DE2720085C2 - - Google Patents

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DE2720085C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Falls in der Formel I R² ein Wasserstoffatom darstellt, schließt die Erfindung auch die der folgenden Formel entsprechenden, entweder durch vollständige Isomerisierung der Verbindung der Formel Ia erhaltenen oder mit den Verbindungen der Formel Ia im Gleichgewicht stehenden Isomeren Ib ein:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß Anspruch 2 hergestellt. Bei der Base, in deren Gegenwart die Verbindung der Formel IV umgesetzt wird, kann es sich um eine Verbindung der Formel
selbst handeln, die im Überschuß über die für die Reaktion benötigte Menge zugesetzt werden kann, oder um ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, oder ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin, oder ein Säurefänger, z. B. Diazabicyclononen. Die Reaktion kann in Gegenwart polarer Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, oder Alkanole, z. B. Butanol, oder in Gegenwart aprotischer Lösungsmittel, z. B. hochsiedender Äther, wie Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt werden und durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels beschleunigt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ den Acetylrest bedeutet, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R³ Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit einem Acetylhalogenid oder Acetanhydrid hergestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z. B. einem Alkalicarbonat, z. B. Kaliumcarbonat, oder einem tertiären Amin z. B. Triäthylamin durchgeführt werden. Durch Erhitzen zum Siedepunkt des Acetylierungsmittels kann die Reaktion beschleunigt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV
worin Y ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, können auf dem folgenden Wege hergestellt werden:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel V
wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R x =R y =NH₂, Cl oder Alkoxy und R y =Cl ist, nach an sich bekannten Methoden (Shaw. & Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 [1949], A. Dornow & D. Wille, Chem. Ber. 98 1505 [1965]) umgesetzt zu einer Verbindung der Formel III
Als Alkylhalogenoformat eignet sich beispielsweise Ätherchloroformat und als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat. Als Base kann ein Alkalialkoxid, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, oder eine organische Base, z. B. ein Alkylamin, wie z. B. Triäthylamin, verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unpolaren oder poralen Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.
Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V werden nach bekannten Verfahren hergestellt (C. A. 64, 6627 [1966], Hoffmann La Roche & Co. AG, Niederländ. Patentanmeldung 64 01 827, 27. August 1965).
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V können ferner nach folgendem Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
wird mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Polyphosphorsäure, behandelt. Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen auf 80 bis 150°C, kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (C. A., 64, 6627 [1969] Hoffmann La Roche & Co. AG, Niederländ. Patentanmeldung 64 01 827, 27. August 1965, K. Harsanyi, K. Takaes, E. Bendeh und A. Neszmelyi, Liebigs Ann. Chem. 1606 [1973]).
Aus Verbindungen der Formel III können Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Y = Halogen durch Umsetzung mit einem anorganischen Halogenid nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin Y eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin Y = Halogen ist, mit einem Alkalialkoholat nach bekannten Methoden, oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Trialkyloxoniumfluorborat, z. B. Triäthyloxoniumfluorborat in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, erhalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welcher Y einen Alkylthiorest bedeutet, können dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel III mit einem anorganischen Sulfid zu dem entsprechenden 2-Thion und dieses nach bekannten Methoden mit einem Alkylhalogenid umgesetzt wird.
Die Pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-derivate gemäß der Erfindung besitzen eine wertvolle blutdrucksenkende Wirksamkeit.
Auf Grund der blutdrucksenkenden Wirkung sind die Wirkstoffe für die Behandlung und Prophylaxe von Herz-Kreislaufkrankheiten wie z. B. essentielle und maligne Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Störungen des peripheren Kreislaufs geeignet.
In der folgenden Tabelle 1 ist die blutdrucksenkende Wirkung sowie die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu dem Handelspräparat Minoxidil gezeigt, woraus die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgeht. Die Vergleichssubstanz wurde am gleichen Tiermodell geprüft wie die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können peroral, parenteral (intramuskulär, intravenös, subkutan), rektal, als Aerosol verabreicht oder topisch angewandt werden.
