CH642949A5 - Zwischenprodukte zur herstellung von pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-derivaten und verfahren zur herstellung der zwischenprodukte. - Google Patents

Zwischenprodukte zur herstellung von pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-derivaten und verfahren zur herstellung der zwischenprodukte. Download PDF

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CH642949A5
CH642949A5 CH1084178A CH1084178A CH642949A5 CH 642949 A5 CH642949 A5 CH 642949A5 CH 1084178 A CH1084178 A CH 1084178A CH 1084178 A CH1084178 A CH 1084178A CH 642949 A5 CH642949 A5 CH 642949A5
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Bansi Dr Lal
Horst Dr Dornauer
Bani Kanta Prof Bhattacharya
Alihussein Nomanbha Dohadwalla
Noel John De Dr Souza
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Hoechst Ag
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Description

Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte zur Herstellung einer neuen Klasse von Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivaten der Formel I und Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte. Die Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. blutdrucksenkende Eigenschaften, nachweisbar an Katzen und Hunden, bronchodilatorische Eigenschaften, die sich im Antagonismus der histaminin-duzierten Bronchienverengung bei Meerschweinchen zeigen und antiallergische Eigenschaften, die in der Unterdrückung der passiven cutanen Anaphylaxie (pcA) bei Ratten zum Ausdruck kommen.
Die Pyrimido(6, l-a)isochinolin-4-on-derivate mit einem neuen heterocyclischen Ringsystem sind Verbindungen der Formel I
A
i? V \ /
in welcher
R1, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, 40 Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphosphinyl-alkoxy, Acyloxy oder Halogen oder zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendioxy-gruppe bedeuten und R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Amino, 45 Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Alkyl, durch einen 5- oder ögliedrigen Kohlenstoffring, der bis zu 3 Heteroato-me aus der Gruppe N, O oder S enthält, substituiertes. Amino oder Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, Acyl so und gegebenenfalls substituierte Arylreste bedeuten, wobei unter Aryl jeweils ein aromatischer Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist, oder R2 ein Elektronenpaar bedeutet, falls R6 einen der unten angegebenen Reste bedeutet, oder R2 und R3 zusammen mit dem 55 Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Teil eines gegebenenfalls substituierten Stickstoffheterocyclus, der ein weiteres Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten und R6 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Di-60 alkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, Dialkylphosphinylalkyl, Acyl und gegebenenfalls substituiertes Aryl, sowie für ein Elektronenpaar steht, falls R2 einen der oben angegebenen Reste bedeutet, und deren Säuresalze und quaternären Ammoniumsalze.
65 Falls wenigstens einer der beiden Reste R2 und R3 für ein Wasserstoffatom steht, schliesst die obige Definition der Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate auch die der folgenden Formel entsprechenden, entweder durch vollständige
5
642 949
Isomerisierung der Verbindungen der Formel la erhaltenen oder mit den Verbindungen der Formel la im Gleichgewicht
(la)
Die Definition der Pyrimido(6, l-a)isochinolin-4-on-derivate umfasst auch das Ic-Isomer der folgenden Formel, worin R1, R3, R4, R5 und R6 die obige Bedeutung haben.
Geeignete niedere Alkoxygruppen für R1, R2, R3, R4 und R5 sind z.B. solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen.
Falls R1, R4 oder R5 für einen Acyloxyrest stehen, seien als geeignete Reste z.B. solche genannt, in denen die Acyl-gruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, z. B. die Acetylgruppe, oder eine Aroylgruppe, insbesondere die Benzoylgruppe mit gegebenenfalls ein- oder bis zu dreifach durch Halogen, Nitro, Hydroxy-, Alkoxy- und Alkylgruppen substituiertem Phenylkern, wobei die beiden letzteren Gruppen höchstens 3 Kohlenstoffatome besitzen.
Falls R1, R4 oder R5 ein Halogenatom bedeuten, sei als geeigneter Rest z.B. Chlor erwähnt.
Falls R1, R4, R5 oder R6 für einen Dialkylphosphinyl-alkoxyrest stehen, sind geeignete Reste z.B. solche, in denen die Alkyl- und Alkoxygruppen höchstens je 3 Kohlenstoffatome besitzen, z.B. der Dimethylphosphinylmethoxyrest.
Als Alkylamino- oder Dialkylaminoreste für R2 oder R3 eignen sich besonders solche mit Alkylgruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylamino- oder Di-methylaminogruppen.
