DE2030714A1 - Neue tricychsche Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue tricychsche Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2030714A1
DE2030714A1 DE19702030714 DE2030714A DE2030714A1 DE 2030714 A1 DE2030714 A1 DE 2030714A1 DE 19702030714 DE19702030714 DE 19702030714 DE 2030714 A DE2030714 A DE 2030714A DE 2030714 A1 DE2030714 A1 DE 2030714A1
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Charles Fresnes Desnos Momque Issy Les Mouhnesaux Poignant Jean Claude Wissous Malen (Frankreich) P
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Science Union et Cie , Societe Francaise de Recherche Medicale, Suresnes (Frankreich)
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann,
Difl.-Ing. H.Weickmann/Dipl,~Phys. Dr. K. Fincke HMY Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Pipl.-Chem, B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22
Science-Union et Öle. Socifete Francaise de Recherche Medicale, 14, Rue du VaI d'Or, Suresnes/Frankreich
Neue tricyelisehe Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen der allgemeinen formel I
NH -(0H0L- - COOR
A- B
in dei* η eine Zahl von 1 bis einschließlich 11, R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette, X und Y $e ein Wasserstoff·- oder Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom, einen Alkylreet'mit 1 bis bis 5 Kohlenstoffatomen und gerader oder 'verzweigter Kette, einen Alkoxy(-OR1), Alkylthio-CSR11) oder Alkyleulfonylrest -(-SOgR1), worin R* einen Alkylrest mit*-1 bis
&Φ9086/2218 -2 -.
5 Kohlenstoffatomen darstellt, einen Trifluormethylrest,, eine Nitro- oder Cyanogruppe„ fr einen zweiwertigen Best der Formel - O -, i S -, '- SO -, -SO2-. >N-Rf\ ^CH-R", -CO-, >ΌΗ-0Η, in denen R" ein Wasseratoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylreät mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und A-B eine Brücke der Formel - I = G< , -CH-CH< ,
RW »
worin RIM ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeueten.
Me neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, sind amphoter und bilden einerseite Metallsalze mit den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbasen, wie beispielsweise den Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten von Natrium, Kalium oder Calcium,, sowie Salze mit organischen Basen und andererseits Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren wie z»B„ Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure und Benzoesäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R einen Alkylrest darstellt, sind basisch und bilden Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren wie den' oben aufgeführten. Auch diese Salze sind Gegenstand der Erfindung.
Außerdem liegen einige Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der optischen Isomeren und in Form der Stereoisomeren vor und bilden insoweit ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt durch Kondensation einer Kalogenverbindung der allgemeinen Formel II .
009886/2211 - 5-
- 3 - - ■■-"■■
Hal
A-B
Y —\~ W Il-rl— X II
in der A-B, Z, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem CO -Amiuoester der allgemeinen Formel III
H2H- (GH2)n - COOR III
worin η die obige Bedeutung zukommt und R einen Alkylrest ic?t 1 bis 3 Kohlenstoffatomen -darstellt, worauf gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Pormel I, in denen R ein^p niedrig-Alkylrest bedeutet, hydrolysiert werden unter Bildung der entsprechenden .Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatoa darstellt«
Die Kondensation einer Halogenverbindung der Formel II mit einem CO -Aminoester der Formel IH erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. einem Alkohol, litromthan oder Acetonitril oder einem aprotischen Lösungsmittel wie 2.B. ■L'iinethylformamid, Diiucthylacetamid oder Hexamethyltriphosphoraraid bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 G in Gegenv/art eines Akzeptors für die im Lauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure. Dieser Akzeptor kann aus einem Überschuß des CO-Aminoesters III. einem tertiären Amin, einer pyridinischen Base oder einem Alkali- oder ürdalkalicarbonat oder -bicarbonat bestehen.
Die Hydrolyse der gebildeten Ester wird in saurem oder alkalischem Medium, vorzugsweise in wäßrig-alkoholischem,durchgeführt. Die Vi1 aiii sv/isehen alkalischer cd er saurer Hydrolyse
. - 4 -0098 86/2219
hängt ab von der Stabilität des mittleren heterocyclischen oder homocyclischen Ringes. Die gebildete Säure wird entweder in Form des Salzes, des Chlorhydrats oder als freie Aminosäure isoliert.
