KR880001068B1 - 페닐알칸 산 유도체의 제조방법 - Google Patents

페닐알칸 산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐알칸 산 유도체의 제조방법
본 발명는 신규 페닐알칸 유도체 및 항염, 진통, 해열 효과가 있는 그 염의 제조방법과 제약상의 조성에 관한 것이다.
본 발명의 페닐알칸산은 다음 일반식으로 표시할 수 있다.
Figure kpo00001
위 일반식에서
R1은 아릴, 아르(저급) 알킬 또는 피리딜(이상 각각의 기는 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 카복시(저급) 알킬기로 치환되는 경우도 있다). R2는 수소 또는 할로겐, R3는 아미노, 저급알킬아미노, 아실아미노 또는 니트로, R4는 CnH2n으로 표시되는 기(n은 1 내지 7의 수), A는 옥시, 티오, 설피닐, 설포닐 또는 아미노기를 나타낸다.
본 명세서에서 저급이라고 표현하는 뜻은 탄소수 7개까지의 알킬 및 알콕시 화합물을 가르친다.
위의 정의를 점더 상세히 실예를 들어 설명하고자 한다. 아르(저급)알킬 화합물의 "아릴"기와 "아릴"부위는 방향족 탄화수소 잔기를 뜻하는데 주로 페닐, 납틸, 키실릴, 메시틸, 쿠메닐 등을 가르킨다.
아르(저급)알킬, 카복시(저급)알킬과 저급알킬아미노 화합물의 저급 알킬기와 저급알킬 부위는 메틸, 에틸, 푸로필, 이소푸로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄 또는 측쇄구조로 이루어졌는데 주로 C1~4의 알킬 바람직한 것은 C1~2의 알킬기이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요드등을 뜻하다. 저급알콕시 화합물은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소푸로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥실옥시 등의 직쇄 또는 측쇄구조로 이루어지는데 주로 C1~4의 알콕시 바람직한 것은 C1~2의 알콕시기이다.
저급알킬아미노기는 모노(저급)알킬아미노기와 디(저급)알킬아미노기를 뜻하고 저급알킬부위는 위에 설명한 바와 같다. 아실아미노기의 아실부위는 카복실산 또는 설폰산의 잔기인데 저급알카노일(포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소프로피오닐, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일등)과 저급알칸설포닐(메실, 에탄설포닐, 푸로판설포닐, 부탄설포닐등)로 되어있고 알칸부위는 주로 C1~4로 되어 있고 바람직한 것은 C1~2이다.
상기한 R4중의 CnH2n은 저급알킬렌, 저급알킬리덴(메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 이소프로필리덴, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등인데 가장 바람직한 것은 메틸렌)을 뜻한다.
일반식(I) 화합물의 카복실기 유도체는 에스테르, 아미드 및 니트릴을 말한다. 적당한 에스테르는 대체로 저급알킬 에스테르인데 저급알킬부위는 상술한 바와 같으며 주로 C1~4, 가장 바람직한 것은 C1~3의 알킬기이다.
적당한 아미드는 대체로 아미드, N-저급알킬아미드, N,N-디(저급)알킬아미드(그들의 저급알킬 부위는 하이드록시기로 치환되기도 함) 또는 다음 일반식으로 표시되는 분자내 아미드이다.
Figure kpo00002
위 일반식에서
R1, R2, R4및 A는 상술한 바와 같으며 이 아미드는 R3의 아미노기와 일반식(I)의 카복실기가 분자내 아미드화로 이루어질수 있다. 아미드가 N, N-디(저급)알킬아미드일때 이들 저급(C1~3)알킬 부위는 직접 또는 질소원자를 사이에 두고 결합하여 파이롤리디닐, 피페리디노, 피피라지닐, 4-메틸피레라디닐, 4-하이드록시에틸피레라디닐 등을 형성한다. 목적 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상적인 것이고 무기염이나 산으로 부터의 염으로 예를 들면 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염등), 알칼리토금속염(칼슘염, 마그네슘염등), 암로늄염, 무기산염(하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 황산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등) 유기염기나 산으로 부터의 염기 예를 들면 아민염 트리메틸 아민염, 트리에틸 아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N, N-디벤질에틸렌디아민염아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올 아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노) 메탄염, 페네틸벤질아민염 등 카복실 또는 설폰산염(아세테이트 말리에이트, 락테이트, 타타레이트, 메실레이트, 벤젠설포네이트, 토실레이트 등), 염기성 또는 산성 아미노산염(아르기닌염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 라이신염, 세린 염 등)같은 것이다.
