SE468560B - 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma - Google Patents
1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desammaInfo
- Publication number
- SE468560B SE468560B SE8702120A SE8702120A SE468560B SE 468560 B SE468560 B SE 468560B SE 8702120 A SE8702120 A SE 8702120A SE 8702120 A SE8702120 A SE 8702120A SE 468560 B SE468560 B SE 468560B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- hydroxystyryl
- represent
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
468 560 varvid R betecknar en väteatom eller en halogenatom el- ler en Cl_4 alkoxigrupp, Rl betecknar en väteatom eller en Cl_4 alkylgrupp, 5 R2 och R5 är lika och betecknar en Cl_4 alkylgrupp, eller 10 15 20 25 §O kombinerade betecknar de en metylengrupp.
I de ovan angivna definitionerna hänvisar uttryck- et "halogen" till klor eller brom, uttrycket "Cl_4 alkyl" täcker raka eller grenade, mättade alifatiska vätekarbyl- grupper med l eller 4 kolatomer (exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl osv). Uttrycket "Cl_4 alkoxi" hänför sig till raka eller grenade alkoxigrupper som innehåller 1 - 4 kolatomer (exempelvis metoxi, etoxi, n-propoxi, iso- propoxi osv).
Föredragna representanter för föreningarna med den allmänna formeln (I) är de som beskrives i exemplen.
Speciellt föredragna representanter för förening- arna enligt uppfinningen är följande derivat: l-(4-hydroxistyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxi-5§-2,5-bensodi- azepin, ' 1-(2-hydroxistyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxi-5§-2,5-bensodi- azepin och 1-(4-hydroxistyryl)-4-metyl-7,8-dietoxi-Eg-2,5-bensodia- zepin.
Föreningarna med den allmänna formeln (I) är nya och besitter en ny typ av positiv inotrop (kardiotonisk) verkan som beskrives bland de fifi-2,5-bensodiazepinderivat som beskrives i litteraturen (amerikanska patentskriften 5 756 515 samt belgiska patentskrifterna 879 404 och 902 955)- Enligt uppfinningen åstadkommas dessutom ett för- farande för framställning av föreningarna med den allmän- na formeln (I), vilket kännetecknas av att 2-bensopyryli- umperklorat med den allmänna formeln (II) 10 15 468 560 R OH varvid R, Rl, R2 och R5 har de ovan definierade betydel- serna bringas att reagera i ett lösningsmedel med hydra- zinhydrat.
Polära eller apolära lösningsmedel, företrädesvis vatten, Cl_4 alkoholer, dioxan, tetrahydrofuran, diklor- metan, kloroform, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, pyri- din eller blandningar av dessa användes såsom lösningsme- del.
Reaktionen utföres mellan O° C och lösningsmedlets kokpunkt, företrädesvis inom temperaturomràdet + 100 C och + 12o° c.
Koncentrerade, företrädesvis 90 - 100 %-iga, hydr- azinderivat användes lämpligen i 2- till 4-faldigt mol- överskott.
Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen får l mol av 2-bensopyryliumperklorat med den allmänna formeln (II) reagera i vattenhaltig, 95 - 100 %-ig etanol med 5 mol av 90 - 100 %-ig hydrazin- 4 468 560 10 l5 20 25 §O 55 hydrat vid rumstemperatur under flera timmar, varefter reaktionsblandningen indunstas. Den kristallina återsto- den behandlas med hett vatten för avlägsnande av bipro- dukter, slutprodukten filtreras och renas, om så önskas, antingen genom rekristallisation eller genom återsuspen- sion i het alkohol.
Enligt en ytterligare föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen suspenderas en förening med den allmänna formeln (II) i ett lösningsmedel och re- aktionsblandningen får àterflöda under l timme efter till- sats av 3 mol av 90 - 100 %-ig hydrazinhydrat. Under re- aktionen utfälles slutprodukten undan för undan. När re- aktionen är avslutad indunstas blandningen vid reducerat tryck. Den kristallina återstoden behandlas med hett vatten för avlägsnande av biprodukter, slutprodukten filt- reras och renas, om så önskas, antingen medelst rekristal- lisation eller återlopp i etanol.