Die als Ausgangsprodukt verwendeten Ilalogenverbindungen der Formel II werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt und sind größtenteils bekannt..
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Soweit nicht anders angegeben, wurden die Schmelzpunkte auf dem Kofier-Block bestimmt. Es handelt sich dabei tatsächlich um Zersetzungspunkte, die nicht sehr genau bestimmt werden können.
Beispiel
7-/~8-Triflttormethyldibenzo(b,f)oxazepin(1,4)-heptansäure-hemihydrat
_7-amino~
- COOH
1/2 H2O
21 g o-(4-Trifluormethyl-2-amino)-phenyloxy-benzoesäuremethylester werden unter Stickstoff 7 Stunden auf 200 bis 2200O erhitzt. Man erhält so 18,6 g rohes 8-Trif luofraeihyldibensio (b, f )~ oxazepin(i,4)-on(11) vom F. = 245 bis 25O0C*
16,4 £ dieses Oxazepinone werden auf einmal zu 130 ml rede-Btilliertem Phosphoroxychlorii zugesetzt. Ü&m -werden-5 ml Dimethylanilin zugegeben und die Mischung wird 4 Stunden unter führen am Rückfluß gehalten. Danach wird im Vakuum zur
009886/2219
Trockne eingeengt. Der Siiekstand wird in Äther gelöst, die Ätherphase wird rasen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen erhält man 16 g rohes 8-2Jrifluormethyl~11-chlordibenzo(b,f)oxazepin(1,4). ·
16g frisch destillierter 7-iminoheptansäureäthylester werden auf einmal einer Mischung von 13,7 g des wie oben beschrieben erhaltenen S-Trifluormethyl-ii-chlordibenzoCbjf)oxazepins(1,4) und 50 ml trockenem Nitromethan zugesetzt. Ss findet eine spontane Erwärmung auf 35 bis 400C statt. Man rührt 1 Stunde und läßt dann die Mischung bei Raumtemperatur 15 Stunden ruhen. Dann wird das lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Chloroform und Wasser aufgenommen, Die Chloroformschicht wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man und dampft das lösungsmittel ab und erhält 17,5 g 7-Z"*8-TrifluorinethyldibenzoCbf f )oxazepin(i ,4)-yl(i i2JF-heptansäureäthylester mit· einem Reinheitsgrad von 95$, bestimmt durch Zugabe von Perchlorsäure in Eisessig. ·
17 g des so erhaltenen Esters werden zu 40 ml N-Natronlauge und 80 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Mischung wird 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Das lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und die lösung mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 40 ml N Salzsäure angesäuert. Die in Ölform ausfallende organische Säure wird mit Äther extrahiert, die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach eingedampft. Man erhält so 11,8 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom sofortigen P-,. = 900O und einer Reinheit von 98,5$. Die Säure kann aus Benzol umkristallisiert werden. Sie fällt in Form eines an der luft beständigen Hemihydrate an. Das wasserfreie Produkt ist hygroskopisch und wandelt sich an der luft in das Hemihydrat um. :
■-* 6 009 8 86/2219
3 ο i g ρ i e 1 2
7-/"8-Nitrodibenzo(b,f)thiazepine1,4)-yl(1j7-chlorhydrat
HNH- (CHg)6 - COOH
12 g 8-Nitrodil>enzo(i),f)thiazepin(i,4)-on(ii) vom Is, (Mikrokofler) = 300 bis 3030O unter Sublimation werden zu 8o ml Phosphoroxychlorid und 3 ml Dimethylanilin gegeben» Die Mischung wird 5 Stunden unter Rühren am ÄÜekfluß gehalten» Das Produkt löst sich langsam unter Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff auf. Nach -Beendigung der Erhitzung am Rückfluß wird überschüssiges Phosphoroxychlorid im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und danach im Vakuumexikator getrocknet. Man erhält so 12,2 g 8-Nitrc~11-chlordibenzöe(b,f)thiaaepin(i,4) vom F. 3 145 bis 1460C, welches nach Umkristallisation aus Nitroraethan einen i1. (Mikrokofier) von 146 bis 1470C aufweist.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Kondensationsmethode erhält man, ausgehend von 6,7 g dieses 8-Nitro-11-ehlordibenzoe-(b,f)thiazepins(i,4) 8,7 g 7/""8-Nitrodibenzoe(b,f)-thiazepin-(i»4)-yl(ii27-'aminoheptansäureäthylester, der nach Umkristallisation aus Nitromethan bei 97 bis 980C schmilzt.