본 발명 목적 화합물(I)은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
방법 I
Figure kpo00003
위 일반식에서R1, R2,R3, R4및 A는 상술한 바와 같고 R13은 저급알킬을 나타낸다.
유리 카복실산(Ii)과 그 염은 에스테르화합물 및 그 염을 가수분해하여 생성시킨다. 이 반응 방법은 일반적인 가수분해 방법도 쓰이지만 주로 물 또는 유기 용매(메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜 또는 가역 반응 효과가 없는 다른 용매)내에서 강염기(수산화 마트륨, 수산화칼륨 등)존재하에 실온 또는 가열하면서 진행시킨다.
오르토 위치에 아미노기를 갖은 화합물(Ii')을 출발물질로 하고 염산, 황산 등으로 후처리하면 위에서 설명한 분자내 아미드 즉 락탐이 반응물질로 생성되는 경우가 있는데 이 경우도 본 방법에 포함된다.
시험 방법 (1)
5주 성장 하틀리 쥐(수컷)열마리를 종별 시험에 썼다. 쥐들의 등을 시험 24시간 전에 탈모하였다. 등의 탈모한 부분에 직경 9mm의 구멍 3개가 뚫린 접착 테이프를 붙인다. 자외선 등(500w, 잉글허드 하노비아사제)에서 13cm 떨어진 곳에서 80초간 쥐등의 노출 부분을 자외선 조사 시킨다. 2시간 뒤 다음 기준에 따라 홍반(紅斑 : Erythema)의 진행도를 검사한다.
1.0 : 윤곽이 뚜렷한 홍반
0.5 : 윤곽이 희미한 홍반
0.0 : 홍반이 거의 없음
약제는 총 3점이 1.5이하일때 유효한 것으로 하였다.
시험화합물의 일정량을 20ml의 0.5% 메틸셀로 솔브용액에 현탁하여 경구투여한다. 검사시료의 절반은 자외선 조사 한시간 전에 투여하고 나머지 반응 검사 용액은 자외선 조사 한시간 후에 투여한다. 검사 결과를 다음 표 1에 표시한다.
[표 1]
Figure kpo00004
시험 방법 (2)
스프레이그 도울리 쥐(체중 약 180g)를 하룻밤 굶기고 희생하여 위를 띄어 냈다. 위(胃)의 기저 부분을 타이로우드 용액을 함유하는 10ml의 유기용액조에 시초 장력 0.6g이 되게 담그어 매단다. 아라키돈산(1.0×10-5g/ml)을 자극제로 적용하였다. 아라키돈산을 가하기 15분전에 시험 화합물의 몇가지 효용양을 각각의 용액조액체에 가한다. 아라키돈산의 작용으로 일어난 수축도를 측정하고 악효-활성 커브를 그렸다. 위의 커브로 부터 추정하여 각 시험 화합물의 ED50값을 구한다. 그 결과를 다음 표 2에 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00005
시험방법 (3)
DDY 계통 쥐(숫컷, 체중 24.9 내지 32.0g)를 시험용으로 썼다. 각 효용 시험 별로 각각 열마리를 사용한다. 0.6%의 아세트산을 20ml/kg 되게 복막내 주사하여 자극 증후군(syndrom)을 유도한다. 아세트산 주사를 한후 3 내지 13분간 고통 증후군을 관찰하였다. 아세트산을 주사하기 60분전에 액체를 경구 투여한다. 10분 간격의 고통 징후군을 표준 동물과 비교 검사한다. 비교용 표준 동물에게는 기초제를 투여한다. 실시예 5에서 얻은 화합물인 검사물질을 0.5% 메틸셀루로오스에 현탁시킨다.
