SE462338B - Nya imidazo /1,2-a/ kinoxaliner och deras salter, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner innehaallande densamma - Google Patents

Description

10 . 04 46258 2 detta fall kan de bildade salterna t ex vara de salter, som bildas med salt-, bromväte-. jodväte-, salpeter-, svavel-, fosfor-, ättik-. myr-, bensoe-, malein-, fumar-, bärnsten-. vin-, citron-, oxal-, glyoxyl-. asparagin-, alkansulfon- syrorna såsom metansulfon- och arylsulfonsyrorna, såsom bensensulfonsyra.

De föreningar med formeln (I), vari RI betecknar en hydroxylgruPP. har en sur karaktär. och i detta fall kan sal- terna vara metallsalter eller additionssalter med kvävebaser.

Metallsalterna kan t ex vara alkalimetallsalter såsom natrium, kalium eller litium, jordalkalimetaller såsom kalcium, eller metaller såsom aluminium eller magnesium.

Salterna med kvävehaltiga baser kan t ex vara ammoniumsalter- na eller aminsalterna, såsom trometamin. lysin arginin, tri- etanolamin.

Bland produkterna enligt uppfinningen kan man i synnerhet nämna de derivat, som har den allmänna formeln (I) ovan, samt deras salter, kännetecknade av att i formeln (I) betecknar R1 en hydroxyl- eller etoxigrupp.

Bland de senare nämnes i synnerhet 4,5-dihydroimidazo[l.2-a]- kinoxalin-2,5-dietylkarboxylat och 4,5-dihydro-5-etoxi- karbony1imidazo[1,2-a]kinoxalin-2-karboxylsyra samt dess trometaminsalt.

Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för de derivat, som definieras av formeln (I), vari R1 betecknar en alkoxígrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer och R2 har den redan angivna betydelsen samt deras salter, kännetecknat av att man reducerar ett derivat med formeln (II) N /N I N CO -Alk 462 2338 (II) vari Alk betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer, för att erhålla ett derivat med formeln (IA) N;ï9N N I H C02-Alk (I vari Alk har den redan angivna betydelsen och av att man omsätter detta derivat med formeln (IA) med en produkt med formeln (III) Z-R 2.

(III) vari R2 har den ovan angivna betydelsen och Z betecknar en helogenatom, för att erhålla den önskade produkten med for- meln (IB) (I 462 338 4 vari Alk och R2 har den redan angivna betydelsen, och om så önskas, försaltas den senare. vid de föredragna utföringsformerna av förfarandet enligt uppfinningen: - utföres reduktionen av saltet av ett derivat med formeln (II) med ett reducerande medel såsom natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller väte i närvaro av en katalysator, som kan vara palladium på aktivt kol. varvid reduktionen företrädesvis utföres i ett organiskt lösningsmedel såsom etanol eller tetrahydrofuran, - betecknar z en klor- eller bromatom, - utföres omsättningen av derivatet med formeln (IA) med produkten med formeln (III) i ett vattenfritt organiskt lös- ningsmedel såsom dimetylformamid, toluen, tetrahydrofuran, klorerade lösningsmedel såsom diklorometan, kloroform eller dikloroetan. om så erfordras genom tillsats av en mineralbas såsom natrium- eller kaliumkarbonat.

Derivaten med formeln IA kan omvandlas till derivat med formeln IB utan mellanliggande isolering.

Uppfinningen avser slutligen ett framställningsförfarande för de derivat, som definieras med formeln (I) ovan, vari RI betecknar en hydroxylgrupp och R2 har den redan angivna betydelsen, samt deras salter, kännetecknar av att man för- tvålar en ester med formeln (I') /r_<:/C02-Alk N .IN (I') N I Rz vari Alk och R2 har den redan angivna betydelsen, för att erhålla en förening med formeln (I") N / - IN (v) vari R2 har den redan angivna betydelsen, och, om så öns- kas, försaltas den senare.

Vid de föredragna utföríngsformerna av förfarandet enligt uppfinningen - utföres förtvålningen med en hydroxid såsom natriumhydroxid i en alkohol såsom etanol.

Additionssalterna med syror av föreningarna med formeln (I) kan framställas genom omsättning av nämnda föreningar med formeln (I) med en syra såsom de. som beskrivits tidigare, företrädesvis i ekvimolär mängd.

Metallsalterna eller salterna med kvävehaltíga baser av de föreningar med formeln (I), vari RI betecknar en hydroxi- grupp. kan framställas genom omsättning av nämnda produkter med formeln (I) med den motsvarande basen.