7,4 g des so erhaltenen Esters werden mit 18 ml N Natronlauge und 50.ml Ithanol verseift. Man erhält die Mischung 15 Minuten am Rückfluß, dampft danach im Vakuum zur Trockne ein und nimmt
■ - 7 — 0098Ö6/2218
den Huckstand in Wasser auf. Die wäßrige Phase wird mit überschüssiger Salzsäure angesäuert. Bas ausgefallene Chlorhydrat wird abgenutsöht, mit wenig Eiswasser gewaschen und in .90 ml 20^igem Äthanol umkristallisiert* Man erhalt so 5g der in der Überschrift genannten Verbindung vom sofortigen F= 170 C.
Beispiele 3 bis 23
Nach dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren wurden die nachstehend mit ihren Substituenten und Schmelzpunkten zusammengefaßten Verbindungen hergestellt? · ·
Bsp .A- B Z η R X Y Ρ-8 isolierte Form P.
3 -N β C- O 5 H H C1-8 freie Säure 700G eof.
M. . -Ns* ι
ο- 		O 5 H H 01-7 CP--7 it n 1100C «
5 -N ;b Ρ- O 5 H 01-2 H ΟΝ-8 Chlorhydrat 1900C "
6 -N β ο- O 5 H 01-3 H freie Säure 1100O ·■"
7 -N β ι
C- 		O 5 H 01-4 H Cl-8 M It 1400O »
8 --M-B ' C- O 6 H H 01-8 H M It 800C «
9 -N β C- O 6 K H 0Η»-8 H M ti 1000C ··
10 -N B C- O 6 H H H 100°0(Zere.)
Λ Cl-8 hemihydrat
11 -N Β- I
C-		 O 6 H H ΟΗ,-SOo H -8 »■-..* 11O0O eof.
■Ι Cl-8 hemihydrat
12 -N a C- O 6 H H Cl-8 freie Säure 5O°C(Zers.)
* monohydrat
13 -N B 6- O 6 H H freie Säure 1230C
14 —Κ β C- ' O 6 H H Il M 100-1060OSOf:
b hemihydrat
15 -N B I
C-		 O 6 H 01-2 freie Säure 100°C(Zers.)
16 —Ν Ä C-
■ -		 O 7 H 01-2 H M 131-1320CsOf.
17 -N β C-
I		 S 5 H H
* 		Chlorhydrat 2000O "
18 -N β. ψ
O-
i		 S 5 H 01-2 tt 2200C ■*..-.■
19 -N = S
ο- 		S 6 H H M 1600C »
20 -N β C- SO2 5 H 01-2 freie Säure 1940O "
21 -N » I
ο·"
■		 SO2 6 H H H M 1300C «'
22 -N * C- -NH- 6 H H W It 150°C(Zers.:
009886/22T9
~ 8 Bsp. ik-B ZnRX Y isolierte Form F.-
23 J-N = C- -N- 6 H H C1-8 Natriumsalz- 200°C(Zera.)
i„ hemihydrat
Beispiel 24
6-^"~11 »Oxodibenzo(b, e) aaepinyl (627-BMinocapronsäure-chlorhydrat
HNH-(CH2 )5~COOH
Eine Mischung von 44,6 g 5S6-Dihydromorphantidindion(6,11),
13 ml Dimethylanilin und 300 ral destilliertes Phosphoroxychlorid werden 4 1/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Anschließend dampft man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Eiswasser auf und extrahiert rasch mit Chloroform. Die Chloroforalösung wird mit Salzsäure und danach mit tfasser gewaschen» Die organische Phase wird getrocknet und
danach im Vakuum zur Trockne eingedampft» Man erhält so 26 g rohes 6-Chlor-11-QxodibeBZQ.(b9e)azepin vom P. = 109 bis 1100C.
