PT842148E - Derivados de benzeno-sulfonamida processo para a sua preparacao e suas aplicacoes em terapeutica - Google Patents

Derivados de benzeno-sulfonamida processo para a sua preparacao e suas aplicacoes em terapeutica Download PDF

Info

Publication number
PT842148E
PT842148E PT96927119T PT96927119T PT842148E PT 842148 E PT842148 E PT 842148E PT 96927119 T PT96927119 T PT 96927119T PT 96927119 T PT96927119 T PT 96927119T PT 842148 E PT842148 E PT 842148E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
hydrogen
methoxy
methanol
formula
sulfonamidobenzene
Prior art date
Application number
PT96927119T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Purcell
Christophe Philippo
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PT842148E publication Critical patent/PT842148E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

7-- 8^2 Μ 7%
Descrição “Derivados de benzeno-sulfonamida, processo para a sua preparação e suas aplicações em terapêutica” A presente invenção tem por objecto derivados de benzeno-sulfonamida, o processo para a sua preparação e as suas aplicações em terapêutica. A patente de invenção FR-A-2 405 931 descreve derivados de feniletanola-mina de fórmula geral (Π)
Ν' H R4 R 2 R3 (CH_)nRe (II) na qual o símbolo R5 representa um grupo arilo, um núcleo benzodioxano, um grupo ariloxi ou ariltio; que podem ser utilizados como hipotensores. A patente de invenção EP 0 034 432 apresenta derivados de feniletilamina de fórmula geral (ΠΙ)
(III) que podem ser utilizados no tratamento da hipertensão. A publicação em Chem. & Pharm. Bulletm, v. 30, n.° 11, 1982, apresenta mais especificamente os compostos de fórmula geral (ΙΠ) na qual o símbolo RI representa um grupo amino, o símbolo R3 representa um grupo hidroxi, os símbolos R4, R5, R6, R7 e R9 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R8 representa um grupo metilo e o símbolo Y representa um grupo metileno; e demonstra a sua actividade hipotensora. (IV) 2 A patente de invenção US 3 860 647 divulga compostos de fórmula geral
Y (IV) NHR' e a sua actividade como agentes que bloqueiam receptores β-adrenérgicos úteis no tratamento de doenças cardiovasculares. A patente de invenção US 3 943 254 é uma divisão da patente de invenção US 3 860 647 e reivindica as composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula geral (IV).
Os compostos de acordo com a presente invenção respondem à fórmula geral (I)
na qual: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, tal como cloro ou flúor, ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4, de cadeia linear ou ramificada, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo CrC4, de cadeia linear, ramificada ou cíclica, e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C2, fluoroalquilo Ci-C2 ou perfluoroalquilo CrC2. O teimo alquilo CrC4 compreende os radicais de cadeia linear, de cadeia ramificada ou de cadeia ciclizada com até 4 átomos de carbono e compreendem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e terc.-butilo, de preferência, alquilo Ci-C2, tal como o grupo metilo e etilo. O termo fluoroalquilo C1-C2 compreende os radicais de cadeia linear, com 1 ou 2 átomos de carbono tal como definidos anteriormente, e dos quais pelo menos um dos átomos de carbono se encontra substituído por um átomo de flúor, entendendo-se que todos os átomos de hidrogénio não são substituídos por átomos de flúor. O termo perfluoroalquilo C1-Ç2 compreende os radicais de cadeia linear, com 1 ou 2 átomos de carbono tal como definidos anteriormente, de que todos os átomos de hidrogénio são substituídos por um átomo de flúor. O termo alcoxi C1-C4 compreende os radicais de cadeia linear ou ramificada, com até 4 átomos de carbono, ligados por um átomo de oxigénio, que compreendem o metoxi, 0 etoxi, o propoxi, o isopropoxi, o butoxi, o isobutoxi e o terc.-butoxi, de preferência, alcoxi Ci-C2, o metoxi e o etoxi.
Os compostos de fórmula geral (I) comportam um ou mais átomos de carbono assimétricos. Podem, por consequência, existir sob a forma de enantiómeros ou diastereómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula geral (I) podem apresentar-se sob a forma de sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que fazem igualmente parte da invenção. De acordo com a presente invenção, os sais preferidos são os sais de metano-sulfonatos, de oxalatos e de fumaratos.
Os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R5 representa um grupo alquilo CrC2, fluoroalquilo Ci-C2 ou perfluoroalquilo C1-C2, existem sob a forma de isómeros sin ou trans. Essas formas, assim como as suas misturas, fazem parte da invenção.
Os compostos preferidos são aqueles em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um grupo etilo, de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros, ou de misturas dessas diferentes formas, incluindo misturas racémicas, assim como os seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outros compostos preferidos são aqueles em que o símbolo R.! representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo alcoxi C1-C4, de preferência metoxi ou etoxi, sob a forma de enatiómeros ou de diastereoisómeros, ou de misturas dessas diferentes formas, incluindo misturas racémicas, assim como os seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Outros compostos de eleição são aqueles em que os símbolos R2 e R3 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo ou isopropilo, de preferência um átomo de hidrogénio, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros, ou de misturas dessas diferentes formas, incluindo misturas racémicas, assim como os seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre esses, pode-se citar os compostos nos quais: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo alcoxi C1-C4, de preferência metoxi ou etoxi, os símbolos R2 e R3 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo ou isopropilo, de preferência um átomo de hidrogénio, o símbolo R» representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C4; de cadeia linear, ramificada ou cíclica, e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo, de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros, ou de misturas dessas diferentes formas, incluindo misturas racémicas, assim como os sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e, muito particularmente, pode-se citar o a-(aminometil)-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol e os seus sais, o (+)-a-(aminometil)-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol e os seus sais, o (-)-a-(aminometil)-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol e os seus sais, o a-(aminometil)-2-cloro-5-sulfonamidobenzeno-metanol e os seus sais, e o a-(aminometil)-2-fluoro-5-sulfonamidobenzeno-metanol e os seus sais.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo Ri representa um grupo alcoxi e os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, de acordo com o processo representado no anexo 1, que consiste em tratar um derivado de benzaldeído de fórmula geral.(V), na qual o símbolo Rt tem os significados definidos antes, com ortoformato de etilo, na presença de cloreto de amónio, depois com cloridrina sulfurica, em tratar o derivado de 5-clorosulfonilben-zaldeído de fórmula geral (IV) com uma amina de fórmula geral R4NH2, na qual o símbolo R4 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), em fazer reagir 6 em seguida o derivado de 5-sulfonamidobenzaldeído de fórmula geral (ΙΠ) com cianeto de trimetilsililo (TMSCN), na presença de iodeto de zinco, e, finalmente, em reduzir o composto de fórmula geral (Π) assim obtido, com boro-hidreto de lítio, na presença de cloreto de trimetilsililo (TMSC1).
Os compostos de fórmula geral (I) podem ser igualmente preparados de acordo com o processo representado no anexo 2, a partir de um derivado de sulfonamido-acetofenona de fórmula geral (XII).
No caso em que o símbolo Ri tem os significados definidos antes da fórmula geral (I), com a excepção de não representar um grupo alquilo, este processo consiste em tratar o derivado de 5-sulfonamidofenilcetona de fórmula geral (XII) com bromo, em fazer depois reagir o composto de fórmula geral (XI), ou com cloreto de lítio para se obter o composto de fórmula geral (X) que se reduz em seguida com borano para se obter o composto de fórmula geral (IX) e se trata depois com azoteto de sódio para se obter o composto de fórmula geral (VIII), ou com azoteto de sódio e depois com boro-hidreto de sódio para se obter o composto de fórmula geral (VIII), ou com boro-hidreto de sódio na presença de carbonato de potássio para se obter o composto de fórmula geral (VII), e, finalmente, em tratar o composto de fórmula geral (VIII) com hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão, no caso em que o símbolo Ri não representa um átomo de cloro, ou com trifenilfosfina, e depois com amoníaco, no caso em que o símbolo R] representa um átomo de cloro, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou em tratar 0 composto de fórmula geral (VII) ou com uma amina de fórmula geral R2(R3)NH na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
*s Μ alquilo C1-C4 e o símbolo R3 representa um grupo alquilo C1-C4, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos R2 e R3 têm os significados definidos antes, ou com uma amina de fórmula geral R2(Bn)NH na qual o símbolo R2 representa um grupo alquilo C1-C4 e o símbolo Bn representa um grupo benzilo, para se obter um composto de fórmula geral (VI), que se reduz em seguida com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio sobre carvão, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um grupo alquilo.