ED50값을 리취필드-윌콕슨(Litchfidld-Wilcoxon)방법에 따라 컴퓨터로 계산하였다. 경구투여된 검사물질은 아세트산으로 야기된 고통 징후군을 억제하는데 비례적 상관성을 나타낸다. 검사화합물의 ED50값은 19.6mg/kg이다.
시험방법 (4)
6주성장 SD 계통 쥐(수컷, 체중 164 내지 235g)를 A, B, A' 및 B'의 4군으로 나누어 각군의 열마리씩을 아래와 같이 처리한다.
Figure kpo00006
5% 부르워이스트 또는 염류를 피하주사하고 4시간 후에 시험물질 또는 0.5% MC를 경구투여한다. 시험물질 주사하기 4시간전과 1시간, 2시간 뒤의 직장내 온도를 직장내로 4.5 내지 5.0cm 삽입한 탐침자로 특정한다. 시험물질을 주사하고 1시간, 2시간 뒤에 부르웨이스트가 야기한 고열에 대한 시험물질의 해열 효과를 검사하기 위하여 다음 식에 따라 각 시험군 쥐의 평균 직장내 온도를 측정 계산한다.
해열효과(%)=
Figure kpo00007
모든 시험은 22.0 내지 22.5℃의 실온에서 실시한다. 시험물질 즉 실시예 5에서 덛은 화합물을 10mg/kg 및 100mg/kg의 효용량이 되게 0.5% MC에 용해하고 또 320mg/kg 효용량이되게 0.5% MC에 현탁하고 브르워이스트는 염수에 현탁시킨다. 통계 : 릿취필드-윌콕슨 방법에 따른 ED50값의 계산은 콤퓨터처리로 실시한다.
표준군과 비교군과의 차이에 대한 통계분석은 콤퓨터로 처리실시한다. 염류 취급 쥐에 있어서 주사 1시간후에 시험물질 10mg/kg에서는 직장 온도가 올라갔으나 320mg/kg에서는 떨어졌는데 두 변화는 적었지만 뚜렸하다. 주사 2시간 후에 있어서는 시험물질 100mg/kg과 320mg/kg 모두 직작온도가 떨어진다. 부르워이스트처리한 쥐들에게서는 주사한 1시간이나 2시간후 모두 시험물질이 부르워이스트가 야기한 고열에 대하여 해열효과를 나타낸다. 주사후 1시간 및 2시간의 ED50값은 각각 37.3mg/kg 및 12.8mg/kg 이다.
이상 시험 결과가 명백히 보이는 바와 같이 본 발명의 목적 화합물(I)은 수수한 항염, 진통 및 해열 효과를 가지고 있다.
유효성분의 10 내지 500mg을 하루 1내지 4회 정제, 과립, 분말, 캡슐, 시럽, 주사 또는 좌약 등으로 조제하여 투여한다. 물론 위 투여량은 환자의 연령, 체중, 신체상황 또는 투여 방법에 따라 증감한다. 이상의 조제는 통상 쓰이는 부가제나 조형제와 함께 일반적인 방법에 따라 검용할 수 있다.
다음 실시예를 들어 본 발명의 내용을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
[제조예 1]
2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조.
에틸 2-[(2-니트로-3-클로로페닐)아세테이트] 10g, 2-플루오로페놀 5.8g 및 산화구리 1g의 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 교반하고 이 반응 혼합물에 농염산과 물을 가하고 벤젠으로 추출한다. 이 추출액을 물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 증발시켜 유상인 2-[2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세트산을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 1710, 1530, 1290cm-1
N. M. R.(DMSO-d6) : δ(PPm), 3.8792H, S), 6.90-7.80(7H, m).
이 생성물에 에탄올과 소량의 농황산을 가하고 1시간동안 가열 환류시킨 다음 용매를 반응 혼합물로 부터 증류 제거시키고 남은 잔사에 물을 가한다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 추출액을 5% 수산화나트륨 수용액과 물로 씻고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이 잔사를 감압하에 증류시켜 비점 175 내지 185℃/0.7mmHg인 [2-니트로-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세테이트 6.5g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1740, 1280cm-1