Enligt en ytterligare, föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfinningen tillsättes en förening med den allmänna formeln (II) till en blandning av 5 mol av 90 - 100 %-ig hydrazinhydrat och dimetylformamid vid 5 - lO° C och reaktionsblandningen lagras i kyla. Efter tillsättning av vatten utfälles slutprodukten från lös- ningen. Den kristallina massan tvättas med vatten för avlägsnande av biprodukter och, om så önskas, renas den antingen genom rekristallisation eller genom àterlopp med etanol.
Utgàngsföreningarna med den allmänna formeln (II) som användes vid förfarandet enligt uppfinningen är del- vis nya och delvis kända derivat. De nya föreningarna kan framställas enligt de förfaranden som beskrives i litteraturen: Khim. Geterosikl. Soedin. lgzg, 1508 ¿Ü.A. zï, 76293 (l97l)], ibid. lgzâ, 568, l458'¿Û.A. 22, 18629 (1975), ÉQ» 70649 (l974L7- De nya föreningarna med den allmänna formeln (I) enligt uppfinningen har värdefulla, positiva inotropa (kardiotoniska) verkningar vilka konfirmerades vid expe- riment in 1113 som utfördes i enlighet med de nedanståen- 'z 10 15 20 25 50 468 560 5 de metoderna. De kända föreningarna isoproterenol (N-iso- propyl-noradrenalinhydroklorid) och amrinon (inocor: 5- -amino-5,4'-dipyridyl-6(lH)-on) tjänade såsom referens- föreningar.
Metoder A) Metoden med "tràdtöjningsgivare" i anestetise- rade katter med öppnad bröstkorg Han- och honkatter anestetiserades med en 1:5 blandning av kloralos-uretan och konstgjord anordning ar- rangerades genom en trakealkanyl med en respirator Harvard 665 A. Sedan bröstkorgen och perikardium öppnats fastsyd- des en tràdtöjningsgivare på den epikardiala ytan av den vänstra ventrikeln enligt Walton och Brodie ÅÜ. Pharmacol.
Exp. Ther. QQ, 26 (1947L7 och hjärtmuskelns sammandrag- ningskraft (MCF) mättes. Det arteriella blodtrycket över- vakades kontinuerligt med hjälp av en elektromanometer ge- nom en kateter som var införd i lårbensartären och anslu- ten till en givare Statham P 25 Db. Pulsen registrerades kontinuerligt med hjälp av en pulstakometer. Testföre- ningen administrerades intravenöst genom en venkanyl. 15 minuter före varje experiment kontrollerades katthjärtats verksamhet genom att 0,2/ng/kg av isoproterenol tillför- des intravenöst. Vid dessa experiment tjänstgjorde inte isoproterenol såsom vanlig referensförening. Den använ- des delvis för att kontrollera testsystemets känslighet och delsvis för att fastställa testföreningarnas styrka.
Den relativa styrkan hos testföreningarna uttrycktes ge- nom att den verkan som inducerades i MCF genom 5 mg/kg intravenöst av testföreningen jämfördes med verkan av 0,2 /ng/kg intravenöst av isoproterenol i samma katt. De vär- den som erhölls är goda indikatorer på den positiva ino- tropa verkan hos en förening eftersom den individuella känsligheten hos djuren kan uteslutas pà detta sätt. Re- sultaten är presenterade i tabell l. 6 468 560 10 15 20 Tabell 1 Förening Dos Relaâiv Verkans HR PA Exempel i.v. styr a varak- . -1 Nr 0 mg/kg jämfört med tighet mln Hgmm isoproterenol min 1 5 2,04 50 + 40 - 35 2 5 1,55 14 + 55 - 53 4 5 0,25 2 + 5 + 25 6 5 l,l4 8 + 55 - 26,6 7 5 4,00 80 + 70 - 50 Amrinon 5 1, 50 >6o + 40 - 28,5 Isopro- terenol 0,2/ng/kg _ 1 4,76 + 44,5 - 55,05 HR: Förändring i puls PA: Förändring i systemiskt arteriellt blodtryck B) Test i anestetiserade hundar med öppnad bröst- korg Kraften hos hjärtmuskulaturen eller den myokardis- ka kraften (MCF) mättes enligt samma metod som beskrivits under A) och ändringar i koronarcirkulationen övervakades med en elektromagnetisk flödesmätare.