Als Arylaminoreste für R2 oder R3 eignen sich z. B. Phenylaminoreste mit gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogene, z.B. Chlor, Alkylgruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder die Nitrogruppe substituiertem Phenylrest. Eine geeignete mit einem stickstoffenthaltenden Heterocyclus substituierte Aminogruppe für R2 oder R3 ist beispielsweise der N-Morpholonoaminorest.
Als Alkylreste für R2, R3 oder R6 eignen sich z. B. solche 6s mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Sec.-butyl oder Tert.-butyl.
Ub) ..
Als geeignete Cycloalkylreste für R2, R3 oder R6 seien z. B. solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen erwähnt, wie z.B. Cyclohexyl.
Als ein substituierter Alkylrest für R2, R3 oder R6 kann in der Regel ein Rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen eingesetzt werden, der mit einer oder zwei Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, wobei die Alkoxygruppen höchstens je 3 Kohlenstoffatome besitzen, weiterhin Halogen, z. B. Chlor oder Dialkylamino, wobei die Alkylgruppen höchstens 4 Kohlenstoffatome besitzen, sowie Di-alkylphosphinylalkyl, beispielsweise Dimethylphosphinyl-methyl.
Beispiele für Aralkylreste für R2, R3 oder R6 sind solche mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, in welchen der Arylrest ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, mit den oben für R1 angegebenen Substituenten substituiert sein kann.
Geeignete heterocyclische Alkylreste für R2, R3 oder R6 sind z.B. Furfuryl- oder Tetrahydrofurfurylgruppen.
Geeignete Arylreste für R2, R3 oder R6 sind beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, insbesondere ein-, zwei- oder dreifach, durch Halogenatome, z. B. Fluor-,
Chlor- und Bromatome, Alkyl- und Alkoxygruppen mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Meth-oxy und Äthoxygruppen, Haloalkylgruppen, z.B. Tri-fluoromethylgruppen, Amino- oder Hydroxygruppen substituierte Phenylreste, wobei die Wasserstoffatome in den Hydroxygruppen durch ein Alkali, z. B. Natrium, ersetzt sein können.
Geeignete Reste von stickstoffhaltigen Heterocyclen sind beispielsweise der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder Piperazino-Rest, die durch Alkyl, Alkoxycarbonyl,
Aryl oder einen Stickstoffheterocyclus substituiert sein können, wobei Alkyl, Alkoxy, Aryl oder Stickstoffheterocyclus die obige Bedeutung haben.
Beispièle von geeigneten Acylresten für R2, R3 oder R6 sind geradkettige oder verzweigte Alkanoylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oder Aroyl, wie Benzoyl, wobei der Phenylrest ein- oder mehrfach mit den oben für R2, R3 und R6, falls diese einen Arylrest bedeuten, aufgeführten Substituenten substituiert sein kann.
Als Salze der Pyrimido-(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate der Formel I seien beispielsweise solche von anorganischen oder organischen Säuren erwähnt, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Tar-trate, Citrate, Maleate oder Fumarate.
Geeignete quaternäre Ammoniumsalze der Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate der Formel I sind z. B. die von Alkylhalogeniden abgeleiteten Salze wie Meth-jodide.
Als bevorzugte Substituenten gelten folgende:
R1, R4 ist Alkoxy,
25
30
35
40
45
50
55
642 949
R5 ist Wasserstoff,
R2 ist C,_5-Alkyl oder gegebenenfalls mit Substituenten der oben angegebenen Art ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, und R3 und R6 sind Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, substituiertes Aryl und C1-C6-Älkanoyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind:
9,10-Dimethoxy-2-tert.-butylamino-6,7-dihydro-4H-pyri-
mido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydroch!orid, 9,10-Dimethoxy-2-sec-butylamino-6,7-dihydro-4H-py ri-
mido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid, 9,10-Dimethoxy-2-(2,6-dimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-
pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on, 9,10-Dimethoxy-2-(2,4-dimethylanilino)-6,7-dihydro-4H-
pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on, 9,10-Dimethoxy-2-(2-chloroanilino)-6,7-dihydro-4H-pyri-mido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrochIoridmonohydrat, 9,10-Dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilinoj-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,3 -a)isochinolin-4-on-hydrochlorid-dihydrat,
9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydro-chlorid,
9,10-Dimethoxy*3-acetyl-2-mesitylimino-2,3,6-7-tetrahydro-• 5 4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on.
9,10-Dimethoxy-2-(N-methyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-di-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydro-chlorid,
9,10-Dimethoxy-2-(N-isopropyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-lo dihydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on,
9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-2-mesityIimino-2,3,6,7-tetra-
hydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on, 9,10-Dimethoxy-2-(N-äthyI-2,4,6-trimethyIanilino)-6,7-di-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on, 15 9,10-Dimethoxy-3-äthyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on, 9,10-Dimethoxy-2-(N-acetyl-2,4,6-trimethylanilino)-6,7-di-hydro-4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on.