N. M. R.(CCl4) : δ(ppm), 1.23(3H, t, J=8Hz), 3.61(2H, S), 4.08(2H, q, J=8Hz), 6.55-7.55(7H, m).
[제조예 2]
2-[2-니트로-3-(4-클로로페녹시)페닐]아세트산과 그의 에틸에스테르의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 4-클로로페놀 7.8g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 3g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 융점 167 내지 170℃인 2-[2-니트로-3-(4-클로로페녹시)페닐]아세트산 6.9g을 얻는다. 이 생성물 6.9g, 에탄올 50ml 및 농황산 1ml의 혼합물을 1.5시간동안 가duf 환류시키고 이 반응 혼합물을 증발시킨 다음 이에틸에테르로 추출한다. 이 추출액을 중조포화수용액과 물로 씩고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압증발시켜 유상인 에틸 2-[2-니트로-3-(4-클로로페녹시)페닐]아세테이트 7.0g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1740, 1265cm-1
[제조예 3]
에틸 2-[2-니트로-3-(클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐)아세테이트 10g, 3-클로로페놀 7.8g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 3g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 에틸 2-[2-니트로-3-(3-클로로페녹시)페닐]아세테이트 4.6g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1745, 1270cm-1
N. M. R.(CCl4) : δ(ppm), 1.23(3H, t, J=7Hz), 3.62(2H, S), 4.10(2H, q, J=8Hz), 6.68 내지 7.50(7H, m).
[제조예 4]
2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조.
2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 15g, 2-클로로페놀 11.7g, 무수탄산칼륨 12.8g 및 산화구리 1.5g의 혼합물을 상기 방법과 같이 처리하여 융점 162 내지 164℃인 2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐]-아세트산 4.6g을 얻었다. 이렇게 얻어진 생성물, 에탄올 및 소량의 농황산 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 에틸 2-[2-니트로-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트 5g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1740, 1270cm-1
N. M. R.(CCl4) : δ(ppm), 1.31(3H, t, J=7Hz), 3.65(2H, S), 4.10(2H, q, J=7Hz), 6.60 내지 7.75(7H, m).
[제조예 5]
에틸 2-[2-니트로-3-(3,4-디클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐) 아세테이트 10g, 3, 4-디클로로페놀 7.4g 무수탄산칼륨 8.5g, 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 6.6g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1740, 1270cm-1
N. M. R.(CCl4) : δ(ppm), 1.23(3H, t, J=7Hz), 3.70(2H, S), 4.09(2H, q, J=7Hz), 6.82 내지 7.50(6H, m).
[제조예 6]
에틸 2-[2-니트로-3-9(3,5-디클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐)아세테이트 10g, 3, 5-디클로로페놀 7.4g 무수탄산칼륨 8.5g, 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 표제화합물 7.6g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1745, 1270cm-1
N. M. R.(CCl4) : δ(ppm), 1.20(3H, t, J=7Hz), 3.65(2H, S), 4.12(2H, q, J=7Hz), 6.55 내지 7.50(6H, m).
[제조예 7]
2-[2-니트로-3-(2, 3-디클로로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조.
에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐)아세테이트 10g, 2, 3-디클로로페놀 7.4g 무수탄산칼륨 8.5g, 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 융점 178 내지 183℃인 2-[2-니트로-3-(2, 4-디클로로페녹시)페닐]아세트산 4.1g을 얻었다. 이렇게 얻어진 생성물, 에탄올 및 소량의 농황산의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 유상의 2-[2-니트로-3-(2, 3-디클로로페녹시)페닐]아세테이트 4.3g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1745, 1270cm-1
N. M. R.(CCl4) : δ(ppm), 1.27(3H, t, J=7Hz), 3.70(2H, S), 4.15(2H, q, J=7Hz), 6.67 내지 7.50(6H, m).
[제조예 8]
2-[2-니트로-3-(2,4-디클로로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 에틸에스테르의 제조 :
2-(2-니트로-3-클로로페닐)아세테이트 10g, 2, 4-디클로로페놀 7.4g 무수탄산칼륨 8.5g, 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 2-[2-니트로-3-(2, 4-디클로로페녹시)페닐]아세트산 2.4g을 얻는다. 여기서 얻어진 생성물, 에탄올 및 소량의 농황산의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 에틸 2-[2-니트로-3-(2, 4-디클로로페녹시)페닐]아세테이트 3.95g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1740, 1270cm-1
N. M. R.(CCl4) : δ(ppPm), 1.27(3H, t, J=7Hz), 3.67(2H, S), 4.15(2H, q, J=7Hz), 6.65 내지 7.52(6H, m).
[제조예 9]
에틸 2-[2-니트로-3-(0-톨리옥시)페닐]아세테이트의 제조.
