DK158789B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrimido-(6,1-a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater og tilsvarende 2-thio-forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrimido-(6,1-a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater og tilsvarende 2-thio-forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK158789B
DK158789B DK489477A DK489477A DK158789B DK 158789 B DK158789 B DK 158789B DK 489477 A DK489477 A DK 489477A DK 489477 A DK489477 A DK 489477A DK 158789 B DK158789 B DK 158789B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
pyrimido
isoquinolin
compound
acid
Prior art date
Application number
DK489477A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158789C (da
DK489477A (da
Inventor
Bansi Lal
Horst Dornauer
Bani Kanta Bhattacharya
Alihussein Nomanbha Dohadwalla
Noel John De Souza
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772720085 external-priority patent/DE2720085A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK489477A publication Critical patent/DK489477A/da
Publication of DK158789B publication Critical patent/DK158789B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158789C publication Critical patent/DK158789C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 158789 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrimido(6,1--a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater med formlen I
5 R1 ‘-bo .
I γ-0 i i)6 NR J 15 hvori R1 og R4 hver især betyder C1-C4-alkoxy, 20 R^ betyder phenyl, der er substitueret 3 gange med C1-C3--alkyl, og R6 betyder C1-C4-alkyl/
eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 25 a) en forbindelse med formlen II
R1
Vxz-v R4 Γ ij ] 30 K---1 '
N
1n-r6 II
35 S
2
DK 158789B
hvori R1, R4 og R6 har den ved formel I angivne betydning, omsættes med en forbindelse med formlen NH2R3f hvori R3 har den ved formel I angivne betydning, eller b) en forbindelse med formlen Ib 5 R1 10 R4 V A ' Χ>^[ΓΝ 0 Ib
V!H
l-R3 15 hvori R1, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med formlen R6X, hvori R6 har den 20 ovenfor angivne betydning, og X betyder halogen, og den fremkomne forbindelse om ønsket omdannes til det tilsvarende syreadditionssalt eller kvaternære ammoniumsalt.
Opfindelsen angår endvidere forbindelser til brug som udgangsforbindelser ved den ovenfor anførte fremgangs-25 måde, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har formlen II
R1 R4— NN— 0 l^N -R6 1
S
DK 158789B
3 hvori R1, R4 og R6 har den i krav 1 angivne betydning.
I DK patentansøgning nr. 3861/75 beskrives fremstillingen af 4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isoquinolin-derivater, der i 2-stilling bærer en gruppe COR9 eller CSR9.
5 Farmakologisk udviser disse forbindelser i det væsentlige en virkning mod forskellige parasitter. Forbindelserne har desuden psykotrope, blodtrykssænkende, adrenolytiske og muskelrelakserende virkninger.
I US patentskrift nr. 3.021.331 beskrives 1,2,3,4,6,7-10 -hexahydropyrimido [6,1-a] isoquinolin-2-on-derivater, der er substitueret i 3-stilling og kan være substitueret i 4-stilling. Disse forbindelser udviser foruden blodtrykssænkende også sederende og muskelrelakserende virkning.
Begge forbindelsesgrupper adskiller desuden sig fra 15 de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ved de fuldstændig forskellige substituenter i 2-stilling.
Som salte af pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-on-deriva-terne med formlen I skal f.eks. nævnes sådanne af uorganiske 20 eller organiske syrer, f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, phosphater, acetater, oxalater, tartrater, citrater, maleater eller fumarater.
Egnede kvaternære ammoniumsalte af pyrimido(6,l-a) iso-quinolin-4-on-derivaterne med formlen I er f.eks. de ud fra 25 alkylhalogenider afledte salte, f.eks. methiodider.
Særlig foretrukne forbindelser med formlen I er: 9.10- dimethoxy-3-methyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro--4H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-on, 9.10- dimethoxy-3-isopropyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-30 -4H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-on, 9.10- dimethoxy-3-ethyl-2-mesityl imino-2,3,6,7-tetrahydro--4H-pyrimido(6.1-a)isoquinolin-4-on.
Ved fremgangsmådevariant a) omsættes som nævnt en forbindelse med formlen II, i hvilken R1, R4 og R6 har den 35 ovenfor angivne betydning, og X betyder svovl, med en forbindelse med formlen 4
DK 158789B
H2N-R3, hvori R3 har den ovenfor angivne betydning. Omsætningen kan gennemføres i nærværelse af en base, der kan være forbindel-5 sen med formlen H2N-R3 selv, der kan tilsættes et overskud ud over den til reaktionen nødvendige mængde, eller et alka-limetalhydrid, f.eks. natriumhydrid, eller en tertiær amin, f.eks. triethylamin, eller en syreacceptor, f.eks. diazabicy-clononer. Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af polære 10 opløsningsmidler, f.eks. dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aliphatiske halogenerede carbonhydrider, f.eks. chloroform eller alkanoler, f.eks. butanol, eller i nærværelse af apro-tiske opløsningsmidler, f.eks. højtkogende ethere, såsom diethylglycoldimethylether. Reaktionen kan fremskyndes ved 15 anvendelse af varme, f.eks. ved opvarmning til opløsningsmidlets kogepunkt.
Ved fremgangsmådevariant b) omsættes som nævnt en forbindelse med formlen Ib, i hvilken R1, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, med en forbindelse med formlen 20 R6X, hvori R6 har den ovenfor angivne betydning, og X betyder halogen, f.eks. chlor, brom eller iod. Omsætningen kan gennemføres i nærværelse af en base eller et salt. Egnede baser er alkalimetalcarbonater, f.eks. kaliumcarbonat, alkalimetal-hydrider, f.eks. natriumhydrid, en tertiær amin, såsom trie-25 thylamin, eller et syrebindende middel, såsom diazobicyclo-noner. Egnede salte er metalfluorider, f.eks. kaliumfluorid. Reaktionen kan gennemføres i nærværelse af polære opløsningsmidler, f.eks. dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, aliphatiske halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, 30 eller ketoner, såsom acetone, eller i nærværelse af aprotiske opløsningsmidler, f.eks. højtkogende ethere, såsom diethylen-glycoldimethylether. Ved anvendelse af varme kan reaktionen fremmes eller fuldstændiggøres, f.eks. ved opvarmning til opløsningsmidlets kogepunkt.
35 Den i det ovennævnte afsnit beskrevne fremgangsmåde kan også føre til dannelse af kvaternære ammoniumsalte af
DK 158789 B
5 forbindelserne med formlen I. De frie baser med formlen I kan også særskilt på kendt måde omdannes til kvaternære ammoniumsalte eller syreadditionssalte.
Pyrimido(6,l-a) isoquinolin-4-on-derivaterne med form-5 len I har værdifulde farmakodynamiske egenskaber, f.eks. en blodtrykssænkende, bronchodilaterende og antiallergisk virkning.
Forbindelserne med formlen I udviser en særdeles stærk blodtrykssænkende virkning. Således udviser f.eks.
10 den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse 9,10-dimethoxy-2-mesitylimino-3-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a) isoquinolin-4-on-hydrochlorid ved en dosis på 3 eller 5 mg/kg p.o. hos spontant hypertensive rotter en arteriel blodtrykssænkning på 24 henholdsvis 15 26%, hos renalt hypertensive rotter en sænkning på 11-26% og hos rotter med desoxycorticosteronnatriumchlorid-opløsning induceret højt blodtryk en sænkning på 37 henholdsvis 52%. Desuden hæmmer denne forbindelse allerede ved en koncentration på 5 x 10-11 M aen af arachidonsyre fremkaldte throm-20 bocytaggregation med 50%. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er derfor udmærket egnede til behandling af hjertekredsløbs-sygdomme og er i denne henseende overlegne i forhold til de hidtil gængs anvendte blodtrykssænkende midler.
25 I det følgende er der anført værdier for blodtryks sænkning hos anæsthetiserede katte (ED25) og for den akutte toksicitet hos mus (LF50) for nogle forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-mesitylimino--2,3,6,7 -tetrahydro-4H-pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-on (hydro-30 chlorid) ED25 = 0,025 (mg/kg) ED50 = 150 (mg/kg) 9,10 -dimethoxy- 3 - isopropyl - 2 -mes i ty 1 imino-2,3,6,7-tetrahydro-35 -4-pyrimido-(6,l-a)isoquinolin-4-on 6
DK 158789B
ED25 = 0,5 (mg/kg) ED50 = 300 (mg/kg) 9,10-dimethoxy-3-ethyl-2-mesitylimino-2,3,6,7-tetrahydro-4-5 -pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-on ED25 = 0,1 (mg/kg) ED50 = 65 (mg/kg) På grund af den blodtrykssænkende virkning er de 10 hidtil ukendte virksomme stoffer egnet til behandling og forebyggelse af hjertekredsløbssygdomme, f.eks. essentiel og malign hypertoni, hjerteinsufficiens, angina pectoris og forstyrrelser af det perifere kredsløb. De virksomme stoffer kan også anvendes i forbindelse med andre farmakologisk 15 virksomme stoffer, f.eks. diuretika, antiarrhytmika, β-blokkere, beroligelsesmidler, hjertekarudvidende midler og hypo-lipidemika.
Til oral anvendelse blandes de aktive forbindelser med hertil sædvanlige stoffer og overføres på kendt måde i 20 egnede indgivelsesformer, f.eks. tabletter, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller olieagtige suspensioner eller vandige, alkoholiske eller olieagtige opløsninger. Som indifferente bærestoffer kan der anvendes f.eks. magnesiumcar-bonat, mælkesukker eller majsstivelse under tilsætning af 25 andre stoffer, f.eks. magnesiumstearat. Herved kan fremstillingen ske både som tør- og fugtighedsgranulat. Som olieholdige bærestoffer eller opløsningsmidler kommer især vegetabilske og animalske olier i betragtning, f.eks. solsikkeolie og levertran.
30 En f.eks. til terapi i nødstilfælde vigtig anvendel sesform er den intravenøse indgivelse. Til dette formål bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk uskadelige salte, såfremt disse har en tilstrækkelig opløselighed, i opløsning med de hertil sædvanlige hjælpestoffer, 35 der f.eks. kan have opløsningsformidlende eller pufrende egenskaber.
7
DK 158789 B
Fysiologisk uskadelige salte dannes f.eks. med følgende syrer: hydrogenchlorid-, hydrogenbromid- eller hydro-geniodidsyre, phosphorsyre, svovlsyre, methylsvovlsyre, amidosulfonsyre, salpetersyre, vinsyre, mælkesyre, malonsyre, 5 fumarsyre, oxalsyre, citronsyre, æblesyre, slimsyre, benzoesyre, salicylsyre, acetursyre, embonsyre, naphthalen- 1,5-disulfonsyre, ascorbinsyre, phenyleddikesyre, p-amino-salicylsyre, hydroxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre eller syntetiske harpikser, der indeholder sure grupper, f.eks.
10 sådanne med ionbyttervirkning.
Som opløsningsmidler til intravenøs indgivelse kommer f.eks. følgende på tale: vand, fysiologisk kogsaltopløsning eller fortyndede alkoholer, f.eks. ethanol, propandiol eller glycerol, herudover også sukkeropløsninger, f.eks. glucose-15 eller mannitolopløsninger, eller en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
Følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
Eksempel 1 20 9,10-Dimethoxv-3-methyl-3.4.6.7-tetrahvdro-2H-Pvri- mido-(6.1-a)isoauinolin-2.4-dion
En blanding af 9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H--pyrimido(6,1-a)isoguinolin-2,4-dion (4,11 g), oliefrit natriumhydrid (0,75 g) og dimethylformamid (100 ml) opvarmes 25 i 15 minutter til 100°C og afkøles derpå til stuetemperatur. Hertil sættes 10 ml methyliodid. Reaktionsblandingen opvarmes i 12 timer til 100"C. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen behandles med koldt vand. Det faste stof fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres fra ethylacetat/methy-30 lenchlorid. Udbyttet er 4,0 g, og smeltepunktet ligger ved 260-262"C.
35
DK 158789 B
8
Eksempel 2 9.10- Dimethoxv-3-isopropyl-3.4.6,7-tetrahvdro-2H- -pvrimido (6. l-a) isocruinolin-2,4-dion
Analogt med eksempel 1 omsættes 9,10-dimethoxy-5 -3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,l-a)isoquinolin-2,4-dion med isopropyliodid. Udbyttet er 50%, og smeltepunktet er 190-192“C.
Eksempel 3 10 9,10-Dimethoxv-3-methvl-2-thio-2,3,6.7-tetrahvdro- -4H-pvrimido(6.1-a)isocminolin-4-on
Til en opløsning af 9,10-dimethoxy-3-methyl-3,4,6,7--tetrahydro-2H-pyrimido(6,l-a)isoquinolin-2,4-dion (0,5 g) i pyridin (10 ml) sættes 1,0 g phosphorpentasulfid. Blandin-15 gen koges i 15 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen ekstraheres gentagne gange med methylenchlorid. De forenede methylenchloridekstrakter vaskes først med fortyndet saltsyre og derpå med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen chro-20 matograferes og giver den ønskede forbindelse i et udbytte på 0,25 g og med et smeltepunkt på 230-231°C.
Eksempel 4 9.10- Dimethoxv-3-methvl-2-mesitvlimino-2.3,6.7-tetra- 25 hvdro-4H-pyrimido(6.l-alisoquinolin-4-on
En blanding af 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-thio-2,3,6,7--tetrahydro-4H-pyrimido(6,l-a)isoquinolin-4-on (0,1 g) og methyliodid (2 ml) i tetrahydrofuran (10 ml) opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling. Det faste stof fraskilles ved 30 filtrering og opvarmes derpå med 0,4 g 2,4,6-trimethylanilin i 3 timer til 100-110°C. Overskydende trimethylanilin fjernes ved behandling af reaktionsblandingen med petroleumsether. Remanensen oparbejdes og giver den ønskede forbindelse, der omkrystalliseres fra ethylacetat/petroleumsether. Udbyttet 35 er 80 mg, og smeltepunktet er 151-152°C.
DK 158789 B
9
Eksempel 5 9.1O-Dimethoxv-3 -methvl - 2 -n-butvl imino-2,3.6.7-tetra-hvdro-4H-pvrimido (6,1-a) isoauinolin-4-on Analogt med eksempel 4 fremstilles den ønskede forbin-5 delse ud fra 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-thio-3,4,6,7-tetra-hydro-2H-pyrimido(6,1-a) isoquinolin-4-on og n-butylamin. Udbyttet er 100%, og smeltepunktet er 120-121"C.
Eksempel 6 10 9,10-Dimethoxv-3-methvl-2-tert.butvlimino-2,3,6,7- -tetrahvdro-4H-pvrimido(6,1-a)isoauinolin-4-on Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 4 ud fra 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-thio-2,3,6,7-tetrahydro-4H--pyrimido(6,l-a)isoquinolin-4-on og tert.butylamin. Udbytte 15 40%, smeltepunkt 163-164°C.
Almen fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I ud fra forbindelser med formlen Ib En forbindelse med formlen Ib, i hvilken R3 fortrins-20 vis betyder aryl, omsættes i nærværelse af en base, en syre-acceptor eller et salt med et halogenid med den almene formel R6X. Halogenidet kan herved anvendes i ækvimolære mængder eller i overskud. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et af de ovenfor angivne opløsningsmidler. Reaktionsblandingen 25 opvarmes i 2-50 timer til tilbagesvalingstemperatur. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Remanensen behandles med vand og ekstraheres med et organisk opløsningsmiddel. Ekstrakten tørres over vandfrit natriumsulfat, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen renses chromato-30 grafisk og/eller omkrystalliseres til den ønskede forbindelse, der eventuelt omdannes til sit salt.
DK 158789 B
10
Eksempel 7 a) 9,10-Dimethoxy-2-(N-isopropyl-2,4,6-trimethylani-lino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-on og 5 b) 9,10-dimethoxy-3-isopropyl-2-mesitylimino-2,3,6,7- -tetrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-on 9.10- Dimethoxy-3- (2,4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro--4H-pyrimido(6,1-a) isoquinolin-4-on (5,85 g) og dimethylform- 10 amid (30 ml) sættes til 1,5 g oliefrit natriumhydrid. Blandingen opvarmes i 5 minutter til 110“C og afkøles derpå til stuetemperatur. Hertil sættes 2,55 g isopropyliodid, og blandingen opvarmes i 40 timer til 110°C. Efter afkøling sættes methanol til reaktionsblandingen og opløsningsmidlet 15 afdampes i vakuum. Remanensen ekstraheres med chloroform, chloroformekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen chromatograferes og giver de ønskede baser a) med smeltepunkt 182-183°C og b) med smeltepunkt 178-179°C.
20
Eksempel 8 a) 9,10-Dimethoxy-2- (N-ethyl-2,4,6-trimethylanilino) --6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-on og b) 9,10-dimethoxy-3-ethyl-2-mesitylimino-2,3,6,7- 2 5 -tetrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-on 9.10- Dimethoxy-2- (2,4,6-trimethylanilino) -6,7-dihydro--4H-pyrimido(6,l-a) isoquinolin-4-on (0,5 g) og kaliumfluorid (0,5 g) sættes til 10 ml dimethyl formamid. Blandingen opvar- 30 mes i 1 time til 100°C og afkøles derpå. Hertil sættes 0,2 g ethyliodid, og blandingen opvarmes i 40 timer til 100°C. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen oparbejdes analogt med eksempel 9.
Fremgangsmåden giver de to isomere i forskellige 35 andele. Den frie base a) har et smeltepunkt på 164-165°C, og den frie base b) har et smeltepunkt på 142-143°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrimi-do(6,l-a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater med formlen I . Λν· T/6 NFT 15 hvori R1 og R4 hver især betyder C1-C4-alkoxy, R3 betyder phenyl, der er substitueret 3 gange med C1-C3--alkyl, og R6 betyder C1-C4-alkyl, 20 eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen II 25 r1 v\,nn i 0 30 \j/N_r6 11 S 35 DK 158789B hvori R1, R4 og R6 har den ved formel I angivne betydning, omsættes med en forbindelse med formlen NH2R3, hvori R3 har den ved formel I angivne betydning, eller b) en forbindelse med formlen Ib 5 R1 r4 —cY^i 10 o (I NH Ib 3 N-R 15 hvori R1, R3 og R4 har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med formlen R6X, hvori R6 har den ovenfor angivne betydning, og X betyder halogen, og den 20 fremkomne forbindelse om ønsket omdannes til det tilsvarende syreadditionssalt eller kvaternære ammoniumssalt.
2. Forbindelser til brug som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, · at de har formlen II 25 R1 «—τΊΟ \N A. N
30. V— 0 ! N-R6 11 S 35 DK 158789 B hvori R1, R4 og R6 har den i krav 1 angivne betydning. 5 10 15
DK489477A 1977-05-05 1977-11-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrimido-(6,1-a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater og tilsvarende 2-thio-forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden DK158789C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2720085 1977-05-05
DE19772720085 DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1977-05-05 Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK489477A DK489477A (da) 1978-11-06
DK158789B true DK158789B (da) 1990-07-16
DK158789C DK158789C (da) 1990-11-26

Family

ID=6008073

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK489477A DK158789C (da) 1977-05-05 1977-11-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrimido-(6,1-a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater og tilsvarende 2-thio-forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden
DK267089A DK267089D0 (da) 1977-05-05 1989-06-01 Pyrimido(6,1-a)isoquinolin-2-on-derivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK267089A DK267089D0 (da) 1977-05-05 1989-06-01 Pyrimido(6,1-a)isoquinolin-2-on-derivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4482556A (da)
JP (2) JPS53137997A (da)
AT (1) AT372383B (da)
BE (1) BE862785A (da)
CH (2) CH640854A5 (da)
DK (2) DK158789C (da)
EG (1) EG12982A (da)
ES (3) ES464776A1 (da)
FI (1) FI64370C (da)
FR (1) FR2389623B1 (da)
GR (1) GR72114B (da)
IL (1) IL53336A (da)
IT (1) IT1192252B (da)
NL (1) NL185078C (da)
NO (2) NO148032C (da)
PT (1) PT67265B (da)
SE (2) SE436357B (da)
ZA (1) ZA776706B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
FR2470130A2 (fr) * 1979-11-21 1981-05-29 Hoechst Ag Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3135831A1 (de) * 1981-09-10 1983-04-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA1237429A (en) * 1983-05-05 1988-05-31 Frank Kienzle Pyrimidone derivatives
DE3816995A1 (de) * 1988-05-19 1989-11-23 Hoechst Ag Verwendung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-derivaten und medizinische zubereitungen auf basis dieser verbindungen
EP0370379B1 (en) * 1988-11-19 1992-09-09 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions comprising labdane diterpenoid derivatives and pyrimido(6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives and their use
CN100415743C (zh) * 1999-03-31 2008-09-03 韦尔纳利斯有限公司 嘧啶并[6,1-a] 异喹啉-4-酮衍生物
WO2005007092A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-27 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
GB201613054D0 (en) 2016-07-28 2016-09-14 Verona Pharma Plc New compound and process
KR20250111408A (ko) * 2018-07-13 2025-07-22 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 Pde3/pde4 이중 억제제로서 융합된 트리-사이클릭 화합물
EP4092025B9 (en) * 2020-01-15 2024-11-06 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pharmaceutical composition of tricyclic pde3/pde4 dual inhibitor compound
FI4092022T3 (fi) * 2020-01-15 2025-12-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Pde3/pde4-kaksoisestäjän kide ja sen käyttö
KR20240004495A (ko) * 2021-04-29 2024-01-11 쑤저우 선카디아 바이오파마수티컬즈 컴퍼니 리미티드 이소퀴놀론 화합물과 이의 용도
GB202202297D0 (en) 2022-02-21 2022-04-06 Verona Pharma Plc Formulation production process
EP4610257A4 (en) * 2022-10-28 2026-01-14 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd CRYSTALLINE FORM OF AN ISOQUINOLINONE COMPOUND AND ITS PREPARATION PROCESS
TW202506117A (zh) 2023-06-26 2025-02-16 英商維羅納製藥Ｐｌｃ公司 顆粒組成物
CN118955496B (zh) * 2023-06-28 2026-01-02 郑州德迈药业有限公司 一种化合物及其应用
CN120136868A (zh) * 2023-12-13 2025-06-13 石家庄以岭药业股份有限公司 三环稠杂环类pde3/4双重抑制剂及其制备方法与应用
WO2026037332A1 (zh) * 2024-08-14 2026-02-19 海思科医药集团股份有限公司 一种三环稠杂环类pde3/4双重抑制剂及其中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3021331A (en) * 1959-07-20 1962-02-13 Pfizer & Co C Azabenzopyridocolines
US3081306A (en) * 1959-11-04 1963-03-12 Pfizer & Co C 2, 4-dioxo-3-aralkylaza-9, 10-di(lower alkoxy)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b-h-benzopyridocolines
US3297696A (en) * 1965-05-28 1967-01-10 Sandoz Ag 6-amino-8, 9-dihydro-13bh-isoquinolo-[2, 1-c] quinazolines and intermediates therefor
DE2126148A1 (en) * 1971-05-26 1972-12-07 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Prepn of uracil derivs - useful as plant - protection agents and their inters
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
US5740368A (en) * 1995-06-30 1998-04-14 Canon Kabushiki Kaisha Method and apparatus for providing information on a managed peripheral device to plural agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES472606A1 (es) 1979-02-16
FI64370C (fi) 1983-11-10
AT372383B (de) 1983-09-26
FR2389623B1 (da) 1980-10-31
DK267089A (da) 1989-06-01
JPS6225150B2 (da) 1987-06-01
JPS6041677A (ja) 1985-03-05
DK158789C (da) 1990-11-26
ZA776706B (en) 1978-08-30
DK489477A (da) 1978-11-06
DK267089D0 (da) 1989-06-01
NL185078B (nl) 1989-08-16
NO821266L (no) 1978-11-07
SE7712513L (sv) 1978-11-06
SE436357B (sv) 1984-12-03
NO148032C (no) 1983-07-27
FR2389623A1 (da) 1978-12-01
ES464776A1 (es) 1979-01-01
US4598148A (en) 1986-07-01
CH640854A5 (de) 1984-01-31
PT67265A (de) 1977-12-01
SE439307B (sv) 1985-06-10
FI64370B (fi) 1983-07-29
GR72114B (da) 1983-09-15
CH642949A5 (de) 1984-05-15
FI773286A7 (fi) 1978-11-06
IT7822619A0 (it) 1978-04-21
PT67265B (de) 1981-01-05
NO148032B (no) 1983-04-18
IL53336A0 (en) 1978-01-31
NO774131L (no) 1978-11-07
BE862785A (fr) 1978-07-10
IT1192252B (it) 1988-03-31
IL53336A (en) 1984-02-29
NL185078C (nl) 1990-01-16
EG12982A (en) 1982-03-31
ES475027A1 (es) 1979-05-16
ATA784477A (de) 1983-02-15
US4482556A (en) 1984-11-13
SE8206619D0 (sv) 1982-11-19
NL7800149A (nl) 1978-11-07
SE8206619L (sv) 1982-11-19
JPS6312871B2 (da) 1988-03-23
JPS53137997A (en) 1978-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158789B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrimido-(6,1-a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater og tilsvarende 2-thio-forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden
DK166821B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxyquinolinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
EA005950B1 (ru) Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
US4670438A (en) Imidazo[4,5-c]pyridazine-3-ones, imidazo[4,5-d]pyridazine-4-ones, imidazo[4,]pyrazin-5-ones, purin-2-ones, purin-6-ones, and purin-2,6-diones useful as hypotensive or cardiotonic agents
US4636563A (en) Antipsychotic γ-carbolines
JPS63502750A (ja) ２−（２−ニトロ又は２−アミノベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む薬剤組成物
DK161968B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
BR112019024376A2 (pt) composto de fórmula geral (i), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, composição farmacêutica e uso dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes
FI57414C (fi) Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan
DK165744B (da) Thienopyrimidinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater
EP0273176B1 (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4581172A (en) Substituted pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-ones,pyrimido[6,1-a]benzozepin-4-ones and pyrimido[6,1-a]benzodiazepin-4-ones useful for prevention of thromboses and treating hypertension
US3989709A (en) Fused ring benzimidazole derivatives
US5387684A (en) Isoindazole compound
US3992380A (en) 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters
GB1597717A (en) Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
US3622567A (en) Norcamphane derivatives
JPH03173885A (ja) ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
CZ112198A3 (cs) Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
JP2879918B2 (ja) カルシウム拮抗剤
CS226901B1 (en) Thiazoloisoquinoline derivatives