SK282423B6

SK282423B6 - Benzénsulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Info

Publication number: SK282423B6
Application number: SK146-98A
Authority: SK
Inventors: Thomas Purcell; Christophe Philippo
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 1995-08-04
Filing date: 1996-08-01
Publication date: 2002-01-07
Also published as: NZ315362A; IL123156A0; ES2154414T3; AR003972A1; GR3035493T3; JPH11510175A; DE69611303D1; NO980471L; WO1997006136A1; FR2737494B1; SK14698A3; HK1010868A1; CN1198735A; BR9609698A; CZ30898A3; EP0842148B1; IL123156A; RU2160729C2; NO980471D0; US6214882B1

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, akým je atóm chlóru alebo atóm fluóru, C1-4-alkylovú skupinu alebo C1-4-alkoxylovú skupinu s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom, R2, R3 a R4, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú C1-4-alkylovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka, C1-2-alkylovú skupinu, C1-2-fluóralkylovú skupinu alebo C1-2-perfluóralkylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme ich adičných solí s farmaceuticky prijateľnými kyselinami. Uvedené deriváty sú terapeuticky použiteľné.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka benzénsulfónamidových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich použitia v terapii.

Doterajší stav techniky

V spise FR-A-2 405 931 sú opísané fenyletanolamínové deriváty všeobecného vzorca (II)

v ktorých R⁵ predstavuje arylovú skupinu, benzodioxánový kruh alebo aryloxylovú alebo aryltiolovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu byť použité ako hypotenzívne činidlá.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

ktoré môžu byť použité pri liečbe hypertenzie, sú opísané v spise EP 0 034 432.

V publikácii Chem. & Pharm. Bulletin, v. 30, No. 11, 1982, sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorých R‘ predstavuje aminoskupinu, R³ predstavuje hydroxyskupinu, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁹ predstavujú atóm vodíka, R⁸ predstavuje metylovú skupinu a Y predstavuje metylénovú skupinu. V tejto publikácii je opísaná aj ich hypotenzívna aktivita.

V dokumente US 3 860 647 sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

Y

a ich aktivita ako blokátorov β-adrenergických receptorov, ktoré sú použiteľné pri liečení kardiovaskulárnych chorôb.

Prihláška vynálezu US 3 943 254, ktorá jc vylúčenou prihláškou z US 3 860 647, opisuje farmaceutické kompozície, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (IV).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) o

(I) a ich antiischemická EPO 202 164.

aktivita sú opísané v spise

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I) v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, ako atóm chlóru alebo atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v lineárnom alebo rozvetvenom reťazci,

R², R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy.

Výraz „alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy“ zahŕňa priame skupiny, skupiny s rozvetveným reťazcom alebo cyklické skupiny, ktoré majú až 4 uhlíkové atómy, a zahŕňa metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu a rerc-butylovú skupinu, výhodne alkylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, ako je metylovú skupinu a etylovú skupinu.

Výraz „fluóralkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 uhlíkové atómy“ zahŕňa lineárne skupiny, ktoré sa definovali, ktoré majú 1 alebo 2 uhlíkové atómy a v ktorých je aspoň jeden atóm vodíka substituovaný atómom fluóru, pričom platí zásada, že atómami fluóru nie sú substituované všetky atómy vodíka. Výraz „perfluóralkylová skupina“ zahŕňa lineárne skupiny, ktoré sa definovali, ktoré majú 1 alebo 2 uhlíkové atómy, v ktorých sú všetky atómy vodíka substituované atómami fluóru.

Výraz „alkoxyskupina“ obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy zahŕňa priame alebo rozvetvené skupiny, ktoré majú až 4 uhlíkové atómy pripojené cez atóm kyslíka, príkladmi ktorých sú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina a íerc-butoxyskupina, výhodne alkoxyskupina obsahujúca 1 alebo 2 uhlíkové atómy, ako je metoxyskupina a etoxyskupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jeden alebo viacero asymetrických uhlíkových atómov. Tieto zlúčeniny teda môžu existovať vo forme enantiomérov alebo diastereomérov. Aj tieto enantioméry a diastereoméry, ako aj ich zmesi, vrátane racemických zmesí, tvoria súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu existovať aj vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, ktoré taktiež tvoria súčasť vynálezu. V rámci vynálezu sú vhodnými soľami metánsulfonáty, oxaláty a fomará‘y· ,

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy, existujú vo forme izomérov syn alebo anti. Aj tieto formy, ako aj ich zmesi tvoria súčasť vynálezu.

Výhodnými zlúčeninami, podľa vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo metylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto jednotlivých foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.

SK 282423 Β6

Ďalšími výhodnými zlúčeninami, podľa vynálezu, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, výhodne metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesi týchto jednotlivých foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.

Ďalšími výberovými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu, výhodne atóm vodíka, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto jednotlivých foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.

Z týchto zlúčenín možno uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, výhodne metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu, výhodne atóm vodíka,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a

R³ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, výhodne atóm vodíka alebo metylovú skupinu, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto jednotlivých foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme adičných soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, pričom možno uviesť najmä a-(aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol a jeho soli, (+)-a-(aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol a jeho soli, (-)-a-(aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónainidobenzénmetanol ajeho soli, a-(aminometyl)-2-chlór-5-sulfónamidobenzénmetanol a jeho soli, a-(aminometyl)-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanol a jeho soli.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ znamená alkoxyskupinu a R² a R³ znamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť podľa reakčnej schémy 1:

Reakčná schéma 1

(II) (III) líbh₄,tmsci

SOzNHR*

R¹ - alkoxy (D

Spôsob ilustrovaný reakčnou schémou 1 spočíva v tom, že sa benzaldehydový derivát všeobecného vzorca (V), v ktorom R¹ má uvedený význam, podrobí reakcii s etylortoformiátom v prítomnosti chloridu amónneho a potom s kyselinou chlórsulfónovou, a následne sa získaný 5-chlórsulfonylbenzaldehydový derivát všeobecného vzorca (IV) podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca R⁴-NH₂, v ktorom R⁴ má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I), a získaný 5-sulfónamidobenzaldehydový derivát všeobecného vzorca (III) sa podrobí reakcii s trimetylsilylkyanidom (TMSCN) v prítomnosti jodidu zinočnatého, a nakoniec sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (II) podrobí reakcii s borohydridom lítnym v prítomnosti trimetylsilylchloridu (TMSC1).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať aj zo sulfónamidoacetofenónového derivátu všeobecného vzorca (XII) spôsobom ilustrovaným v reakčnej schéme 2:

R¹ * alkyl (XII)

H₂,Pd/C alebo

PPh₃/NH₄Cl

(VII)

SO2NHR4

so₂nhr*

R²(R³)NH

(VI)

V prípade, že R¹ má uvedený význam pre všeobecný vzorec (I), s výnimkou alkylovej skupiny, spočíva tento spôsob v tom, že sa 5-sulfónamidofenylketónový derivát všeobecného vzorca (XII) sa podrobí reakcii s brómom, následne sa takto získaná zlúčenina podrobí reakcii buď s chloridom lítnym, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (X), ktorá sa potom redukuje boránom na zlúčeninu všeobecného vzorca (IX), ktorá sa potom podrobí reakcii s azidom sodným, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), alebo s azidom sodným a potom s borohy-dridom sodným, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), alebo s borohydridom sodným v prítomnosti uhličitanu draselného, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VII), a nakoniec sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vili) podrobí hydrogenácii vodíkom, prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, akým je paládium na uhlí, v prípade kedy R¹ neznamená atóm chlóru, alebo s trifenylfosfmom a potom s amoniakom v prípade, kedy R¹ znamená atóm chlóru, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R² a R³ znamenajú atóm vodíka, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) podrobí reakcii buď s amínom všeobecného vzorca R²(R³)NH, v ktorom R²znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R² a R³ majú uvedené významy, alebo s amínom všeobecného vzorca R²(Bn)NH, v ktorom R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a Bn znamená benzylovú skupinu, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (VI), ktorá sa potom podrobí hydrogenácii vodíkom v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, akým je paládium na uhlí, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R² znamená alkylovú skupinu.

V prípade, že R¹ znamená alkylovú skupinu, uvedený spôsob spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XII) podrobí reakcii s benzyltrimetylamóniumdichlórjodátom, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (X), v ktorom R¹ znamená alkylovú skupinu, ktorá sa potom podrobí uvedeným reakciám, pričom cez medziprodukty všeobecných vzorcov (IX) a (VIII) vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R² a R³ znamenajú atóm vodíka a R¹ znamená alkylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)

v ktorom R¹, R⁴ a R⁵ majú uvedené významy sa môžu pripraviť reakciou fenylketónového derivátu všeobecného vzorca (XIV)

v ktorom R¹ má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I), s kyselinou chlórsulfónovou, pričom vzniká chlórsulfonylfenylketónový derivát všeobecného vzorca (XIII),

(xiii) ktorý sa potom podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca R⁴-NH₂, v ktorom R⁴ má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), v ktorom R⁴znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť aj reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII),

v ktorom Aje totožné s R¹, ktoré má význam uvedený pre všeobecný vzorec (I), alebo znamená aj hydroxylovú skupinu, s kyselinou dusičnou, pričom vzniká nitrofenylketónový derivát všeobecného vzorca (XVI),

(XVI) ktorý sa redukuje na aminofenylketón hydrogenáciou v prítomnosti paládia na uhlí alebo chloridom cínatým, prípadne po reakcii s alkyljodidom v prípade, kedy A znamená hydroxylovú skupinu, pričom vzniká 2-alkoxyfenylketónový derivát, a nakoniec sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV)

nh₂

ÍXV) podrobí reakcii s dusitanom sodným, chloridom med’ným a oxidom sírovým.

Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravia z enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (VIII),

(VIII) ktoré sa získajú buď enantioselektívnou syntézou, ktorá zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)

s azidom sodným a reakcii takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)

(XVIII) s (+)- alebo (-j-B-chlórdiizokamfenylboránom (DIP-C1), pričom vzniká enantiomér (+), resp. enantiomér (-) zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), alebo enzymatickým štiepením zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)

(ix) ktoré zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) v racemickej forme s kyselinou octovou, selektívnou enzymatickou hydrolýzou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX)

lipázou SP 523 (lipáza sa získa technikou rekombinantnej DNA z Aspergillus orysaé) vedúcou k enantioméru (+) zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a k enantioméru (-) nehydrolyzovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX), chromatografícké oddelenie enantioméru (+) zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) od enantioméru (-) zlúčeniny vše obecného vzorca (XIX) a hydrolýzu enantioméru (-) zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) vedúcou k enantioméru (-) zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a nakoniec reakciu enantiomérov (+) a (-) zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) s azidom sodným, alebo chemickým štiepením, ktoré zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) s N-karbobenzyloxykarbonyl-L-alanínom (N-Cbz-alanín), chromatografickú separáciu a hydrolýzu enantiomérov všeobecného vzorca (XX)

Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa získajú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), vo forme bázy s farmaceutický prijateľnými kyselinami.

Uvedené východiskové produkty sú buď zlúčeninami známymi z literatúry, alebo komerčne dostupnými zlúčeninami.

V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín sa potvrdili výsledkami elementárnej mikroanalýzy a nukleárnymi magnetickorezonančnými a infračervenými spektrami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 a-(Aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

1.1.2-Metoxy-5-sulfónamidobenzaldehyd

Táto zlúčenina sa získa spôsobom opísaným v patentovom dokumente FR 73 35277, pri ktorom sa zavádza prúd amoniaku do roztoku 2-metoxy-5-chlórsulfonylbenzaldehydu v chloroforme.

Rovnakým spôsobom, pri ktorom sa podrobí 2-metoxy-5-chlórsulfonylbenzaldehyd reakcii s 10 ekvivalentmi amínu všeobecného vzorca R⁴-NH₂ pri teplote miestnosti počas 3 hodín, sa získajú nasledovné zlúčeniny: 2-metoxy-5-metylsulfónamidobenzaldehyd, teplota topenia: 118 °C 2-metoxy-5-cyklopropylsulfónamidobenzaldehyd, teplota topenia: 162 °C 2-metoxy-5-izopropylsulfónamidobenzaldehyd, teplota topenia: 125 °C a 2-metoxy-5-íerc-butylsulfónamidobenzaldehyd, teplota topenia: 99 °C.

1.2. a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 100 ml sa vnesie 10,4 g (48,3 mmol) 2-metoxy-5-sulfónamidobenzaldehydu a 18,4 ml (96,6 mmol) trimetylsilylkyanidu, pridá sa 0,5 g (1,56 mmol) jodidu zinočnatého a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom sa pridá 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu a roztok sa premiestni do prikvapkávacieho lievika.