Aus Tabelle I sind einige neue Pyrimido(6,1 -a)isochino-20 lin-4-on-derivate, sowie die Schmelzpunkte der freien Basen und ihrer Salze ersichtlich.
Tabelle I
Rs
R'+R4
R2
R3
Schmelzpunkt der freien Base (°C)
sa'/
Schmelzpunkt des Salzes (°C)
h
9,10(OCH3)2
H
H
—
HCl
300
h
9,10(och3)2
H
OH
-
HCl
264-266
h
9,10(OCH3)2
H
NH2
A
—
HCl
236-238
H
9,10(OCH3)2
H
\ t
- .
HCl.y2H20
251
r\
ll-OCHa
9,IO(OCH3)2
H
Nv_/
239-241
—
—
h
9,10(och3)2
H
ch3
—
2HC1.H20
179-181 (Zers.)
H
9,10(OCH3)2
H
ch2ch2ch3
-
HCl
204-207
H
9,10(OCH3)2
H
ch2ch2ch3
173-175
H
2 H
H
ch2ch,ch2ch3
-
HCl
235 237
H
9,IO(OCH3)2
H
ch,ch,ch2ch3
184-190
-
-
H
9,10(OCH3)2
ch3
ch3
-
ha
180-181
H
9,10(OCH3)2
ch2ch3
ch,ch3
219-220
-
-
H
9,10(OCH3),
ch,ch2ch3
CH2CH,CH3
67-69
-
H
9,10(OH),
ch2ch,ch3
ch.ch,ch3
293-295
H
9,IO(OCH3)t
H
CH(CH3)2
-
HCl
23» 233
H
9,IO(OCH3)2
H
CH,CH(CH3),
157-160
-
-
ÇHj
H
9,10(OCH3)2
H
CHCHXHj
-
HC1.H20
218-225 (Zers.)
ÇH3
H
2H
H
chch,ch3
ha
133-135
ÇH3
H
9,10(OH>2
H
chch2ch3
HCl
290-300
642 949
Tabelle I (Fortsetzung)
rs r' + r4
r2
r3
Schmelzpunkt der freien Base (=C)
Salz
Schmelzpunkt des Salzes ( C)
ll-och3
9,10(och3)2
h
çh3
—
hcl
193-195
chch2ch3
h
9,10(oh)2
h ch2ch(ch3)2
305-315 (Zers.)
-
-
h
9,10(och3)2
h c(ch3)3
-
HCl
265-270
ll-och3
9,10(och3)2
h c(ch3)3
-
HCl
222-224
H
2 h h
c(ch3)3
-
HCl
205-206
h
9,10(och3)2
H
ch2ch2n(c2h5)2
-
2hc1.h20
147-150
H
9,10(och3)2
H
ch2ch2ci
-
HCl
246-248 (Zers.)
H
9,io(och3)2
H
ch2ch2oh
203-204
-
H
2h
H
ch2ch2oh
-
HCl
230 231
H
2h
H
CH2CH2CH(OMe)2
154-155
—
H
9,10(och3)2
ch3
O
166-167
-
H
9,10(och3)2
h
O
237-239
-
H
9,10(och3)2
H
c«2_0
-
HCl
199 201
H 9,10(OCH3)2 H
H 9,10(OCH3)2 H
H 9,10(OCH3)2 H
H 9,10(OCH3)2
H 9,10(OCH3)2
H 9,10(OCH3)2
H 9,10(OCH3)2
H 9,10(OCH3)2
H 9,10(OCH3)2
H 9,10(OCH3)2
H 9,10(OCH3)2 H
CH
2XI
217-218
CH2CH2
*2W"2
c och3 179-180
CH^CH^ 178-180
a o>
w
N-C00Et
183-184
WM3
\_/N"
O
\_/
o
H-
220
303-305
HCl
HCl
HCl
2HC1
HCl
233-236 233-237
260-263 215-218 153-155
642949
8
Tabelle I (Fortsetzung)
Rs
R' + R4
RJ
R3
Schmelzpunkt Salz der freien Base (C)
Schmelzpunkt des Salzes ( C)
H 9,10(OCH3)2 H
H
H
H
H
H
H
H
H
9,10(OCH3)2
9,10(OCH3)2 H
9,10(OCH3)2 H
9,10(OCH3)2 H
9,10(OCH3)2 H
9,10(OCH3)2 H
2 H
H
9,10(OCH3)2 H
k—CF„
CH.