No caso de o símbolo R! representar um grupo alquilo, este processo consiste em tratar o composto de fórmula geral (ΧΠ) com dicloroiodato de benziltrimetil-amónio para se obter o composto de fórmula geral (X) na qual o símbolo Ri representa um grupo alquilo, que se trata seguidamente conforme indicado anteriormente, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos R2 e Rj representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo Rj representa um grupo alquilo, por intermédio dos compostos de fórmulas gerais (IX) e (VIII) correspondentes.
Pode preparar-se os compostos de fórmula geral (ΧΠ) (XII) na qual os símbolos R], R4 e R5 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), mediante reacção de um derivado de fenilcetona de fórmula geral (XIV)
(XIV) na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), com cloridrina sulfurica, para se obter um derivado de cloro-sulfonilfenilcetona de fórmula geral (XIII) (XIII) so2ci que se trata em seguida com uma amina de fórmula geral R4NH2, na qual o símbolo R4 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I).
Os compostos de fórmula geral (XII) na qual o símbolo R4 representam um átomo de hidrogénio podem ser igualmente preparados mediante reacção de um composto de fórmula geral (XVII) a 0
«*5 (XVII) na qual o símbolo A têm os significados definidos antes para o símbolo R.! tal como definido na fórmula geral (I) ou então representa um grupo hidroxilo, com ácido nítrico, para se obter um derivado de nitro-fenilcetona de fórmula geral (XVI)
A O
«5 (XVI) 7½ que se reduz para se obter o derivado de aminofenilcetona com hidrogénio na presença de paládio sobre carvão ou com cloreto de estanho, eventualmente após tratamento com um iodeto de alquilo, no caso em que o símbolo A representa um grupo hidroxilo, para se obter o derivado de 2-alcoxifenilcetona correspondente, e, finalmente, em tratar o composto de fórmula geral (XV) com nitrito de sódio, cloreto cuproso e anidrido sulfuroso.
Prepara-se os enantiómeros dos compostos de fórmula geral (I) a partir dos enantiómeros dos compostos de fórmula geral (VIII) r, Λ„ (VIII)
S0j»NHR4 que, por sua vez, são obtidos, ou por síntese enantio-selectiva, que compreende o tratamento do composto de fórmula geral (XI)
(XI) com azoteto de sódio e a reacção do composto de fórmula geral (XVIII) assim obtido, 107SÍ
(XVIII) com ο (+)- ou o (-)-B-clorodiisopinocanfenilborano (DIP-C1) para se obter respectivamente os enantiómeros (+) e (-) do composto de fórmula geral (VIII), ou mediante desdobramento enzimático do composto de fórmula geral (IX)
Cl (IX) que compreende o tratamento do composto de fórmula geral (IX) racémico com ácido acético, a hidrólise enzimática selectiva, com a lipase SP 523 (lipase obtida pela técnica do ADN recombinado a partir de Aspergillus orysaé), do composto de fórmula geral (XIX) assim formado
Cl (XIX) conduzindo ao enantiómero (+) do composto de fórmula geral (IX) e ao enantiómero (-) do composto de fórmula geral (XIX) não hidrolisado, a separação por cromatografia do enantiómero (+) do composto de fórmula geral (IX) e do enantiómero (-) do composto de fórmula geral (XIX), e a hidrólise do enantiómero (-) do composto de fórmula geral (XIX) para se obter o enantiómero (-) do composto 11
de fórmula geral (IX), e, finalmente, a reacção dos enantiómeros (+) e (-) do composto de fórmula geral (IX) com azoteto de sódio, ou mediante desdobramento químico, que compreende a reacção do composto de fórmula geral (VIII) com a N-carbobenziloxi-L-alanina (N-CBZ-alanina), a separação mediante cromatografia e depois a hidrólise dos enantiómeros do composto de fórmula geral (XX)
so2nhr^ (XX)
Os sais dos compostos de fórmula geral (I) são obtidos mediante reacção dos compostos de fórmula geral (I) sob a forma de base com os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos iniciais são conhecidos na literatura ou encontram-se directamente disponíveis no comércio.
Os exemplos seguintes ilustram os processos e técnicas apropriados para a preparação desta invenção, sem todavia limitar o alcance da reivindicação. As microanálises elementares e os espectros de RMN e IV confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Exemplo 1 : metano-sulfonato de a-(aminometilV2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno- -metanol 1.1. 2-Metoxi-5-sulfonamidobenzaldeído
Obtém-se este composto de acordo com o processo descrito na patente de 12 invenção FR 73 35277, fazendo passar uma corrente de amoníaco numa solução de 2-metoxi-5-clorosulfonilbenzaldeído em clorofórmio.
Segundo o mesmo processo, mediante tratamento do 2-metoxi-5-cloro--sulfonilbenzaldeído com 10 equivalentes de amina de fórmula geral R4NH2, durante 3 horas à temperatura ambiente, obteve-se os compostos seguintes : - o 2-metoxi-5-metilsulfonamidobenzaldeído.
Ponto de fusão : 118°C. - o 2-metoxi-5-ciclopropilsulfonamidobenzaldeído. Ponto de fusão : 162°C. - o 2-metoxi-5-isopropilsulfonamidobenzaldeído.
Ponto de fusão : 125°C. - o 2-metoxi-5-t-butilsulfonamidobenzaldeído.
Ponto de fusão : 99°C. 1.2. a-Aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzenometanol
Em um balão de 100 ml, introduz-se 10,4 g (48,3 mmol) de 2-metoxi-5--sulfonamidobenzaldeído e 18,4 ml (96,6 mmol) de cianeto de trimetilsililo, depois adiciona-se 0,5 g (1,56 mmol) de iodeto de zinco e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos Adiciona-se em seguida 20 ml de tetra-hidrofurano anidro e transfere-se a solução para uma ampola de bromo.
Por outro lado, num balão de 500 ml, introduz-se 100 ml de tetra-hidrofurano anidro e 2,6 g (119 mmol) de boro-hidreto de lítio. Agita-se a solução, depois adiciona-se. gota a gota, 30 ml (236 mmol) de cloreto de trimetilsililo e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos.
Adiciona-se então, gota a gota, a solução de trimetil-sililcianidrina preparada
13 i7^ anteriormente. Agita-se a mistura durante 16 horas, depois adiciona-se, gota a gota, 20 ml de etanol e concentra-se a solução. Adiciona-se em seguida, gota a gota, 120 ml de uma solução a 20% de hidróxido de potássio e concentra-se a solução. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna com uma mistura a 90/9/1 de diclorometano, de metanol e de amoníaco, depois recristaliza--se em etanol e seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico.
Obtém-se 0,30 g de produto.
Ponto de fusão : 217-220°C. 1.3. Metano-sulfonato de a-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol
Ao produto obtido na etapa 1.2., adiciona-se 1 equivalente de ácido metano--sulfónico em solução 2M em metanol. Após recristalização em metanol e éter dietílico e secagem no excitador sob vazio sobre anidrido de fosfórico, obtém-se 0,370 g de produto.
Ponto de fusão : 210-212°C.
Exemplo 2 : metano-sulfonato de (-l-a-(aminometilV2-metoxi-5-sulfonamidobenze-no-metanol 2.1. 2-Metoxi-5-clorosulfonilacetofenona
Em um balão de 1 litro, introduz-se 951 g (8,16 mol) de cloridrina sulfurica. Arrefece-se até cerca de -5°C, depois adiciona-se, gota a gota, 81,5 g (0,544 mol) de 2-metoxi-acetofenona sem ultrapassar 0°C. Agita-se em seguida a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e depois despeja-se lentamente sobre vidro moído, ao mesmo tempo que se agita Filtra-se, lava-se o produto com água gelada e depois seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. Obtém-se 87,5 g de 14 14
produto.
Ponto de fusão : 85-86°C. 2.2. 2-Metoxi-5 -sulfonamidoacetofenona
Em um balão de 1 litro, introduz-se 86 g (0,344 mol) de 2-metoxi-5--clorosulfonilacetofenona e 690 ml de clorofórmio. Agita-se a mistura até à dissolução, depois arrefece-se à temperatura de 0°C com um banho de gelo e faz-se passar uma corrente de amoníaco na solução no decurso de 1 hora. Deixa-se em seguida a mistura retomar a temperatura ambiente, depois evapora-se o solvente e adiciona-se 250 ml de ácido clorídrico 1M. Agita-se a suspensão obtida durante 3 horas, depois filtra-se, lava-se o produto com água gelada e seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. Obtém-se 72,8 g de produto.
