FI57414C - Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI57414C FI57414C FI2815/74A FI281574A FI57414C FI 57414 C FI57414 C FI 57414C FI 2815/74 A FI2815/74 A FI 2815/74A FI 281574 A FI281574 A FI 281574A FI 57414 C FI57414 C FI 57414C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- pyrazolo
- substitutes
- antiviral
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
___"ΤΠ Γβ1 .... KUULUTUSJULKAISU ΖΠ A Λ A
B i11) UTLÄCGNI NGSSKRIFT 5 74 1 4 C (45) .
^ ^ (51) Kv.ik.3/ir«.ci.3 C 07 D 471/04 SUOMI —FINLAND (21) P*wnttlhtkvmu« — PittnwOknIm 2815/7¾ (22) HikamlspUvt — Aiwfiknlnpdif 26.09.7¾ ^^ (23) Alkupilvi—Giltl|h«tsdt| 26.09.7¾ (41) Tulhit julkl**k*l — Bllvlt offvntllj Q2
Pstaneti- Ja rekisterihallitus (44) NlhtMIcripwen I· kuuLjulktlsun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen Anaeku uttofd oeh utl.tkrifwn publlcvred 30.0¾. 8o (32)(33)(31) >*nrdttty stuelksut —Bafird prtorlttt qi.10.73 USA (US) ^2657 (71) Bristol-Myers Company, 3¾^ Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Ronnie Ray Crenshaw, Dewitt, New York, George Michael Luke, La-Fayette, New York, Paul Siminoff, Dewitt, New York, USA(US) (7¾) 0y Kolster Ah (5¾) Menetelmä viruksia tuhoavien, 6-,7-»8- ja/tai 9-asemassa substitu-oitujen ¾-(substituoitu amino)-1,3-dimetyyli-lH-pyratsolo/3,to/kino-liinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av i 6-,7-,8-och/eller 9~ställning substituerade ¾-(substituerad amino)-l,3-dime-tyl-lH-pyrazolo/3,Vb_7kinoliner med antiviral verkan Tämän keksinnön kohteena on menetelmä viruksia tuhoavien 6-, 7~» 8- ja/tai 9-asemassa substituoitujen ^(substituoitu amino)-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo^3,W7 kinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on R1 NH(CH_) Y . 2 n r --CH0 zTI, i
3 N ^N
RU CH3 5741 4 jossa R.J, Rg, R^ ja R^ on vety, alempi alkyyli, tai alempi alkoksi, jolloin 1 tai 2 näistä mainituista ryhmistä on aina muu kuin vety, ja n on kokonaisluku 2-bt ja Y on 2-8 hiiliatomia sisältävä dialkyyliamino, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
US-patentti no 3 600 393 kuvaa yhdisteitä, joiden kaava on
HNCH CH CH NR R
T 2 2 2 1 2
-r-C'S
I II 3 CH3 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joilla on hypokolesterolista ja hypolipeemistä aktiivisuutta.
Julkaisussa J, Med, Chem. 13 (1970) 153-155 on kuvattu 7-kloori-1,3-di-metyyli-1H-pyratsolo/(3>^t7kinoliineja, joiden U-asema on substituoitu typellä.
Näillä yhdisteillä on malarianvastainen vaikutus.
US-patentissa no 3 23b '\k2 on kuvattu substituoituja 1-metyyli-3-alkyyli-1H-pyratsolq^,Ub7kinoliineja, joilla ei kuitenkaan ole typpisubstituentti M-ase-massa. Nämä yhdisteet muistuttavat lähinnä keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineita.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät orgaanisia ja epäorgaanisia happoadditiosuoloja, esim. niitä, jotka on valmistettu sellaisista hapoista kuten kloorivety-, rikki-, sulfoni-, viini-, fumaari-, bromivety-, jodivety-, glykoli-, sitruuna-, maleiini-, fosfori-, meripihka-, etikkahappo tai vastaava.
! Nämä suolat on valmistettu tavanomaisilla menetelmillä antamalla vapaan emäksen reagoida halutun hapon kanssa. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet sisältävät lukuisia suoloja muodostavia ryhmiä ja mikä tahansa tai kaikki niistä voidaan yhdistää yhden tai useamman hapon kanssa, jolloin muodostuu happamia suoloja.