KO-
CIL
CIL
ll-OCH3 9,10(OCH3)2 H
H 9,10(OCH3)2 H
H 9,10(OCH3)2 H
H 9,10(OCH3)2 H
H 9,10(OCH3)2 H
H 9,10-0(CH2)20 H
H 9,10-0(CH2)20 CH2CH2OH
^'r\~
ch3 CNa
"Cl
Eto
Et
301-302
268-269
303-305
294-295
297-299
272-274
285-287
278-279
239-241
222-225
300
274-276
250-251
235-238
184-186
HCl
185-187
9
Tabelle I (Fortsetzung)
642 949
R5 R' + R4
R2
R3
Schmelzpunkt Salz der freien Base (C)
Schmelzpunkt des Salzes ( C)
H 9,10(OCH3)2 H
h 9,10(och3)2 h
H 9,10(OPr)2 CH2CH2CH3
H 9,10(OCH2O) CH2CH2CH3
H 9,10(OCOCH3)2 CH2CH2CH3
h 9,10(och3)2 h h 9,10(oh)2 h h 9,10(och3)2 h h 9,10(och3)2 h
H 9,10(OCH3)2 H
Cl ch2ch2ch3
ch2ch2ch3 ch2ch2ch3 CIn
CCH,
"cch, :rf.
ocil
CIL
CIL
H 9,10(OCH3)2 -CH(CH3)2
ch
CH
H 9,10(OCH3)2 CH3
H 9,10(OCH3)2 -(CH2)3-CH3
H 9,10(OCH3)2 -CH2-CH3
H 9,10(OCH3)2 -COCH3
73- 75 228-230 101-103
228-230
182-183
177-178
164-165
HCLH20 182-186
2HC1 199-203
HCl
293-295
HC1.H,0 238-241
HC1.H,0 295-297
HC1.2H,0 167-169
HCl 189-191 (Zers.)
CH.
642949
10
Die neuen Pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on-derivate, de- Tabelle aufgeführt. Die Schmelzpunkte der freien Basen ren Struktur dem Isomer Ic entspricht, sind in der folgenden oder der Salze sind auch in der Tabelle angegeben.
Tabelle la
N~R-
R5 R' + R4
R6
R3
Fp. der freien Salz Basen (;C)
Fp. des Salzes (°C)
H 9,10(OCH3)2 ~CH3
H 9,10(OCH3>2 -CH(CH3)2
o
H 9,10(OCH3)2 -CH2P(CH3)2
?
H 9,10(OCH3>2 -CCH3
H 9,10(OCH3)2 -CH3
151-152
178-179
CH3 210-212
HCl CH3I
198-200 221-222
HCl 208-211
HCl 202-203
CH-,
H 9TJO(OCH5)2 -CH3
CH.
CH,
HCl 203-206 (Zers.)
H 9,IO(OCH3), -CH2-CH3
H3C
\_CH3 142-143
CH-
CH.
H 9JO(OCH3>2
-CH2-CH-CH2NMe2 ch3
OT3 145-146
CK,
H 9,lO(OCHj)2 CH3
-n-(CH 2)3-CH 3
120-121
11
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Gegenstand der Erfindung sind neue Zwischenprodukte neuen Zwischenprodukte entsprechen den Formeln III, III' und ihre Salze. Sie sind für die Herstellung der oben genann- und IV:
ten Pyrimido(6,l-a)isochinolin-2-on-derivaten geeignet. Die
(iii)
(iii1)
und
(iv),
in welchen R1, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und Y Halogen, z.B. Chlor, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, wobei Alkoxy und Alkyl bevorzugt die oben als bevorzugt angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme der Verbindungen der Formeln III und III', worin R1, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten (L. Capuano und K. 30 Mueller, Chem. Ber. 108,1541 (1975)).
Die neuen Zwischenprodukte der Formeln III, III' und IV sowie die Schmelzpunkte der Verbindungen sind in nachfolgender Tabelle II aufgeführt:
Tabelle ii
Formel
R1 + R4
R5
R6
Y
Schmelzpunkt "C
iii'
2h h
h
260
iii
2h h
h
iv
2h h
-
et
179-180
iii'
9,10(och3)2
h h
-
323-325
iii
9,10(och3)2
h h
-
236-237
iv
9,io(och3)2
h
-
sch3
203-205
iv
9,10(och3)2
h
-
Cl
235-236
iv
9,io(och3)2
h
-
OBu
158-159
iii
9,10(oh)2
h h
-
>260
iii'
9,10(och3)2
ii-OCH3
h
-
215-218
iv
9,1ö(och3)2
ii-OCH3
-
CI
175-176
iii'
h, i0-c1
h h
>250
iv h, 10-ci h
—
Ci
>250
iii'
9,10(och3)2
h ch3
-
260-262
iii
9,mOCH3)2
h ch3
-
230-231
iii'
9,10(och3)2
h ch(ch3)2
-
190-192
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III', das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel V
H-R
(v)
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65
in welcher R1, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel Rx-C-Ry, in welcher O
Rx und Ry = Amino, Halogen, insbesondere Chlor, oder Alkoxy oder Rx = Alkoxy und Ry = Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten, umgesetzt wird.