Föreningen enligt exempel 1 administrerades intra- venöst i doser om 0,25, 0,5 och 1,0 mg/kg och resultaten är representerade i tabell 2. Ökningsverkan i MCF var dosberoende såväl vad beträffar nivån som varaktigheten av verkan medan koronarcirkulationen endast ökade moderat.
Verkningarna på MCF och kranskärlen av 2 mg/kg intravenöst amrinon, använd såsom referenssubstans, uppnåddes redan medelst doser av föreningen enligt uppfinningen som var så låga som l mg/kg. Det är en speciell fördel hos före- ningen enligt uppfinningen att de ändringar som induceras i det systoliska och diastoliska blodtrycket inte översteg 10 %. Den fördelaktiga verkan hos föreningen enligt upp- finningen vid ischemisk hjärtsjukdom är en ytterligare fördel hos molekylen. Myokardisk ischemi induceras genom tryck mot den nedstigande delen av den vänstra koronarar- O\ 10 15 20 25 50 55 20 _ %o 7 468 560 tären. Ökningskraften av MCF hos föreningen enligt exem- pel 1 kunde mätas även under reperfusion (efter avbruten kompression.
C) Test på permanent kanylerade, icke medvetslösa katter Experimentet utfördes enligt Rabloczky och Mader ("Measurement of Systematic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals", föreläsning hållen vid kongress av International Union of Pharmacologists i Budapest 1980) eller en modifiering av denna metod. Aorta och lungartä- ren kateteriserades kroniskt för mätning av de arteriella trycken. Vid den modifierade metoden kateteriserades även den högra ventrikeln för bestämning av dp/dtmax-värdet, dvs MCF. Föreningen i exempel l administrerades i p.o.- doser om 1 och 2 mg/kg. Dessa doser inducerade inga sig- nifikanta ändringar i varken de systoliska eller diasto- liska blodtrycken hos djuren eller i deras puls. Okning- en av MCF-verkan utvecklades inom 15 - 50 minuter och varade vid denna signifikanta nivå under ytterligare 60 - 90 minuter. Den största ökningen av MCF uppgick till Följande experiment in vitro utfördes för att be- visa direkt inotropa verkningar.
D) Föreningen i exempel l inducerade dosberoende, positiv inotrop verkan i den elektriskt stimulerade, iso- lerade högra ventrikulära papillarmuskeln hos kaniner.
Redan en så lag ans snm 1o'5 M inducerade signifikant gensvar medan en dos om 5 x 10-4 M inducerade en ökning på 200 %.
E) Föreningen i exempel 1 inducerade dosberoende ökning av MCF i den elektriskt stimulerade, isolerade vänstra hjärtförmaket hos kanin. I den icke stimulerade delen (högra förmaket) konstaterades moderat, 15 %-ig ökning av pulsen.