0-크레졸 4.9g, 에틸 2-(2-니트로-3-클로로페닐)아세테이트 10g, 탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 비점 173 내지 176℃/0.2 내지 0.4mmHg인 표제화합물 3.4g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1741, 1530cm-1
N. M. R.(CCl4-D2O) : δ(ppm), 1.30(3H, t, J=7Hz), 2.25(3H, S), 3.63(2H, S), 4.17(2H, q, J=7Hz), 6.57 내지 7.57(6H, m).
[제조예 10]
에틸 2-[2-니트로-3-(3, 4-디에틸페녹시)페닐]아세테이트의 제조.
에틸 2-(2-니트로-5-클로로페닐)아세테이트 10g, 3, 4-대에틸페놀 5.5g, 무수탄산칼륨 8.5g 및 산화구리 1g의 혼합물을 상기와 같은 방법으로 처리하여 비점 190 내지 196℃/0.8mmHg인 표제화합물 3.65g을 얻는다.
I.R.(필름) : 1745, 1270cm-1
N. M. R.(CCl4) : δ(ppm), 1.25(3H, t, J=7Hz), 2.22(6H, S), 3.60(2H, S), 4.13(2H, q, J=7Hz), 6.65 내지 7.40(6H, m).
[실시예 1]
나트륨 2-(2-아미노-3-페녹시페닐)아세테이트의 제조
에틸 2-(2-아미노-3-페녹시페닐)아세테이트 9.5g, 수산화나트륨 2.8g 및 물 50ml의 혼합물을 교반하면서 8시간 동안 가열 환류시키고 이 반응 혼합물을 실온에 방치시켜 냉각시키고 묽은 염산으로 7.5로 맞춘다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트로 씻고 감압하여 농축 건조시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 불용물질을 여과해 버리고 여액을 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸아세테이트와 진탕시키고 침전을 여과하여 모으고 에틸아세테이트로 씻은 다음 전조시켜 백색분말 9.4g을 얻는다. 이 분말을 물 120ml에 용해하고 여과한 후 여액을 동결 건조시켜 융점 205 내지 210℃인 표제 화합물 분말 8.5g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3350, 1580cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.27(2H, S), 5.33(2H, S), 6.40 내지 7.45(8H, m).
[실시예 2]
2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 나트륨의 제조.
에틸 2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세테이트 5.7g, 수산화나트륨 1.6g, 물 25ml 및 디옥산 25ml의 혼합물을 교반하면서 16시간동안 가열 환류시키고 실온에서 방치시켜 냉각시킨다. 디옥산을 감압하에 증류시키고 남은 잔사에 물을 가하고 디에틸에테르로 씻는다. 디에틸에테르를 수층에 가하고 5% 황산으로 pH 3 내지 4로 조정한다. 디에틸에테르
층을 분리하여 물로 씻고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 용매를 증류 제거시켜 2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세트산 7g을 얻는다. 이 조생성물을 에틸아세테이트와 n-헥산 혼합물로 재결정시켜 융점 122 내지 123℃인 순물질 3.6g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3400, 3340, 2530, 1710cm-1
이렇게 얻어진 화합물을 물 50ml에 중조 1.16g을 넣은 용액에 용해시키고 여과한 후 여액을 동결건조시켜 융점 123 내지 133℃인 나트륨 2-[2-아미노-3-(2-플루오로페녹시)페닐]아세테이트 3.9g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3450, 3350, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.34(2H, S), 5.30(2H, 넓은 S), 6.40 내지 7.45(7H, m).
[실시예 3]
나트륨 2-[2-아미노-3-(4-클로로페닐)]아세테이트의 제조.
