H,t,J=8Hz), 7.46 (1H,s),
7.53 (1H,d,J=8Hz), 7.60 (1H,d,J=10Hz), 8.07 (1H,
d,J=10Hz),8.16 (1H,s), 8.52 (1H,s) （２） １−アセチル−３−（２−クロロベンジル）−
２−プロピルインドリジン−６−カルボキサミド NMR (DMSO-d6,δ) : 0.85 (3H,t,J=7Hz), 1.43 (2H,sex
tet,J=7Hz), 2.58(3H,s), 2.82 (2H,t,J=7Hz), 4.43 (2
H,s), 6.44 (1H,d,J=8Hz), 7.14(1H,t,J=8Hz), 7.26 (1
H,t,J=8Hz), 7.47 (1H,s), 7.52 (1H,d,J=8Hz),7.62 (1
H,d,J=10Hz), 8.06 (1H,d,J=10Hz), 8.16 (1H,s), 8.52
(1H,s) （３） ３−（２−クロロベンジル）−１−シクロブタ
ンカルボニル−２−プロピルインドリジン−６−カルボ
キサミド NMR (DMSO-d6,δ) : 0.86 (3H,t,J=7Hz), 1.40 (2H,sex
tet,J=7Hz), 1.80-1.90 (1H,m), 1.97-2.08 (1H,m), 2.
28 (4H,q,J=7Hz), 2.83 (2H,t,J=7Hz), 3.98 (1H,quint
et,J=7Hz), 4.45 (2H,s), 6.53 (1H,d,J=8Hz),7.16 (1
H,t,J=8Hz), 7.27 (1H,t,J=8Hz), 7.52 (1H,d,J=10Hz),
7.54(1H,d,J=8Hz), 8.06 (1H,d,J=10Hz), 8.40 (1H,s) （４） ３−（２−クロロベンジル）−２−エチル−１
−イソブチリルインドリジン−６−カルボキサミド mp : 201−202℃（分解） NMR (CDCl3,δ) : 1.20 (3H,t,J=7Hz), 1.28 (6H,d,J=7
Hz), 2.97 (2H,q,J=7Hz), 3.43 (1H,septet,J=7Hz), 4.
36 (2H,s), 6.52 (1H,d,J=8Hz),7.04 (1H,t,J=8Hz), 7.
18 (1H,t,J=8Hz), 7.30 (1H,d,J=10Hz), 7.45(1H,d,J=8
Hz), 8.17 (1H,d,J=10Hz), 8.28 (1H,s) （５） １−アセチル−３−（２−クロロベンジル）−
２−エチルインドリジン−６−カルボキサミド mp : 208−209℃（分解） NMR (DMSO-d6,δ) : 1.03 (3H,t,J=7Hz), 2.59 (3H,s),
2.87 (2H,q,J=7Hz),4.43 (2H,s), 6.42 (1H,d,J=8Hz),
7.15 (1H,t,J=8Hz), 7.27 (1H,t,J=8Hz), 7.48 (1H,
s), 7.54 (1H,d,J=8Hz), 7.63 (1H,d,J=10Hz), 8.08(1
H,s), 8.18 (1H,d,J=10Hz), 8.53 (1H,s) （６） ３−（２−クロロベンジル）−１−イソブチリ
ル−２−メチルインドリジン−６−カルボキサミド mp : 228−229℃（分解） NMR (DMSO-d6,δ) : 1.14 (6H,d,J=7Hz), 2.44 (3H,s),
3.44 (1H,septet,J=7Hz), 4.44 (2H,s), 6.48 (1H,d,J
=8Hz), 7.15 (1H,t,J=8Hz), 7.26(1H,t,J=8Hz), 7.46
(1H,s), 7.53 (1H,d,J=8Hz), 7.60 (1H,d,J=10Hz),8.05
(1H,s), 8.20 (1H,d,J=10Hz), 8.54 (1H,s)
【００３３】
【発明の効果】この発明の化合物（Ｉ）および医薬とし
て許容されるそれらの塩は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ（とくに
ＰＤＥ−Ｖ）阻害作用、平滑筋弛緩作用、気管支拡張作
用、血管拡張作用、平滑筋細胞増殖抑制作用、アレルギ
ー抑制作用などを有する。それゆえ、化合物（Ｉ）およ
び医薬として許容されるそれらの塩は、狭心症、高血
圧、肺高血圧、うっ血性心不全、糸球体疾患（たとえば
糖尿病性糸球体硬化症など）、尿細管間質性疾患（たと
えばＦＫ５０６、シクロスポリンなどにより誘発された
腎臓病）、腎不全、アテローム性動脈硬化、血管狭窄
（たとえば経皮性動脈形成術後のもの）、末梢血管疾
患、脳卒中、慢性可逆性閉塞性肺疾患（たとえば気管支
炎、喘息（慢性喘息、アレルギー性喘息））、アレルギ
ー性鼻炎、じんま疹、緑内障、腸運動性障害を特徴とす
る疾患（たとえば過敏性腸症候群）、インポテンス（た
とえば器質的インポテンス、精神的インポテンスな
ど）、糖尿病合併症（たとえば糖尿病性壊疽、糖尿病性
関節症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚障害、糖
尿病性神経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症な
ど）などの種々の疾患の治療および予防に有用である。
【００３４】この発明の有用性を示すために、化合物
（Ｉ）の活性を以下に示す。 試験１ ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アッセイ ｃＧＭＰ−ＰＤＥを、ヒト血小板中の他のアイソザイム