Enligt de data som anges i tabellerna l och 2 vi- sade sig föreningarna i exemplen 1 och 7 enligt uppfin- 8 468 560 ningen vara de mest verkningsfulla. De uppnådde eller till och med överskred verkan hos referensföreningen am- rinon. Enligt biokemiska undersökningar utöva de posi- tiv, inotrop verkan genom inhibering av fosfordiesteras- -enzymezu ll 468 560 n I. ø | ß .I .l I. .I .I o H + w M + à M + ß.oH + m.wH + #.mH + #,mm + ooH w ø.H #.m + ++m.oN + ++m.mN + ++m.m& + +m.ßm + +m.#® + m.O# + H Hwmämfim ||| || || m mn ~.HH | #.m | :.oH | m.#H 1 #.oH 1 m.# | H =H= mm + + + + + + ooH ß m.o ß.mH + +o.#m + ++m.mm + ++w.mm + ++@.@: + m.w + - -- -H----NHH-W.---H...@ H-- H H .......... w.:H H w.mH + +H.ß~ + +m.mm + m.m + oofi m mm.o H 0 z @.mH H @.: H o.oH H #.mH H @.mH H m.:H H ooH m ø.H H.Hm + ++m.:m + +ß.:m + m.wm + m.mm + ß.mH + H Hwasmxw || | |||| ||| | 1 111 w ß.m H ©.m H ß.#H H O.m H m.w H #.m H OOH w m.o H øflflmnmm :.~H + m.mH + m.om + +o.wN + ++w.mm + o.m + ß.m H ß.# H ß.m H o.# H .
+ :He om :He MH =He QH :He m :Ha N :Ha H =Ha m.o .>.H mnHø@~mH mmm n wx\wE floo & H GHP HHHH umhmvmflmh mQHHwGM mon Hmßmflæfimmvwma wnoxummnn ømnmmæ owe Hmønsfl møwnwmflvmpmmnæ H flocfiusm nuo H Hmflemwm H flmwcHnmHmH >æ »mms N Hflmßma I! 86 V HH ++ mQHo V m + :.m H H.ß H m.w H o.æ H m.~H H OHHH H w.oH H _ ++m.wm + ++m.mm + ++m.mà + ++.fl.m# + ++m.mm + mÃm + ++m.om + oOH O N HH H HH H HH H- HHHHH-- HHH H HHH H .... ---..-...- o N.w H m.m H N.@ H w.@H H m.ßH H . 1 mumfl + ++m.mm + ++H.m+_. + .fïßm + uno: + ooH m O .m O z mmHH H H.oH H w.oH H @.HH H m.mH H w.ßH H .
H @H + +m.om + ++w.~H + ++@.@H + ++w.wm + m.oH + QQH o N ||| |||||| ||||||||||| || =°aHHa< ~.: H m.: H H.mH H ß.ßH H m.mH H . m.: + ++m.mN + +:.mm + +ß,ß: + H.m# + ooH o H || ...lill l || | mumfiuhmflonom mä H m6 H ÉQH H HïoH H . @.oH + +o.Hm + +m.mm + +m.wm + oøH m o 468 560 ^.m»H°Hv N HHHQHH 10 15 20 25 EO n' 468 560 Enligt uppfinningen åstadkommas dessutom nya far- maceutiska kompositioner som innehåller såsom aktiv be- ståndsdel åtminstone en förening med den allmänna formeln (I) tillsammans med en eller flera farmaceutiska bärare, utspädningsmedel och/eller tillsatser. kompositionerna kan också innehålla andra biologiskt verk- samma substanser, speciellt andra kardiotonika.
De farmaceutiska kompositionerna kan framställas i fast form (såsom tabletter, överdragna tabletter, kaps- lar osv) eller i vätskeform (såsom lösningar, suspensio- ner, emulsioner osv). Bärarna kan vara dylika som van- ligtvis användes inom farmacin (exempelvis stärkelse, mag- nesiumstearat, magnesiumkarbonat, talk, stearin, gelatin, laktos, cellulosa, kalciumkarbonat, polyvinylpyrrolidon, vatten, polyalkylenglykol osv). Kompositionerna kan ock- så innehålla lämpliga tillsatser (exempelvis emulgatorer, suspenderings- och stabiliseringsmedel, buffrande medel osv) och terapeutiskt värdefulla ytterligare medel.
Kompositionerna kan ha formen av oralt eller paren- teralt administrerbara preparat.
De farmaceutiska kompositionerna kan framställas medelst metoder som vanligtvis användes inom den farma- De farmaceutiska ceutiska industrin.