Oddelene sa do banky s okrúhlym dnom s obsahom 500 ml vnesie 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 2,6 g (119 mmol) borohydridu lítneho. Za miešania sa k získanému roztoku prikvapká 30 ml (236 mmol) trimetylsilylchloridu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom sa prikvapká už uvedeným spôsobom pripravený roztok trimetylsilylkyánhydrínu. Získaná zmes sa mieša počas 16 hodín a potom sa k nej prikvapká 20 ml etanolu a roztok sa zahustí. Potom sa prikvapká 120 ml 20 % roztoku hydroxidu draselného a roztok sa znova zahustí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 90 : 9 : 1, následne sa prekryštalizuje z etanolu a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 0,30 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 217 - 220 °C.

1.3. a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetán-sulfonát

K produktu získanému v stupni 1.2. sa pridá 1 ekvivalent kyseliny metánsulfónovej v forme 2 M roztoku v metanole. Po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dietyléteru a vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa 0,370 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 210 - 212 °C.

Príklad 2 (-)-a-(Aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

2.1.2- Metoxy-5-chlórsulfonylacetofenón

Do banky s okrúhlym dnom, s obsahom 1 1, sa vnesie 951 g (8,16 mol) kyseliny chlórsulfónovej. Obsah banky sa ochladí na teplotu blízku -5 °C a do banky sa prikvapká

81.5 g (0,544 mol) 2-metoxyacetofenónu tak, aby teplota neprestúpila 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a za miešania sa opatrne vyleje na drvený ľad. Vylúčený produkt sa prefiltruje, premyje sa ľadovou vodou a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa

87.5 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 85 - 86 °C.

2.2.2- Metoxy-5-sulfónamidoacetofenón

Do banky s obsahom 1 1 sa vnesie 86 g (0,344 mol) 2-metoxy-5-chlórsulfonylacetofenónu a 690 ml chloroformu. Zmes sa mieša až do rozpustenia, potom sa v ľadovom kúpeli ochladí na teplotu 0 °C a počas 1 hodiny sa do nej zavádza prúd amoniaku. Potom sa teplota reakčnej zmesi nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Pridá sa 250 ml 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej, získaná suspenzia sa mieša počas 3 hodín, prefiltruje sa, produkt sa premyje ľadovou vodou a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 72,8 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 161 - 162 °C.

Rovnakým spôsobom sa získa 2-metyl-5-sulfónamidoacetofenón. Teplota topenia: 215 °C.

2.3. a-Bróm-2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenón

Do trojhrdlovej banky s obsahom 1 1 sa vnesie 60,36 g (0,262 mol) 2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenónu a 530 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa za miešania zohreje na teplotu 50 °C, prikvapká sa k nej 41,95 g (0,262 mol) brómu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 16 hodín, pričom sa teplota nechá poklesnúť na teplotu miestnosti. Vylúčená zrazenina sa prefiltruje, premyje sa minimálnym množstvom alkoholu a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 49 g požadovaného produktu. Teplota topenia 154-156 °C.

2.4 a-Azido-2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenón

Do trojhrdlovej banky s obsahom 100 ml sa vnesie 7 g (0,023 mol) a-bróm-2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenónu, 2,6 ml (0,045 mol) kyseliny octovej a 23 ml etanolu. Sus penzia sa za miešania zohreje na teplotu 50 °C, prikvapká sa roztok 2,94 g (0,045 mol) azidu sodného v 8 mi vody a v miešaní pri teplote 50 °C sa pokračuje ešte 45 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje, zrazenina sa premyje minimálnym množstvom studeného etanolu a vysuší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 5,46 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 155 -160 °C (rozklad).

2.5. (-)- a-Azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Do trojhrdlovej banky s obsahom 500 ml sa vnesie 16,2 g (0,060 mol) a-azido-2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenónu a 240 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na teplotu -25 °C a pridá sa k nemu roztok 38,5 g (0,12 mol) (-)-DIP-CI v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu rýchlosťou 1,5 ml/min. Po 90 minútach sa nechá teplota reakčnej zmesi vystúpiť na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 10 ml,metanolu. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 40 : 60. Po prekryštalizovaní z izopropanolu a vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa 11,55 g požadovaného produktu (ee = 99,9 %). Teplota topenia: 122- 125 °C.

[a]_D ²⁰ = -147,7° (c = 1, dimetylsulfoxid).

2.6. (-)-a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Do reaktora s obsahom 1 1 sa vnesie 11 g (0,040 mol) (-)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu, 500 ml etanolu a 2,2 g 10 % paládia na uhlí. Reaktor sa uzatvorí, prepláchne sa dusíkom a jeho obsah sa mieša vo vodíkovej atmosfére pri teplote miestnosti a tlaku 400 kPa počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez filtračný papier Whatman, oddelený hydrogenačný katalyzátor sa suspenduje v 200 ml metanolu, získaná suspenzia sa zohrieva na teplotu varu počas 30 minút a prefiltruje sa cez filtračný papier Whatman. Oba filtráty sa spoja, zahustia sa a zvyšok sa vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa 9,4 g surového produktu.

Po prekryštalizovaní z 388 ml metanolu sa získa 5,46 g produktu. Zahustením materských lúhov a opakovanou kryštalizáciou zvyšku zo 400 ml etanolu sa získa ďalších 1,93 g požadovaného produktu, čo spolu s prvým podielom predstavuje 7,39 g (-)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu.

Teplota topenia: 217 - 220 °C. [a]_D ²⁰ = -85,2° (c = 1, metanol).

2.7. (-)-a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

K produktu získanému v predošlom stupni sa pridá 1 ekvivalent kyseliny metánsulfónovej vo forme 2 M roztoku v metanole. Po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dietyléteru a vysušení produktu vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa (-)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát.

Teplota topenia: 232 - 233 °C, [a]_D ²⁰ = -41,0° (c = 0,796, voda).

Príklad 3 (+)- a (-)-a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol-metánsulfonát

3.1. a-Chlór-2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenón

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 500 ml sa vnesie 4,36 g (14,1 mmol) a-bróm-2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenónu, 200 ml bezvodého acetónu a

SK 282423 Β6 g chloridu lítneho a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 16 hodín. Získaný roztok sa zahustí, k zvyšku sa pridá 200 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát vždy 80 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Získa sa 3,56 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 162 °C.