Ponto de fusão : 161-162°C.
Segundo o mesmo processo, obteve-se a 2-metil-5-sulfonamido-acetofenona. Ponto de fusão : 215°C. 2.3. a-Bromo-2-metoxi-5-sulfonamido-acetofenona
Em um balão de três tubuladuras de 1 litro, introduz-se 60,36 g (0,262 mol) de 2-metoxi-5-sulfonamido-acetofenona e 530 ml de ácido acético. Agita-se a mistura e aquece-se à temperatura de 50°C. Adiciona-se em seguida, gota a gota, 41,95 g (0,262 mol) de bromo, agita-se a mistura durante 16 horas fazendo retomar à temperatura ambiente e filtra-se. Lava-se o precipitado com o mínimo de etanol e seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico.
Obtém-se 49 g de produto.
Ponto de fusão : 154-156°C. Μ 2.4. a-Azido-2-metoxi-5-sulfonamido-acetofenona
Em um balão de três tubuladuras de 100 ml, introduz-se 7 g (0,023 mol) de a-bromo-2-metoxi-5-sulfonamido-acetofenona, 2,6 ml (0,045 mol) de ácido acético e 23 ml de etanol. Aquece-se a suspensão à temperatura de 50°C ao mesmo tempo que se agita, depois adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2,94 g (0,045 mol) de azoteto de sódio em 8 ml de água. Agita-se a suspensão à temperatura de 50°C durante 45 minutos e depois deixa-se retomar a temperatura ambiente. Filtra-se, lava-se o precipitado com a quantidade mínima de etanol frio, depois seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. Obtém-se 5,46 g de produto. Ponto de fusão : 155-160°C (com decomposição). 2.5. (-)-a-Azidometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol
Em um balão de três tubuladuras de 500 ml, introduz-se 16,2 g (0,060 mole) de a-azido-2-metoxi-5-sulfonamido-acetofenona e 240 ml de tetra-hidrofurano anidro. Arrefece-se a solução à temperatura -25°C e adiciona-se uma solução de 38,5 g (0,12 mol) de (-)-DIP-CI em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro, com um caudal de 1,5 ml/mn. Decorridos 90 minutos, deixa-se a solução retomar a temperatura ambiente e adiciona-se 10 ml de metanol. Concentra-se em seguida a mistura reaccional e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna com uma mistura a 40/60 de éter de petróleo e de acetato de etilo. Após recristalização em isopropanol e secagem no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico, obtém--se 11,5 g de produto (ee = 99,9%).
Ponto de fusão : 122-125°C.
Md = *147,7° (c = 1 ; dimetilsulfóxido)
2.6. (-)-a-Aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol Ετη um reactor de 1 litro, introduz-se 11 g (0,040 mol) de (-)-a-azidometil-2--metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol, 500 ml de etanol e 2,2 g de paládio sobre carvão a 10%. Fecha-se o reactor, purga-se com azoto e agita-se a mistura sob 400 kPa de hidrogénio, à temperatura ambiente durante 3 horas. Filtra-se em seguida a mistura reaccional sobre papel whatman, suspende-se o catalisador recuperado em 200 ml de metanol e aquece-se a mistura à ebulição durante 30 minutos. Filtra-se em seguida sobre papel whatman, reúne-se os filtrados, concentra-se e seca-se o resíduo no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. Obtém-se 9,4 g de (-)-a--aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Mediante recristalização do produto em 388 ml de metanol, obtém-se 5,46 g de produto. Por outro lado, mediante concentração das águas mães e recristalização do resíduo em 400 ml de etanol, obtém-se 1,93 g de produto, ou seja um total de 7,39 g de produto.
Ponto de fusão : 217-220°C.
[ot]p = -85,2° (metanol). 2.7. Metano-sulfonato de (-)-a-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-meta-nol
Ao produto obtido na etapa anterior, adiciona-se 1 equivalente de ácido metano-sulfónico em solução 2M em metanol. Após recristalização em metanol e éter dietílico e secagem do produto no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico, obtém-se o metano-sulfonato de (-)-a-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno- -metanol. Ponto de fusão: 232-233°C. 17 17
Wd = -41,0° (c = 0,796 ; água)
Exemplo 3 : metano-sulfonato de (+) e de C)-a-aminometil-2-metoxi-5-sulfonami-dob enzeno-m etanol 3.1. a-Cloro-2-metoxi-5-sulfonamido-acetofenona
Em um balão de 500 ml, introduz-se 4,36 g (14,1 mmol) de a-bromo-2--metoxi-5-sulfonamido-acetofenona, 200 ml de acetona anidra e 50 g de cloreto de Iítio. Aquece-se a mistura a refluxo durante 16 horas, depois concentra-se a solução, adiciona-se 200 ml de água e extrai-se com 3 vezes 80 ml de acetato de etilo. Reúne--se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtém-se 3,56 g de produto.
Ponto de fusão : 162°C. 3.2. a-Clorometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol
Em um balão de 100 ml, introduz-se 10 ml de tetra-hidrofurano anidro e 4 ml de uma solução 1M de borano em tetra-hidrofurano. Adiciona-se, gota a gota,, uma solução de 1,0 g (3,8 mmol) de a-cloro-2-metoxi-5-sulfonamido-acetofenona em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura durante 10 horas à temperatura ambiente e depois adiciona-se 10 ml de metanol. Concentra-se a solução, adiciona-se 40 ml de água e extrai-se com 3 vezes 60 ml de acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtém-se 1,0 g de produto.
Ponto de fusão : 112°C. 3.3. Acetato de (±)-a-clorometil-2-metoxi-5-sulfonamido-benzilo
Em um balão de 250 ml, introduz-se 2,64 g (9,9 mmol) de a-clorometil-2--metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol e 100 ml de diclorometano. Adiciona-se em 18 18
seguida, sob agitação, 10 ml de dimetilfonnamida e depois 852 μΐ de ácido acético, 2,56 g de diciclo-hexilcarbodiimida e 121 mg de dimetilaminopiridma. Deixa-se reagir a mistura durante. 1 hora à temperatura ambiente, depois filtra-se, lava-se com 50 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e depois com 50 ml de água. Extrai-se as águas de lavagem com 2 vezes 20 ml de ácido acético, depois reúne-se as fases orgânicas, seca-se e concentra-se. Mediante cromatografia do resíduo sobre coluna de sílica, com uma mistura a 25/75 de acetato de etilo e de ciclo-hexano, obtém-se 1,9 g de produto.
Ponto de fusão : 13IX. 3.4. (+)- e (-)-a-Clorometil-2-metoxi-5-sulfonamido-benzenometanol
Em um balão de três tubuladuras de 500 ml, introduz-se 2,86 g (9,3 mmol) de acetato de (±)-a-clorometil-2-metoxi-5-sulfonamido-benzilo e 110 ml de t-butil--metiléter. Agita-se durante 15 minutos, depois adiciona-se 170 ml de tampão de fosfato e agita-se fortemente até à obtenção de uma emulsão. Adiciona-se então 0,57 g (20%) de lipase SP 523 e segue-se a reacção à temperatura ambiente, mediante pHstat (adição de hidróxido de sódio 1M) e mediante HPLC sobre coluna quiral e determina-se a taxa de conversão do éster e os excessos enantioméricos do éster e do álcool. Ao cabo de 45 horas de reacção, sendo os excessos enantioméricos do éster e do álcool superiores a 95%, dilui-se o meio reaccional com 800 ml de acetato, de etilo, separa-se a fase orgânica e volta a extrair-se a fase aquosa com 3 vezes 500 ml de acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se, concentra-se e purifica-se o resíduo mediante 2 cromatografias intermitentes sucessivas sobre coluna de sílica com uma mistura a 30/70 de acetato de etilo e de ciclo-hexano. Obtém-se 1,32 g de 19 19
acetato de (-)-a-clorometil-2-metoxi-5-sulfonamido-benzilo (ee = 99%) e 1,05 g de (+)-a-clorometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Purifica-se o enantiómero (+) mediante dissolução em 10 ml de acetato de etilo e recristalização mediante adição de hexano (ee : 98%).
Ponto de fusão : 117-118°C.
[“Id = +40° (c = 0,305 ; metanol).