에틸 2-[2-아미노-3-(4클로로페녹시)페닐]아세테이트 5.9g, 수산화나트륨 1.2g 및 물 50ml의 혼합물을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 생성된 잔사를 에틸아세테이트와 진탕하여 백색 분말 2.2g을 얻는다. 이것을 에탄올로 재결정하여 융점 222 내지 225℃인 표제 화합물의 분말상결정 1.3g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3420, 3350, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.30(2H, S), 5.35(2H, 넓은 S), 6.33 내지 7.45(7H, m).
[실시예 4]
나트륨 2-[2-아미노-3-(3-클로로페녹시)페닐]아세테이트의 제조.
에틸 2-[2-아미노-3-(3-클로로페녹시)페닐]아세테이트 4g, 수산화나트륨 1.05g 및 물 30ml의 혼합물을 교반하면서 17시간동안 가열 환류시키고 실온에 방치시켜 냉각시키고 에틸아세테이트로 씻는다. 수용액에 에틸아세테이트를 가하고 이 혼합물을 5% 황산으로 pH 4 내지 5로 맞추고 에틸아세테이트층을 분리하여 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 용매를 증류하여 유상의 잔사를 얻는다. 이 잔사를 포화중조수용액에 용해하고 에틸아세테이트로 씻고 감압하에 농축건조시킨다. 잔사를 메틴올에 용해하고 여과하여 여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 결정하여 융점 119 내지 124℃인 표제 화합물의 백색 결정 1.3g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3450, 3350, 1580cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.39(2H, S), 5.27(2H, 넓은 S), 6.44 내지 7.40(7H, m).
[실시예 5]
2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 나트륨염의 제조.
에틸 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트 4.3g, 수산화나트륨 1.1g 및 물 50ml의 혼합물을 교반하면서 5시간동안 가열 환류시키고 반응 혼합물을실온에 방치하여 식히고 디에틸에테르로 씻는다. 수용액에 디에틸에테르를 가하고 5% 황산으로 pH 4 내지 5로 낮추고 디에틸에테르층을 분리시켜 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류 제거시킨다. 잔사 3.4g을 벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 결정화 시켜 융점 86 내지 90℃인 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세트산 1.9g이 얻어진다.
I.R.(뉴졸) : 3400, 3330, 2500, 1710cm-1
이렇게 얻어진 화합물을 물 50ml에 중조 575mg을 넣은 용액에 용해시키고 여과한 후 여액을 동결 건조시켜 나트륨 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트산 1.9g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3350, 3200, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.38(2H, S), 5.10(2H, 넓은 S), 6.53 내지 7.70(7H, m).
[실시예 6]
2-[2-아미노-3-(3, 4-디클로로페녹시)페닐]아세트산 및 그의 나트륨염의 제조 :
에틸 2-[2-아미노-3-(3, 4-디클로로페녹시)페닐]아세테이트 7.2g, 수산화나트륨 1.7g 및 물 50ml 혼합물을 실시예 5와 같은 방법으로 처리하여 생성된 잔사를 벤젠과 진탕하고 침전을 여과하여 모으고 건조시켜 융점 125 내지 127℃인 2-[2-아미노-3-(3, 4-디클로로페녹시)페닐]아세트산 4.2g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3410, 3340, 2550, 1720, 1250cm-1
이렇게 얻어진 화합물을 가열하에 중조(1.80g)수용액에 용해시키고 여과한후 여액을 동결 건조시켜 융점 200 내지 205℃인 나트륨 2-[2-아미노-3-(3, 4-디클로로페녹시)페닐]아세테이트 4.1g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3350, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.25(2H, S), 5.35(2H, 넓은 S), 6.35 내지 7.61(6H, m).
[실시예 7]
2-[2-아미노-3-(3, 5-디클로로페녹시)페닐]아세트산 및 그 나트륨염의 제조 :
에틸 2-[2-아미노-3-(3, 5-디클로로페녹시)페닐]아세테이트 6.9g, 수산화나트륨 1.6g 및 물 50ml 혼합물을 실시예 5와 같은 방법으로 처리하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 결정화시켜 융점 113 내지 115℃인 2-[2-아미노-3-(3, 5-디클로로페녹시)페닐]아세트산 4.5g의 백색결정을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3450, 3360, 1720cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.53(2H, S), 6.41 내지 7.27(6H, m).