3.2. a-Chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 100 ml sa vnesie 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 4 ml IM roztoku boránu v tetrahydrofuráne. Potom sa prikvapká roztok 1,0 g (3,8 mmol) a-chlór-2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenónu v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 hodín a pridá sa 10 ml metanolu. Získaný roztok sa zahustí, k zvyšku sa pridá 40 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát vždy 60 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Získa sa 1,0 g produktu.

Teplota topenia: 112°C.

3.3. (±)-a-Chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzylacetát

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 250 ml sa vnesie 2,64 g (9,9 mmol) a-chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu a 100 ml dichlórmetánu. Potom sa za miešania pridá 10 ml dimetylformamidu a následne 852 μΐ kyseliny octovej, 2,56 g (12,4 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 121 mg dimetylaminopyridínu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, potom sa prefiltruje a premyje sa najskôr 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom 50 ml vody. Premývacie vody sa extrahujú dvakrát vždy 20 ml kyseliny octovej, organické vrstvy sa spoja, vysušia a zahustia. Po chromatografii zvyšku na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 25 : 75 sa získa 1,9 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 131 °C.

3.4. (+)- a (-)-a-Chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Do trojhrdlovej banky s obsahom 500 ml sa vnesie 2,86 g (9,3 mmol) (±)-a-chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzylacetátu a 110 ml íerc-butylmetyléteru. Zmes sa mieša počas 15 minút, pridá sa 170 ml fosfátového pufra a získaná zmes sa intenzívne mieša až do okamihu, kedy sa vytvorí emulzia. Vtedy sa pridá 0,57 g (20 %) lipázy SP 523 a zmes sa mieša pri teplote miestnosti, pričom sa sleduje priebeh reakcie pomocou pH-statu (prídavok 1 M roztoku hydroxidu sodného) a vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie na chirálnej kolóne. Stanovuje sa stupeň konverzie esteru a enantioméme prebytky esteru a alkoholu. Po 45 minútach sú enantioméme prebytky esteru a alkoholu vyššie než 95 % a reakčná zmes sa zriedi 800 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje trikrát vždy 500 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia a zahustia a získaný zvyšok sa prečistí dvoma po sebe nasledujúcimi flash-chromatografiami na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30 : 70. Získa sa 1,32 g (-)-a-chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzylacetátu (ee - 99 %) a 1,05 g (+)-a-chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu.

(+)-Enantiomér sa prečistí rozpustením v 10 ml etylacetátu a prekryštalizovaním prídavkom hexánu (ee = 98 %)

Teplota topenia: 117 - 118 °C, [a]_D ²⁰ = +40° (c = 0,305, metanol).

K 100 ml metanolu sa pridá 61 pg acetylchloridu a zmes sa mieša počas 15 minút. Pridá sa 1,32 g (-)-a-chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzylacetátu a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 1 hodiny (stupeň konverzie stanovený vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou: 97 %). Zmes sa odparí, zvyšok sa vyberie 100 ml etylacetátu a neutralizuje sa 5 ml 2 % roztoku etylhydrogénkarbonátu. Vodná vrstva sa dvakrát extrahuje vždy 5 ml etylacetátu, organické vrstvy sa spoja, vysušia sa a zahustia na objem asi 30 ml a k zvyšku sa pridá cyklohexán. Po celonočnom státí pri teplote miestnosti sa vykryštalizovaný produkt odfiltruje. Získa sa 1,0 g (-)-a-chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu. Teplota topenia: 114 - 115 °C, [a]_D ²⁰ = -41,4° (c = 0,295, metanol).

3.5. (+)-a-Azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 250 ml sa vnesie 1,58 g (5,9 mmol) (+)-a-chlórmetyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu, 20 ml dimetylformamidu a 1,54 g (23,7 mmol) azidu sodného. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 16 hodín, potom sa k nej pridá 200 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 80 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Získa sa 1,2 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 122 °C, [a]_D ²⁰ ~ +144° (c = 1, dimetylsulfoxid)

Rovnakým spôsobom sa z (-)-a-chlórmetyl-2-metoxy5-sulfónamidobenzénmetanolu získa (-)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol.

Teplota topenia: 12 2 °C, [a]o²° = -147,7° (c = 1, dimetylsulfoxid).

3.6. (+)-a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Z (+)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu sa použitím reakčných podmienok opísaných v príklade 2.6. získa (+)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol.

Teplota topenia: 217 - 220 °C, [a]_D ^{20 =} +40° (c = 1, dimetylsulfoxid).

Rovnakým spôsobom sa z (-)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu získa (+)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol.

Teplota topenia: 217 - 220 °C, [a]_D ²⁰ = -44° (c = 1, dimetylsulfoxid).

3.7. (+)-a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetán-sulfonát

Z (+)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu sa po reakcii s 1 ekvivalentom kyseliny metánsulfónovej vo forme 2 M roztoku v metanole, prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dietyléteru a vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným získa (+)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonátu.

Teplota topenia: 234 °C, [a]_D ²⁰ = +41° (c = 0,9945, voda).

Rovnakým spôsobom sa z (-)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu získa (-)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát. Teplota topenia: 235 °C, [a]_D ²⁰ = -37,3° (c = 0,969, zmes metanolu a vody v pomere 80:20).

Príklad 4 (+)- a (-)-a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

SK 282423 Β6

4.1. (±)-a-Azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 500 ml sa vnesie 5 g (18,5 mmol) a-azido-2-metoxy-5-sulfónamidoacetofenónu a 150 ml metanolu. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 0,963 g (16,6 mmol) borohydridu sodného a zmes sa mieša počas 10 minút. Potom sa nechá teplota vystúpiť na teplotu miestnosti a pridá sa 15 ml 5 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 40 : 60. Po vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa 3,85 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 123 °C.

4.2. (+)- a (-)-a-Azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol vo forme esteru s N-benzyloxykarbonyl-L-alanínom

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 250 ml sa vnesie 4,66 g (20,9 mmol) N-benzyloxykarbonyl-L-alanínu, 25 ml dichlórmetánu a 3,58 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút a pridá sa 3,8 g (13,9 mmol) a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu a 0,17 g (0,14 mmol) dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí niekoľkonásobnou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a acetónu v objemovom pomere 99 : 1. Získa sa 1,58 g (+)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu vo forme esteru s N-benzyl-oxykarbonyl-L-alanínom a 2,92 g (-)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu vo forme esteru s N-benzyloxykarbonyl-L-alanínom. Teplota topenia: 170 °C (rozklad).