Die Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch verträglichen Trägern vermischt angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsform gebracht, wie Tabletten, Streckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z. B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Physiologisch verträgliche Salze werden z. B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidsulfonsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Bensoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z. B. solche mit Ionenaustauscherwirkung.
Als Lösungsmittel für eine intravenöse Applikation kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder verdünnte Alkohole wie z. B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Tabelle 1
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (Beispiele 1 bis 7 betreffen die Herstellung von Zwischenverbindungen).
Beispiel 1 6,7-Dimethoxy-1-carbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydroiso­ chinolin
Polyphosphorsäure (10,0 g) wird auf 100°C erhitzt, und 1,0 g 6,7-Dimethoxy-1-cyanmethylen-1,2,3,4-tetrahydro­ isochinolin wird eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang erhitzt, auf zerkleinertes Eis geschüttet und mit 30%iger Natronlauge basisch gestellt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Ausbeute 0,7 g. Schmelzpunkt 156-158°C.
Beispiel 2 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)iso­ chinolin-2,4-dion
Eine Lösung aus 6,7-Dimethoxy-1-carbamoyl-1,2,3,4-tetra­ hydroisichinolin (5,0 g) und überschüssigem Natriumäthoxid (hergestellt aus 12,8 g Natriummetall und 600 ml Äthanol) in Äthanol wird erhitzt. Zu dieser Lösung werden 150,0 ml Diäthylcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückfluß angesäuert, wobei eine weiße Fällung entsteht. Ausbeute 4,80 g. Das Produkt kristallisiert aus Dimethylformamid aus. Schmelzpunkt 323-325°C.
Beispiel 3 9,10-Dimethoxy-2-thio-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-4-on
Eine Mischung aus 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion (10,0 g) und Phosphor­ pentasulfid (9,0 g) in 200 ml Pyridin wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Pyridin wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Methylen­ chloridextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein weißes Pulver zurückbleibt, das aus einer Chloroform-Äther- Mischung kristallisiert wird. Ausbeute 10,0 g. Schmelzpunkt 236-237°C.
Beispiel 4 9,10-Dimethoxy-2-chlor-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-4-on
Eine Mischung aus 30,0 g 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetra­ hydro-2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion und 300 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden lang im Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in kalte Natronlauge gegossen, wobei ein gelber Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Das erhaltene Produkt wird über eine Säule mit Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Laugmittel gereinigt. Ausbeute 28,0 g. Schmelzpunkt 235-236°C.
Beispiel 5 9,10-Dimethoxy-2-butoxy-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-4-on
Eine Mischung aus Natriumhydroxid (1,0 g) und n-Butanol (50,0 ml) wird mit 9,10-Dimethoxy-6,7-dihydro-2-chlor-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on (1,46 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Nach Kristallisation aus einem Chloroform-Äther-Gemisch erhält man 0,7 g der obigen Verbindung. Schmelzpunkt 158-159°C.
Beispiel 6 9,10-Dimethoxy-2-äthoxy-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-4-on
Eine Mischung aus 3,0 g 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro- 2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion und 15,0 g Triäthyloxoniumfluorborat in 100 ml Dichlormethan wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man die obige Verbindung in einer Ausbeute von 1,8 g.
Beispiel 7 9,10-Dimethoxy-2-methylmercapto-6,7-dihydro-4H-pyrimido (6,1-a)isochinolin-4-on-hydrojodid
Eine Suspension aus 10,0 g 9,10-Dimethoxy-2-thio-2,3,6,7- tetrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 20 ml Methyljodid versetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt, der abfiltriert wird. Er kristallisiert aus einer Chloroform-Methanol- Mischung aus. Ausbeute 10,50 g. Schmelzpunkt 220-225°C (Zers.)
Beispiel 8 Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Die Verbindung der Formel III oder eine Verbindung der allgemeinen Formel IV (Y=Cl, SCH₃, OBu) wird in Gegenwart einer Base oder eines Säurefängers mit einer etwa äquimolaren Menge eines Amins der Formel NHR²R³ erhitzt. Als Base verwendet man vorzugsweise das reagierende Amin selbst im Überschuß über die für die Reaktion erforderliche Menge. Die Reaktion kann auch vorzugsweise in Gegenwart eines oben beschriebenen Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann 2 bis 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und/oder zur gewünschten Verbindung umkristallisiert, die gegebenenfalls in ihr Salz umgewandelt wird.