(Shaw. & Wooley, J. Biol. Chem. 181,89 (1949), A. Dor-now & D. Wille, Chem. Ber., 98,1505 (1965)). Als Alkyl-haloformat eignet sich beispielsweise Äthylchlorformat und als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat. Es kann eine Base, beispielsweise ein Alkalialkoxid, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, oder eine organische
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Base, z.B. ein Alkylamin, wie z.B. Triäthylamin verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III', worin R6 Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, Dialkylphosphinylalkyl oder Acyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III', worin R6 Wasserstoff darstellt, alkyliert oder acyliert wird.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III, worin R6 Acyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III, worin R6 Wasserstoff darstellt, acyliert wird.
Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der Formel-V können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (C. A. 64, 6627 (1966), Hoffmann La Roche & Co. AG, niederländ. Patent 6 401 827,27. Aug. 1965)).
Die Ausgangsstoffe der Formel V, worin R6 Wasserstoff bedeutet, werden erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindimg der Formel VI
NH
in welcher R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure, Tri-fluoressigsäure oder Polyphosphorsäure, behandelt wird. Durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen auf 80 bis 150 °C, kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (C. A., 64, 6627 (1969), Hoffmann La Roche & Co. AG, niederländ. Patent 6 401 827,27. Aug. 1965, K. Harsanyi, K. Takaes, E. Ben-deh & A. Neszmelyi, Liebigs Ann. Chem., 1606 (1973)).
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III aus einer Verbindung der Formel III' durch Behandlung mit einem anorganischen Sulfid.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y ein Halogen bedeutet, aus einer Verbindung der Formel III', in der Regel durch Behandlung mit einem anorganischen Halogenid.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, aus einer Verbindung der Formel IV, in welcher Y ein Halogen und insbesondere Cl bedeutet, in der Regel durch Behandlung mit einem Alkali-alkoholat.
Die Zwischenprodukte der Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können erfindungsgemäss nach einem anderen Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel III', mit einem Trialkyloxoniumfluorborat, z.B. Triäthyloxonium-fluorborat, reagieren lässt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, durchgeführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ausserdem ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel IV, in welcher Y einen Alkylthiorest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel III alkyliert wird, z.B. durch Behandlung mit einem Alkyl-halogenid, z.B. Methyljodid.
Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate der Formel I und ihre Salze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder IV, worin R1, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben und Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet, mit einer Verbindung der Formel HNc^, worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei sie jedoch nicht für Acyl stehen, in Gegenwart einer Base umsetzt, wonach man das Produkt in Form der freien Base mit einer Säure zum Salz umsetzen kann. Bei der Base kann es sich z.B. um die Verbindung der Formel HNcj^ selbst handeln, die im Über-
schuss über die für die Reaktion benötigte Menge zugesetzt werden kann, oder z.B. um ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydrid, oder ein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin, oder z.B. ein Säurefänger, z.B. Diazabicyclononen. Die Reaktion kann in Gegenwart polarer Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, aliphatische halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Alkanole, z.B. Buta-nol, oder in Gegenwart aprotischer Lösungsmittel, z.B. hochsiedender Äther, wie Diäthylenglykoldimethyläther durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch Hitzeanwendung, z.B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, beschleunigt werden.