Adiciona-se 61 μΐ de cloreto de acetilo a 100 ml de metanol e agita-se a mistura durante 15 minutos. Adiciona-se então 1,32 g de acetato de (-)-a-clorometil--2-metoxi-5-sulfonamido-benzilo e aquece-se a refluxo durante 1 hora (taxa de conversão de 97% indicada por HPLC). Evapora-se em seguida a mistura, depois retoma-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo e neutraliza-se o meio com 5 ml de hidrogenocarbonato de etilo a 2%. Extrai-se a fase carbonato com 2 vezes 5 ml de acetato de etilo, depois reúne-se as fases orgânicas, seca-se e concentra-se até 30 ml e adiciona-se ciclo-hexano. Ao cabo de uma noite à temperatura ambiente, filtra-se o produto cristalizado. Obtém-se 1 g de (-)-a-clorometil-2-metoxi-5-sulfonamido--benzeno-metanol.
Ponto de fusão : 114-115°C.
Md = -41,4° (c = 0,295 ; metanol). 3.5. (+)-a-Azidometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol
Em um balão de 250 ml, introduz-se 1,58 g (5,9 mmol) de (+)-a-clorometil--2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol, 20 ml de dimetilformamida e 1,54 g de azoteto de sódio. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 110°C durante 16 horas, depois adiciona-se 200 ml de água e extrai-se com 3 vezes 80 ml de acetato
de etilo. Reúne-se em seguida as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtém-se 1,2 g de produto.
Ponto de fusão : 122°C.
Md = +144° (c = 1 ; dimetilsulfóxido).
Segundo o mesmo processo, a partir do (-)-a-clorometil-2-metoxi-5--sulfonamidobenzeno-metanol, obteve-se o (-)-a-azidometil-2-metoxi-5-sulfonami-dobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 122°C.
Md r -147,7° (c = 1 ; dimetilsulfóxido) 3.6. (+)-a-Aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol A partir do (+)-a-azidometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol tratado nas condições descritas na etapa 6 do exemplo 2, obteve-se o (+)-a--aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 217-220°C. WS = +40° (c = 1 ; dimetilsulfóxido).
Segundo o mesmo processo, a partir do (-)-a-azidometil-2-metoxi-5--sulfonamidobenzeno-metanol, obteve-se o (-)-a-aminometil-2-metoxi-5-sulfonami-dobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 217-220°C.
[a]- = -44° (c = 1; dimetilsulfóxido). 3.7. Metano-sulfonato de (+)-a-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno- -metanol 21
A partir do (+)-a-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol tratado com 1 equivalente de ácido metano-sulfónico em solução 2M em metanol, recristalização em metanol e em éter dietílico e secagem no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico, obteve-se o metano-sulfonato de (+)-a-aminometil--2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 234°C.
[α]β = +41° (c = 0,9945 ; água).
Segundo o mesmo processo, a partir de (-)-a-aminometil-2-metoxi-5--sulfonamidobenzeno-metanol, obteve-se o metano-sulfonato de (-)-a-aminometil-2--metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 235°C.
[a]|° = -37,3° (c = 0,969 ; metanol/água 80/20)
Exemplo 4 : metano-sulfonato de (+) e de (-)-a-aminometil-2-metoxi-5-sulfonami-do-b enzeno-metanol 4.1. (±)-a-Azidometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol
Em um balão de 500 ml, introduz-se 5 g (18,5 mmol) de a-azido-2-metoxi-5--sulfonamido-acetofenona e 150 ml de metanol. Arrefece-se a solução à temperatura de 0°C e depois adiciona-se 0,963 g (16,6 mmol) de boro-hidreto de sódio. Agita-se a solução durante 10 minutos, depois deixa-se retomar a temperatura ambiente e adiciona-se 15 ml de uma solução de ácido clorídrico a 5%. Concentra-se em seguida a mistura reaccional, depois purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna com uma mistura a 40/60 de éter de petróleo e de acetato de etilo e seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. 22
Obtém-se 3,85 g de produto.
Ponto de fusão : 123°C. 4.2. (+)- e (-)-a-Azidometil-2-metoxi-5-sulfonamido-benzeno-metanol, N-carboben-ziloxi-L-alanina éster
Em um balão de 250 ml, introduz-se 4,66 g (20,9 mmol) de N--carbobenziloxi-L-alanina, 25 ml de diclorometano e 3,58 g (17,4 mmol) de 1,3--diciclo-hexilcarbodiimida. Agita-se a mistura durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois adiciona-se 3,8 g (13,9 mmol) de a-azidometil-2-metoxi-5--sulfonamidobenzeno-metanol e 0,17 g (0,14 mmol) de dimetilaminopiridina. Agita--se o meio reaccional durante 2 horas, depois concentra-se sob vazio e purifica-se o resíduo mediante diversas cromatografias sobre coluna de sílica com uma mistura a 99/1 de diclorometano e de acetona. Obtém-se 1,58 g de (+)-a-azidometil-2-metoxi--5-sulfonamido-benzeno-metanol, N-carbobenziloxi-L-alanina éster e 2,92 g de (-)--a-azidometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol, N-carbobenziloxi-L-alani-na éster.
Ponto de fusão : 170°C (com decomposição). 4.3. (+)-Azidometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol
Em um balão de 100 ml, introduz-se 0,91 g (1,9 mmol) de (+)-<x-azidometil--2-metoxi-5-sulfonamido-benzeno-metanol, N-carbobenziloxi-L-alanina éster, 20 ml de etanol e 3 ml de uma solução 1M de hidróxido de potássio em uma mistura a 1/1 de etanol e de água. Agita-se a mistura reaccional durante 25 minutos à temperatura ambiente, depois concentra-se sob vazio e purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna com uma mistura a 95/5 de diclorometano e de metanol.
Obtém-se 0,41 g de produto.
Ponto de fusão : 122°C.
Segundo o mesmo processo, a partir do (-)-a-azidometil-2-metoxi-5--sulfonamidobenzeno-metanol, N-carbobenziloxi-L-alanina éster, obteve-se o (-)-a--azidometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 122°C. 4.4. Metano-sulfonato de (+)-a-Aminometil-2-etoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol A partir do (+)-a-azidometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol hidrogenado nas condições descritas na etapa 6 do exemplo 2 e depois tratado com 1 equivalente de ácido metano-sulfónico, obteve-se o metano-sulfonato de (+)--a-amino-metil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 235°C.
Md ~ +35° (c = 1; metanol/água 80/20).
Segundo o mesmo processo, a partir do (-)-a-azidometil-2-metoxi-5--sulfonamidobenzeno-metanol, obteve-se o metano-sulfonato de (-)-a-aminometil-2--metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 233°C.
[α]“ = -41,8° (c = 1 ; metanol/água 80/20).
Exemplo 5 : metano-sulfonato de a-dietilarninoinetil-2-metoxi-5-sulfonamidoben-zeno-metanol 5.1. Óxido de 2-metoxi-5-sulfonamidoestireno
Em um balão de 100 ml, introduz-se 2 g (6,5 mmol) de a-bromo-2-metoxi-5--sulfonamido-acetofenona, 20 ml de etanol anidro e 1,0 g (7,0 mmol) de carbonato de potássio. Adiciona-se em seguida 0,41 g (10,8 mmol) de boro-hidreto de sódio, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos, depois adiciona-se 5 ml de uma solução 0,1 M de hidróxido de sódio e agita-se durante 30 minutos. Concentra-se a solução, adiciona-se 30 ml de água e extrai-se 3 vezes com 30 ml de acetato de etilo de cada vez. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtém-se 1,41 g de produto.