Föreningarna med formeln (II), använda vid utföring av förfa- randet, kan framställas såsom anges i den brittiska patent- ansökningen 7926597, inlämnad i sökandens namn.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har intressanta farmakologíska egenskaper. De har i synnerhet anmärknings- värda antiallergiska egenskaper. 462 558 Dessa egenskaper beskrives nedan i den experimentella delen.

Dessa egenskaper berättigar användningen av de nya imidazo- kinoxalinerna enligt föreliggande uppfinning samt deras far- maceutiskt godtagbara salter såsom läkemedel.

Föreliggande uppfinning avser sålunda även användning såsom läkemedel av de nya imidazokinoxalinderivaten. såsom de defi- nieras med den allmänna formeln (I) samt deras farmaceutiskt godtagbara salter.

Bland läkemedlen enligt uppfinningen nämnes företrädesvis de läkemedel. som kännetecknas av att de utgöres av de derivat med formeln (I), vari R1 betecknar en hydroxylgrupp eller en alkoxigrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer. och R2 har den redan angivna betydelsen samt av deras farmaceutiskt godtagbara salter.

Bland dessa nämnes i synnerhet de läkemedel. som kännetecknas av att de utgöres av de derivat, som har den allmänna formeln (I), vari R1 betecknar en hydroxylgrupp eller en etoxigrupp.

Dessa läkemedel finner t ex sin användning vid behandling av allergisk astma och astmatiska bronkiter av allergiskt ur- sprung.

Dosen varierar beroende på den använda produkten. den behand- lade individen och åkomman ifråga och kan t ex vara från 0,25 mg till 100 mg per dag vid oral administrering till människa.

Uppfinningen avser slutligen farmaceutiska kompositioner, som innehåller minst ett tidigare nämnt derivat eller ett av dess farmacetutiskt godtagbara salter såsom aktiv substans.

Derivaten med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara salter kan såsom läkemedel inkorporeras i farmaceutiska kom- positioner avsedda för administrering via matsmältningskana- len, parenteralt eller lokalt. 40 462 358 Dessa farmaceutiska kompositioner kan t ex vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta an- vändes inom humanmedicinen, såsom t ex tabletter, enkla eller överdragna, kapslar, granulat, suppositorier, sirap, aero- soler, krämer, pomador. injicerbara föreningar. De fram- ställes med de vanliga metoderna. Den aktiva beståndsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med utdrygningsmedel. som vanligen användes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummi arabicum, laktos. stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emul- germedel, konserveringsmedel.

Nu återges icke begränsande exempel på utföring av upp- finningen.

Exempel 1: 4.5-dihydroimídazo[l.2-a]kinoxalin-2,5-ety1- dikarboxylat l Man löser 1 g 4,5-dihydroimidazo[1.2-a]kinoxalin-5-etyl- karboxylat i 5 cma dimetylformamid. varefter man tillsätter 0.5 g etylkloroformiat och håller under omröring efter 2 timmar, man filtrerar de bildade kristallerna, sönderdelar dem i vatten och kromatograferar dem sedan på kiseldioxid under eluering med etylacetat. Man erhåller 0,98 g av den önskade produkten. Smp. = 151-153°C.

Exempel 2: 4,5-dihydro-5-(metoxikarbonyl)-imidazo[1,2-a]- kinoxalin-2-karboxylsyra Man löser 1,1 g 4,5-dihydro-5-(metoxikarbonyl)-imidazo[1,2-a]- kinoxalin-2-etylkarboxylat i 18 cma metanol och 6 cm vatten, varefter man tillsätter 4 cma IN natriumhydroxid och rör vid 50°C under en natt. Man tillsätter därefter 1 cma lN natrium hydroxid och fortsätter omrörníngen under 3 timmar. Man surgör genom tillsats av koncentrerad saltsyra, centrifugerar den bildade fasta substansen och kristalliserar den i metanol. Man erhåller 0,6 g önskad produkt. Smp. 204-208°C. 462 538 B Exempel 4 - 7 Med användning av en metod analog med den, som beskrevs i vilket som helst av exemplen 1 och 2. men utgående ifrån mot- svarande utgângsförening med formeln 1A, har föreningarna i exemplen 3 till 7 framställts.

Exempel 3: Exemepl 4: Exempel 5: Exempel 6: Exempel 7: 4.5-dihydro-5-(metoxikarbonyl)-imídazo[1,2-a]- kinoxalin-2-etylkarboxylat 4.5-dihydro-5-(propyloxikarbonyl)-imídazo[1,2-a]- kinoxalin-2-etylkarboxylat 4,5-dihydro-5-(butyloxikarbonyl)-imidazo[1,2-a] kinoxalin-2-etylkarboxylat 4.5-dihydro-5-(etoxikarbonyl)-imidazo[1,2-a]- kínoxalin-2-karboxylsyra 4.5-dihydro-5-(etoxikarbonyl)-imidazo[1,2-a]- kinoxalin-2-tris(hydroximetyl)metanammonium- karboxylat De experimentella resultaten för alla föreningarna i exemplen 1 till 7 återges i tabell I nedan.