이렇게 얻어진 화합물 3.1g을 물 60ml에 중조 840g을 넣은 용액에 용해시키고 여과한후 여액을 감압하에 건조농축시키고 잔사를 에틸아세테이트로 결정화시켜 융점 184 내지 191℃인 나트륨 2-[2-아미노-3-(3, 5-디클로로페록시)페닐]아세테이트를 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3450, 3380, 3300, 1590, 1580, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.33(2H, S), 5.47(2H, 넓은 S), 6.43 내지 7.30(6H, m).
[실시예 8]
2-[2-아미노-3-(2, 3-디클로로페녹시)페닐]아세트산 및 그 나트륨염의 제조 :
에틸 2-[2-아미노-3-(2, 3-디클로로페녹시)페닐]아세테이트 3.7g, 수산화나트륨 880g 및 물 50ml 혼합물을 실시예 5와 같은 방법으로 처리하여 생성된 잔사를 벤젠과 진탕하고 침전을 여과하여 모아 건조시켜 나트륨 2-[2-아미노-3-(2, 3-디클로로페녹시)페닐]아세트산 2.65g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3400, 3320, 2500, 1700cm-1
이렇게 얻어진 화합물을 물 60ml에 중조 715g을 넣은 용액에 용해하고 여과한후 여액을 동결 건조시켜 나트륨 2-[2-아미노-3-(2, 3-디클로로페녹시)페닐]아세테이트를 2.2g을얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3400, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.32(2H, S), 5.47(2H, 넓은 S), 6.42 내지 7.47(6H, m).
[실시예 9]
2-[2-아미노-3-(2, 4-디클로로페녹시)페닐]아세트산 및 그 나트륨염의 제조 :
에틸 2-[2-아미노-3-(2, 4-디클로로페녹시)페닐]아세테이트 3.1g, 수산화나트륨 730g 및 물 40ml 혼합물을 실시예 5와 같은 방법으로 처리하여 생성된 잔사를 벤젠과 진탕하고 침전을 여과하여 모아 건조시켜 융점 123 내지 124℃
I.R.(뉴졸) : 3400, 3320, 2530, 1700cm-1
이렇게 얻어진 화합물을 물 50ml에 중조 565mg을 넣은 용액에 용해시키고 여과하여 여액을 동결 건조시켜 나트륨 2-[2-아미노-3-(2, 4-디클로로페녹시)페닐]아세테이트 2.2g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3350, 3200, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.40(2H, S), 4.75(2H, 넓은 S), 6.37 내지 7.74(6H, m).
[실시예 10]
2-[2-아미노-3-(0-톨릴옥시)페닐]아세트산 및 나느륨염의 제조 :
에틸 2-[2-아미노-3-(0-톨릴옥시)페닐]아세테이트 3.1g, 수산화나트륨 0.9g 및 물 20ml 및 디옥산 20ml의 혼합물을 실시예 2-(2)-의 방법대로 처리하여 2-[2-아미노-3-(0-톨릴옥시)페닐]아세트산 결정 2.0g을 얻고 이것을 물 50ml에 중조 0.343g을 넣은 용액에 가열하면서 용해시키고 여과한후 여액을 동결 건조시켜 융점 150℃ 이상인 나트륨 2-[2-아미노-3-(0-톨릴옥시)페닐]아세테이트 1.1g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3600, 3340, 3180, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 2.27(3H, S), 3.23(2H, S), 5.50(2H, 넓은 S), 6.40 내지 7.40(7H, m).
[실시예 11]
2-[2-아미노-3-(3, 4-디메틸페녹시)페닐]아세트산 및 그의 나트륨염의 제조 방법
에틸 2-[2-아미노-3-(3, 4-디메틸페녹시)페닐]아세테이트 3.2g, 수산화나트륨 0.9g 및 물 50ml 혼합물을 실시예 5와 같은 방법으로 처리하여 생성된 잔사를 벤젠과 n-혼합물로 결정화시켜 융점 90 내지 92℃인 2-[2-아미노-3-(3, 4-디메틸페녹시)페닐]아세트산 2.1g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3550, 3400, 3340, 1710cm-1
이렇게 얻어진 화합물을 물 50ml에 중조 650mg을 넣은 용액에 용해시키고 여과한후 여액을 동결 건조시켜 나트륨 2-[2-아미노-3-(3, 4-디메틸페녹시)페닐]아세테이트 2.2g을 얻는다.