Ponto de fusão : 118°C. 5.2. Metano-sulfonato de a-dietilaminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-meta-nol
Em um balão de 100 ml, introduz-se 1,41 g (6,1 mmol) de óxido de 2--metoxi-5-sulfonamidoestireno, 10 ml de etanol anidro e 17,8 g (244 mmol) de dietilamina. Aquece-se a mistura a refluxo sob agitação durante 16 horas e depois concentra-se a solução. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna com uma mistura a 90/9/1 de diclorometano, de metanol e de amoníaco e depois seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. Obtém-se 1,42 g de produto sob a forma de óleo, que se trata com 1 equivalente de ácido metano-sulfónico em solução 2M em metanol. Após recristalização em metanol e éter dietílico e secagem no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico, obtém-se 0,875 g de metano--sulfonato de a-dietilaminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Exemplo 6 : metano-sulfonato de a-metilaminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenze-no-metanol 6.1. a-Benzilmetilaminometil-2-metoxi-5-sulfonamido-benzeno-metanol O óxido de 2-metoxi-5-sulfonamidoestireno obtido na etapa 1 do exemplo 4, tratado com benzilmetilamina, nas condições descritas na etapa 2 do exemplo 4, proporciona o a-benzilmetilaminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol sob a forma de óleo. 6.2. Metano-sulfonato de a-meti1aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-meta-nol
Mediante hidrogenação de 1,90 g (5,4 mmol) de a-benzilmetil-aminometil-2--metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol nas condições descritas na etapa 6 do exemplo 2, obtém-se o a-metilaminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno--metanol. Após recristalização em acetato de etilo e em metanol, trata-se o produto obtido com 1 equivalente de ácido metano-sulfónico em solução 2M em metanol e recristaliza-se o sal a partir de metanol, de diclorometano e de éter dietílico. Obtém--se assim 0,396 g de metano-sulfonato de a-metilaminometil-2-metoxi-5--sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 194-196°C.
Exemplo 7 : metano-sulfonato de a-aminometil-2-fluoro-5-sulfonamidobenzeno--metanol 7.1. 2-Fluoro-5-nitro-acetofenona
Em um balão de três tubuladuras de 100 ml contendo 60 ml de ácido sulfurico concentrado, arrefecido à temperatura de -5°C, introduz-se, gota a gota, 25 ml (180 mmol) de 2-fluoro-acetofenona. Adiciona-se em seguida, gota a gota, uma mistura de 14 ml de ácido nítrico (d = 1,42) e de 20 ml de ácido sulfurico concentrado, sem ultrapassar os 0°C. Agita-se a mistura à temperatura de -5°C durante 30 minutos e depois despeja-se sobre gelo moído. Extrai-se em seguida com
26 7% 3 vezes 60 ml de acetato de etilo, depois reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna com uma mistura a 70/30 de hexano e de acetato de etilo e, depois seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. Obtém-se 26 g de produto.
Ponto de fusão : 72°C.
Segundo o mesmo processo, obteve-se os compostos seguintes: - a 2-cloro-5-nitro-acetofenona Ponto de fusão : 65°C. - a 2-hidroxi-5-nitro-acetofenona.
Ponto de fusão : 98°C. que se converte, mediante reacção de catálise de transferência de fase com iodeto de isopropilo, em 2-isopropoxi-5-nitro-acetofenona.
Ponto de fusão : 78°C. 7.2. 5-Amino-2-fluoro-acetofenona
Em um balão de três tubuladuras de 1 litro, introduz-se 25,4 g (152 mmol) de 2-fhioro-5-nitro-âcetofenona, 343 g (1,52 mmol) de cloreto de estanho di-hidrato e 250 ml de acetato de etilo. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 70°C durante 30 minutos, depois despeja-se sobre 1 litro de gelo moído, adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio a 30% e extrai-se com 3 vezes 350 ml de acetato de etilo. Reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Obtém-se 11,26 g de produto sob a forma de óleo.
Segundo o mesmo processo, obteve-se os compostos seguintes : - a 5-amino-2-cloro-acetofenona, sob a forma de óleo. - a 5-amino-2-isopropoxi-acetofenona, sob a forma de óleo. 7.3. 2-Fluoro-5-sulfonamido-acetofenona
Em um balão de três tubuladuras de 250 ml, introduz-se 15,3 g (100 mmol) de 5-amino-2-fluoro-acetofenona e 50 ml de ácido acético e depois adiciona-se 50 ml de ácido clorídrico concentrado. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C, depois adiciona-se, gota a gota, uma solução de 10,3 g (150 mmol) de nitrito de sódio em 25 ml de água e deixa-se à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Adiciona-se então uma suspensão, arrefecida à temperatura de -15°C, de 5 g (29 mmol) de di-hidrato de cloreto cuproso e 30 g (470 mmol) de anidro sulfuroso em 75 ml de ácido acético. Mantém-se a mistura à temperatura de 0°C durante 48 horas, depois adiciona-se 20 ml de água, extrai-se com 3 vezes 120 ml de diclorometano, depois reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 100 ml de tetra-hidrofurano e depois adiciona-se, gota a gota à temperatura de 0°C, uma solução de amoníaco a 28%. Agita-se a mistura reaccional durante 16 horas à temperatura ambiente e depois concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna' com uma mistura a 60/40 de hexano e de acetato de etilo e seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. Obtém-se 11,23 g de produto.
Ponto de fusão : 112°C.
De acordo com o mesmo processo, obteve-se os compostos seguintes : - a 2-cloro-5-sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 106°C. - a 2-isopropoxi-5-sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 85°C. - a 3-sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 144°C. 7.4. a-Bromo-2-fluoro-5-sulfonamido-acetofenona A partir da 2-fluoro-5-sulfonamido-acetofenona tratada nas condições descritas na etapa 3 do exemplo 2, obteve-se a a-bromo-2-fluoro-5-sulfonamido--acetofenona. Ponto de fusão : 122°C.
De acordo com o mesmo processo, obteve-se os compostos seguintes : - a a-bromo-2-cloro-5-sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 126°C. - a a-bromo-2-isopropoxi-5-sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 105°C. - a a-bromo-3 - sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 130°C. 7.5. a-Cloro-2-fluoro-5 -sulfonamido-acetofenona A partir da a-bromo-2-fluoro-5-sulfonamido-acetofenona tratada nas condições descritas na etapa 1 do exemplo 3, obteve-se a a-cloro-2-fluoro-5--sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 114°C.
De acordo com o mesmo processo, obteve-se os compostos seguintes : - a a-cloro-2-cloro-sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 124°C. - a a-cloro2-isopropoxi-5-sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 98°C. - a a-cloro-3-sulfonamido-acetofenona.
Ponto de fusão : 128°C. 7.6. a-Clorometil-2-fluoro-5-sulfonamidobenzeno-metanol A partir da a-cloro-2-fluoro-5-sulfonamido-acetofenona tratada nas condições da etapa 2 do exemplo 3, obteve-se o a-clorometil-2-fluoro-5--sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 112°C.
De acordo com o mesmo processo, obteve-se os compostos seguintes : - o a-clorometil-2-cloro-5-sulfonamidobenzeno-metanol. Ponto de bisão: 115°C. - o a-clorometil-2-isopropoxi-5-sulfònamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 93°C. - o a-clorometil-3-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 122°C. 7.7. a-Azidometil-2-fluoro-5-sulfonamidobenzeno-metanol A partir do a-clorometil-2-fluoro-5-sulfonamidobenzeno-metanol, tratado nas condições descritas na etapa 4 do exemplo 3, obteve-se o a-azidometil-2-fluoro--5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 86°C.
De acordo com o mesmo processo, obteve-se os compostos seguintes : - o a-azidometil-2-cloro-5-sulfonamidobenzeno-metanol. Ponto de fusão : 122°C. - o a-azidometil-2-isopropoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol. Ponto de fusão : 95°C. - o a-azidometil-3-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 118°C. 7.8. Metano-sulfonato de a-ammometil-2-fluoro-5-sulfonamidobenzeno-metanol A partir do a-azidometil-2-fluoro-5-sulfonamidobenzeno-metanol tratado nas condições da etapa 6 do exemplo 2, obteve-se o metano-sulfonato de a-aminometil--2-fluoro-5 -sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 164°C.
Exemplo 8 : metano-sulfonato de a-aminometil-2-metil-5-sulfonamidobenzeno-me-tanol 8.1. a-Cloro-2-metil-5-sulfonamido-acetofenona
Em um balão de 500 ml, introduz-se 26,4 g (76,0 mmol) de dicloroiodato de benziltrimetilamónio (preparado de acordo com o método descrito em Synthesis 7, (1988), 545), 9,25 g (43,4 mmol) de 2-metil-5-sulfonamido-acetofenona, 90 ml de metanol e 220 ml de 1,2-dicloroetano. Aquece-se a refluxo durante 16 horas, depois concentra-se o meio reaccional e adiciona-se 200 ml de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Extrai-se com 3 vezes 120 ml de acetato de etilo, depois reúne-se as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna com um mistura a 60/40 de hexano e de acetato de etilo e seca-se no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico. Obtém-se 1,7 g de produto.