4.3. (+)-Azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 100 ml sa vnesie 0,91 g (1,9 mmol) (+)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu vo forme esteru s N-benzyloxykarbonyl-L-alanínom, 20 ml etanolu a 3 ml 1 M roztoku hydroxidu draselného v zmesi etanolu a vody v pomere 1:1. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 25 minút, zahustí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Získa sa 0,41 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 122 °C.

Rovnakým spôsobom sa z (-)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu vo forme esteru s N-benzyloxykarbonyl-L-alanínom získa (-)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol.

Teplota topenia 122 °C.

4.4. (+)-a-Aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetán-sulfonát

Z (+)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu hydrogenovaného v podmienkach opísaných v príklade 2.6 a následne podrobeného reakcii s 1 ekvivalentom kyseliny metánsulfónovej, sa získa (+)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol-metánsulfonát. Teplota topenia: 235 °C, [a]_D ²⁰ = +35° (c = 1, zmes metanolu a vody v pomere 80:20).

Rovnakým spôsobom sa z (-)-a-azidometyl-2-metoxy-5-sulfón-amidobenzénmetanolu získa (-)-a-aminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát.

Teplota topenia: 233 °C, [a]_D ²⁰ = -41,8° (c = 1, zmes metanolu a vody v pomere 80:20).

Príklad 5 a-Dietylaminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

5.1.2-Metoxy-5-sulfónamidostyrénoxid

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 100 ml sa vnesú 2 g (6,5 mmol) a-bróm-2-mctoxy-5-sulfónamidoacetofenónu, 20 ml etanolu (bezvodého) a 1,0 g uhličitanu draselného. Potom sa pridá 0,41 g (10,8 mmol) borohydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút. Potom sa pridá 5 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 30 minút. Získaný roztok sa zahustí, k zvyšku sa pridá 30 ml vody a zmes sa extrahuje trikrát vždy 30 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Získa sa 1,41 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 118 °C.

5.2.oi-Dietylaminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 100 ml sa vnesie 1,41 g (6,1 mmol) 2-metoxy-5-sulfónamidostyrénoxidu, 10 ml etanolu (bezvodého) a 17,8 g (244 mol) dietylamínu. Reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 16 hodín a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 90 : 9 : 1. Po vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa 1,42 g produktu vo forme oleja, ktorý sa podrobí reakcii s 1 ekvivalentom kyseliny metánsulfónovej vo forme 2 M roztoku v metanole. Prekryštalizovaním zo zmesi metanolu a dietyléteru a vysušením vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa 0,875 g a-dietylaminometyl-2-metoxy-5sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonátu.

Teplota topenia: 90 - 92 °C.

Príklad 6 a-Metylaminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

6.1. a-Benzylmetylaminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol

Z 2-metoxy-5-sulfónamidostyrénoxidu získaného v príklade 4.1 sa po reakcii s benzylmetylamínom v podmienkach opísaných v príklade 4.2 získa a-benzylmetylaminometyl-2-metoxy-5sulfónamidobenzénmetanol vo forme oleja.

6.2. a-Metylaminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol-metánsulfonát

Hydrogenáciou 1,90 g (5,4 mmol) a-benzylmetylaminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolu v podmienkach opísaných v príklade 2.6 sa získa ametylaminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol. Po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a metanolu sa získaný produkt podrobí reakcii s 1 ekvivalentom kyseliny metánsulfónovej vo forme 2 M roztoku v metanole a vzniknutá soľ sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu, dichlórmetánu a dietyléteru. Získa sa 0,396 g a-metylaminometyl-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonátu.

Teplota topenia: 194- 196 °C.

Príklad 7 a-Aminometyl-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

7.1.2- Fluór-5-nitroacetofenón

Do trojhrdlovej banky s obsahom 100 ml sa vnesie 60 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a po ochladení na teplotu -5 °C sa prikvapká 25 ml (180 mmol) 2-fluóracetofenónu a potom zmes 14 ml kyseliny dusičnej (d = 1,42) a 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila teplotu 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote -5 °C počas 30 minút a vyleje sa na drvený ľad. Zmes sa extrahuje trikrát, vždy 60 ml etylacetátu a organické vrstvy sa spoja, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70 : 30. Po vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa 26 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 72 °C.

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny: 2-chlór-5-nitroacetofenón, teplota topenia: 65 °C, a 2-hydroxy-5-nitroacetofenón, teplota topenia: 98 °C, ktorý sa reakciou s izopropyljodidom použitím katalýzy fázového prenosu prevedie na 2-izopropoxy-5-nitroacetofenón, teplota topenia: 78 °C.

7.2.5-Amino-2-fluóracctofenón

Do trojhrdlovej banky s obsahom 1 1 sa vnesie 25,4 g (152 mmol) 2-fluór-5-nitroacetofenónu, 343 g (1,52 mol) dihydrátu chloridu cínatého a 250 ml etylacetátu a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 70 °C počas 30 minút Potom sa vyleje na 1 kg drveného ľadu, pridá sa 30 % roztok hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje trikrát vždy 350 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Získa sa 11,26 g požadovaného produktu vo forme oleja.

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny: 5-amino-2-chlóracetofenón vo forme oleja a 5-amino-2-izopropoxyacetofenón vo forme oleja.

7.3.2- Fluór-5-sulfónamidoacetofenón

Do trojhrdlovej banky s obsahom 250 ml sa vnesie 15,3 g (100 mmol) 2-amino-5-fluôracetofenónu a 50 ml kyseliny octovej a pridá sa 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, prikvapká sa roztok 10,3 g (150 mmol) dusitanu sodného v 20 ml vody a zmes sa ponechá pri teplote 0 °C počas 30 minút. Potom sa pridá suspenzia 5 g (29 mmol) dihydrátu chloridu meďnatého a roztok 30 g (470 mmol) oxidu sírového v 75 ml kyseliny octovej ochladený na teplotu -15 °C. Reakčná zmes sa udržiava pri teplote 0 °C počas 48 hodín, potom sa k nej pridá 20 ml vody a extrahuje sa trikrát vždy 120 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a k získanému roztoku sa prikvapká pri teplote 0 °C 28 % roztok amoniaku. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a zahustí sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 60 : 40. Po vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa 11,23 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 112°C.

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny: 2-chlór-5-sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 106 °C,

2-izopropoxy-5-sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 85 °C, a

-sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 144 °C.