Tässä käytetty termi "alempi alkyyli" tarkoittaa sekä suoraa että haarautunutta alkyyliradikaaliketjua, joka sisältää 1-8 hiiliatomia, esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli ja vastaava.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että käsitellään U-kloori-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo^3»Ub7kinoliinia, jonka kaava on 3 5741 4 »1 \ CH3 ''Til—if (1V) r3— A, jossa R.j» Rg, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan H^NfCH^^Y mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa Y:llä ja n:llä on sama merkitys kuin edellä, molaari-sessa suhteessa ainakin 1 mooli kaavan HgNiCH^^Y mukaista yhdistettä 1 moolia kaavan IV mukaista yhdistettä kohti, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa.
Sopivia inerttejä liuottimia ovat aromaattiset liuottimet, kuten tolueeni ja ksyleeni, tai polaariset liuottimet, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja N,N-di-metyyliasetamidi. Liuottimena voidaan myös käyttää reagenssiylimäärää, esimerkiksi amiinia.
Reaktio suoritetaan edullisesti 100-200°C:ssa, lämpötila ei kuitenkaan ole kriittinen.
Seuraava reaktiokaavio valaisee menetelmää lähtöaineiden valmistamiseksi sekä keksinnön mukaista menetelmää: (I) R1 I R|1 0 ^ J ^^2^ 1 ♦ Diketeeni R3 ^2 2. Etikkahappo- p^ l 11^ 0 I anhydridi 11 ^CHg-OCH^ R, <1 1* 5741 4 (II) (111) R! jr co2h r_I--chr CH3HHNH2 2 I I ij 3
Etikkahappo R3 N ^
T i. I
Pu H CH3 (III) (IV) R1 Cl R2-f^rr^l--1-CH3
poci, , | ! I
7 R -L 1 N
. 3 N^\ N ^ / RU j CR3
/ / 1* H2N(CVn°H
/ / 2. S0C12 (VI) / (V) / R1 R V- HH(CH ) Cl 1 , . 2 n
HN(CH ) Y
L
--|--CH3 R2 ^ j| \ j-|--™3 "k CHj R|l <*3 5 57414
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavien esimerkkien avulla. Osat ja prosenttimäärät on esitetty painon mukaan, ellei muuta ilmoiteta. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteissa, ellei muuta ilmoiteta. Esimerkeissä esiintyvät nimitykset ja bruttokaavat ovat yhdenmukaisia yhdisteiden NMR- ja IR-analyysien kanssa.
Esimerkki 1 U-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)-l,3,7-trimetyyli-lH-pyratsolo£3,Vblkino- liinidihydrokloridi N-(l,3-dimetyyli-5~pyratsolyyli)-l*-metyyliantraniilihapon (6,U7 g, 0,026 moolia) ja fosforioksikloridin (65 ml) seosta sekoitettiin pystyjäähdyttäen alla 3 tuntia. Jäähtynyt seos konsentroitiin 5 mm:ssä siirapiksi, joka kaadettiin jäihin. Seos tehtiin emäksiseksi U-n NaOH:lla ja uutettiin sen jälkeen kloroformilla. Kloroformiuutokset pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin H-kloori-lj3,7-trimetyyli-lH-pyratsolo^3,lib^kinoliinia (U,75 g)· Tuote käsiteltiin 3-di-metyyliaminopropyyliamiini11a (50 ml) ja seosta sekoitettiin pystyjäähdyttimen alla 12 tuntia. Seos jäähdytettiin ja ylimäärä amiinia haihdutettiin 5 mmrssa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja saatu liuos pestiin peräkkäin kaliumkarbonaat-tiliuoksella, vedellä ja suolavedellä. Kuivaus (Na^SO^) ja haihdutus tuotti 6,88 g. Liuottaminen 1-propanoliin ja käsittely 2 ekvivalentilla IN kloorivety-happoa tuotti haihduttamisen jälkeen h-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)-1,3,7-tri-metyyli-lH-pyratsolo jj^bjkinoliinidihydrokloridia; uudelleen kiteyttäminen (etanoli) antoi sulamispisteen 290-293 C (hajoaa).
Cl8H25N5'2HC1:n
Teoreettinen määrä: C, 56>25; H> 7>08; N, 18,22.
Löydetty määrä: C, 56,^5; H> 7,12; N, l8,2l+.