Ponto de fusão : 114°C. 31 8.2. a-Clorometil-2-metil-5-sulfonamidobenzeno-metanol A partir da a-cloro-2-metil-5-sulfonamido-acetofenona, tratada nas condições da etapa 2 do exemplo 3, obteve-se o a-clorometil-2-metil-5--sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 126°C. 8.3. a-Azidometil-2-metil-5-sulfonamidobenzeno-metanol A partir do a-clorometil-2-metil-5-sulfonamidobenzeno-metanol tratado nas condições descritas na etapa 4 do exemplo 3, obteve-se o a-azidometil-2-metil-5--sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 98°C. 8.4. Metano-sulfonato de a-aminometil-2-metil-5-sulfonamidobenzeno-metanol A partir do a-azidometil-2-metil-5-sulfonamidobenzeno-metanol tratado nas condições descritas na etapa 6 do exemplo 2, obteve-se o metano-sulfonato de a--amino-metil-2-metil-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão : 185°C.
Exemplo 9 : Metano-sulfonato de a-aminometil-2-cloro-5-sulfonamídobenzeno-me-tanol
Em um balão de 250 ml, introduz-se 1,35 g (4,9 mmol) de a-azidometil-2--cloro-5-sulfonamidobenzeno-metanol, 90 ml de piridina anidra e 9,67 g (29,0 mmol) de trifenilfosfína sobre suporte. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 9 horas, depois adiciona-se 100 ml de amoníaco a 28%, agita-se a suspensão durante 16 horas e filtra-se. Concentra-se o filtrado e recristaliza-se o resíduo em metanol. Obtém-se 0,523 g de a-aminometil-2-cloro-5-sulfonamidobenzeno- -metanol. Adiciona-se 1 equivalente de ácido metano-sulfónico em solução 2M em metanol. Após recristalização em metanol e éter dietílico e secagem no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico, obtém-se 0,439 g de metano-sulfonato de a--aminometil-2-cloro-5-sulfonamidobenzeno-metanol.
Ponto de fusão: 206-208°C.
Exemplo 10 : Sm e anti (2’-metoxi-5-aminosulfonil)-fenil-2-amino-propan-l-ol 10.1. 2-Metoxi-5-cloro-sulfonilpropiofenona A partir da 2-metoxi-propiofenona tratada nas condições da etapa 1 do exemplo 2, obteve-se a 2-metoxi-5-clorosulfonilpropiofenona.
Ponto de fusão : 86-89°C. 10.2. 2-Metoxi-5-sulfonamidopropiofenona A partir da 2-metoxi-5-cloro-sulfonilpropiofenona tratada nas condições da etapa 2 do exemplo 2, obteve-se a 2-metoxi-5-sulfonamidopropiofenona.
Ponto de fusão : 162-165°C. 10.3. 2-Bromo-2’-metox]-5’-sulfonamidopropiofenona A partir da 2-metoxi-5-sulfonamidopropiofenona tratada nas condições da etapa 3 do exemplo 2, obteve-se a 2-bromo-2’-metoxi-5’-sulfonamidopropiofenona. Ponto de fusão : 108-110°C. 10.4. 2-Azido-2’-metoxi-5 ’-sulfonamidopropiofenona. A partir da a-bromo-2-metoxi-5-sulfonamido-propiofenona tratada nas condições da etapa 4 do exemplo 2, obteve-se a 2-azido-2’-metoxi-5’--sulfonamidopropiofenona. Ponto de fusão 113-114°C. 10.5. (2 ’ -Metoxi- 5 ’ -amino-sulfonil)-fenil-2-azidopropan-1 -ol 33 A partir da 2-azido-2’-metoxi-5’-suIfonamido-propiofenona tratada nas condições da etapa 1 do exemplo 4, obteve-se o (2’-metoxi-5,-aminosulfonil)-fenil--2-azidopropan-1 -ol.
Ponto de fusão : 109-110°C. 10.6. Sin e An ti (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-aminopropan-l-ol. A partir do (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-azidopropan-l-ol tratado nas condições da etapa 6 do exemplo 2, obteve-se uma mistura de sin e anti (2’--metoxi-5’-amino-sulfoml)-feml-2-ammopropan-l-ol, que se separa mediante cromatografias sucessivas sobre coluna de sílica com um solvente de eluição diclorometano : metanol : amoníaco a 95 : 5 : 0,5 para se obter os diastereoisómeros sin e anti.
Após recristalização em isopropanol e secagem no excicador sob vazio sobre anidrido fosfórico, obtém-se o sin (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2--aminopropan-1 -ol.
Ponto de fusão : 176-177°C e o anti (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2- -aminopropan-l-ol. ......
Ponto de fusão : 23 3-23 7°C.
Exemplo 11 : (-VSin-(2’-metoxi-5,-sulfonamido)-fenil-2-aminopropan-l-ol 11.1. (-)-Sin-(2’-metoxi-5’-sulfonamido)-fenil-2-azidopropan-l-ol A partir da 2-azido-2’-metoxi-5’-sulfonamidopropiofenona tratada nas condições da etapa 5 do exemplo 2, obteve-se, após 2 recristalizações em isopropanol, a (-)-sin-(2’-metoxi-5’-sulfonamido)-fenil-2-aminopropan-l-ol. Ponto de fusão : 143-145°C. 34 34
[α]ο = -125° (metanol) 11.2. (-)-Sin-(2’-metoxi-5’-sulfonamido)-fenil-2-armnopropan-l-ol. A partir do (-)-sin-(2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-azidopropan-l-ol tratado nas condições da etapa 6 do exemplo 2, obteve-se, após 2 recristalízações em isopropanol, o (-)-sin-(2’-metoxi-5’-sulfonamidofenil-2-aminopropan-l-ol.
Ponto de fusão : 190-191°C.
[a]o = -34,1° (metanol)
Os compostos de acordo com a presente invenção encontram-se reunidos no quadro seguinte com as suas características físicas.
Quadro
QUA. N° R> r2 Rs R4 Rs base/sal P.F. (°C) 1 H H H H H MeS03H 156-161 2 Me H H H H MeS03H Base 185 217-220 3 (±) OMe H. H H H MeS03H Base 210-212 217-220 4 (+) OMe H H H H MeS03H Base 234 217-220 5 (-) OMe H H H H MeS03H 235 6 O-iPr H H H H MeS03H 92 7 Cl H H H H MeS03H 206-208 S F H H H H MeS03H 164 9 OMe Me H H H MeS03H 194-196 10 OMe —< H H H MeS03H 231 11 OMe Et Et H H MeS03H 90-92 12 OMe H H Me H oxalato 154-156 13 OMe H H —< H oxalato 199-202 14 OMe H H i-Pr H oxalato 180 15 OMe H H t-Bu H oxalato 203-205 16 anti OMe H H H ch3 base 233-237 17 sin OMe H H H ch3 base 176-177 18 (-) sin OMe H H H ch3 base 143-145
MeS03H representa metano-sulfonato OMe representa metoxi 0- iPr representa isopropoxi 1- Pr representa isopropilo —<3 representa ciclopropilo
Submeteu-se os compostos de acordo com a presente invenção a ensaios biológicos destinados a evidenciar a sua actividade agonista dos receptores aj--adrenérgicos.
Eles foram, em particular, submetidos a ensaios de ligação aos aia, ctib e aid, realizados respectivamente sobre o tecido da glândula salivar de rato, sobre tecido de fígado de rato e sobre células CHO transfectadas.
Determinou-se a afinidade para cada tipo de sub-receptor, expressa pela CI50 (concentração que inibe de 50% a ligação à [3//]prazosma), e calcularam-se os valores relativos da afinidade para o ciia em relação às afinidades para os receptores <xc e aid, expressas pelas relações CI50, [ctu/ciia] e [au/ciia]·
Para os compostos de acordo com a presente invenção, estas razões variam, respectivamente de 9,3 a 21,6 e de 7,8 a 20,9, o que é indicativo de uma selectividade importante para o receptor otia.
Estudou-se a actividade in viíro dos compostos da invenção sobre os músculos lisos uretrais e arteriais. Realizaram-se estes ensaios com coelhos fêmeas neo-zelandeses com um peso compreendido entre 3 e 3,5 kg. Mataram-se os animais mediante deslocação vertebral e depois recolheram-se anéis de tecido de artérias mensentéricas e de uretra. Mergulharam-se esses anéis numa solução de Krebs modificada, oxigenada com uma mistura de 95% de 02 e 5% de C02 Submeteu-se cada amostra de tecido a uma tensão de 1 g e depois introduziu-se a fenilefrina em doses cumulativas e estabeleceu-se a curva dose/resposta. Após lavagem das amostras, introduziu-se o composto a estudar em doses cumulativas e estabeleceu-se a curva dose/resposta. Avaliou-se o efeito ai-adrenérgico de cada composto pelo cálculo do pD2 (logaritmo negativo da concentração de antagonista na presença do qual o efeito de uma dose do agonista é dividido por 2) assim como pelo efeito máximo que representa a percentagem da contracção máxima obtida com a fenilefrina (% Ε^,χ).