Den dagliga dosen av de nya föreningarna enligt uppfinningen är ca 10 - 420 mg, varvid den noggranna do- sen är beroende av kroppsvikt, ålder och allmänt hälso- tillstånd hos patienten.
Föreningarna enligt uppfinningen identifieras ut- över elementär analys medelst IR och lH NMR-spektroskopi samt med masspektrometri. Det konstaterades att proto- nerna i olefinbindningen antingen är exklusivt eller för det mesta i transposition.
Uppfinningen illustreras i detalj medelst följande icke begränsande exempel. 468 569 10 15 12 âzeæaeLl. l-(4-hydroxistyryl)-1-metyl-7,8-dimetoxiiâfi-2,5-benso- diazepin 4,5 g (lO,6 mM) av 1-(4-hydroxístyryl)-5-metyl- -6,7-dimetoxi-2-bensopyryliumperklorat (smältpunkt 298 - 3oo° c a.) uppslammas 1 90 m1 av 99,5 %-ig etanol, 1,6 ml (5l,8 mM) av 100 %-ig hydrazinhydrat tillsättes och lösningen omröres under 2 timmar vid rumstemperatur. Ef- ter indunstning vid reducerat tryck uppslammas återstoden i 100 ml vatten, filtreras, tvättas med 5 x 5 ml vatten, râprodukten àteruppslammas i hett vatten, filtreras, tvät- tas med 5 x 5 ml vatten samt torkas vid 80 - 1000 C. Ut- byte 2,65 g, smältpunkt 205 - 2070 C (sönderdelning).
Denna ráprodukt renas genom upphettning till återlopp i 12 ml etanol och efterföljande torkning. Utbyte 2,57 g (66,4 %), smältpunkt 209 - 2110 C (sönderdelning).
Föreningarna med den allmänna formeln (I) som fram- ställes i enlighet med förfarandet i exempel l är uppteck- nade i tabell 5.
(I I) 468 560 15 wdwnfloøfiwoflmm u .w Aflonmpw a omv .o ßoH|mmH #.mw wa wa. pm m o N ^ø@»»m>|fio=m»@v .o moflnflmfi o.ow pm »m m m o m Afionmpov .o NNN|oNN m.mm oz oz N m m w Aflonwpov .o :mN|NmN :.mm oo: oz m aononm N m ^Hoo«»@v .o o:N|wmN ß.mß oz oz m nofixlm N o ñfioompo & omv NN~|oNH o.HH oz oz m flxo»@s|m N m Afioompo m omv .o mNN«mNN m.mm os oz m m N N Aflmwmämwflflflmmfl .fi mmøäwlmo mo: .Hm møflmhmwfiafimumflhxmhv mp nbb mm Nm .Hm m floflvflwom Hmmamonm Åoov pßsøopfiwsm 14 468 560 10 15 20 25 50 55 Ezsemneli l-(4-hydroxistyryl)-4-metyl-7,8-metylendioxi:5§;2,5-bens0- diazegin En blandning av 5 g (12,5 mM) av l-(4-hydroxisty- ryl)-5-metyl-6,7-metylendioxi-2-bensopyryliumperklorat (smälepunke 306 _ 50e° 0 a.), 100 ml av 99,5 %-ig etanol och 1,85 ml (56,9 mM) av 100 %-ig hydrazinhydrat upphet- tas till återlopp under l timme. Slutprodukten börjar utfällas redan under de första minuterna av reaktionen.