Eine Lösung von 19,7 g frisch destilliertem 6-Aminocapronsäureäthylester in 24 ml trockenem Nitromethan werden zu einer
Suspension von 14,45 g des oben erhaltenen rohen 6-Chlor~11-oxodibenzo(b,e)azepins in 113 ml trockenem Hitromethan gegeben. Es tritt eine schwache exotherme Heaktion unter Auflösung des Chlorderivats auf. Dann läßt man über Hacht stehen
und dampft anschließend iai Vakuum zur trockne ein. Der Rück-
« q „
009886/221S
»AD ORiQiNAt
stand wird mehrmals mit Wasser aufgenommen,, Man erhält so 19,6 g eines Rohproduktes vomJ?. 3 99 Ms 10O0O, dessen Reinheit 99$ beträgt, bestimmt durch Zugabe von Perchlorsäure in Eisessig, Nach Uinkristallisation aus 150 ml Äthanol erhält man 16,5 g 6-i/°"i1-Oxodibenzo(b,e)azepinyl(627"aminocapronsäureäthylester vom P. =100 bis 1010O. 8 g des so umkristallisierten Esters werden z\\ 30 ml 2Ή Salzsäure gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Der geringe, unlösliche Rückstand, der aus Morphantidindion (11,6) vom 3i\ = etwa 26O0C besteht, wird abfiltriert. Das Filtrat wird rasch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 5>2 g des 6-^~11~Oxodiben55o(bj,e)-azepinyl(627-aminöcapronsäurechlorhydrat in Porm eines schwach hydroskopischen Produktes vom sofortigen J1. = 134 bis 136 Sf.
B e i s ρ i e 1 e 25 bis 28
Nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle mit ihren Substituenten und Schmelspunkten aufgeführten Verbindungen hergestellt!
Bsp. A-B Z η R X Y isolierte Form Ϊ1*
25 -N = C- -C- 5 C9H,- H H freie Base 100-1010O.
26 -N=C- -C- 5 C2H5 H 01-2 Chlorhydrat- 114-1180C
U ^ hemihydrat
27 -N=C- -C- 6 HH H freie Säure 116-1180C
■II
28 -N- = C- -C- 6 C9H^ H Cl-2 Chlorhydrat 1200C sof.
.ο , ■ ;
Beispiel 29
dl-7-/~8-Methoxydibenßso (a, d) cycloheptadienyl (1027~aminoheptan näurechlorhydrat
- 10 009886/2219'
- ίο -
™(CH2)6 - OQQH
GOE
Zu 15 g 8-Metlioxydibon25o(aJd)Gyclolieptadienon(iO)„ suspendiert in 100 ml Methanol, werden portionsweise unter Rühren 2,4 g Natriumborhydrid zugegeben. Ss tritt eine schwach exotherme Reaktion-auf und das Keton geht in Lösung» Anschließend wird 1 Stunde zum -Rückfluß erhitzt und nach über Nacht stehengelassen. Man verdünnt mit 200 ml Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab«, Man erhält so 13S6 g eines Rohproduktes, welches nach Umkristallisation aus Cyclohexan 11,7 S 8-Methoxydibenzo(a,d)-cacloheptadienol(iO) vom F. (Mikrokühler) = 85 Ms 860C ergibt. 10,5 g des so erhaltenen Cycloheptadienols, gelöst in 100 ml Chloroform» werden mit einem Strom von trockenem Chlorwasserstoff gas gesättigtο Nach Stehenlassen über Nacht unter Ausschluß von Feuchtigkeit wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält so 9 g 8~Methoxydibenzo(a,d)cycloheptadien vom F. *= 96 bis 990C Eine aus Cyclohexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 98 bis 1020O (Mikrokofler).