Verbindungen der Formel I, worin entweder R2 oder R6 und R3 für Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Alkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl oder Aryl der obigen Definition stehen, können aus Verbindungen der Formel I, worin entweder R2 oder R6 Wasserstoff bedeutet, durch eine Behandlung in Gegenwart einer Base oder eines Salzes mit einem Halogenid der Formel RX, worin R die obige für R2 und R6 angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Falls R Phenyl bedeutet, ist der Phenylkern in der Regel entsprechend substituiert, damit das Halogenid eine genügende Reaktivität aufweist. X in der Formel RX bedeutet Halogen, z. B. Cl, Br, I. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalikarbonate, z.B. Kaliumkarbonat, Alkalihydride, z.B. Natriumhydrid, ein tertiäres Amin wie Triäthylamin, oder ein Säurebindendes Mittel wie Diazobicyclononen. Geeignete Salze sind beispielsweise Metallfluoride, z.B. Kaliumfluorid. Die Reaktion kann in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform, oder Ketonen wie Aceton, oder in Gegenwart von aprotischen Lösungsmitteln, z.B. hochsiedenden Äthern wie Diäthylenglykoldimethyläther. Durch die Anwendung von Wärme kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden, z.B. durch Erwärmen auf den Siedepunkt des Lösungsmittels. Dieses Verfahren ist beson5
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ders geeignet, Verbindungen der Formel I, worin entweder R2 oder R" Wasserstoff bedeutet und R3 für einen Arylrest steht, in Verbindungen der Formel I, worin entweder R2 oder R6 Alkyl oder substituiertes Alkyl und R3 Aryl bedeuten, umzuwandeln.
Das im obigen Absatz beschriebene Verfahren kann auch zur Bildung von quaternären Ammoniumsalzen der Isomeren der Formel I führen. Die freien Basen der Formel I können auch getrennt in bekannter Weise in quaternäre Ammoniumsalze oder Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel I, in welcher R2, R3 oder R6 einen Acylrest bedeuten, können aus Verbindungen der Formel I, in welcher wenigstens einer der Reste R2, R3 oder R6 Wasserstoff bedeutet, durch Behandlung mit einem Acyl-halogenid oder Acylanhydrid hergestellt werden, wobei die Acylgruppe z. B. eine Alkanoylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, z.B. die Acetylgruppe, oder eine Aroyl-gruppe, z. B. die Benzoylgruppe bedeutet, in welcher der Phenylkern wie oben beschrieben, substituiert sein kann und wobei das Halogenid z. B. das Chlorid sein kann. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkali-carbonat, z.B. Kaliumcarbonat, oder einem tertiären Amin z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden. Durch Erhitzen zum Siedepunkt des Acylierungsmittels kann die Reaktion beschleunigt werden.
Die Pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on-derivate besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften, z.B. blutdrucksenkende, bronchodilatierende und antiallergische Wirksamkeit.
Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für die Behandlung und Prophylaxe von Herz-Kreislaufkrankheiten wie z. B. essentielle und maligne Hypertonie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris und Störungen des peripheren Kreislaufs geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, z. B. mit Diuretika, Antiarrhythmika, ß-Blockern, Beruhigungsmitteln, herzge-fässerweiternden Mitteln, Hypolipidemika usw.
Aufgrund der bronchodilatierenden und antiallergischen Wirkung sind die neuen Wirkstoffe für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Atemwege wie z. B. Bronchialasthma, chronische Bronchitis und Emphysem und Allergien wie z.B. allergisches Asthma, Heufieber, allergische Rhinitis, Konjunktivitis Urticaria usw. geeignet. Die Wirkstoffe können auch in Verbindung mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, wie z. B. Corticosteroiden, Sympathomimetika, Xanthinderiva-ten, Antihistaminika, Beruhigungsmitteln, Herzmittel usw.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können peroral, parenteral (intramuskulär, intravenös, subkutan), rektal, als Aerosol verabreicht oder lokal angewandt werden.
An Säugetieren werden im allgemeinen die folgenden Dosen verwendet:
Zur Senkung des Blutdrucks: Tagesdosis 0,1 bis 200 mg;
Einheitsdosis 0,1 bis 25 mg.
Als Bronchospasmolytikum und Antiallergikum:
Tagesdosis 1 bis 500 mg, Einheitsdosis 1 bis 100 mg.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch verträglichen Trägern vermischt angewandt werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter
Zusatz anderer Stoffe wie z. B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trockenoder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z. B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Eine z. B. für die Notfalltherapie wichtige Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, soweit sie eine ausreichende Löslichkeit besitzen, mit den dafür üblichen Hilfsstoffen, die z. B. lösungsvermittelnde oder puffernde Eigenschaften haben können, in Lösung gebracht.
Physiologisch verträgliche Salze werden z. B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphtalin-l,5-disulfonsäure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Aminosalicylsäure, Hydroxyäthansul-fonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z. B. solche mit Ionenaustauscherwirkung.
Als Lösungsmittel für eine intravenöse Applikation kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder verdünnte Alkohole wie z. B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukoseoder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
6,7-Dimethoxy-1 -carbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Polyphosphorsäure (10,0 g) wird auf 100 °C erhitzt und 1,0 g 6,7-Dimethoxy-l-cyanmethylen-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin wird eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang erhitzt, auf zerkleinertes Eis geschüttet und mit 30%iger Natronlauge basisch gestellt. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein weisser Feststoff zurückbleibt. Ausbeute 0,7 g, Schmelzpunkt 156-158 °C.