Blandningen índunstas vid reducerat tryck, den partiellt kristallina återstoden suspenderas eller uppslammas i 100 ml vatten, kristallerna filtreras, tvättas med 5 x 10 ml vatten, ràprodukten uppslammas ånyo i 500 ml hett vatten, omröres under 50 minuter, filtreras het, tvättas med 2 x 20 ml hett vatten samt torkas vid 80 - l00° C. Ut- bytet blir 2,18 g och smältpunkten är 245 - 2480 C (sön- derdelning). För ytterligare rening upphettas produkten till återlopp i 10 ml 99,5 %-ig etanol, filtreras efter kylning, tvättas med 5 x 2 ml etanol och torkas. Utbytet blir 2,08 g (52,s %) och smäiepunkten är 246 - 24s° 0 (sönderdelning). §ëâEB§l_l9 1-(5-metoxi-4-hydroxistyryl)-4-metyl-7,8-metylendioxi-5H- -2,5-bensodiazepin En blandning av 12,5 ml av dimetylformamid och 2,1 ml (42 mm) av 100 %-ig hydrazinnyarae kyles till 5 - e° 0 med isvatten, varefter 6,14 g (14 mM) av l-(5-metoxi-4- -hydroxistyryl)-5-metyl-6,7-metylendi0xi-2-bensopyrylium- perklorat (smältpunkt 300° 0, karbonisering) ti11sättes under omröring under 15 minuter. Den oranga lösningen omröres under ytterligare 15 minuter, varefter 12,5 ml destillerat vatten tillsättes under kylning vilket igång- sätter utfällningen av slutprodukten. Den kristallina massan får stå under 12 timmar vid 50 C, filtreras, tvät- tas med 5 x 20 ml destillerat vatten samt torkas vid 80 - 1oo° 0. Utbytet blir 4,81 g och smäiepunktea är 210 - (q lO 15 20 25 50 55 15 468 560 2130 C (sönderdelning). För ytterligare rening upphettas produkten till áterlopp med 24 ml av 99,5 %-ig etanol, kyles, filtreras, tvättas med 5 x 20 ml etanol och torkas.
Utbytet blir 4,59 g (93,7 %) och smältpunkten är 214 - 2l6° C (sönderdelning).
Det i exempel 10 beskrivna förfarandet tillämpas för framställning av följande föreningar: Eësseel 11 l-(5-metoxi-4-hydroxistyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxi-5§;2,3- -bensodiazepin Utbytet blir 87,2 % och smälepunkten är 192 - 195° c (sönderdelning) (etanol). §z§a2§l_lë 1-(5-metoxi-4-hydroxistyryl)-4-metyl-7,8-dietoxi¿5§f2,5- -bensodiazepin Utbytet blir 78,2 % och smäitpunkten är 190 - 191° c (sönderdelning) (etanol). §§§æ22l-lâ Framställning av tabletter Komposition (för 1000 tabletter) g Förening beskriven i exempel 1 10 Laktos 185 Mikrokristallin cellulosa 25 Talk 5 Majsstärkelse 75 Magnesiumstearat 2 Totalt 500 De ovan angivna beståndsdelarna blandas, homogeni- seras och pressas till tabletter som innehåller 10 mg av den aktiva bestàndsdelen var. §§§e2§l-l& Framställning av en injicerbar lösning Kompositionfiför 2 liter lösning) Förening beskriven i exempel l 2 g Natriumklorid 20 g Vatten för injiceringsändamål q.s. till 2000 ml Lösningen fylles i ampuller som var och en innehål- ler 2 ml av lösningen.
Claims (6)
1. 1-(hydroxistyryl)-5§-2,3-bensodiazepinderivat represen- terade av den allmänna formeln (I) RÅ RIO cfïH~ c/ßHß \ N Rio ~ yZN/ R OH R betecknar en väte- eller halogenatom eller en C1_4- varvid alkoxigrupp, R1 betecknar en väteatom eller en Cl;4-alkylgrupp, R2 och R3 är lika och betecknar en C1_4-alkylgrupp eller i kombination en metylengrupp.