Beispiel 9 9,10-Dimethoxy-2-tert.-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyrimido (6,1-a)isochinolin-4-on-hydrochlorid
Eine Lösung aus 9,10-Dimethoxy-2-chlor-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on (3,0 g) und tert.-Butylamin (10,0 ml) in Chloroform (75,0 ml) wird 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung zu einem weißen Niederschlag verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet, in Äthanol gelöst und durch Behandlung mit Salzsäure in sein Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wird aus einem Äthanol/Äther-Gemisch kristallisiert. Ausbeute 3,0 g. Schmelzpunkt 265-270°C.
Beispiel 10 9,10-Dimethoxy-6,7-dihydro-2-sec-butylamino-4H-pyrimido (6,1-a)isochinolin-4-on-hydrochlorid
Eine Lösung aus 9,10-Dimethoxy-6,7-dihydro-2-chlor-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on (2,5 g), sec.-Butylamin (10 ml) und Dimethylformamid (2 ml) wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Amin werden bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, wobei ein weißer Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Der Niederschlag wird aus einem Methylenchlorid/Äther- Gemisch kristallisiert. Ausbeute 2,10 g. Die Kristalle werden in Dichlormethan gelöst und mit einer ätherischen Salzsäurelösung behandelt. Das Hydrochlorid wird aus einer Äthanol/Äther-Mischung kristallisiert. Schmelzpunkt 218-225°C.
Beispiel 11 9,10-Dimethoxy-2-(2,6-dimethylanilino)-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on
Eine Lösung aus 9,10-Dimethoxy-2-chlor-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on (2,5 g) und 2,6-Dimethyl­ anilin (5,0 ml) in Butanol (20,0 ml) wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft, wobei eine gummiartige Masse verbleibt, die unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat als Laufmittel über Silicagel zum gewünschten Stoff chromatographiert wird. Die Verbindung wird aus Methanol kristallisiert. Ausbeute 2,0 g. Schmelzpunkt 297-299°C.
Beispiel 12 9,10-Dimethoxy-2-(2,4-dimethylanilino)-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on
Beispiel 11 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 2,4-Dimethylanilin statt 2,6-Dimethylanilin. Ausbeute 75%. Schmelzpunkt 239-241°C.
Beispiel 13 9,10-Dimethoxy-2-(2-chloroanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido (6,1-a)isochinolin-4-on-hydrochlorid-monohydrat
Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch statt 2,6-Dimethylanilin 2-Chloroanilin eingesetzt wird. Das Hydrochlorid wird, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt. Ausbeute 70%. Schmelzpunkt 182-186°C.
Beispiel 14 9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilin)-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-hydrochlorid-dihydrat
Beispiel 11 wird wiederholt, wobei jedoch statt 2,6-Dimethylanilin 2,4,6-Trimethylanilin eingesetzt wird. Das Hydrochlorid wird, wie in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt. Ausbeute 70%. Schmelzpunkt 167-169°C.
Beispiele 15 bis 18 (eingereicht am 26. Juli 1984)
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel Ia.
Eine Verbindung der Formel Ia, in der R₃ vorzugsweise einen Arylrest darstellt, wird in Gegenwart einer Base oder eines Säurefängers mit einem Halogenid der Formel R₂X umgesetzt. Das Halogenid kann in equimolarem Verhältnis oder aber im Überschuß zugesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in Gegenwart eines Lösungsmittels. Das Reaktionsgemisch kann z. B. unter Rückfluß 2 bis 50 Stunden lang erhitzt werden. Das Lösungsmittel wird dann unter reduziertem Druck verdampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt. Man erhält auf diese Weise die gewünschte Verbindung, die gegebenenfalls in ein Salz übergeführt werden kann.