Para os compostos de acordo com presente invenção, os pD2 uretrais e arteriais variam respectivamente entre 4,18 e 4,93 (pD2 fenilefrina = 5,2-5,5) e entre 3,73 e 4,55 (pD2 fenilefrina = 5,2-5,5) e as % Emax uretrais e arteriais variam respectivamente entre 58,4 e 76 e entre 76 e 94,6.
Estudou-se a actividade in vivo dos compostos de acordo com a presente invenção sobre a pressão sanguínea e uretral no coelho.
Realizou-se estes ensaios em coelhos fêmeas neo-zelandeses, com um peso compreendido entre 3 e 4 kg. Após anestesia com pentobarbital, introduziu-se cateteres na orta abdominal, pela artéria femoral, numa veia jugular e na uretra (1 cm abaixo do colo vesical). Administrou-se os compostos a estudar 5 a 15 dias após a operação, quer por via intravenosa ou por via oral.
Por via intravenosa, administrou-se os compostos durante 5 minutos, numa só dose, ou em modo cumulativo, em intervalos de 15 minutos entre cada dose, para doses de 3 a 100 pg/kg.
Mediram-se continuamente para cada dose a pressão sanguínea (PA) e a pressão uretral (PU).
Para os compostos da invenção, o aumento das PA é de cerca de 5 mmHg para a dose de 10 μg/kg e de 15mmHg para a dose de 100 pg/kg, o aumento das PU é de cerca de 14 cm de HzO para a dose de 10 pg/kg e 54 cm de H20 para a dose de 100 pg/kg.
Para as diferentes doses ensaiadas, os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma forte uro-selectividade uma vez que aumentam de maneira muito importante a pressão uretral sem modificar de maneira sensível a pressão arterial.
Por via oral, administrou-se os compostos mediante entubação numa dose única de 300 e 1000 pg/kg, sob um volume de lml/kg. Mediu-se as PA e PU, 5, 10, 30, 45 e 60 minutos após a entubação. 38 38
Para os compostos de acordo com a presente invenção, as variações das PA são respectivamente de cerca de -0,2 e -0,9 mmHg para as doses de 300 e 1000 pg/kg, ao cabo de 30 minutos, e de cerca de -5,3 e 1,1 mmHg ao cabo de 60 minutos e as variações das PU são respectivamente de cerca de 1,6 e 7,8 cm de H20 para as doses de 300 e 1000 pg/kg, ao cabo de 30 minutos, e de cerca de 3,7 e 8,3 cm de H20 ao cabo de 60 minutos.
Por via oral, os compostos de acordo com a presente invenção apresentam uma uro-selectividade total uma vez que a pressão uretral é aumentada de maneira sensível sem que a pressão arterial seja modificada. O conjunto dos resultados obtidos mostra que os compostos de acordo com a presente invenção exercem uma forte acção uretral e uma reduzida acção arterial. Trata-se de agonistas dos receptores cti-adrenérgicos, selectivos dos receptores otia. Podem, por consequência, ser utilizados no tratamento da incontinência urinária.
Para esse efeito, eles podem apresentar-se sob quaisquer formas apropriadas para a administração entérica ou parentérica, em associação com excipientes farmacêuticos, por exemplo sob a forma de comprimidos,'· drageias, gélulas, cápsulas, soluções bebíveis ou injectáveis, supositórios, doseados para permitir uma dose diária compreendida entre 0,001 e 1000 mg de substância activa.
Anexo 1
' UBHV TMSC1 4
X'V so„nhr4 (í) (R[ = alcoxi) 19
40
Anexo 2
Hj. P4/C
Hj. P4/C ou P(Ph>3/WH4OM
H I
Lisboa, 8 de Março de 2001 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.L
Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1250 LISBOA

Claims (17)

  1. Reivindicações 1. Compostos de benzeno-sulfonamida de fórmula geral (I)
    N„ (I) na qual: o símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, tal como cloro ou flúor, ou um grupo alquilo CrC4 ou alcoxi CrC4, de cadeia linear ou ramificada, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo Ci-C4, de cadeia linear, ramificada ou cíclica, e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C2, fluoroalquilo Ci-C2 ou perfluoroalquilo Ci-C2, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros, ou de misturas dessas diferentes formas, incluindo misturas racémicas assim como os seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo R5 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etílo.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo R! representar um átomo de hidrogénio, flúor, ou cloro ou um grupo alcoxi CrC4.
  4. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de os símbolos R2 e R3 representarem, cada um, independentemente um do outro, um 2 7‘λ átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo ou isopropilo.
  5. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo alcoxi C1-C4, os símbolos R2 e R3 representarem, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo ou isopropilo, o símbolo R4 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, de cadeia linear, ramificada ou cíclica, e o símbolo R5 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo.
  6. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o símbolo Ri representar um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro, ou um grupo metoxi ou etoxi, os símbolos R2 e R3 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R4 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo· CrC4, de .. cadeia linear, ramificada ou cíclica, e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
  7. 7. O a-(aminometil)-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol, os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus enantiómeros. 8. O (+)-a-(aminometil)-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol e os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 9 O (-)-a-(aminometil)-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol e os 3
    seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 10. O a-(aminometil)-2-cloro-5-sulfonamidobenzeno-metanol, os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus enantiómeros.
  9. 11. O a-(aminometil)-2-fluoro-5-sulfonamidobenzeno-metanol, os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus enantiómeros.
  10. 12. O a-dietilaminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol, os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus enantiómeros.
  11. 13. O a-metilaminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobenzeno-metanol, os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus enantiómeros.
  12. 14. O a-aminometil-2-metil-5-sulfonamidobenzeno-metanol, os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus enantiómeros.
  13. 15. O sin ou anti (2’-metoxi-5’-amino-sulfonil)-fenil-2-amino-propan-l- ol, os seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus enantiómeros.
  14. 16. Medicamento, caracterizado pelo facto de conter um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1.
  15. 17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em associação com qualquer excipiente apropriado.