It|||| Ili\.:\.. ||..|||||\l|||.|l|l,|||l|.\l|||fl .i TJ id ¶.mo~mo.u í .m.mo~mu.u|mwz. mm>.mP cß.m mc.mm ~>.m~ ~@.m «@.~m |~ma_.«omzmFm«Fn m|>w_ W mmwumou mn ß M~m.«F «@.« mm.«m mw.«P ww.« mm.wm «omzm,m«,Uom|wwP W N U umwouw mn w M-.NP «f.w @c.mw «~.~F «_.@ @o.mw «omz_~mwFU~m|m~P W P W ~mum.~mu.~ou mmmwun m H _ . _ w~>.~P w>.m >«.P@ @ß.- ~æ.m oo.~w womzpmmßvu >|mmP _ P «mu~.~mo.~ou mm~on Q W«@.mP >c.m «@.@m mm.m_ ~=.m ow.mm «omzmPmmfu @|mmF M F. mmuwou mmmun M h _. .

W>>.@P c~.« =@.wmWæ«.«F @~.« ~m.mm.oN=m.owomz_Pmm~uwo~|«o~W 1 mmomou mo N Mw~.mr «m.m «>.@w mm.m_ m«.m «m.owM «omz>_mwPu m|_m« 1 _ »mNou nmwmuo P . w .Hmm _ 2, n. U.. 2 m U AUOV H IEwNw Hmm .vmcnøß umsxmuwm Hmšuom _ fl Eom Nm Pm . Lumxm _ R .gsm M wflfimßw M . n IEÜHW. u T .. ., _ . 1,; .fiéa _ Hflwnma o 5 0 5 0 5 1 1 2 2 3 3 462 358 Exempel 8: Man har framställt tabletter med följande sammansättning: - Förening enligt exempel 1 15 mg - Utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 100 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos. stärkelse. talk, magnesiumstearat).

Exempel 9: Man har framställt aerosoler, som per dos ger - Förening enligt exempel 1 2 mg - Emulgermedel 0,15 mg - Framdrivningsmedel 50 mg Farmakologisk studie Experimentell passiv kutan anafglaxi (PKA) på råtta Man inducerar en passiv kutan anafylaxi på Wistar-hanråttor med en vikt av 180-200 g. Râttorna har sensibiliserats med 4 íntradermala injektioner på ryggnivån. varvid ryggen tidigare rakats, för att alstra en passiv kutan reaktion, som påvisar antikroppar IgG.

(Sesibilisering 4 timmar med antiserum värmt under 1 timme vid 56°c).

Behandlingen med antigenet utföres på följande sätt: 1 mg ovalbumin injíceras intravenöst samtidigt som 0,5 cma av en 1-procentig lösning av Evans blått. och 30 minuter senare dödas djuren och för varje observerad blå punkt på den interna ytan på huden göres en notering. varvid man beaktar dess yta och intensitet.

Den observerade procentuella inhiberingen efter den orala administreringen av de föreningar. som skall undersökas. rapporteras i följande tabell: QY' Förening enligt ll % inhibering av den kutana ggempel reaktionen 0,1 mg/kg 1 mg/kg 1 26,3 67,5 2 19,0 61,1 3 18,8 75,6 4 44,0 26,2

Claims (5)

10 15 20 25 462 338 12 Patentkrav

1. Nya imidazokinoxalinderivat och deras salter. k ä n n e - t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln l 2 ;Co-R1 N N 8 I 3 m 7 vari R1 betecknar en hydroxylgrupp. en alkoxigrupp inne- hållande från 1 till 5 kolatomer, R2 betecknar en alkoxikarbonylgrupp innehållande från 2 till 5 kolatomer.

2. Derivat med den allmänna formeln (I) i kraven 1 samt deras salter, k ä n n e t e c k n a d e av att i formeln (I) be- tecknar R1 en hydroxylgrupp eller en etoxigrupp och R2 har den i krav 1 angivna betydelsen.