2. Föreningar enligt krav 1, varvid R och Rl betecknar 2 väteatomer samt R och R3 representerar vardera en C - 1-4 alkylgrupp.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den består av 1-(4-hydroxistyryl)-4-metyl-7,8-dimetoxi- Sg-2,3-bensodiazepin. 468 560 17
4. Förfarande för framställning av l-(hydroxisty- ryl)-fig-2,5-bensodiazepinderivat representerade av den allmänna formeln (I) R OH varvid R betecknar en väte- eller halogenatom eller en Cl_4 alkoxigrupp, Bl representerar en väteatom eller en Cl_4 alkyl- SPUPP» R2 øch R5 är identiska och betecknar en C1_4 alkylgrupp eller betecknar kcmfiinerade en metylengrupp, k ä n n e t e c k n a t av att ett 2-bensopyryliumper- klorat med den allmänna formeln (II) 468 560 18 RzO CH ' . RÄÛ 069 i e t) I m / \\\z:;'_J (II) f? OH varvid R, R1, R2 och R3 har samma betydelse som definierats i formeln (I), bringas att reagera i ett lösningsmedel med hydrazinhydrat.
5. Farmaceutisk komposition för utövande av positiv inotrop verkan, vilken innehåller såsom aktiv beståndsdel en verksam mängd av åtminstone en förening med den allmänna formeln (I), varvid R, R1, R2 och R3 har samma betydelse som definierats i krav 1, samt valfritt andra biologiskt verksamma substan- ser tillsammans med en eller flera farmaceutiska bärare, ut- spädningsmedel och/eller tillsatser.
6. Förfarande för framställning av en farmaceutisk kompo- sition som har positiv, inotrop verkan, k ä n n e t e c k - ' n a t av att åtminstone en förening med den allmänna formeln (I), där R, R1, R2 och R3 har samma betydelse som anges i E krav 1, och valfritt andra biologiskt aktiva ämnen, blandas med en eller flera farmaceutiska bärare, utspädningsmedel och/eller tillsatser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU862140A HU195788B (en) | 1986-05-21 | 1986-05-21 | Process for producing 1-/hydroxy-stiryl/-5h-2,3-benzobiazepines and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8702120D0 SE8702120D0 (sv) | 1987-05-21 |
| SE8702120L SE8702120L (sv) | 1987-11-22 |
| SE468560B true SE468560B (sv) | 1993-02-08 |
Family
ID=10957976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8702120A SE468560B (sv) | 1986-05-21 | 1987-05-21 | 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840948A (sv) |
| JP (1) | JPS6322082A (sv) |
| AT (1) | AT395009B (sv) |
| BE (1) | BE1000573A4 (sv) |
| BG (1) | BG46003A3 (sv) |
| CA (1) | CA1280748C (sv) |
| CH (1) | CH671226A5 (sv) |
| CS (1) | CS262690B2 (sv) |
| DD (1) | DD268943A5 (sv) |
| DE (1) | DE3717080C2 (sv) |
| DK (1) | DK258187A (sv) |
| ES (1) | ES2005582A6 (sv) |
| FI (1) | FI91964C (sv) |
| FR (1) | FR2599034B1 (sv) |
| GB (1) | GB2190677B (sv) |
| HU (1) | HU195788B (sv) |
| IL (1) | IL82613A (sv) |
| IT (1) | IT1205665B (sv) |
| NL (1) | NL8701213A (sv) |
| PL (1) | PL147687B1 (sv) |
| PT (1) | PT84923B (sv) |
| SE (1) | SE468560B (sv) |
| SU (1) | SU1503681A3 (sv) |
| YU (1) | YU46675B (sv) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380721A (en) * | 1990-09-10 | 1995-01-10 | Sterling Winthrop Inc. | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents |
| EP0726256A1 (en) * | 1995-02-09 | 1996-08-14 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders |
| SK283859B6 (sk) * | 1995-02-09 | 2004-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie |
| HU224435B1 (hu) * | 1995-02-09 | 2005-10-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| ES2111493B1 (es) * | 1996-02-08 | 1999-08-01 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Derivados de 1-(2- (vinilo substituido ) ) -5h-2,3-benzo-diazepina, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizaciones correspondientes. |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| US6638928B1 (en) | 2002-12-03 | 2003-10-28 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of irritable bowel syndrome and nonulcer dyspepsia with substituted 2,3-benzodiazepines |
| AU2003303312A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-08-30 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition of 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine and uses therof |
| US6864251B2 (en) * | 2002-12-03 | 2005-03-08 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of LTB4-mediated inflammatory disorders with optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| EP1567161A4 (en) * | 2002-12-03 | 2008-09-03 | Vela Acquisition Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE |
| US7022700B2 (en) * | 2002-12-03 | 2006-04-04 | Vela Pharmaceuticals, Inc. | Method of increasing neutrophil production using optically-pure (R)-2,3-benzodiazepines |
| US20040162284A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-08-19 | Harris Herbert W. | Method of lowering body temperature with (S) tofisopam |
| US20040224943A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-11-11 | Leventer Steven M. | Method of lowering body temperature with (R) - 2,3-benzodiazepines |
| HUP0302449A3 (en) * | 2003-08-04 | 2005-06-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | 8-chloro-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK118660B (da) * | 1966-12-09 | 1970-09-21 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy-isoquinolin-N-imid. |
| HU179018B (en) * | 1978-10-19 | 1982-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 5h-2,3-benzodiazepine derivatives |
| HU191698B (en) * | 1984-07-27 | 1987-03-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new 1-aryl-5h-2beta-benzodiazepines |
-
1986
- 1986-05-21 HU HU862140A patent/HU195788B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-19 CH CH1916/87A patent/CH671226A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-20 US US07/051,777 patent/US4840948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 FR FR8707118A patent/FR2599034B1/fr not_active Expired
- 1987-05-21 AT AT0130287A patent/AT395009B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 JP JP62124992A patent/JPS6322082A/ja active Pending
- 1987-05-21 BE BE8700571A patent/BE1000573A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 PT PT84923A patent/PT84923B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 NL NL8701213A patent/NL8701213A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 CS CS873690A patent/CS262690B2/cs unknown
- 1987-05-21 SU SU874203194A patent/SU1503681A3/ru active
- 1987-05-21 ES ES8701496A patent/ES2005582A6/es not_active Expired
- 1987-05-21 FI FI872255A patent/FI91964C/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 DK DK258187A patent/DK258187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 CA CA000537655A patent/CA1280748C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 YU YU90687A patent/YU46675B/sh unknown
- 1987-05-21 PL PL1987265812A patent/PL147687B1/pl unknown
- 1987-05-21 DE DE3717080A patent/DE3717080C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 DD DD87303005A patent/DD268943A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 SE SE8702120A patent/SE468560B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-21 IL IL82613A patent/IL82613A/xx unknown
- 1987-05-21 IT IT20619/87A patent/IT1205665B/it active
- 1987-05-21 GB GB8712005A patent/GB2190677B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-21 BG BG79835A patent/BG46003A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI58920C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner | |
| US4666908A (en) | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use | |
| US4438128A (en) | Cardioactive aryloxypropanolamines | |
| SE468560B (sv) | 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| SU1215621A3 (ru) | Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0510235A1 (en) | Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same | |
| JPH04217977A (ja) | 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| FI66868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel | |
| PT99821A (pt) | Processo para a preparacao de novas benzodiazepinonas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| FI57414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan | |
| JPS6230780A (ja) | １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤 | |
| CA2004986A1 (en) | Piperidine derivatives | |
| US3845035A (en) | Novel n(6)-substituted adenosine compounds and therapeutic compositions | |
| SE433215B (sv) | Forfarande for framstellning av 2-piperazinyl-pyrido-/2,3-d/pyrimidinderivat | |
| PL172933B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL | |
| US3931212A (en) | Method for treating cardiovascular circulatory insufficiencies and hypotonia with 2-hydroxy-phenyl-1-oxa-4-azaspiroalkane derivatives | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| DE2716210A1 (de) | Basisch substituierte xanthinderivate | |
| EP0425669B1 (en) | 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPS584025B2 (ja) | ４；− アルキルジオキシアルキレン −５− ベンジルピリミジン ノ セイホウ | |
| US3931204A (en) | Thieno[3,4-d]pyrimidines | |
| CN102603755B (zh) | 一类具有协同氟康唑抗耐药真菌作用的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8702120-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8702120-0 Format of ref document f/p: F |