6 57414 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: a) 2-asetonyyli-7-metyyli-UH-3.1-bentsoksatsiini-U-oni U-metyyliantraniilihapon (25»0 g, 0,17 moolia) ja diketeenin (13,95 g, 0,17 moolia) seosta CCl^ssa (250 ml) kuumennettiin pystyjäähdyttimen alla 2,5 tuntia. Etikkahappoanhydridiä (18,3 g, 0,l8 moolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin pystyjäähdyttimen alla ΐβ tuntia. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja tuote eristettiin suodattamalla; uudelleen kiteyttämällä saatiin puhdasta 2-asetonyyli- 7-metyyli-UH-3,l-bentsoksatsiini-l+-onia (17,U g, U8 %), sulamispiste lU2-lUU°C. Alkylaineanalyysi: C12HllN03:n mukaan: C 66>35; H 5,10; N 6,1*5 %
Todettu: C 66,lU; H 5,23; N 6,39 % b) N-(l,3-dimetyyli-5-pyratsolyyli)-i*-metyyliantraniilihappo
Kohdassa a) valmistettua bentsoksatsonia (15,31 g, 0,071 moolia) lisättiin metyylihydratsiinin (3,90 g, 0,085 moolia) etikkahappoliuokseen (150 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin 80°C:ssa 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin, ja tuote kiteytettiin uudelleen (asetonitriili), jolloin saatiin N-(l,3-dimetyyli~5-pyratsolyyli)-l*-metyyliantraniilihappoa (8,59 g, ^9 %), sulamispiste l88-192°C. Alkuaineanalyysi: C13H15N302:n mukaan: C 63,66; H 6,l6; N 17, 13 %
Todettu: C 63,^7; H 6,20; N 17,38 %
Esimerkki 2 U-( 3-dimetyyliaminopropyyliamino)-l,3.6,7-tetrametyyli-lH-pyratsolo L3,kb7- kinoliinidihydrokloridi N-(1,3-dimetyyli-5-pyratsolyyli)-U,5-dimetyyliantraniilihappoa (2,85 g, 0,011 moolia) ja fosforioksikloridia (60 ml) sekotettiin pystyjäähdyttäen alla keittäen 1,5 tuntia. P0C13 haihdutettiin sen jälkeen ja jäännös jäähdytettiin lisäämällä ylimäärä 3-dimetyyliaminopropyyliamiinia, (noin 60 ml). Reaktioseosta keitettiin sen jälkeen pystyjäähdyttimen alla 16 tuntia. Seos jäähdytettiin sen jälkeen ja haihdutettiin.
5741 4 τ Jäännös liuotettiin kloroformiin ja saatu liuos pestiin peräkkäin kalium-karbonaattiliuoksella, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin Na^SO^rllä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3»3^ g keltaista kiinteää ainetta (9^ % saanto). Liuottaminen 1-propanoliin ja kuumentaminen 1 N kloorivetyhapon (2 ekvivalenttia) kanssa tuotti suodattamisen ja U°C:ksi jäähdyttämisen jälkeen U-(3-dimetyyliaminopropyyli-amino)-1 ,3,6,7-tetrametyyli-1H-pyratsolo^3,ltb7kinoliinidihydrokloridia, valkoisia kiteitä, sulamispiste suurempi kuin 300°C.
C^H N^.2HCl:n analyysi:
Teoreettinen määrä: C, 57,28; H, 7*3^; N, 17,58.
Löydetty määrä: C, 56,88; H, 7,12; N, 17,19·
Esimerkki 3 1«3-dimetyyli-U-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)-6-metoksi-1H-pyratsolo/3,Uh/- kinoliinidihydrokloridi it-kloori-1,3-dimetyyli-6-metoksi-1H-pyratsolo/.3,Ub7kinoliinia 0,825 g (0,00316 moolia) joka oli valmistettu kuten edellä on esitetty N-(1,3-dimetyyli-pyratsolyyli)-5-metoksiantraniilihaposta, sekoitettiin noin 10 ml 3-dimetyyliami-nopropyyliamiinin kanssa ja keitettiin pystyjäähdyttimen alla 16 tuntia. Tuote jäähdytettiin ja uutettiin kuten edellä, eristettiin ja käsiteltiin 1-propanolissa 2 ekvivalentilla 1-n kloorivetyhappoliuosta ja sen jälkeen haihdutettiin. Kiinteä jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin, sen jälkeen jäähdytettiin U°C:seen ja säilytettiin, kunnes muodostui neulamaisia kiteitä. Suodatettiin ja kiteet, pestiin toistuvasti kylmällä etanolilla. Kiteet kuivattiin vakuumissa. Sulamispiste 281-282°C (haj.).