Zu diesen 9 g des Chlorderivats in 70 inl Nitromethan gibt man auf einmal 12,5 g r.edestillierten 7-Amonoheptansäureäthylester in 18,5 ml Methan und hält die Mischung 1 Stunde-bei 600C. Dann wird das "Nitromethan im Vakuum abgedampft. iJer Rückstand wird mit Wasser und Äther aufgenommen. Me Ätherphase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus rohem 7~^"*8-Methoxyäibenzo(a,d)-cycloheptandienyl{i027""aminoheptansäureäthylester mit einer Reinheit von 80$.
11 -
00-9986/2219
9»4 β des so erhaltenen Esters werden zu 100 ml Salzsäure ge-. geben und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Bann wird im Vakuum zur i'rockne eingedampft und der Rückstand mit siedendem Acetonitril aufgenommen. Der Rückstand wird, dann aus Wasser umkristallisiert und man erhält 4» 5' g der in der Überschrift ge-v nannten Verbindung vom P. = 206 bis 2090C (Mikrokofler).
B e i s ρ i e 1 e 30 bis 31 ·
Nach dem in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren wurden die nachstehend mit ihren Substituenten und Schmelzpunkten angegebenen Verbindungen hergestellt*
Bsp. A-B Z η R X Y isolierte Form F.
30 -CHg-CH- CHg 5 H H H Chlorhydrat 180-1840C
s.of.
31 -CHg-CH- CH2 6 H H H n 210-2120C
eof.
B e i s ρ i el —Η ■
dl-7-/"*2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepinyl (1027-aminoheptansäure-chlorhydrat
ig - (CHg)6 - COOH
7,9 g a/iO-Dichlör-IO.II-dihydrodibenzoCb.fJtl-iiepin in 50 nl trockenem Nitromethan werden zu 10 g frisch destilliertem 7-Aminoheptansäureäthylester in 10 ml Nitromethan gegeben. Man hält während 1 Stunde am kochenden vfasserbad» Das Chlor-
- 12 -
009886/2213
derivat löst sich allmählich auf, Dann läßt man über Nacht stehen. Vom geringen unlöslichen Rückstand wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit . Äther aufgenommen, die organische Schicht mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält so 11,5 g rohen 7-/~2-Chlor-10,11 -d"ihydrodibenso(b,f JthiepinyliiOlZ-aininoheptansaureathylester mit 80$ Reinheit.
10 g des so erhaltenen rohen Esters werden mit 24,5 ml N Natronlauge und 50 ml Äthanol verseift. Man erhitzt 1 1/2 Stunden zum Rückfluß und dampft dann den Äthanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit v/asser aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, die organische Schicht verworfen und die wäßrige Schicht mit N-SaIzsäure auf pH 1 angesäuert. Das ausfallende, gummiartige Produkt v/ird mit Chloroform extrahiert und Letzteres anschließend getrocknet und im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird dann aus einer Mischung von Aceton und Alkohol umkristallisiert, wobei 5 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom sofortigen F, = 1730C erhalten werden.
Be !spiele 33 bis 57
Nach dem in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle mit ihren Substituenten und Schmelzpunkten aufgeführten Verbindungen hergestellt!
- 13 -
009886/221$
BAD ORiQINAL
Bsp. .Α.- B 2 η R X Y isolierte form F.
55 -CH0-GH- S 6 H H H freie Saure 149-1520O
ά ' . (Mikrokofler)
34 -OH2-CH- S 6 H 01-8 H Chlorhyärat . 2200G gof.
35 -OH0-CH- S 6 H 01-8 01-2 w 218-22O0C
- eof.
36 -CH9-CH- S 6. H-. H 0CH,-2 " 175~176°C
37 -CH0-CH- 0 6 H .H Cl-2 freie Säure 6O°C(Zers.)
Die neuen Verbindungen der Erfindung und ihre physiologisch verträglichen Calze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und wirken insbesonder auf das zentr&le Nervensystem.