Beispiel 15
  • a) 9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra­ hydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on (sowie das Hydrochlorid und Methiodid) und
  • b) 9,10-Dimethoxy-2-(N-methyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7- dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on und sein Hydrochlorid.
Eine Suspension von 9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethyl­ anilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on (3,0 g), wasserfreies Kaliumcarbonat (15,0 g) und Methyljodid (45,0 ml) in Aceton (300,0 ml) wird unter Rückfluß 15 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, bis man einen Rückstand erhält. Die Chromatographie dieses Rückstandes über Silikagel unter Benutzung von Benzol-Chloroform (1 : 1) als Eluent ergibt die gewünschten freien Basen, und zwar a) 2,3 g, Schmelzpunkt 151 bis 152°C und b) 0,15 g, Schmelzpunkt 175 bis 176°C. Weiteres Eluieren der chromatographischen Säule mit Chloroform ergibt 0,35 g des Methjodids der Base a) mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222°C. Die Hydrochloride werden aus den freien Basen wie in Beispiel 10 beschrieben hergestellt. Sie werden aus Dichlormethan/Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80°C) oder Dichlormethan/Ethylacetat oder Ethanol/Diethylether auskristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids a) 198 bis 200°C; Schmelzpunkt des Hydrochlorids b) 189 bis 191°C.
Beispiel 16
  • a) 9,10-Dimethoxy-2-(N-isopropyl-2,4,6-trimethylanilino)- 6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on und
  • b) 9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-2-mesitylimino-2,3,6,7- tetrahydro-4Hpyrido(6,1-a)isochinolin-4-on.
9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on (5,85 g) und Dimethylformamid (30 ml) werden zu 1,5 g ölfreiem Natriumhydrid gegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang auf 110°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 2,55 g Isopropyljodid wird dann hinzugesetzt und das ganze 40 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Methanol zu der Reaktionsmischung gegeben und die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedämpft. Nach Chromatographie des Rückstandes erhält man die Basen a) mit dem Schmelzpunkt 182 bis 183°C und b) mit dem Schmelzpunkt 178 bis 179°C.
Beispiel 17
  • a) 9,10-Dimethoxy-2-(N-ethyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7- dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on und
  • b) 9,10-Dimethoxy-3-ethyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra­ hydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on
Verfahren A
Beispiel 15 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß Ethyljodid an Stelle von Methyljodid verwendet wird.
Verfahren B
9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H- pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on (0,5 g) und Kaliumfluorid (0,5 g) werden zu 10 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wird auf 100°C eine Stunde lang erhitzt und dann abgekühlt. 0,2 g Ethyljodid wird dann hinzugefügt und das ganze 40 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand aufgearbeitet wie in Beispiel 16 beschrieben.
Die Verfahren A und B ergeben die zwei Isomeren in unterschiedlichen Anteilen. Freie Base A mit dem Schmelzpunkt 164 bis 165°C; freie Base B mit dem Schmelzpunkt 142 bis 143°C.
Beispiel 18 9,10-Dimethoxy-2-(N-acetyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7- dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on
Zu einer eisgekühlten Lösung von 9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6- trimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a) isochinolin-4-on (1,6 g) in Chloroform (40,0 ml) wird zunächst 1,2 ml Triethylamin und dann tropfenweise eine Lösung von Acetylchlorid (0,64 ml) in Chloroform gegeben. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, Natriumcarbonat- Lösung und wiederum Wasser getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben und man erhält schließlich die gewünschte Verbindung in fester Form. Ausbeute 1,6 g, Schmelzpunkt 210 bis 212°C (umkristallisiert aus Dichlormethan-Petrolether).

Claims (3)

1. Pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on Derivate der allgemeinen Formel I in der R² ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder die Acetylgruppe und R³ einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Phenylrest, der ein- bis dreifach mit Chlor oder Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sein kann, bedeuten und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, umgesetzt wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei sie jedoch nicht für Acetyl stehen, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel I, in der R² Acetyl bedeutet, acetyliert wird.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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