^i8H25N5°,2HC1:n
Teoreettinen määrä: C, 5^,00; H, 6,80; N, 17,^9· Löydetty määrä: C, 53,87; H, 6,H9; N, 17,51·
Esimerkki U
1,3~dimetyyli-1*-( 3~dimetyyliaminopropyyliamino-7-etyyli-1H-pyratsolo/3.Ul2.7- kinoliinidihydrokloridi N-(1,3-dimetyyli-5-pyratsolyyli)-U-etyyliantraniilihapon (5,00 g, 0,0193 moolia) ja fosforioksikloridin (50 ml) seosta sekoitettiin keittäen pystyjäähdyttimen alla 2 tuntia. Ylimäärä POCl^ poistettiin sen jälkeen alennetussa paineessa ja jäännöstä kuumennettiin 3-dimetyyliaminopropyyliamiinin kanssa (60 ml) 130°C:ssa 16 tuntia. Ylimäärä amiinia poistettiin sen jälkeen alennetussa paineessa ja öljyinen jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin natriumkarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolavedellä, kuivattiin NagSO^llä ja kloroformi haihdutettiin, jolloin saatiin 6,98 g kellanruskeaa Öljyä.
Dihydrokloridisuola valmistettiin kuten edellä käyttäen U,0 N kloorivetyhap-poa. Karkea kiinteä suola pestiin asetonilla ja kiteytettiin uudelleen N-propano-lista, sen jälkeen isopropanolista, jolloin saatiin 5,25 g valkoista kiinteää 1,3-di- β 57414 metyyli-U-(1,3-dimetyyliaminopropyyliamino)-7-etyyli-1H-pyratsolo/3,^b/kinoliini-dihydrokloridia sulamispiste 2k8-251°C (haj.).
ci9H27N5'2HC1:n analyysi:
Teoreettinen määrä: C, 57,29; H, 7,3^; N, 17,58.
Löydetty määrä: C, 57,20; H, 7,61; N, 17,62.
Esimerkki 5 1,3-dimetyyli-lt-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)-6,7-dimetoksi-1H-pyratsolo- 13 ,^b7kinoliinidihydrokloridi N-(1,3~dimetyyli-5~pyratsolyyli-1,5-dimetoksiantraniilihapon (7,0 g, 0,02U1 moolia) ja fosforioksikloridin (100 ml) seosta sekoitettiin pystyjäähdyt-timen alla keittäen 3 tuntia, jäähdytettiin ja ylimäärä POCl^ poistettiin alennetussa paineessa. Saatua kiinteää jäännöstä kuumennettiin 3-dimetyyliaminopropyyli-amiinin (100 ml) kanssa 17^°C:ssa 18 tuntia.
Jäähdytetty reaktioseos jaettiin runsaan natriumkarbonaattiliuoksen ja kloroformin kesken. Orgaaninen kerros pestiin sen jälkeen vedellä ja suolavedellä, kuivattiin NagSOj^llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 5,0 g puolikiteistä materiaalia, jota trituroitiin kylmässä eetterissä ja suodatettiin. Suodos konsentroitiin poistamalla liuotin, jolloin saatiin 3,35 g viskoosia öljyä, mikä asetettiin 75 g alumiinia sisältävään pylvääseen ja eluoitiin 500 ml:lla 95/5 eetteri/etano-lia. Eluaatti konsentroitiin kuiviin, jolloin saatiin 2,10 g öljyä, mikä osittain kiteytyi seistessä. Tämä materiaali trituroitiin mahdollisimman pienen kylmän eet-terimäärän kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 753 mg tahmeaa kiinteää ainetta. Dihydrokloridisuola valmistettiin kuten aikaisemmin on esitetty; sulamispiste 259_261°C (haj.) .
C^H N 02.2HCl:n analyysi:
Teoreettinen määrä: C, 53,03; H, 6,79; N, 16,27· Löydetty määrä: C, 53,55; H, 6,66; N, 15,90.
Esimerkki 6 U-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)-1,3,6-trimetyyli-1H-pyrat solo/3.Ub?kino- liinidihydrokloridi N-(1,3-dimetyyli-5-pyratsolyyli)-5~metyyliantraniilihapon (3,70 g, 0,0151 moolia) ja fosforioksikloridin (65 ml) seosta sekoitettiin keittäen pystyjäähdytti-men alla 3 tuntia. POCl^-ylimäärän poistamisen jälkeen lisättiin ylimäärä 3-di-metyyliaminopropyyliamiinia ja seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 16 tuntia. Ylimäärä amiinia poistettiin sen jälkeen ja tuote uutettiin kloroformilla, pestiin ja eristettiin kuten edellä on esitetty, jolloin saatiin U,59 g keltaista kiinteää ainetta. Tuote liuotettiin 1-propanoliin ja sitä käsiteltiin 2 ekvivalentilla 1-n kloorivetyhappoa, jolloin muodostui dihydrokloridi, mikä eristettiin haihduttamalla. Tuote uudelleen kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin k,o6 g valkoista kiinteää l*-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)-1,3,6-trimetyyli-1H-pyratsolo/3,Ub/- ’ ’ i 9 57414 kinoliinidihydrokloridia; sulamispiste 2lb°C (haj.).
C1ÖH N .2HCl:n analyysi: 1o 25 5
Teoreettinen määrä: C, 56,25; H, 7,08; N, 18,22.
Löydetty määrä: C, 57,75; H, 6,62; N, 18,U8.
Yleisten esitettyjen reaktiokaavojen ja edellisten esimerkkien mukaan valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 7 1.3- dimetyyli-1*-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)-5~metoksi-1H-pyratsolo-β, l+Ta7kinoli inidihydrokloridi
Uudelleen kiteytetty etanolista, sulamispiste 278°C (haj.).
C^gH2^N^0.2HCl:n analyysi:
Teoreettinen määrä: C, 5^,00; H, 6,80; N, 17,1+9· Löydetty määrä: C, 5^,17; H, 6,72; N, 17,1+3·
Esimerkki 8 1.3- dimetyyli-U-(3~dimetyyliaminopropyyliamino)-8-metoksi-1H-pyratsolo ^,l+b7kinoliinidihvdrok1oridi.
Uudelleen kiteytetty etanolista, sulamispiste 261,5-263°ο (ha.i.). Ο^Η,^Ν,-Ο^ΗΟΙιη analyysi:
Teoreettinen määrä: C, 5l*»00; H, 6,80; N, 17» 1+9· Löydetty määrä: C, 5l+»26; H, 7,03; N, 17,90.
Esimerkki 9 1.3- dimetyyl i-U-( 3-dimetyyliaminopropyyliamino)-7-metoksi-1H-pyratsolo/3.l+W-kinoliinidihydrokloridi
Uudelleen kiteytetty etanolista, sulamispiste 261-263°C.
ClQHncNc0.2HCl:n analyysi: I o 25 5
Teoreettinen määrä: C, 5I+»00; H, 6,80; N, 17,1+9· Löydetty määrä: C, 53,85; H, 7,19; N, 17,63.
Esimerkki 10 1.3- dimetyyli-lt-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)-5,7-dimetoksi-1H-pyrat solo-Z3 ,l+h7kinoliinidihydrokloridi
Uudelleen kiteytetty etanolista, sulamispiste 285°C (haj.).
Cl9H27N502'2HCl:n analyysi:
Teoreettinen määrä: C, 53,03; H, 6,79; N, 16,27· Löydetty määrä: C, 52,96; H, 6,93; N, 16,1+1+.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittavat virusten vastaista aktiivisuutta tehden ne käyttökelpoisiksi virusten vastaisina aineina nisäkkäillä; yhdisteet ovat osoittaneet interferon-ilmiön aikaansaavaa aktiivisuutta, kun niitä on annettu hiirille joko p.o. tai i.p.
10 5741 4
Esimerkkien 1 ja 6 mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet tehokkaiksi virusrokotteen aiheuttamia häntävammoja vastaan hiirillä (50 mg/kg oraalisesti) Boylen työtovereineen kehittämän menetelmän mukaan: "Antimicrobial Agents and Chemoterapy" (1966): 536-539 (1967). Tarkemmin sanottuna yhdistettä annettiin hiirille johonkin aikaan 6-2U tunnin aikana ennen viruskäsittelyä.
Virusrokote, IHD kanta, saatettiin eläimiin häntälaskimon kautta annoksena, joka oli riittävä aiheuttamaan 20-30 häntävammaa hiirtä kohti. Vammat luetteloitiin 7 päivän kuluttua. Vammojen yli 50 % vähenemistä pidettiin merkittävänä. Seuraa-vassa taulukossa yhteenvetona esitetyt interferon-ilmiön aikaansaavat testit suoritettiin seuraavasti: yhdisteiden erilaisia konsentraatioita, kuten on esitetty, annettiin 15 g painoisille naarashiirille CD-1 (Charles River Breeding Laboratories) oraalista tai intraperitoneaalista tietä. Noin 16-18 tuntia myöhemmin hiiriltä poistettiin veri, seerumi kerättiin ja testattiin hiiren L solujen kykyä estää vesicular stomatitis viruksen tai hiiren picornaviruksen GD-7 aiheuttamaa infektiota. Katso Siminoff et ai., "Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 3:71+2-7k3 (1973) ja Baron et ai. "Science" ll+1:1061-1063 (1963). Seuraavassa taulukossa on esitetty keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sekä vertailuyhdis-teiden pienin vaikuttava (interferonia kehittävä) annos.
Taulukko 1
Tutkittu yhdiste Pienin vaikuttava annos mg/kg suun kautta vatsaonteloon 1.3- dimetyyli-U-(3~dimetyyli- 100-200 100-200 aminopropyyliamino)-1H-pyrat-solo/3,l+b/kinoliinidihydroklo- ridi (tunnettu yhdiste; US-pa-tentti 3 600 393).
1.3- dimetyyli-l+-( 3-dimetyyli- 100 100 aminopropyyliamino)-7-kloori-1H-pyratsolo/”3,l+h7kinoliinidihydro- kloridi (tunnettu yhdiste; Journal of Medicinal Chemistry 13 (1970:1, 153-5).
1+-( 3-dimetyyliaminopropyyliamino)- 25~50 25-50 1,3,7- tr imetyyl i-1 H-pyrat solo/3, l+b7“ kinoliinidihydrokloridi (esim. 1).
li 5 741 4
Tutkittu yhdiste Pienin vaikuttava annos mg/kg suun kautta vatsaonteloon U-(3-dimetyyliaminopropyyliamino)- 50 100 1,3» 6-trimetyyli-1H-pyrat solo/3,h\}~ kinoliinidihydrokloridi (esim. 6).
i*-(3~dimetyyliaminopropyyliamino)- 25~50 25~50 1,3,6,7-tetrametyyli-1H-pyratsolo- jÖj^hykinoliinidihydrokloridi 1.3- dimetyyli-U-(3-dimetyyliamino- 25~50 25~50 propyyliamino)-6,7-dimetoksi-1H-pyrat- solo/3,^h7kinoli inidihydrokloridi 1.3- dimetyyli-ä-(3-dimetyyliamino- 25-50 25-50 propyyliamino)~5,7-dimetoksi-1H-pyrat-solo/3,^"b7kinoliinidihydrokloridi 1.3- dimetyyli-U-(3-dimetyyliaminopro- 50 50 pyyliamino)-7-metoksi-1H-pyratsolo- Z3, i+b7~kinol iinidihydroklor idi 1.3- dimetyyli-l*-(3-dimetyyliaminopro- 100 50 pyy1iamino)-8-metoksi-1H-pyratsolo-^3,i*b7kinoliinidihydrokloridi
Kuten taulukosta ilmenee, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on parempi aktiivisuus kuin tunnetuilla yhdisteillä.
Claims (1)
- 5741 4 Pat entt ivaat imus: Menetelmä viruksia tuhoavien 6-, T—> 8— ja/tai 9-&semassa substituoitujen 1»-(substituoitu amino)-1 .S-dimetyyli-IH-pyratsolo/S^b^inoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on R1 NH(CH2)nY r _-1—CH3 2 i Π 3 R I I N 3 --^ N / T i »1, CH3 jossa R^, Rg, R^ ja R^ on vety, alempi alkyyli, tai alempi alkoksi, jolloin 1 tai 2 näistä mainituista ryjimistä on aina muu kuin vety, ja n on kokonaisluku 2-h, ja Y on 2-8 hiiliatomia sisältävä dialkyyliamino, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käsitellään U-kloori-1,3-dimetyyli-1H-pyratsolo£3,Ub7kinoliinia, jonka kaava on R Cl ' JL /"3 e2 —rni—n <IV) B3 -^ \ “3 jossa R1, Rg, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, kaavan H^CH^^Y mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa Y:llä ja n:llä on sama merkitys kuin edellä, molaari- sessa suhteessa ainakin 1 mooli kaavan H„N(CH_) Y mukaista yhdistettä 1 moolia d d n kaavan IV mukaista yhdistettä kohti, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa, mahdollisesti korotetussa lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40265773 | 1973-10-01 | ||
| US05/402,657 US4013665A (en) | 1973-10-01 | 1973-10-01 | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI281574A FI281574A (fi) | 1975-04-02 |
| FI57414B FI57414B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57414C true FI57414C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=23592812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2815/74A FI57414C (fi) | 1973-10-01 | 1974-09-26 | Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4013665A (fi) |
| JP (1) | JPS582948B2 (fi) |
| BE (1) | BE820400A (fi) |
| CA (1) | CA1032538A (fi) |
| CH (3) | CH621552A5 (fi) |
| CY (1) | CY1087A (fi) |
| DE (1) | DE2446821A1 (fi) |
| DK (1) | DK516274A (fi) |
| ES (1) | ES430554A1 (fi) |
| FI (1) | FI57414C (fi) |
| FR (1) | FR2245369B1 (fi) |
| GB (1) | GB1488692A (fi) |
| HK (1) | HK59380A (fi) |
| KE (1) | KE3086A (fi) |
| MY (1) | MY8100219A (fi) |
| NL (1) | NL7412959A (fi) |
| NO (1) | NO143223C (fi) |
| SE (1) | SE419760B (fi) |
| ZA (1) | ZA746138B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA848968B (en) * | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| EP0533951A4 (en) * | 1991-04-10 | 1993-09-01 | Japan Tobacco Inc. | Novel oxazinone derivative |
| US5608067A (en) * | 1993-12-09 | 1997-03-04 | Afonso; Adriano | 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives |
| US5786480A (en) * | 1994-04-28 | 1998-07-28 | Schering Corporation | 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives |
| US5506236A (en) * | 1994-04-28 | 1996-04-09 | Schering Corporation | 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives |
| US6008226A (en) * | 1995-03-10 | 1999-12-28 | Sanofi-Synthelabo | Substituted N-arylmethyl and heterocylylmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof |
| US5614530A (en) * | 1995-03-10 | 1997-03-25 | Sterling Winthrop Inc. | Substituted N-arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof |
| US5488055A (en) * | 1995-03-10 | 1996-01-30 | Sanofi Winthrop Inc. | Substituted N-cycloalkylmethyl-1H-pyrazolo(3,4-b)quinolin-4 amines and compositions and methods of use thereof |
| EP1451156A4 (en) * | 2001-11-27 | 2005-05-25 | Merck & Co Inc | 4-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS |
| AU2002352878B2 (en) * | 2001-11-27 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-Aminoquinoline compounds |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| CA2658031C (en) * | 2006-07-18 | 2015-06-02 | Graceway Pharmaceuticals, Llc | Immune response modifier foam formulations comprising imiquimod and a fatty acid |
| US8124096B2 (en) * | 2006-07-31 | 2012-02-28 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compositions and methods |
| JP2012506873A (ja) * | 2008-10-28 | 2012-03-22 | シェーリング コーポレイション | 置換ピラゾロキノリンおよびそれらの誘導体 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1445719A1 (de) * | 1961-03-21 | 1969-01-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor- oder 4-Brom-pyrazolo[3,4-]chinolinen |
| DE1152421B (de) * | 1961-03-21 | 1963-08-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3, 4-b]chinolinen |
| DE1186867B (de) * | 1961-05-03 | 1965-02-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen |
| DE1222885B (de) * | 1962-05-25 | 1966-08-18 | Bayer Ag | Optische Aufhellungsmittel |
| US3600393A (en) * | 1969-03-03 | 1971-08-17 | Aldrich Chem Co Inc | Dialkylamino alkylamino pyrazolo (3,4b) quinolines |
| JPS4826797A (fi) * | 1971-08-07 | 1973-04-09 | ||
| US3790576A (en) * | 1972-03-20 | 1974-02-05 | Parke Davis & Co | 9 substituted 4,9-dihydro-1,3,4,4-tetraalkyl-1h-pyrazolo(3,4-b)quinolines |
-
1973
- 1973-10-01 US US05/402,657 patent/US4013665A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-09-25 FR FR7432265A patent/FR2245369B1/fr not_active Expired
- 1974-09-26 ZA ZA00746138A patent/ZA746138B/xx unknown
- 1974-09-26 FI FI2815/74A patent/FI57414C/fi active
- 1974-09-26 BE BE148952A patent/BE820400A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-09-27 NO NO743528A patent/NO143223C/no unknown
- 1974-09-30 SE SE7412275A patent/SE419760B/xx unknown
- 1974-09-30 CH CH1316374A patent/CH621552A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-09-30 GB GB42353/74A patent/GB1488692A/en not_active Expired
- 1974-09-30 ES ES430554A patent/ES430554A1/es not_active Expired
- 1974-09-30 CY CY1087A patent/CY1087A/xx unknown
- 1974-09-30 CA CA210,304A patent/CA1032538A/en not_active Expired
- 1974-10-01 NL NL7412959A patent/NL7412959A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-10-01 DE DE19742446821 patent/DE2446821A1/de not_active Ceased
- 1974-10-01 DK DK516274A patent/DK516274A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-10-01 JP JP49112386A patent/JPS582948B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-01-03 CH CH1180A patent/CH619712A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-24 CH CH484580A patent/CH622793A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-27 KE KE3086A patent/KE3086A/xx unknown
- 1980-10-23 HK HK593/80A patent/HK59380A/xx unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY219/81A patent/MY8100219A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1488692A (en) | 1977-10-12 |
| CH621552A5 (fi) | 1981-02-13 |
| MY8100219A (en) | 1981-12-31 |
| ES430554A1 (es) | 1977-07-01 |
| JPS582948B2 (ja) | 1983-01-19 |
| FI281574A (fi) | 1975-04-02 |
| DK516274A (fi) | 1975-06-30 |
| CH622793A5 (fi) | 1981-04-30 |
| FI57414B (fi) | 1980-04-30 |
| US4013665A (en) | 1977-03-22 |
| CH619712A5 (fi) | 1980-10-15 |
| JPS5059396A (fi) | 1975-05-22 |
| NO143223B (no) | 1980-09-22 |
| HK59380A (en) | 1980-10-31 |
| DE2446821A1 (de) | 1975-04-10 |
| NO143223C (no) | 1981-01-02 |
| AU7379874A (en) | 1976-04-01 |
| SE7412275L (fi) | 1975-04-02 |
| NO743528L (fi) | 1975-04-28 |
| KE3086A (en) | 1980-11-07 |
| CY1087A (en) | 1980-12-27 |
| USB402657I5 (fi) | 1976-04-06 |
| FR2245369B1 (fi) | 1978-07-28 |
| ZA746138B (en) | 1975-10-29 |
| BE820400A (fr) | 1975-03-26 |
| FR2245369A1 (fi) | 1975-04-25 |
| CA1032538A (en) | 1978-06-06 |
| NL7412959A (nl) | 1975-04-03 |
| SE419760B (sv) | 1981-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan | |
| FI96688C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä | |
| EP0145340B1 (en) | 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| Rewcastle et al. | Potential antitumor agents. 46. Structure-activity relationships for acridine monosubstituted derivatives of the antitumor agent N-[2-(dimethylamino) ethyl]-9-aminoacridine-4-carboxamide | |
| PL165502B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopirymidyny PL PL PL PL PL | |
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| EP0249043B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| CZ390491A3 (en) | 1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLIN-4-AMINES EXHIBITING ANTIVIRAL ACTIVITY | |
| US4670438A (en) | Imidazo[4,5-c]pyridazine-3-ones, imidazo[4,5-d]pyridazine-4-ones, imidazo[4,]pyrazin-5-ones, purin-2-ones, purin-6-ones, and purin-2,6-diones useful as hypotensive or cardiotonic agents | |
| NZ196446A (en) | Dibenzoimidazo(az,oxaz or thiaz)epines | |
| EP0459505B1 (en) | Imidazonaphthyridine derivatives | |
| FI72320B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-substituerade teofyllinderivat | |
| Stadlbauers et al. | Ring closure reactions of 3‐arylhydrazonoalkyl‐quinolin‐2‐ones to 1‐aryl‐pyrazolo [4, 3‐c] quinolin‐2‐ones | |
| SE468560B (sv) | 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| DK158789B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrimido-(6,1-a)isoquinolin-2-imino-4-on-derivater og tilsvarende 2-thio-forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmaaden | |
| EP0163240A2 (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds | |
| FI73999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det. | |
| EP0306185A1 (en) | Tricyclic fused pyrimidine derivatives their production and use | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| Teitel et al. | Alkaloids in mammalian tissues. 4. Synthesis of (+)-and (-)-salsoline and isosalsoline | |
| PL164270B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo-[b]naftyrydyny PL PL | |
| EP0144594B1 (de) | 5H-[1]Benzopyrano[2,3-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von gastralen und duodenalen Schleimhautläsionen | |
| FI63415C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiartritiska och antireumatiska 2,6-bis-(aminoalylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bistiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bistiazoler | |
| US3312699A (en) | Asymmetric triazino indoles | |
| US3798227A (en) | Process of cyclizing alkylidene substituted aminomethylenemalonates |