Ihre Toxizität ist" gering und die DIcq» bestimmt bei der Haus, liegt zwischen' 75 und 500 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung und zwischen mehr als 300 und mehr als 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Die verschiedenen Wirksamkeiten der neuen Verbindungen auf das Zentralnervensystem ergeben sich aus ihrer beeinflussung der analgetisehen oder stimulierenden Wirksamkeit des "Morphins, aus der Potenzierung der Äthanolnarkose und aus ihrer Beeinflv-ssung der stimulierenden Wirkung von Amphetamin«,.
3>ie erfindungsgemäßen Verbindungen verringern die Schmerzreaktionen von Ratten, die der Elektrostimulierung ausgeeeizt werden, die Reaktivität bei der Maus und bei der Ratte gegenüber äußerer Stimulierung und die Aggressivität bei der isolierten Maus. ·
Die oben beschriebenen Eigenschaften sowie/ die geringe tat ermöglichen die Verwendung der neu©n VerbinÖungSK ±J¥:
009806/22 It
■ BAD
20307U
Therapie, insbesondere sur Behandlung verschiedener Krankheiten des Zentralnervensystems sowie von Sehmerzen.
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung bestimmt sind und eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger wie z.B., destilliertes V/asser, Glucose, Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat oder Kakaobutter enthalten.
Die angewandten Dosen können zwischen 50 und 500 mg bei einbis fünfmaliger Gabe pro Tag schwanken.
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009886/2213
ORIGINAL INSPECTED

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
    NH - - COOB A - B X
    in der η eine Zahl von 1 bis einschließlich lls R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrsst mit 1 bis 5 Kohlenstoff et oiaen,
    X und Y unabhängig voneinander ;Je ein Wasserstoff- oder HaIogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen AlkoxyreötC-OR1), Alkylthiorest (-SH«) oder Alkylsulfonylrest (-SO2R1), worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen, einen Trifluormethylrest, eine Nitro- oder Cyano gruppe darstellt, ·
    7, eine ssweiwertige Gruppe der Formel -0-, -S», -SO-, -SO2-, >N-R", >CH-RW, -CO- und ^CH-OH, worin R" ein Wasseratoffatom ode^: einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen darstellt,
    A-B eine durch einen Resx der Formel -Ii = C^ und -CH-CH^
    H"'
    in der H"1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt,
    bedeuten,sowie deren Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit verträglichen Säuren, wenn R einen niedrig-Alkylrest darstellt.
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    009886/221S
    20307H
    2» 7 amlnoheptanstture
    3. T heptansäure
    4. 6 aminocaproneöurt
    5... 7 heptansäure
    6-/~11-OxodibenBo(b,e)*tsepinyl{6)7-amlnocapronaäure
    7* aminoheptansäure
    8. dl-7-4*2-0hlor-10»1t-dihydrodibeneo(b,f)ihiepinyl-(1027-aminoheptanßäur·.
    9. dX~7-*Z"2-Chlor-10» 1 i-dihydjfodibentioCb, f )-oitepinyl{ 1027-
    aminoheptanaüure,
    10. Verfahren eur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 9# dadurch gekennieiehnet» daß man epu& Halöge»- verbindung der allgemeinen Formel Il
    Hai t
    in der A-B, Z, X und T die obige Bedeutung zukommt und Hai
    - 17 009886/2219
    ein Chlor~ oder Bromatom darstellt, mit einem fit? -Aminoeater der allgemeinen formel III
    III
    in der η die obige Bedeutung zukommt und R einen Aikylrest mit 1 Dia 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kondensiert unter Bildung der Verbindung der allgemeinen formel I, in der H einen niedrig-Alkylrest darstellt»und gegebenenfalls den so erhaltenen Bater zum entsprechenden Derivat der allgemeinen ( formel I> in der R ein Wasserstoff atom darstellt, hydrolysiert* ■'. ..'-- '■ ■ - \ .;.. .. ■'
    11. Verfahrennach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation der Verbindungen der formel II und III in einem organischen Lösungsmittel bei einer temperatur zwischen 20und 100°0 in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure durchgeführt wird.
    12» Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeiehnei;* daß die Hydrolyse in saurem oder alkalischem, wäßrig-ölkoho- * lischeni Medium durchgeführt wird.
    009886/2219
    BAD ORJQINAL
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