3. Förfarande för framställning av nya imidazokinoxalin- derivat och deras salter med den allmänna formeln N N 8 3 (I) 7 4 vari RI betecknar en hydroxylgrupp. en alkoxigrupp inne- hållande frân 1 till 5 kolatomer. 10 15 20 25 30 35 U 462 338 H2 betecknar en alkoxikarbonylgrupp innehållande från 2 till 5 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man a) när R1 betecknar en alkoxigrupp innehållande från l till 5 kolatomer och R2 har den ovan angivna betydelsen reduce- rar man ett derivat med formeln II C02-Alk N ./ j" (u, N/ vari Alk betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 5 kolatomer, för att erhålla ett derivat med formeln (IA) N N / j H vari Alk har den redan angivna betydelsen och av att man _ omsätter detta derivat med formeln (IA) med en produkt med formeln (III) z-R 111 2 ( ) vari R2 har den ovan angivna betydelsen, och Z betecknar en halogenatom, för att erhålla den önskade produkten med for- meln (IB) 10 15 462 538 14 /_( coz-nik N , N j” (IB, N I Rz vari Alk och R2 har den redan angivna betydelsen, och, om så önskas, försaltar man den senare. eller b) av att reduktionen av saltet av ett derivat med formeln (II) utföres med ett reducerande medel såsom natriumbor- hydrid, natriumcyanoborhydrid eller väte i närvaro av en ka- talysator, som kan vara palladium på aktivt kol, reduktionen utföres företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel såsom etanol eller tetrahydrofuran. - Z betecknar en klor- eller bromatom, - omsättningen av derivaten med formeln (IA) med produkten med formeln (III) utföres i ett vattenfritt organiskt lös- ningsmedel såsom dimetylformamid, toluen. tetrahydrofuran, klorerade lösningsmedel såsom diklorometan, kloroform eller dikloroetan, om så erfordras genom tillsättning av en mineralbas såsom natrium- eller kaliumkarbonat, eller c) för framställning av derivat såsom de definieras med formeln (I) i krav 1. vari RI betecknar en hydroxylgrupp och R2 har den ovan angivna betydelsen, samt salter därav. av att man förtvålar en ester med formeln (I') /'N j R 2 C02-Alk N N | 10 15 20 25 30 35 15 462 358 vari Alk och R2 har den ovan angivna betydelsen, för att erhålla en syra med formeln (I") COOH N / :J/N (I") N I R 2 vari R2 har den ovan angivna betydelsen, och, om så önskas, försaltar den senare, d) av att - förtvålníngen utföres med en hydroxid såsom natriumhydroxid i en alkanol såsom etanol.

4. Imidazokinoxalinderivat och deras salter, med den allmänna formeln N N 3 (I) 4 vari R betecknar en hydroxylgrupp. an alkoxigrupp inne- hållande från 1 till 5 kolatomer, R betecknar en alkoxikarbonylgrupp innehållande från 2 till 5 kolatomer till användning som terapeutikum. 462 538 16

5. Farmaceutíska kompositioner. k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv substans innehåller ett lâkemdel med formeln (I) 5 1 2 ,C0-Rl N N 8 3 (I) 7 I. 1Û 6 'S Rz 15 vari R1 betecknar en hydroxylgrupp. en alkoxigrupp inne- hållande från l till 5 kolatomer. R2 betecknar en alkoxikarbonylgrupp innehållande från 2 till 5 kolatomer. I!! 10 15 20 25 30 P.ans. 8302076-8 17 Sammandrag Uppfinningen avser imidazokinoxaliner och deras salter 1 2 CO-Rl 9 ¿___| f 3 (I) 4 N s [V5 R \I® 2 vari Rl är OH, alkoxi (1-5C) eller cyklohexylkarbonyloximetoxi, R2 är väte, alkyl (l-8C), alkoxikarbonylvinyl (4-7C) eller R2 är COR, vari R är väte, alkyl (l-8C), cykloalkyl (3-l0C), alke- nyl (2-4C), alkoxi (1-SC), alkoxikarbonyl (2-5C) NH2, CF , CHCl2, fenyl, aralkyl (7-l0C), aralkoxi (7-l0C) eller R2 är -CO-NH(CH2)n-X, vari n är 0 och X är fenyl eller är n l till 5 och X är -NR3R4, vari R3 och R4 är väte, alkyl (l-5C), cyklo- alkyl (3-7C), aryl eller aralkyl (6-8C) eller bildar tillsammans med kvävet en mättad heterocykel (4-8C), som kan innehålla syre, svavel eller en annan kväveatan,som kan vara substituerad med en alkyl (l-3C) eller alkoxikarbonyl (2-SC), eller är X /N/H -S\ HalG (Hal=Cl eller Br) 3 lf - H NH / 9 i S C\\ššè Hal eller vari R2 är -A-(CH2)m-Y; vari A är -CO- eller -C02-, m och Y är p framställning därav, användning därav som läkemedel, i synnerhet som antiallergiska läkemedel, kompositioner innehållande dem och nya mellanprodukter. .\ J \~,-._ -ff *lip- *ff