  16. 18. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I)
    so2nhr4 4
    na qual: o símbolo Ri representa um grupo «dcoxi C1-C4, de cadeia linear ou ramificada, os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, de cadeia linear, ramificada ou cíclica, e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros, ou de misturas dessas diferentes formas, incluindo misturas racémicas, assim como os seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que compreende (a) a reacção de um composto de fórmula geral (III)
    (UI) SOj,NHRa na qual os símbolos Ri e R4 têm os significados definidos antes, com um cianeto de trimetilsililo, na presença de iodeto de zinco, para se obter o derivado de fórmula geral (II),
    (II) na qual os símbolos Ri e R4 têm os significados definidos antes, (b) a redução do derivado resultante de fórmula geral (II) com boro-hidreto de lítio, na presença de cloreto de trimetilsililo, para se obter o composto resultante 5 de fórmula geral (I), (c) a transformação eventual deste composto de fórmula geral (I) resultante nos seus enantiómeros, diastereoisómeros, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  17. 19. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I)
    na qual: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, tal como cloro ou flúor, ou um grupo alquilo C]-C4 ou alcoxi Ci-C4, de cadeia linear ou ramificada, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente uns dos outros, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo Ci-C4, de cadeia linear, ramificada ou cíclica, e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC2, fluoroalquilo Ci-C2 ou perfluoroalquilo CrC2, sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros, ou de misturas destas diferentes formas, incluindo misturas racémicas, assim como os seus sais de adição com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que compreende: (a) ou a reacção eventual de um derivado de fórmula geral (VIII) 6
    sob a forma de enantiómero ou de diastereoisómero, ou de mistura dessas diferentes formas, incluindo de misturas racémicas, na qual os símbolos Rt e R5 têm os significados definidos antes, ou com hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão em que o símbolo Rj tem os significados definidos antes com a excepção do cloro, ou com trifenil-fosfina, e depois amoníaco no caso em que o símbolo Ri representa um átomo de cloro, para preparar os compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos Ri, R4 e R5 têm os significados definidos antes, e os símbolos R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, (b) ou a reacção eventual de um derivado de fórmula geral (VII)
    (VII) na qual os símbolos Ri, R4 e R5 têm os significados definidos antes, com uma amina de fórmula geral R2(R3)NH na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 e o símbolo R3 representa um grupo alquilo Cj-C4, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual os símbolos R2 e R3 têm os significados definidos antes, ou com uma amina de fórmula geral R2(Bn)NH na qual o símbolo R2 representa um grupo alquilo e o símbolo Bn representa um grupo 7 benzi! o, para se obter um derivado de fórmula geral (VI), que se reduz em seguida com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como o paládio sobre carvão, para se obter o composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R2 representa um grupo alquilo C1-C4, (c) a transformação eventual deste composto de fórmula geral (I) resultante nos seus enantiómeros, diastereoisómeros ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 8 de Março de 2001 O Agente Oficial da Prooriedade^jnduatrinl
    JOSE DE SAMPAIO A.O.P.I. Rua do Salitre, 195, r/c-Brt. 1250 LISBOA
PT96927119T 1995-08-04 1996-08-01 Derivados de benzeno-sulfonamida processo para a sua preparacao e suas aplicacoes em terapeutica PT842148E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9509503A FR2737494B1 (fr) 1995-08-04 1995-08-04 Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT842148E true PT842148E (pt) 2001-05-31

Family

ID=9481713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96927119T PT842148E (pt) 1995-08-04 1996-08-01 Derivados de benzeno-sulfonamida processo para a sua preparacao e suas aplicacoes em terapeutica

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6214882B1 (pt)
EP (1) EP0842148B1 (pt)
JP (1) JPH11510175A (pt)
KR (1) KR19990029070A (pt)
CN (1) CN1198735A (pt)
AR (1) AR003972A1 (pt)
AT (1) ATE198192T1 (pt)
AU (1) AU714948B2 (pt)
BR (1) BR9609698A (pt)
CA (1) CA2227912A1 (pt)
CO (1) CO4750816A1 (pt)
CZ (1) CZ30898A3 (pt)
DE (1) DE69611303T2 (pt)
DK (1) DK0842148T3 (pt)
ES (1) ES2154414T3 (pt)
FR (1) FR2737494B1 (pt)
GR (1) GR3035493T3 (pt)
HK (1) HK1010868A1 (pt)
HU (1) HUP9900064A3 (pt)
IL (1) IL123156A (pt)
MX (1) MX9800963A (pt)
NO (1) NO309563B1 (pt)
NZ (1) NZ315362A (pt)
PL (1) PL324778A1 (pt)
PT (1) PT842148E (pt)
RU (1) RU2160729C2 (pt)
SK (1) SK282423B6 (pt)
TW (1) TW336929B (pt)
WO (1) WO1997006136A1 (pt)
ZA (1) ZA966616B (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2761061B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2768055A1 (fr) * 1997-09-11 1999-03-12 Synthelabo Utilisation de derives de sulfonanilide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie
FR2768054A1 (fr) * 1997-09-11 1999-03-12 Synthelabo Utilisation de derives de benzene sulfonamide pour obtenir un medicament destine au traitement de l'ejaculation retrograde ou de l'aspermie
AU2855999A (en) * 1998-03-25 1999-10-18 Godo Shusei Co., Ltd. Sulfonylurea derivatives and drugs containing the same
WO2001094350A1 (en) * 2000-06-07 2001-12-13 Almirall Prodesfarma S.A. 6-phenylpyrrolopyrimidinedione derivatives
DE10104369A1 (de) * 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von 2-Amino-(4-hydroxy-2-methansulfonamidophenyl)ethanol zur Behandlung der Harninkontinenz
EP2886549A1 (en) * 2005-07-04 2015-06-24 Zannan Scitech Co., Ltd. Ruthenium complex ligand, ruthenium complex and the use of the complex as a catalyst in olefin metathesis reactions

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860647A (en) * 1973-08-20 1975-01-14 Smithkline Corp {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines
US3943254A (en) * 1973-08-20 1976-03-09 Smithkline Corporation Beta-adrenergic antagonists
GB1593651A (en) * 1977-02-03 1981-07-22 Allen & Hanburys Ltd Amides
CA1147342A (en) * 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
JPS6051106A (ja) * 1983-08-31 1985-03-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
HUT63827A (en) 1990-02-07 1993-10-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Process for producing sulfonanilide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB9020695D0 (en) * 1990-09-22 1990-11-07 Wellcome Found Anti-hypertensive tetralins
ES2137260T3 (es) * 1992-05-22 1999-12-16 Senju Pharma Co Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento del glaucoma.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2154414T3 (es) 2001-04-01
NO980471L (no) 1998-04-06
FR2737494A1 (fr) 1997-02-07
BR9609698A (pt) 1999-03-23
PL324778A1 (en) 1998-06-08
IL123156A0 (en) 1998-09-24
HK1010868A1 (en) 1999-07-02
ZA966616B (en) 1997-02-18
DE69611303D1 (de) 2001-01-25
CN1198735A (zh) 1998-11-11
DK0842148T3 (da) 2001-04-30
EP0842148B1 (fr) 2000-12-20
FR2737494B1 (fr) 1997-08-29
HUP9900064A3 (en) 2001-11-28
EP0842148A1 (fr) 1998-05-20
JPH11510175A (ja) 1999-09-07
CO4750816A1 (es) 1999-03-31
DE69611303T2 (de) 2001-07-05
TW336929B (en) 1998-07-21
ATE198192T1 (de) 2001-01-15
NO309563B1 (no) 2001-02-19
WO1997006136A1 (fr) 1997-02-20
MX9800963A (es) 1998-04-30
HUP9900064A2 (hu) 1999-05-28
GR3035493T3 (en) 2001-05-31
KR19990029070A (ko) 1999-04-15
NO980471D0 (no) 1998-02-03
NZ315362A (en) 1999-04-29
RU2160729C2 (ru) 2000-12-20
SK282423B6 (sk) 2002-01-07
US6214882B1 (en) 2001-04-10
AU6705296A (en) 1997-03-05
IL123156A (en) 2001-10-31
AR003972A1 (es) 1998-09-30
SK14698A3 (en) 1998-10-07
AU714948B2 (en) 2000-01-13
CZ30898A3 (cs) 1998-07-15
CA2227912A1 (en) 1997-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6252742B2 (pt)
BR0215777B1 (pt) Composition, method for preparing the same, pharmaceutical composition for preventing and treating cardioischemia, cerebrosis, cerebral arterial oclusion and for improving micro-circulation of the brain, and use of compound
PT78512B (en) Process for preparing new tricyclic amines and of pharmaceutical compositions containing the same
PT842148E (pt) Derivados de benzeno-sulfonamida processo para a sua preparacao e suas aplicacoes em terapeutica
SK96995A3 (en) 3-hydroxyanthranile acid derivatives, methods and intermediates products for their production, pharmaceutical compositions and their use
NO161971B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetrahydronaftalinderivater.
PL159551B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzonitrylu PL PL PL
KR100283945B1 (ko) 심장 혈관계에 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물
EP0062596A1 (fr) Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments
MXPA98000963A (en) Derivatives of benzene sulfonamide, its preparation and its applications in terapeut
CN106831475B (zh) 2-乳酰氨基苯甲酸的制备方法与应用
US5077406A (en) Production of 2-amino-7-(6-fluoro-3,4-hydroxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[4,5-c]pyridine dihydrobromide
EP3428154A1 (en) 4-sulfur pentafluoride phenol compound and preparation method therefor, and preparation method for sulfur pentafluoride substituted benzopyran compound
PT97084A (pt) Processo para a preparacao de novas 8-sulfamilmetileno-2-amino-tetralinas
Baltzly et al. Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I
PT92731A (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos carboxilicos
KR920009574B1 (ko) 페닐아세트아미드 유도체 및 그의 제조방법
JPS632274B2 (pt)
NO179233B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral tilförsel omfattende en eller flere katekolforbindelser
Jindal et al. Synthesis of 4-(1-oxo-isoindoline) and 4-(5, 6-dimethoxy-1-oxo-isoindoline)-substituted phenoxypropanolamines and their β1-, β2-adrenergic receptor binding studies
PL156473B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL
KR840001036B1 (ko) 7, 8-디하이드록시-1-(설파밀페닐)-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1h-3-벤자제핀 유도체의 제조방법
ITMI941870A1 (it) Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare
KR880001068B1 (ko) 페닐알칸 산 유도체의 제조방법
FR2464952A1 (fr) Nouveaux derives thienyliques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments