FI66868C - Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel Download PDF

Info

Publication number
FI66868C
FI66868C FI800391A FI800391A FI66868C FI 66868 C FI66868 C FI 66868C FI 800391 A FI800391 A FI 800391A FI 800391 A FI800391 A FI 800391A FI 66868 C FI66868 C FI 66868C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl
imidazo
formula
compound
quinoxaline
Prior art date
Application number
FI800391A
Other languages
English (en)
Other versions
FI800391A (fi
FI66868B (fi
Inventor
Alan Charles Barnes
David Alun Rowlands
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI800391A publication Critical patent/FI800391A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66868B publication Critical patent/FI66868B/fi
Publication of FI66868C publication Critical patent/FI66868C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40Benzopyrazines
    • C07D241/44Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

I"^"1 re1 „„ KUULUTUSJULKAISU , JÖSTa W 01) utlAggningsskmft 66868 C («) u lz 1934
^ ^ (51) K«.ik/iM.a.3 C 07 D l»87/0A
SUOM I—FIN LAND pi) hu«i^-htMÄ| 800391 (FI). 08.02.80 v' (23) ANoapthr·—GlMgtwtadag 08.02.80 (41) TaNM |ulklMksl—>MvKeffMtNg 10.08.80 PMantti- )a rekisterihallitut __________ __ . , htuit· och ragltterityralwn ' ' AwCkan«o»«dodi31.08.8if (32)(33)(31) Pyy*·**/•woftei*—Bsgtrd prior** 09.02.79
Englanti-England(GB) 790Α6Α8 Toteennäytetty-Styrkt (71) Roussel-Uclaf, 35, Bd des Invalides, 75007 Paris, Ranska-Frankrike(FR) (72) Alan Charles Barnes, Cirencester, Glous., David Alun Rowlands,
Cirencester, Gloucestershire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/Ί ,2-a7kinoksaliinimeta-nolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av imidazo/1,2-^7-kinoxalinmetanoler användbara säsom läkemedel
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatsoZ1»2-a/kinoksaliinimet ano lien valmistamiseksi, joiden kaava on /==^—ch2oh
I X
z jossa R·^ on vety tai halogeeniatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksiradikaali, X ja Y ovat kumpikin vetyatomeja tai muodostavat yhdessä ketonin, ja Z on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, tai Z ja Y muodostavat yhdessä toisen hiili-typpi-sidoksen, jolloin X on vety, sekä niiden happoadditiosuo1 ojen valmistamiseksi.
DE-hakemusjulkaisusta 2 833 212 tunnetaan antia 1lergisia pyratsoloZl, 5-c_?ki natsol i n-5-one j a, joiden trisyklinen runko näin ollen on erilainen kuin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden runko.
2 66868
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on -CQOAlk 'H0(I ^ jossa R^, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Alk on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, pelkistetään, ja haluttaessa dehydrogenoidaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, Y ja Z ovat vetyjä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z ja Y muodostavat toisen hiili - typpi - sidoksen, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happo-additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, joita ovat esim. kloorivety-, bromivety-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksaali- ja aspara-giinihappo, a 1kaali sulfonihapot, esim. metaanisulfoni- ja etaani-sulfonihappo, aryylisulfonihapot, esim. bentseenisulfoni- ja p-tolueeniuslfonihappo sekä aryylikarboksyyli hapot.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoaddi-tiosuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja erityisesti niillä on allergian vastainen teho. On huomattava, että farmakologista käyttöä varten yllä mainitut suolat ovat fysiologisesti yhteensopivia happoadditiosuoloja, mutta muillakin happoadditio-suoloilla voi olla käyttöä esim. valmistettaessa yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti yhteensopivia happo-addit ios uoloja.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavissa suositeltavissa yhdisteissä R^ on vetyatomi. Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavista yhdisteistä seuraavat ovat erityisen suositeltavia imidatso/*l, 7,-sJkinoksaliini-2-metanoli ja 5-etyyli-2-hydroksi-metyyli-imidatso/"l,2-§7kinoksalin-4[5H)-oni, sekä niiden happo-additiosuolat.
Keksinnön mukainen pelkistys voidaan suorittaa esim. komp-leksimetä 1lihydridi1lä kuten litiumboorihydridillä edullisesti eetterin kuten tetrahydrofuraanin läsnäollessa liuottimena. Pelkistys (f 3 66868 suoritetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa ja erityisesti reaktioseoksen kiehumapisteessä,
Kun X ja Y ovat yhdessä ketoryhmä kaavan (II) mukaisessa lähtöaineessa, tämä voidaan samanaikaisesti pelkistää kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y ja X ovat kumpikin vetyjä tai vaihtoehtoisesti ryhmä -COOAlk pelkistetään selektiivisesti.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmin, joita on FR-hakemuksissa 2307230, 2370031 ja 2351900 tai ne voidaan saada vastaavin menetelmin, Kun tunnetussa yhdisteessä Y ja Z muodostavat yhdessä hii1i-typpisidoksen, pelkistämällä litiumboorihydridillä saadaan vastaava yhdiste, jossa X ja Y ovat molemmat vetyjä.
Jäljempänä olevassa kokeel1 isessa osassa on esimerkkejä kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksesta.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloikseen antamalla reagoida hapon, esim. jonkin edellä kuvatun hapon kanssa edullisesti lähes ekvimolaa-risina määrinä.
Edellä kuvatulla tavalla valmistetut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa suoraan eristämättä muuttaa happoadditiosuoloikseen.
Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistaa esim. syklisoimalla yhdiste, jonka kaava on VI
(j!H2-C0-C00Alk ^ynJL.nh2 Hal θ R1'^AnJ\“x (VI)
I Y
z
jossa R^, Y, X, Z ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori- tai bromiatomi, edullisesti kuumentamat la reaktioseosta pystyjäähdyttäen. Yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa saada antamalla yhdisteen, jonka kaava on VII
Hal-CH2-C0-C00Alk (VII)
jossa Alk ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on VIII
(VIII] 4 66868 R‘-CiA-2 » x z jossa R^, Y, X ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa.
kaavan VIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla vastaavan 2,3-diklooriaksa1iinin reagoida ammoniakki kaasun kanssa yhden klooriatomin korvaamiseksi NF^illa, Reaktiossa etanolin kanssa, kun Z on vety, saadaan haluttu laktaami. 2,3-dikoorikin-oksaliini voidaan valmistaa vastaavasta kinoksalin-2,3-diolista Stevens et ai., JACS (1946), 68, 1035 menetelmän mukaan,
On huomattava, että kun on halogeeniatomi, 2,3-dikloa-rikinoksaliini on asymmetrinen ja muutettaessa kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi saadaan isomeeriseos, joka voidaan erottaa tässä vaiheessa esim, kromatografoimalla tai sen voidaan antaa reagoida edelleen seoksena ja isomeerit erotetaan myöhemmässä vaiheessa .
Kuten edellä mainittiin yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloi1la on mielenkiintoisia ominaisuuksia. Näillä yhdisteillä on merkittävä allergian vastainen teho. Siten tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia astman ja allergista alkuperää olevan keuhkoputkiastman hoidossa.
Farmakologinen vaikutus
Passiivinen ihonherkitys (PIH) rotassa
Rotassa voidaan aiheuttaaihonherkistys herkistämällä ihonsisäisesti vastaseerumi1la ja paikallistamalla kolme vuorokautta myöhemmin elinryhmäkohtaisesti antigeenillä. Antigeenin mukana ruiskutettua Evansin siniväriä käytetään merkkiaineena paikallisreaktion vaikeusasteen määrittämiseksi. Allergian vastaiset lääkkeet estävät tämän reaktion, Tätä menetelmää on kuvannut ovary (1962) teoksessa "Passive Cutaneous Anaphylaxis in Allergology", 358-367, Ed, Brown, Pergamon Press,
II
66868 5
Eläimet: Käytetään 180-220 g painavia koirasrottia seitsemän eläimen ryhminä.
Herkistysantigeenin valmistus (alunalla seostettu muna- albumiini) 1. Pese 120 g Al(OH)3~geeliä 140 ml:ssa ruokasuolaliuosta (maseraattorin käyttö helpottaa sekoitusta).
2. Sentrifugoi 3000 kierr/min n. 10 minuuttia.
3. Suspendoi uudelleen sakka ja 300 ml albumiinimunajauhetta (1,3 mg/ml) ruokasuolaliuokseen ja seisota 30 minuuttia.
4. Sentrifugoi 3000 kierr/min 10 minuuttia.
5. Punnitse kostea sakka ja lisää kutakin grammaa kohti 1 ml ruokasuolaliuosta. Säilytä jääkaapissa.
(Määrä riittää kolmen vuorokauden herkistysohjelmassa 60 rotalle).
Vastaseerumin valmistus (so. antimuna-albumiini) 1. 1 ml alunalla saostettua muna-albumiinia ruiskutetaan ihonalaisesti 180-200 g painaviin rottiin vuorokausina 0, 2 ja 4.
2. Rotista otetaan verta 14. vuorokautena joko sydänpunk-tion avulla tai rintapuolen vatsa-aortasta.
3. Kustakin eläimestä kerätään yhtä suuret määrät seerumia ja sekoitetaan perusteellisesti.
4. Säilytetään muoviputkissa -20°C:ssa 2 ml:n määräosia.
Seeurumin laimennus PIH:ta varten
Herkistysvastaseerumi laimennetaan siten, että ruiskutettaessa kontrollieläimiin ihonalaisesti 0,1 ml saadaan yhden täplän keskimääräiseksi arvostelupistemääräksi 2,0-3,5 käytettäessä viiden pisteen arvostelujärjestelmää (0, 1, 2, 3 ja 4).
Menetelmä A) HERKISTYS: Rotat nukutetaan Nembutalilla (40-60 mg/kg vatsaonteloon) ja sitten ne herkistetään neljällä ruiskeella ihonsisäisesti (kukin 0,1 ml) selkään, josta karvat on poistettu. Eläimet saavat olla rauhassa kolme vuorokautta herkistyksen kehittämiseksi.
66868 B) PAIKALLISTAMINEN: Herkistetyille rotille annetaan lääkettä suun kautta tai laskimoon välittömästi ennen laskimon kautta tapahtuvaa paikallistamista, jolloin pintalaskimoon'ruiskutetaan 1 ml antigeenin ja Evansin sinivärin seosta (1 mg albumiini-munajauhetta 0,5 ml:ssa ruokasuolaliuosta plus 0,5 ml:ssa 1 %:sta Evansin siniväriliuosta). Ruiskutuksia voidaan nopeuttaa käyttämällä automaattista, itsetäyttyvää 1 ml lasiruiskua. "Paikallistetut rotat" tapetaan 30 minuutin kuluttua (tavallisesti tuhoamalla selkäydin) ja niiden vatsanahka poistetaan. Sinistymisen aste ja laajuus, jotka ovat suhteessa herkistymisreaktioon, määritetään viiden pisteen arvostelujärjestelmän avulla.
Laskut
1. Kohtien 1, 2, 3 ja 4 kokonaispistemäärät = X
2. Kunkin ryhmän X:n keskiarvo = X
3. X t = koeryhmän X, X c = kontrolliryhmän X
4. Prosentuaalinen esto = X c - X 1 χ
X c “I
5. ED^q - lääkeannos, jolla saavutetaan 50 %:n esto Passiivisessa ihonherkistysseulonnassa kokeiltujen yhdisteiden ED^-arvot (rotta): n ^
Yhdiste mg/kg laskimoon mg/kg suun kautta
Esimerkistä 2 (hydrokloridina ) 0,16 0,068
Esimerkistä 4 - 0,062
Natriumkromoglykosaatti tunnettu kauppanimellä 1*21 tehoton "Lomudal", "Lomusol" tai "Opticron"
II
7 66868
Suositeltavia keksinnön mukaisia lääkkeitä ovat yhdiste-ryhmät ja yksittäiset yhdisteet, jotka yllä on mainittu suositeltavina .
Yleisen kaavan I yhdisteitä ja niiden fysiologisesti yhteensopivia happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jotka muodostuvat vähintään yhdestä mainitusta yhdisteestä tehoaineena ja siihen liittyneestä farmaseuttisesta kantajasta tai apuaineesta.
Farmaseuttista antoa varten yleisen kaavan I yhdisteet ja niiden fysiologisesti yhteensopivat happoadditiosuolat voidaan lisätä tavanomaisiin valmisteisiin joko kiinto- tai nestemuodossa valinnaisesti muiden tehoaineiden kanssa. Koostumukset voivat olla esim. sopivassa suun kautta, peräsuoleen, ruoansulatuskanavan ulkopuolitse tai paikallisesti annettavassa muodossa. Suositeltaviin muotoihin kuuluvat esim. sileät tabletit, päällystetyt tabletit, gelatiinikapselit, rakeet, peräpuikot, siirapit, aerosolit, voiteet, salvat ja liuokset esim. ruisketta varten.
Tehoaine voidaan lisätä apuaineisiin, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa ja joiden esimerkkejä ovat talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kookosvoi, vesipitoiset tai vedettömät väliaineet, eläin- tai kasvialkuperää olevat rasva-aineet, parafiinijohdannaiset, glykolit, erilaiset kostutus-, dispergoimis- tai emulgoimisaineet ja/tai säilöntäaineet.
Koostumukset voidaan edullisesti formuloida annosyksikköinä, joista kukin sisältää määrätyn määrän tehoainetta. Aikuisen sopivat annosyksiköt sisältävät 0,25-50, mieluiten 0,25-30 mg tehoainetta. Suun kautta annon päiväannos, joka voi vaihdella käytetystä yhdisteestä, hoitokohteesta ja ko. taudista riippuen, voi olla esim. aikuiselle 0,25-100 mg päivässä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat käsiteltävänä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1 4,5-dihydroimidatsoZl,2-a7kinoksaliini-2-metanoli
Liuosta, jossa oli 10 g etyyli-imidatsoZT., 2-av'kinoksaliini- 2-karboksylaattia 230 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, käsiteltiin ylimäärällä eli 2,8 g:11a litiumboorihydridiä, muodostunutta 8 66868 seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 18 tuntia ja saatiin keltainen suspensio, Sitten reaktioseos kaadettiin laimeaan kloorivetyhappoon boori kompleksin hajottamiseksi,tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin 5,9 g 4,5-dihydroimidatsoZl,2-a7 kinoksaliini^2-raetanolia ruskeankeltaisena, kiteisenä kiintoaineena. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin valkoinen, kiteinen kiintoaine, sp, 172-174°C, IR-spektri (KBr);^^ 3309 crrT ^
Analyysi: ^2^^1^3^ =
Laskettu: C 65, 66 % H 5,51 % N 20,88 %
Saatu: C 65,63 % H 5,54 % N 20,87 %.
Esimerkki 2
ImidatsoZl, 2-.a/kinoksali i ni -2-me ta no li .
Liuosta, jossa oli 3 g 4,5-dihydroimidatso/1,2-a7kinoksaliini- 2-metanolia 500 ml;ssa kloroformia, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 6 tuntia 9 g;n kanssa mangaanidioksidia. Muodostunut seos suodatettiin kuumana ja haihdutettiin. Saostui 2,68 g valkoista, kiteistä ainetta, joka oli hydroksimetyyliyhdisteen ja aldehydin seos. Hydroksimetyyliyhdisteen ja aldehydin seos erotettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä eluoiden seoksella, jossa oli 2,5 % metanolia ja 97,5 % kloroformia. Pylväästä eluoi-tui ensin 0,23 g aldehydiä ja sitten 1,43 g puhdasta imidatso— Zl,2-a7kinoksaliini-2-metanolia
Imi dat so/1,2-a_/ki no ksa 1 i i n i - 2-metano Iin saanto oli 1,42 g, sp. 217-220°C.
IR-spektri (KBr)^)0H 3200 cm 1 (primäärinen alkoholi), j 3110 cm ^ (imidatso1i- OH]
Analyysi: ^^HglNI^O = 199
Laskettu: C 66,32 % H 4,55 % N 21,09 %
Saatu; C 66,25 % H 4,63 % N 21,09 %.
li 66868 9
Esimerkki 3 5-etyyli-4,5-d.ihydroimidatso.Al, 2-at7kinoksaliini-2-metanoli Liuosta, jossa oli 3,13 g etyyli-5-etyyli-4, 5-dihydro-4-oksoimidatso/1 , 2-a7kinoksaliini-2-karboksylaattia 80 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, ja 0,5 g litiumboorihydridiä sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 tuntia. Sitten saatu suspensio kaadettiin laimeaan kloorivetyhappoon ja muodostunutta seosta sekoitettiin 10 minuuttia boorikompleksin hajottamiseksi. Kirkas, vaalean keltainen liuos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatiin 1,93 g hydroksimetyylidihydroimi-datsokinoksaliinia ruskeankeltaisena, kiteisenä aineena. Tuot^ kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin valkoisia, kiiltäviä hiutaleita, sp, 160°C - 1B5°C, hajoaa.
Analyysi: C^H^N^O = 229 naskettu: C 68,10 % H 6,59 % N 18,33 %
Saatu: C 67,85 % H 6,63 % N 18,27 %.
Esimerkki 4 5-etyyli-2-hydroksimetyyli-imidatso/l,2-a/kinoksalin-4(5H)-oni
Liuosta, jossa oli 4 g etyyli-5-etyyli-4,5-dihydro-4-oksoimidatso_/l, 2-a./kinoksaliini-2-karboksylaattia 105 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, käsiteltiin ylimäärällä eli 0,65 g :11a litiumboorihydridiä ja muodostunutta seosta sekoitettiin yli yön juuri palautuslämpötilan alapuolella. Näin saatu suspensio kaadettiin laimeaan kloorivetyhappoon, näin muodostunutta kirkasta liuosta sekoitettiin muutama minuutti ja tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla. Muodostunutta liuosta uutettiin etyyliasetaatilla, liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatiin 2,6 g oranssinpunaista kiinteää ainetta, jota hierrettiin etanolissa ja saatiin 0,9 g hydroksimetyylikinoksalinonia ruskeankeltaisena, kiteisenä aineena, Etanolisuodos sisälsi pääasiassa dihydroimidat-sokinoksaliinia. Seisotettaessa etyyliasetaattiuuton jälkeisiä vesi-jäännöksiä 2 vuorokautta saostui toinen saanto eli 0,55 g hydroksi metyylikinoksalinonia harmaan valkoisina, kiiltävinä neulasina. Yhteiset saannot eli 1,45 g 5-etyy1i-2-hydroksimetyy1i-imidatso/T, 2-ä7 kinoksalin-4 (5H)-onia kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin ίο 6 6 8 6 8 valkoinen, kiteinen aine, sp, 215-218°C, IR-spektri (KBr);^Q^ 3400 cm' 1 3110 cm 1 (imi- datsoliCH) , j-.g 1655 cm 1 (aroidi-CO),
Analyysi: = 243
Laskettu: C 64,19 I H 5,39 % N 17,27%
Saatu: C 64,12 % H 5,49 % N 17,26 %.
Esimerkki 5 5-etyyli-2^hydroksimetyyli- iroidatso,/! , 2-a.7ki no ksa 1 i n-4 ( 5 H) -oni-hydro kloridi
Suspendoitiin 2,0 g esimerkin 21 5-etyyli-2-hydroksimetyy-li - imidatso/3., 2 - a7 ki noksal i n-4 ( 5H) ^onia 40 mljaan kuumaa metano-lia ja lisättiin 1,0 ml väkevää kloorivetyhappoa. Liuos suodatettiin kuumana ja käsiteltiin 20 ml:lla etyyliasetaattia. Ennen suodattamista seos jäähdytettiin 0°C:een ja saatiin 2,0 g 5-etyy-li-2-hydroksiroetyyli - imi dat so_/l,2-a.7kinoksalin-4(5H)-onihyd ro kloridia värittöminä kiteinä, sp. 224°C - 226°C,
Analyysi: ^ 13H13N3Q2’HC1 = 279,5
Laskettu: C 55,01 % H 5,05 % N 15,02 % Cl 12,67 %
Saatu: C 55,88 % H 5,11 % N 15,02 % Cl 12,64 %, IR-spektri (KBr);^ 3260 cm 1678cm 1579, 1547, 1360, 1370, 1077 cm"1.
Esimerkki A
Esimerkin 1 etyyli-iraidatsoZl,2-.ä7kinoksaliini-2-karboksy-laatti voidaan valmistaa seuraavan menetelmän avulla.
Vaihe A; 2-amino-l-karbetoksikarbonyylietyylikinoksalinium- bromid i
Liuosta, jossa oli 0,9 g 2^aminokinoksa1iiniaja 1,25 g etyy-libromipyruvaattia 25 mljssa diroetoksietaania, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja saatiin 1,58 g kvaternääristä suolaa vaalean keltaisena, kiteisenä kiintoaineena.
Vaihe B ; Etyyli-imidatscL/1,2-_ä7kinoksaliini-2-karboksy- laatti
Suspensiota, jossa oli 0,4 g 1-karbetoksikarbonyylimetyy-li-2-aminokinoksaliniumbromidia 15 mljssa etanolia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ja saatiin kirkas, oranssin värinen
II
11 66868 liuos. Konsentroimalla liuos puoleen tilavuuteensa saatiin 0,25 g etyyli-imidatso./i,2^ä7kinoksaliini-2^karboksylaattia vaalean keltaisena, kiteisenä kiintoaineena, Kiteyttämällä uudelleen eetteri-roetanolista saatiin pehmeitä, valkoisia neulasia, sp. 184°C - 187°C ( suljetussa putkessa).
Analyysi; ^2^21^3^2 = 241
Laskettu; C 64,72 % H 4,60 % N 17,42 %
Saatu: C 64,80 % H 4,66 % N 17,47 %.
Esimerkki B
Esimerkin 3 etyyli-5*>etyyli-4,5-dihydro-4-oksoimidatso-/1,2-a7kinoksa1iini-2-karboksylaatti voidaan valmistaa seuraavan menetelmän avulla.
Vaihe A: 2-^ami no-3-kloori ki noksa li i n i 2,3-dikloorikinoksa1iinista ja ammoniakista etanolissa kuumentamalla paineessa Saikachi ja Tagami, Chem. Pharm. Bull. Tokyo, (1961) 9 , 941 menetelmän avulla.
Vaihe B; 2-amino-l-karbetoksikarbonyylimetyyli-3-kloori-kinoksalinniumbromidi
Liuosta, jossa oli 9 g 2-amino-3-kloorikinoksaliinia ja 12 g etyylibromipyruvaattia 180 mlsssa dimetoksietaania, sekoitettiin yli yön ja saatiin 5,33 g kvaternääristä suolaa vaalean keltaisena, kiteisenä kiintoaineena. Seisotettaessa suodosta useita vuorokausia jääkaapissa saatiin kvaternäärisen suolan kaksi lisäsaantoa (1,20 g ja 3,62 g). Suolan kokonaissaanto oli 10,22 g·
Vaihe C; Etyyli^4,5^dihydro-4-oksoimidatso/T,2-^7kinoksa-liini-2-karboksylaatti
Suspensiota, jossa oli 5 g vaiheessa B saatua kvaternääristä suolaa 500 ml:ssa etanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia ja saatiin kirkas, keltainen liuos, joka konsentroitiin ja jäähdytettiin jääkaapissa, Gksoimidatsokin-oksaliini saostui valkoisena, kiteisenä kiintoaineena (3,70 g). Tuote kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin valkoisia, kiiltäviä kiteitä, sp. 292°C 293DC, 12 66868
Vaihe D; Etyyli-5-etyyliv4,5^dihydro^4^oKsoimidatsoZT, 2-qJ kinoksaliini-2-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli 0,7 g vaiheessa C saatua oksoimidatso-kinoksaliiniesteriä 30 ml;ssa dimetyyliformamidia, käsiteltiin ylimäärällä natriumhydridiä (0,1 g, 80 %;nen öl j ydispers io) j saatua liuosta sekoitettiin 10 minuuttia ja saatiin natriumsuola hyytelömäisenä sakkana. Lisättiin ylimäärä eli 0,6 g etyylijodi-dia, muodostunutta seosta sekoitettiin kolme tuntia ja saatiin kirkas, keltainen liuos, joka kaadettiin jäihin, N-etyylijohdannai-nen saatiin pehmeänä, valkoisena kiintoaineena, saanto 63 %, Tuote kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin valkoisia, kiiltäviä mikroneulasia, sp. 216°C -218°C.
Analyysi; = 285
Laskettu; C 63,15 % H 5,30 % N 14,73 %
Saatu: C 63,06 % H 5,26 % N 14,78 %.
Il

Claims (1)

13 Patenttivaatimus: 668 6 8 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan I mukaisten imidatso^,2-a7kinoksaliinimetanolien sekä niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi „______CH^OH / \ Ri-f- T UY (I) z jossa kaavassa on vety- tai halogeeniatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkoksiradikaali, X ja Y ovat kumpikin vetyatomeja tai muodostavat yhdessä ketonin ja Z on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai Z ja Y muodostavat yhdessä toisen hiili-typpi-sidoksen, jolloin X on vety, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on _.—COOAlk ί Λ R,—f- || f Y (II) z jossa R , X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Alk on 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, pelkistetään, ja haluttaessa dehydrogenoidaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X, Y ja Z ovat vetyjä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z ja Y muodostavat toisen hiili-typpi-sidoksen, ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
FI800391A 1979-02-09 1980-02-08 Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel FI66868C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7904648 1979-02-09
GB7904648 1979-02-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800391A FI800391A (fi) 1980-08-10
FI66868B FI66868B (fi) 1984-08-31
FI66868C true FI66868C (fi) 1984-12-10

Family

ID=10503082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800391A FI66868C (fi) 1979-02-09 1980-02-08 Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4333934A (fi)
JP (3) JPS55105685A (fi)
AU (1) AU530820B2 (fi)
BE (2) BE881630A (fi)
CA (1) CA1131633A (fi)
CH (1) CH643257A5 (fi)
DE (1) DE3004750A1 (fi)
DK (1) DK54280A (fi)
ES (1) ES8102129A1 (fi)
FI (1) FI66868C (fi)
FR (1) FR2448535A1 (fi)
HU (1) HU178380B (fi)
IE (1) IE49388B1 (fi)
IL (1) IL59104A (fi)
IT (1) IT1144033B (fi)
NL (1) NL8000812A (fi)
PT (1) PT70804B (fi)
SE (1) SE441449B (fi)
ZA (1) ZA80234B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL66835A (en) * 1981-09-24 1988-05-31 Roussel Uclaf 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4472401A (en) * 1981-11-27 1984-09-18 Roussel Uclaf Pyrimido-quinoxalines having antiallergic properties
US4510143A (en) * 1982-02-17 1985-04-09 Roussel Uclaf Antiallergic pyrimido[1,2-a]quinoxalin-2-carboxylic acid derivatives
SE462338B (sv) * 1982-04-28 1990-06-11 Roussel Uclaf Nya imidazo /1,2-a/ kinoxaliner och deras salter, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande densamma
US4696928A (en) * 1985-09-09 1987-09-29 G. D. Searle & Co. Substituted dihydroimidazo[1,2-a]quinoxalines
US5055465A (en) * 1989-05-31 1991-10-08 Berlex Laboratories, Inc. Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation
US5182386A (en) * 1991-08-27 1993-01-26 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands
GB9212486D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
DE4310523A1 (de) * 1993-03-31 1994-10-06 Basf Ag Imidazolo-chinoxalinone zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen
FR2722789B1 (fr) * 1994-07-20 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives d'acide imidazo (1,2-a)indeno(1,2-e) pyrazine-2-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant
JPH10513435A (ja) * 1994-09-30 1998-12-22 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 複素環で置換された新規イミダゾロキノキサリノン、その製造および使用
CN1075498C (zh) * 1997-05-08 2001-11-28 车庆明 一种查尔酮c甙和它的用途
AU6646700A (en) * 1999-08-20 2001-03-19 Scripps Research Institute, The Formation of heterocycles
HUP0105406A3 (en) * 2001-12-21 2003-12-29 Sanofi Aventis Imidazo[1,2-a]quinolin derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
HUP0203976A3 (en) * 2002-11-15 2004-08-30 Sanofi Aventis Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL1819698T3 (pl) * 2004-11-17 2011-08-31 Rexahn Pharmaceuticals Inc Pochodne 1-[(6-podstawione alkoksychinoksalinylo)aminokarbonylo]-4-(hetero)arylopiperazyny
CA2851801A1 (en) * 2011-10-21 2013-04-25 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods for enhancing innate immune responses
JP6827237B2 (ja) * 2016-11-02 2021-02-10 株式会社大阪製薬 害虫駆除シート

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759292A (fr) * 1969-11-27 1971-05-24 Allen & Hanburys Ltd Derives de xanthone, leur preparation et leur emploi
GB1538479A (en) * 1976-05-21 1979-01-17 Roussel Labor Ltd Imidazobenzoxazines
US4145419A (en) * 1976-05-21 1979-03-20 Roussel Uclaf Novel imidazobenzoxazines
US4075343A (en) * 1976-09-13 1978-02-21 Pfizer Inc. Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4229452A (en) * 1977-01-07 1980-10-21 Westwood Pharmaceuticals, Inc. Treatment of inflammatory disorders with 4-trifluoromethylimidazo[1,2-a]quinoxaline
GB1596652A (en) * 1977-01-20 1981-08-26 Roussel Lab Ltd Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives
GB1576077A (en) * 1977-04-13 1980-10-01 Roussel Lab Ltd 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives
SE444319B (sv) * 1977-11-18 1986-04-07 Roussel Uclaf Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar

Also Published As

Publication number Publication date
IL59104A0 (en) 1980-05-30
DK54280A (da) 1980-08-10
FI800391A (fi) 1980-08-10
IL59104A (en) 1984-02-29
JPS55105685A (en) 1980-08-13
FR2448535B1 (fi) 1983-10-21
IT1144033B (it) 1986-10-29
CH643257A5 (fr) 1984-05-30
JPS55105683A (en) 1980-08-13
ES488386A0 (es) 1980-12-16
US4333934A (en) 1982-06-08
DE3004750A1 (de) 1980-08-21
IE800249L (en) 1980-08-09
SE8000205L (sv) 1980-08-10
ZA80234B (en) 1981-08-26
IE49388B1 (en) 1985-10-02
US4474784A (en) 1984-10-02
BE881631A (fr) 1980-08-08
FR2448535A1 (fr) 1980-09-05
BE881630A (fr) 1980-08-08
AU530820B2 (en) 1983-07-28
JPH0144712B2 (fi) 1989-09-29
IT8047848A0 (it) 1980-02-08
PT70804B (fr) 1981-08-04
ES8102129A1 (es) 1980-12-16
JPS6456677A (en) 1989-03-03
FI66868B (fi) 1984-08-31
AU5535180A (en) 1980-08-14
SE441449B (sv) 1985-10-07
NL8000812A (nl) 1980-08-12
HU178380B (en) 1982-04-28
CA1131633A (en) 1982-09-14
PT70804A (fr) 1980-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI66868C (fi) Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,2-a)kinoxalinmetanoler anvaendbara saosom laekemedel
DE69930120T2 (de) Annellierte azepinone als inhibitoren cyclin-abhängiger kinasen
FI79312B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav.
US4020072A (en) 5-Aminomethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
JPH11501925A (ja) 置換N−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−1H−ピラゾロ〔3,4−b〕キノリン−4−アミン並びにそれらを含有する組成物
KR101784284B1 (ko) 대사증후군 치료 화합물
EP0009425A1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
DE3724164A1 (de) Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
US4148897A (en) 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition
US4048182A (en) Derivatives of imidazo [4,5-b]pyridines
DE2321705A1 (de) Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung
EP0369145B1 (en) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same
DE2446821A1 (de) Substituierte 1,3-dimethyl-1hpyrazol eckige klammer auf 3,4b eckige klammer zu -chinoline
JPS6330308B2 (fi)
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
FI76336B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva pyrido/2,3-d/pyrimidin-5-oner.
EP0255028A2 (de) Neue 1,4-Benzodiazepine, ihre Herstellung und Verwendung als PAF Antagonisten
IL32889A (en) Pyrido(4,3-b)indole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002503653A (ja) 複素環式トポイソメラーゼ毒素
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DE69521209T2 (de) Triazolopyridazine, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4129738A (en) 5-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(1H)-ones
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4077955A (en) Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL-UCLAF