Beispiel 2
9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido-(6,1 -a)isochinolin-2,4-dion
Eine Lösung aus 6,7-Dimethoxy-l-carbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (5,0 g) und überschüssigem Natriumäthoxid (hergestellt aus 12,8 g Natriummetall und 600 ml Äthanol) in Äthanol wird erhitzt. Zu dieser Lösung werden 150,0 ml Diäthylcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand angesäuert, wobei eine weisse Fällung entsteht. Ausbeute 4,80 g. Das Produkt kristallisiert aus Dimethylformamid aus. Schmelzpunkt 323-325 °C.
Beispiel 3
9,10-Dimethoxy-3-methyl-3,4,5,7-tetrahydro-2H-pyrimido-(6,1 -a)isochinolin-2,4-dion
Ein Gemisch aus 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H -pyrimido(6,l-a)isochinolin-2,4-dion (4,11 g), ölfreiem Natriumhydrid (0,75 g) und Dimethylformamid (100 ml) wird 15 Minuten auf 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierzu wird Methyliodid (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der s
io
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Rückstand mit kaltem Wasser behandelt. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Essigester/Methylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute: 4,0 g, Schmelzpunkt: 260-262 ;C.
Beispiel 4
9,10-Dimethoxy-3-isopropyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimi-
do-
(6,1 -a)isochinolin-2,4-dion Analog Beispiel 3 wird 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetra-hydro-2H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-2,4-dion mit Isopro-pyliodid umgesetzt. Ausbeute: 50%, Schmelzpunkt: 190-192°C.
Beispiel 5
9,10-Dimethoxy-2-thio-3,4,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido-(6,1 -a)isochinolin-4-on Eine Mischung aus 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-2,4-dion (10,0 g) und Phos-phorpentasulfid (9,0 g) in 200 ml Pyridin wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Pyridin wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Methylenchloridextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein weisses Pulver zurückbleibt, das aus einer Chloroform-Äther-Mischung kristallisiert wird. Ausbeute 10,0 g, Schmelzpunkt 236-237 °C.
Beispiel 6
9,10-Dimethoxy-3-methyl-2-thio-2,3,6,7-tetrahydro-
4H-pyrimido(6,1 -a)isochinolin-4-on Zu einer Lösung von 9,10-Dimethoxy-3-methyl-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-2,4-dion (0,5 g) in Pyridin (10 ml) wird Phosphorpentasulfid (1,0 g) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographiert und ergibt die gewünschte Verbindung. Ausbeute: 0,25 g, Schmelzpunkt: 230-231 °C.
Beispiel 7
9,10-Dimethoxy-2-chlor-6,7-dihydro-4H-pyrimido-
(6,1 -a)isochinolin-4-on Eine Mischung aus 30,0 g 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetra-hydro-2H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-2,4-dion und 300 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden lang im Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in kalte Natronlauge gegossen, wobei ein gelber Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Das erhaltene Produkt wird über eine s Säule mit Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 28,0 g, Schmelzpunkt 235-236°C.
Beispiel 8
io 9,10-Dimethoxy-2-butoxy-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1 -a)isochinolin-4-on Eine Mischung aus Natriumhydroxid (1,0 g) und n-Buta-nol (50,0 ml) wird mit 9,10-Dimethoxy-6,7-dihydro-2-chlor-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on (1,46 g) versetzt. Das 15 Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird ver-20 dampft, wobei ein weisser Feststoff zurückbleibt. Nach Kristallisation aus einem Chloroform-Äther-Gemisch erhält man 0,7 g der obigen Verbindung. Schmelzpunkt 158-159°C.
25 Beispiel 9
9,10-Dimethoxy-2-äthoxy-6,7-dihydro-4H-pyrimido-
(6,1 -a)isochinolin-4-on Eine Mischung aus 3,0 g 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetra-hydro-2H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-2,4-dion und 15,0 g 30 Triäthyloxoniumfluorborat in 100 ml Dichlormethan wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man die obige 35 Verbindung in einer Ausbeute von 1,8 g.
Beispiel 10
9,10-Dimethoxy-2-methylmercapto-6,7-dihydro-4H-pyrimi-40 do-
(6,1 -a)isochinolin-4-on-hydrojodid Eine Suspension aus 10,0 g 9,I0-Dimethoxy-2-thio-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido(6,l-a)isochinolin-4-on in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 20 ml Methyljodid versetzt 45 und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wobei ein weisser Niederschlag ausfällt, der abfiltriert wird. Er kristallisiert aus einer Chloroform-Methanol-Mischung aus. Ausbeute 10,50 g, Schmelzpunkt 220-225 °C (Zers.).

Claims (9)

  1. 642 949
    1. Verbindungen der Formeln III und III'
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    (III) und
    (iii*),
    worin R1, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphos-phinylalkoxy, Acyloxy oder Halogen oder zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendi-oxygruppe bedeuten und
    R6 für Wasserstoff, Alky], Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, Dialkylphos-phinylalkyl, Acyl und gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, ausgenommen die Verbindungen der Formeln III und III', worin R1, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten.
  2. 2. Verbindungen der Formel IV
    (iv),
    worin R1, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphos-phinylalkoxy, Acyloxy oder Halogen oder zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendi-oxygruppe bedeuten und Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeutet.
  3. 3. Verbindungen der Formel V
    (V),
    worin R1, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy, Dialkylphos-phinylalkoxy, Acyloxy oder Halogen oder zwei benachbarte Gruppen zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendi-oxygruppe bedeuten und
    R6 für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkylaminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, Dialkylphos-
    phinylalkyl, Acyl und gegebenenfalls substituiertes Aryl steht.
    20 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III' nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
    25
    30
    (V)
    35 worin R1, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    9 v rx_c_ry
    40 worin Rx und RY Amino, Halogen oder Alkoxy, oder Rx Alkoxy und RY Halogen bedeuten, umsetzt.
  4. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III' nach Anspruch 1, worin R6 Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkoxyalkyl, Haloalkyl, Dialkyl-
    45 aminoalkyl, Aralkyl, heterocyclisch substituiertes Alkyl, Di-alkylphosphinylalkyl oder Acyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III', worin R5 Wasserstoff bedeutet, alkyliert oder acyliert.
  5. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-
    50 mei III nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
    55
    60
    ( V),
    65 worin R1, R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
    9 v
    Rx-C-R\
    3
    642 949
    worin Rx und RY Amino, Halogen oder Alkoxy, oder Rx Alkoxy und RY Halogen bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel III'
    jR
    R
    (III' )
    mit einem anorganischen Sulfid behandelt.
  6. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mei III nach Anspruch 1, worin R6 Acyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, worin R6 Wasserstoff bedeutet, acyliert.
  7. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV nach Anspruch 2, worin Y Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
    ILs^mh2-R6
    worin R1, R4 und R5 die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und R6 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    ^ v s RX-C-RY,
    worin Rx und RY Amino, Halogen oder Alkoxy, oder Rx Alkoxy und RY Halogen bedeuten, umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel III'
    15
    - 20
    CIII 1)
    zur entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin Y Halogen bedeutet, halogeniert und anschliessend alkoxyliert.
    25 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV nach Anspruch 2, worin Y Alkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
    30
    worin R1, R4 und R5 die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und R6 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    ? v
    RX-C-RY,
    worin Rx und RY Amino, Halogen oder Alkoxy, oder Rx Alkoxy und RY Halogen bedeuten, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel III'
    1
    (III' )
    35
    C v),
    worin R1, R4 und R5 die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und R6 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    O
    45 Rx-C-Rv,
    worin Rx und RY Amino, Halogen oder Alkoxy, oder Rx Alkoxy und RY Halogen bedeuten, zu einer Verbindung der Formel III'
    50
    halogeniert.
  8. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV nach Anspruch 2, worin Y Alkoxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
    55
    60
    R
    (in*)
    umsetzt und diese Verbindung anschliessend mit einem Tri-alkyloxoniumfluorborat alkyliert.
    65 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV nach Ansprach 2, worin Y Alkylthio bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V
    642 949
    ( V).,
    10
    o (III)
    worin R1, R4 und R5 die in Anspruch 2 gegebene Bedeutung haben und R6 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    O
    rx_£_ry worin Rx und RY Amino, Halogen oder Alkoxy, oder Rx Alkoxy und RY Halogen bedeuten, umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel III'
    alkyliert.
  9. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V nach Anspruch 3
    15
    20
    «H-R
    (V),
    worin R6 Wasserstoff bedeutet und R1, R4 und Rs die im 25 Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI
    (III1)
    N R
    30
    NH (VI),
    mit einem anorganischen Sulfid behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel III
    35 worin R1, R4 und R5 die im Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Säure behandelt.
CH1084178A 1977-05-05 1978-10-19 Zwischenprodukte zur herstellung von pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on-derivaten und verfahren zur herstellung der zwischenprodukte. CH642949A5 (de)

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