7.4. a-Bróm-2-fluór-5-sulfónamidoacetofenón a-Bróm-2-fluór-5-sulfónamidoacetofenón sa získa z 2-

-fluór-5-sulfónamidoacetofenónu postupom opísaným v príklade 2.3.

Teplota topenia: 122 °C.

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny: a-bróm-2-chlór-5-sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 126 °C, a-bróm-2-izopropoxy-5-sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 105 °C, a a-bróm-3 -sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 130 °C.

7.5. a-Chlór-2-fluór-5-sulfónamidoacetofenón a-Chlór-2-fluór-5-sulfónamidoacetofenón sa získa z a-

-bróm-2-fluór-5-sulfónamidoacetofenónu postupom opísaným v príklade 3.1.

Teplota topenia: 114 °C.

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny: a-chlór-2-chlór-5-sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 124 °C, a-chlór-2-izopropoxy-5-sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 98 °C, a a-chlór-3-sulfónamidoacetofenón, teplota topenia: 128 °C.

7.6. a-Chlórmetyl-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanol a-Chlórmetyl-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanol sa získa z a-chlór-2-fluór-5-sulfónamidoacetofenónu postupom opísaným v príklade 3.2.

Teplota topenia: 112 °C.

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny: a-chlórmetyl-2-chlór-5-sulfónamidobenzénmetanol, teplota topenia: 115 °C, a-chlórmetyl-2-izopropoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol, teplota topenia: 93 °C, a a-chlórmetyl-3-sulfónamidobenzénmetanol, teplota topenia: 122 °C.

7.7. a-Azidometyl-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanol a-Azidometyl-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanol sa získa z a-chlórmetyl-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanolu postupom opísaným v príklade 3.4.

Teplota topenia: 86 °C.

Rovnakým spôsobom sa získajú nasledovné zlúčeniny: a-azidometyl-2-chlór-5-sulfónamidobenzénmetanol, teplota topenia: 122 °C, a-azidometyl-2-izopropoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol, teplota topenia: 95 °C, a a-azidometyl-3-sulfónamidobenzénmetanol, teplota topenia: 118 °C.

7.8. a-Aminometyl-2-íluór-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát a-Aminometyl-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát sa získa z a-azidometyl-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanolu postupom opísaným v príklade 2.6.

Teplota topenia: 164 °C.

Príklad 8 a-Aminometyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanolmctánsulfonát

8.1. a-Chlór-2-metyl-5-sulfónamidoacetofenón

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 500 ml sa vnesie 26,4 g (76 mmol) benzyltrimetylamóniumdichlórjodátu (pripraví sa spôsobom opísaným v Synthesis 545 (1988)), 9,25 g (34,4 mmol) 2-metyl-5-sulfónamidoacetofenónu, 90 ml metanolu a 220 ml 1,2-dichlóretánu a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom na teplotu varu počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí a k zvyšku sa pridá 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje trikrát vždy 120 ml etylaeetátu, organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako elučná sústava použije zmes hexánu a etylaeetátu. Po vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným a získa 1,7 g požadovaného produktu. Teplota topenia: 114 °C.

8.2. a-Chlórmetyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanol a-Chlórmetyl-2-metyl-5-sulfônamidobenzénmetanol sa získa z a-chlór-2-metyl-5-sulfónamidoacetofenónu postupom opísaným v príklade 3.2.

Teplota topenia: 126 °C.

8.3. a-Azidometyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanol a-Azidometyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanol sa získa z a-chlórmetyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanolu postupom opísaným v príklade 3.4.

Teplota topenia: 98 °C.

8.4. a-Aminometyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanol a-Aminometyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanol sa získa z a-azidometyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanolu postupom opísaným v príklade 2.6.

Teplota topenia: 185 “C.

Príklad 9 <x-Aminometyl-2-chlór-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonát

Do banky s okrúhlym dnom s obsahom 250 ml sa vnesie 1,35 g (4,9 mmol) a-azidometyl-2-chlór-5-sulfónamidobenzénmetanolu, 90 ml bezvodého pyridínu a 9,67 g (29 mmol) trifenylfosfínu na nosiči. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 9 hodín, pridá sa 100 ml 28 % amoniaku, získaná suspenzia sa mieša počas 16 hodín a nakoniec sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa 0,523 g a-aminometyl-2-chlór-5-sulfónamidobenzénmetanolu, ku ktorému sa pridá 1 ekvivalent kyseliny metánsulfónovej vo forme 2 M roztoku v metanole. Po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu a dietyléteru a vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa 0,439 g a-amino-metyl-2-metyl-5-sulfónamidobenzénmetanolmetánsulfonátu.

Teplota topenia: 206 - 208 °C.

Príklad 10

Syn- a anti-(2'-metoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-l-propanol

10.1.2-Metoxy-5-chlórsulfonylpropiofenón

2-Metoxy-5-chlórsulfonylpropiofenón sa získa z 2-metoxyproiofenónu postupom opísaným v príklade 2.1. Teplota topenia: 86 - 89 °C.

10.2. 2-Metoxy-5-sulfónamidopropiofenón

2-Metoxy-5-sulfónamidopropiofenón sa získa z 2-metoxy-5-chlórsulfonylpropiofenónu postupom opísaným v príklade 2.2.

Teplota topenia: 162-165 °C.

10.3. 2-Bróm-2'-metoxy-5'-sulfónamidopropiofenón

2-Bróm-2'-metoxy-5'-sulfónamidopropiofenón sa získa z 2-metoxy-5-sulfónamidopropiofenónu postupom opísaným v príklade 2.3.

Teplota topenia: 108-110 °C.

10.4. 2-Azido-2'-metoxy-5'-sulfónamidopropiofenón

2-Azido-2'-metoxy-5'-sulfónamidopropiofenón sa získa z 2-bróm-2'-metoxy-5'-sulfónamidopropiofenônu postupom opísaným v príklade 2.4.

Teplota topenia: 113-114 °C.

10.5. (2'-Metoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-l-propanol (2 '-Metoxy-5 ’-aminosulfony l)feny 1-2-azido-1 -propanol sa získa z 2-azido-2'-metoxy-5'-sulfónamidopropiofenónu postupom opísaným v príklade 4.1.

Teplota topenia: 109-110 °C.

10.6. Syn- a anti-(2'-metoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-1-propanol

Zmes syn- a anti-(2'-metoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-l-propanolu sa získa z (2'-metoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-l-propanolu postupom opísaným v príklade 2.6. Táto zmes diastereomérov syn- a anti- sa rozdelí viacnásobnou chromatografiou na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu, dichlórmetánu a amoniaku v objemovom pomere 5 : 95 : 0,5.

Po prekryštalizovaní z izopropanolu a vysušení vo vákuu nad oxidom fosforečným sa získa syn-(2' -metoxy-5 '-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-1 -propanol, teplota topenia: 176-177 °C, a anti-(2'-metoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-l-propanol, teplota topenia: 233 - 237 °C.

Príklad 11 (-)-Syn-(2'-metoxy-5'-sulfónamido)fenyl-2-amino-l-propanol

11.1. (-)-Syn-(2'-Metoxy-5 '-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-1-propanol (-)-Syn-(2'-metoxy-5 '-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-1 -propanol sa získa z 2-azido-2'-metoxy-5'-sulfónamidopropiofenónu postupom opísaným v príklade 2.5 a následným dvojnásobným prekry štalizovaním z izopropanolu.

Teplota topenia: 143 - 145 °C, [a]_D ²⁰ = -125° (metanol).

11.2. (-)-Syn-(2'-metoxy-5 '-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-1-propanol (-)-Syn-(2 '-metoxy-5 '-aminosulfonyl)fenyl-2-amino-1 -propanol sa získa zo (-)-syn-(2'-metoxy-5'-aminosulfonyl)fenyl-2-azido-l-propanolu postupom opísaným v príklade 2.6. a následným dvojnásobným prekryštalizovaním z izopropanolu.

Teplota topenia: 190- 191 °C,

Md“ ⁼ -34,1° (metanol).

V nasledovnej tabuľke sa uvádzajú konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca (1), podľa vynálezu, s ich fyzikálnymi vlastnosťami.

Tabuľka

SOjNHR⁴

č.	R¹	R²	R³	R⁴	R³	báza/soľ	F [°C]
1	H	H	H	H	H	MeSOjH	156161
2	Me	H	H	H	H	MeSOjH	185
3(±)	O Me	H	H	H	H	soľ MeSOjH	217220 210- 212
						soľ	217- 220
4(±)	O Me	H	H	H	H	soľ Meso³h	217- 220 234
						soľ	217- 220
5 (-)	O Me	H	H	H	H	Me- SO₃H	235
6	OP r-i	H	H	H	H	MeSOjH	92
7	Cl	H	H	H	H	MeSOjH	206- 208
8	F	H	H	H	H	MeSOH	164
9	O Me	Me	H	H	H	MeSOH	194- 196
10	O Me		H	H	H	MeSOH	231
11	O Me	Et	Et	H	H	MeSOH	90-92
12	O Me	H	H	Me	H	oxalát	154- 156
13	O Me	H	H	-C	H	oxalát	199- 202
14	O Me	H	H	i-Pr	H	oxalát	180
15	O Me	H	H	t-Bu	h	oxalát	203- 205
16 anti	O Me	H	H	H	Me	báza	233- 237
17 syn	O Me	H	H	H	Me	báza	176- 177
18(-)	O Me	H	H	H	Me	báza	143- 145
syn

MeSOjH	znamená metánsulfonát
OMe	znamená metoxy
OPr-i	znamená izopropoxy
i-Pr	znamená izopropyl
—<3	znamená cyklopropyl

Tieto zlúčeniny sa podrobili najmä testom určujúcim väzbu k podreceptorom a_[a> a_)ba a_1D, ktoré sa uskutočnili na tkanive potkanej slinnej žľazy, tkanive potkanej pečene, resp. na transfekovaných bunkách CHO.

Stanovila sa afinita ku každému typu podreceptorov, ktorá sa vyjadrila hodnotou CI₅₀ (koncentrácia inhibujúca 50 % väzby k [’HJprazosunu) a vypočítali sa relatívne hodnoty afinity k receptoru a_la v pomere k afinitám k receptorom a_lb a a_ID, ktoré sa vyjadrili vzťahmi CI₅₀, (au/a_la) a (air/aia).

Pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu sa uvedené pomery pohybujú v rozsahu od 9,3 do 21,6, resp. od 7,8 do 20,9, čo poukazuje na výraznú selektivitu pre receptor a_la.

Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, in vitro sa študovala uretrálnych a arteriálnych hladkých svaloch.

Tieto testy sa uskutočnili na novozélandských králičích samiciach s telesnou hmotnosťou pohybujúcou sa v rozsahu od 3 do 3,5 kg. Tieto pokusné zvieratá sa najskôr usmrtili vertebrálnou dislokáciou a následne sa im odobrali prstence z okružnej tepny a močovej trubice. Tieto prstence tkaniva sa potom ponorili do modifikovaného Krebsovho roztoku, do ktorého sa zavádzala plynná zmes obsahujúca 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Každá vzorka tkaniva sa vystavila napätiu 1 g a následne sa do kúpeľa zavádzal fenylefedrín v kumulatívnych dávkach, pričom sa stanovila závislosť odozvy na dávke (krivka odozva-dávka). Po premytí vzoriek sa do kúpeľa zavádzala študovaná zlúčenina v kumulatívnych dávkach a znova sa stanovila závislosť odozvy na dávke (krivka odozva-dávka). Adrenergický účinok typu a_la sa stanovil výpočtom hodnoty pD₂ (záporný logaritmus koncentrácie antagonizujúceho činidla v prítomnosti ktorého sa účinok dávky agonizujúceho činidla delí dvoma) a zároveň sa vyhodnotil ako maximálny účinok predstavujúci percentuálny podiel z maximálnej kontrakcie získanej pri použití fenylefedrínu (% E^).

Pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu sa uretrálne a arteriálne hodnoty pD₂ pohybujú v rozsahu od 1,18 do 4,93 (pD₂ fenylefedrín = 5,2 - 5,5), respektíve v rozsahu od 3,73 do 4,55 (pD₂ fenylefedrín = 5,2 - 5,5), kým uretrálne a arteriálne hodnoty % Ε_ΜΧ sa pohybujú v rozsahu od 58,4 do 76, resp. v rozsahu od 76 do 94,6.

Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu in vivo na krvný a uretrálny tlak sa študovala na králikoch.