I.R.(뉴졸) : 3350, 3200, 1570cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 2.15(6H, S), 3.33(2H, S), 5.10(2H, 넓은 S), 6.32 내지 7.09(6H, m).
[실시예 12]
(1) 에틸 2-[2-아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트 11.8g, 메틸요다이드 11.9g 및 탄산칼륨 10.7g의 혼합믈을 무수 디메틸포름아마이드 내에서 실온으로 17시간 동안 교반하고 이 반응 혼합물을 물 400ml에 붓고 대에틸에테르(150ml×2)로 추출한다. 추출액을 염수로 씩고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발시킨다. 유상 잔사 12.7g을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피 하고 벤젠과 n-헥산의 1 : 1혼합물로 용출시켜 유상의 에틸 2-[2-디메틸아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트 7.4g을 얻는다.
I.R.(액체 필름) : 1730, 1570, 1255, 1160cm-1
N.M.R.(CCl4) : δ(ppm), 1.28(3H, t, J=7Hz), 2.75(6H, S), 3.64(2H, S), 4.10(2H, q, J-7Hz), 6.50 내지 7.48(7H, m).
(2) 에틸 2-[2-디메틸아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트 7.4g을 메탄올 50ml에 넣은 용액을 메틴올 50ml에 수산화칼륨 6.2g을 넣은 용액에 가하고 1시간동안 교반하면서 환류시킨다. 이 혼합물을 진공 증발시키고 잔사를 물에 용해시킨다. 이 수용액을 농염산으로 pH7.0으로 맞추고 디에틸에테르로 2회 추출한다. 이 추출액을 식염수로 씻고 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발시켜 유상의 잔사 6.8g을 얻는다. 이것을 5% 염산으로 처리하여 결정화시켜 융점 181 내지 183℃인 2-[2-디메틸아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세트산 염산염 5.5g을 얻는다.
I.R.(NaCl, 뉴졸) : 3400, 3370, (Sh), 2700, 1720, 1480, 1275, 1195cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.13(2H, S), 4.03(2H, S), 6.57 내지 7.90(7H, m).
C16H17NO3Cl2H2O에 대한 원소분석.
계산치 : C ; 53.35, H ; 5.26, N ; 3.88, Cl ; 19.68, H2O ; 5.00
실측치 : C ; 53.45, H ; 5.26, N ; 3.91, Cl ; 19.45, H2O ; 5.04
[실시예 13]
에틸 2-[2-메실아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세테이트 0.8g을 가열하면서 1N-수산화나트륨 10ml에 용해하고 이 용액을 실온에서 10분간 방치시킨다. 이 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고 이 혼합물을 디에틸에테르로 씻고 수용액을 농염산으로 pH 2로 맞춘다. 침전된 결정을 여과하여 모아 물로 씻고 벤젠으로 재결정시켜 융점 159 내지 163℃인 2-[2-메실아미노-3-(2-클로로페녹시)페닐]아세트산 0.58g을 얻는다.
I.R.(NaCl, 뉴졸) : 3300, 1730, 1580, 1480, 1470, 1330, 1250cm-1
N.M.R.(DMSO-d6) : δ(ppm), 3.10(3H, S), 3.83(2H, S), 6.50 내지 7.77(7H, m).
C15H14NO5SCl에 대한 분석
계산치 : C ; 50.64, H ; 3.97, N ; 3.94, S ; 9.10, Cl ; 9.97
실측치 : C ; 50.94, H ; 3.93, N ; 3.84, S ; 9.07, Cl ; 10.15

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ii')의 에스테르 화합물을 가수분해 시킴을 특징으로 하여 일반식(Ii)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    위의 일반식에서 R1은 할로겐 또는 저급알킬로 치환된 아릴, R2는 수소 또는 할로겐이며, R3는 아미노, 저급알킬아미노 또는 아실아미노, R4는 CnH2n의 그룹(n은 1 내지 7의 정수), A는 옥시를 나타내고, R13은 저급알킬을 나타낸다.
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