から、トムソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）らの方法（メソッ
ズ・オブ・エンジマティック・アナリシス（Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ）
４巻１２７〜２３４頁、１９８４年のサイクリックヌク
レオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ））の変法によ
って分離した。酵素阻害アッセイでは、試験化合物を３
０ｍＭＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ ＤＭＳＯに溶解させ、次ぎ
にアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−塩酸、０．１５４
ｍｇ／ｍｌジチオスレイトールおよび１０単位／ｍｌへ
び毒、ｐＨ８．０）で１０-10から１０-6Ｍまでの最終
濃度に希釈した。アッセイは、０．１μＭ基質
（［3Ｈ］−ｃＧＭＰ）濃度で、基質の１０〜２０％の
加水分解をもたらす酵素希釈液を用い、３０℃で１０分
間実施した。各アッセイは、基質の添加により開始し、
陰イオン交換樹脂（ダウエックス１−×８、２５μｇ／
ｍｇ）の添加により停止させ、続いて１０分間遠心分離
した（３０００ｒｐｍ、４℃）。上澄みの放射能（3Ｈ
−ＧＭＰ）を液体シンチレーションで計測した。この発
明の代表的化合物として選択した実施例８−（１）、８
−（２）および８−（６）で製造した化合物は、ＩＣ50
値が１００ｎＭ未満であった。
【００３５】試験２ 平滑筋弛緩 雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットから大動脈を慎
重に摘出し、脂肪および外部組織を取り除いた。らせん
状大動脈切片を、次の組成のタイロード液を含有する臓
器浴槽２５ｍｌ中に入れた：ＮａＣｌ、１３７；ＫＣ
ｌ、２．７；ＣａＣｌ2、１．８；ＮａＨ2ＰＯ4、０．
４；ＮａＨＣＯ3、１２．０；ＨｇＣｌ2、１，１；グル
コース、５．６ｍＭ。浴槽を３７℃に維持し、９５％Ｏ
2−５％ＣＯ2を通気した。らせん状切片を静止張力１．
５ｇまで伸張させ、等尺性張力トランスジューサーを介
して等尺性収縮をペン書き記録器上で記録した。組織を
６０分間平衡化した後、ノルアドレナリン（ＮＡ、１μ
Ｍ）で収縮を誘発させた。ＮＡに対する最大安定収縮が
達成された後、試験化合物を、１０-8〜１０-5Ｍの範囲
で濃度を増しながら累積的に臓器浴槽に加えた。たとえ
ば、この発明の代表的化合物として選択した実施例８−
（２）で製造した化合物は、ＩＣ50値が１００ｎＭ未満
であった。
【００３６】試験３ ｖＳＭＣ増殖 ロス（Ｒｏｓｓ）の方法（ジャーナル・オブ・セルラー
・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）５０巻１
７２頁、１９７１年）の変法により、１０週令雄性ウィ
スター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットの胸大動脈の移植片か
ら、血管平滑筋細胞（ｖＳＭＣ）を調製した。これら
を、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリンＧおよび１％
ストレプトマイシン含有ＤＭＥＭ中、３７℃で、９５％
空気−５％ＣＯ2の加湿条件下に培養した。ｖＳＭＣを
２４ウェルのプレートに播き、１０％ウシ胎仔血清の存
在下で３日間培養した。次ぎに、無血清ＤＭＥＭへ移す
ことにより、細胞成長を停止させた。２４時間後、各試
験化合物または担体を１時間培地に加え、次ぎに、ＰＤ
ＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）で細胞を刺激した。さらに２４
時間のインキュベーションの後、インキュベーションの
最後の４時間の間、［3Ｈ］−チジミン（１μＣｉ／ｍ
ｌ）を加え、トリクロロ酢酸不溶性放射能を液体シンチ
レーションで計測した。たとえば、この発明の代表的化
合物として選択した実施例８−（６）で製造した化合物
は、ＩＣ50値が１μＭ未満であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれ、水素、ニトロ基、
    シクロ（低級）アルカンカルボニル基、またはアリール
    で任意に置換された低級アルカノイル基もしくは低級ア
    ルキル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成さ
    れた低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１
    個またはそれ以上の置換基で任意に置換される）、 Ｒ2 は水素または低級アルキル基、 Ｒ4 はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバ
    モイル基またはシアノ基、 ただし、Ｒ1 またはＲ3 のいずれかが水素、ニトロ基、
    シクロ（低級）アルカンカルボニル基、低級アルキル
    基、またはアリールで任意に置換された低級アルカノイ
    ル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成された
    低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１個ま