Tieto testy sa uskutočnili na novozélandských králičích samiciach s telesnou hmotnosťou pohybujúcou sa v rozsahu od 3 do 4 kg. Po anestézii pentobarbitalom sa pokusným zvieratám zaviedli katétre do abdominálnej aorty femorálnej artérie, do hrdelnej žily a do močovej trubice (1 cm pod hrdlo močového mechúra). Testované zlúčeniny sa podávali 5 až 15 dní po zákroku a to buď intravenózne alebo perorálne.

Pri intravenóznom podaní sa zlúčeniny aplikovali v priebehu 5 minút v jedinej dávke alebo kumulatívnym spôsobom pri zachovaní intervalu 15 minút medzi každou dávkou a to v dávkach v rozsahu od 3 do 100 pg/kg.

Pre každú dávku sa kontinuálne meral krvný tlak (PA) a uretrálny tlak (PU).

Pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu sa získali tieto výsledky: zvýšenie PA asi 5 mm Hg pri dávke 10 pg/kg a 15 mm Hg pri dávke 100 pg/kg, zvýšenie

PU asi 14 cm H₂O pri dávke 10 pg/kg a 54 cm H₂O pri dávke 100 pg/kg.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, sa podrobili biologickým testom, s cieľom preukázať ich agonizujúcu účinnosť voči αι-adrenergickým receptorom.

Zlúčeniny, podľa vynálezu, vykazujú pri rôznych dávkach silnú ureoselektivitou, pretože výrazne zvyšujú uretrálny tlak bez toho, aby citeľne modifikovali arteriálny tlak.

Pri perorálnom podaní sa testované zlúčeniny aplikovali pri kŕmení v jedinej dávke 300 a 1000 pg/kg a v objeme 1 ml/kg. Merali sa hodnoty PA a PU 5, 10, 30, 45 a 60 minút po kŕmení.

Pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu predstavujú zmeny PA asi -0,2 a -0,9 mm Hg pri dávkach 300, resp. 1000 pg/kg po 30 minútach a asi -5,3, resp. 1,1 mm Hg po 60 minútach, kým zmeny PU predstavujú asi 1,6 a 7,8 cm H₂O pri dávkach 300, resp. 1000 pg/kg po 30 minútach a asi 3,7, resp. 8,3 cm H₂O po 60 minútach.

Pri perorálnom podaní sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, vyznačujú totálnou ureoselektivitou, pretože spôsobujú citeľné zvýšenie uretrálneho tlaku bez toho, aby pritom došlo k modifikácii arteriálneho tlaku.

Súhrn získaných výsledkov ukazuje, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, majú silný uretrálny účinok a slabý arteriálny účinok. Tieto zlúčeniny sú teda agonizujúcimi činidlami αι-adrenergických receptorov, ktoré sú selektívne voči a_la-receptorom, a tak sa môžu použiť na liečenie urinámej inkontinencie.

S uvedeným cieľom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, formulovať do foriem vhodných na enterálne alebo parenterálne podanie a to v kombinácii s farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad do foriem zahŕňajúcich tablety, dražé, želatínové tobolky, injikovateľné a pitné roztoky, čapíky, ktoré obsahujú také množstvo účinnej látky, že umožňujú denné dávky v rozsahu od 0,001 do 1000 mg účinnej látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Benzénsulfónamidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

R¹ OH R²

SO₂NtR⁴ v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, akým je atóm chlóru alebo atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v lineárnom alebo rozvetvenom reťazci,

R², R³ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu, R⁴znamená atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a R⁵ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, R² a R³ znamenajú atóm vodíka, R⁴ znamená atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a R⁵ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
7. a-(Aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol, jeho farmaceutický prijateľné soli a ich enantioméry.
8. (+)-a-(Aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobenzénmetanol a jeho farmaceutický prijateľné soli.
9. (-)-a-(Aminometyl)-2-metoxy-5-sulfónamidobcnzénmetanol a jeho farmaceutický prijateľné soli.
10. a-(Aminomety l)-2-chlór-5-sulfónamidobenzénmetanol.jeho farmaceutický prijateľné soli a ich enantioméry.
11. a-(Aminometyl)-2-fluór-5-sulfónamidobenzénmetanol, jeho farmaceutický prijateľné soli a ich enantioméry.
12. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v kombinácii s príslušnou pomocnou látkou.
14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1) R¹ OH R² so₂nhr⁴ v ktorom

R¹ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,

R² a R³ znamenajú atóm vodíka,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a

R⁵ znamená atóm vodíka, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa

a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pade, že R¹ má uvedený význam s výnimkou atómu chlóru, alebo s trifenylfosflnom a následne s amoniakom v prípade, že R¹ znamená atóm chlóru, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹, R⁴a R⁵ majú uvedené významy a R² a R³ znamenajú atóm vodíka,

b) alebo prípadnou reakciou derivátu všeobecného v ktorom R¹ a R⁴ majú uvedené významy, s trimetylsilylkyanidom v prítomnosti jodidu zinočnatého, pričom vzniká derivát všeobecného vzorca (II)

R¹ OTMS ¢/-so₂nhr⁴ v ktorom R¹ a R⁴ majú uvedené významy,

b) redukciu získaného derivátu všeobecného vzorca (II) borohydridom lítnym v prítomnosti trimetylsilylchloridu, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), a

c) prípadné prevedenie získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej enantioméry, diastereoméry alebo na jej farmaceutický prijateľné soli.
15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) v ktorom R¹, R⁴ a R⁵ majú uvedené významy, s amínom všeobecného vzorca R²(R³)NH, v ktorom R² znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy a R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R² a R³ majú uvedené významy, alebo s amínom všeobecného vzorca R²(Bn)NH, v ktorom R² znamená alkylovú skupinu a Bn znamená benzylovú skupinu, pričom vzniká derivát všeobecného vzorca (VI), ktorý sa potom redukuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a

c) prípadné prevedenie tejto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na jej enantioméry, diastereoméry alebo farmaceutický prijateľné soli.

v ktorom

R¹ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, akým je atóm chlóru alebo atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v lineárnom alebo rozvetvenom reťazci,

R², R³ a R⁴ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a

R⁵ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy, fluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy alebo perfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 uhlíkové atómy, vo forme enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí, ako aj vo forme ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa

a) buď prípadnú reakciu derivátu všeobecného vzorca

Koniec dokumentu vo forme enantioméru alebo diastereoméru alebo vo forme zmesi týchto rôznych foriem, vrátane racemických zmesí, v ktorom R⁴ a R³ majú uvedené významy, buď s vodíkom v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium na uhlí, v prí-