    たはそれ以上の置換基で任意に置換される）である場
    合、 他方は、アリールで置換された低級アルキル基（該アリ
    ールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキ
    シ、および隣接炭素原子と共に形成された低級アルキレ
    ンジオキシからなる群より選ばれる１個またはそれ以上
    の置換基で任意に置換される）、をそれぞれ意味す
    る。］で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がハロゲンで置換されていてもよい
    アリールで置換された低級アルキル基、Ｒ2 は低級アル
    キル基、Ｒ3 が水素、シクロ（低級）アルカンカルボニ
    ル基または低級アルカノイル基、Ｒ4 はカルボキシ基、
    保護されたカルボキシ基またはカルバモイル基である請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化２】 ［式中、Ｒ1 およびＲ3 はそれぞれ、水素、ニトロ基、
    シクロ（低級）アルカンカルボニル基、またはアリール
    で任意に置換された低級アルカノイル基もしくは低級ア
    ルキル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成さ
    れた低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１
    個またはそれ以上の置換基で任意に置換される）、 Ｒ2 は水素または低級アルキル基、 Ｒ4 はカルボキシ基、保護されたカルボキシ基、カルバ
    モイル基またはシアノ基、 ただし、Ｒ1 またはＲ3 のいずれかが水素、ニトロ基、
    シクロ（低級）アルカンカルボニル基、低級アルキル
    基、またはアリールで任意に置換された低級アルカノイ
    ル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成された
    低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１個ま
    たはそれ以上の置換基で任意に置換される）である場
    合、 他方は、アリールで置換された低級アルキル基（該アリ
    ールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキ
    シ、および隣接炭素原子と共に形成された低級アルキレ
    ンジオキシからなる群より選ばれる１個またはそれ以上
    の置換基で任意に置換される）、をそれぞれ意味す
    る。］で表される化合物またはその塩の製造法であっ
    て、 ｉ） 式 【化３】 ［式中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ前記定義の通
    り、を意味する。]で表される化合物またはその塩を、
    式 【化４】 ［式中、Ｒ1 aは、アリールで置換された低級アルキル基
    （該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級
    アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成された低級
    アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１個または
    それ以上の置換基で任意に置換される）、 Ｘ1 は脱離基、を意味する。］で表される化合物または
    その塩と反応させて、式 【化５】 ［式中、Ｒ1 a、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ前記定
    義の通りであり、を意味する。］で表される化合物また
    はその塩を得る製造法、 ｉｉ） 式 【化６】 ［式中、Ｒ2 およびＲ4 はそれぞれ前記定義の通りであ
    り、 Ｒ3 aは、水素、ニトロ基、またはアリールで置換された
    低級アルキル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、
    ハロゲン、低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に
    形成された低級アルキレンジオキシからなる群より選ば
    れる１個またはそれ以上の置換基で任意に置換され
    る)、 Ｒ5 は、アリールで置換された低級アルカノイル基（該
    アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アル
    コキシ、および隣接炭素原子と共に形成された低級アル
    キレンジオキシからなる群より選ばれる１個またはそれ
    以上の置換基で任意に置換される）、を意味する。］で
    表される化合物またはその塩を還元反応に付して、式 【化７】 ［式中、Ｒ1 a、Ｒ2 、Ｒ3 aおよびＲ4 はそれぞれ前記定
    義の通り、を意味する。］で表される化合物またはその
    塩を得る製造法 ｉｉｉ）式 【化８】 ［式中、Ｒ1 a、Ｒ2 、およびＲ4 をそれぞれ前記定義の
    通り、を意味する。]で表される化合物またはその塩
    を、式 【化９】 ［式中、Ｒ3 bは、シクロ（低級）アルカンカルボニル
    基、またはアリールで任意に置換された低級アルカノイ
    ル基（該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、
    低級アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成された
    低級アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１個ま
    たはそれ以上の置換基で任意に置換される）、 Ｘ2 は脱離基、を意味する。］で表される化合物または
    その塩と反応させることにより、式 【化１０】 ［式中、Ｒ1 a、Ｒ2 、Ｒ3 bおよびＲ4 はそれぞれ前記定
    義の通りを意味する。］で表される化合物またはその塩
    を得る製造法、 ｉｖ）式 【化１１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ4 はそれぞれ前記定義の
    通りを意味する。］で表される化合物またはその塩を、
    式 【化１２】 ［式中、Ｒ3 cは、アリールで置換された低級アルキル基
    （該アリールは、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、低級
    アルコキシ、および隣接炭素原子と共に形成された低級
    アルキレンジオキシからなる群より選ばれる１個または
    それ以上の置換基で任意に置換される）、 Ｘ3 は脱離基、を意味する。］で表される化合物または
    その塩と反応させて、式 【化１３】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 cおよびＲ4 はそれぞれ前記定
    義の通りを意味する。］で表される化合物またはその塩
    を得る製造法、 ｖ）式 【化１４】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ前記定義の通り、 Ｒ4 aは保護されたカルボキシ基、を意味する。］で表さ
    れる化合物またはその塩を脱エステル化反応に付して、
    式 【化１５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ前記定義の通り、 Ｒ4 bはカルボキシ基、を意味する。］化合物またはその
    塩を得る製造法、または ｖｉ）式（Ｉ−７）で表される化合物もしくはカルボキ
    シル基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩をア
    ンモニアと反応させて、式 【化１６】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ前記定義の通
    りであり、 Ｒ4 cはカルバモイル基、を意味する。］で表される化合
    物またはその塩を得る製造法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物または医薬とし
    て許容されるその塩を含有する医薬。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物またはその塩を
    含有するｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤。
  6. 【請求項６】 狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心
    不全、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、腎不全、アテロ
    ーム性動脈硬化、血管狭窄、末梢血管疾患、脳卒中、気
    管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻
    炎、じんま疹、インポテンス、糖尿病合併症、緑内障、
    または腸運動性障害の治療または予防するための請求項
    １に記載の化合物またはその塩を含有する医薬製剤。
JP9270724A 1996-10-07 1997-10-03 新規インドリジン化合物 Pending JPH10120680A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8835441B2 (en) 2005-05-20 2014-09-16 Amgen Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2016150255A1 (zh) * 2015-03-24 2016-09-29 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用

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US10100015B2 (en) 2015-03-24 2018-10-16 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd. Condensed ring derivative, and preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and use thereof
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