FR2526024A1 - Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES IMIDAZOQUINOXALINES ET LEURS SELS : (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST OH, ALCOXY (1-5C) OU CYCLOHEXYLCARBONYLOXYMETHOXY, R EST HYDROGENE, ALCOYLE (1-8C), ALCOXYCARBONYLVINYL (4-7C) OU R EST COR OU R EST HYDROGENE, ALCOYLE (1-8C), CYCLOALCOYLE (3-10C), ALCENYLE (2-4C), ALCOXY (1-5C), ALCOXYCARBONYLE (2-5C) NH, CF, CHCL, PHENYLE, ARALCOYLE (7-10C), ARALCOXY (7-10C), OU R EST -CO-NH(CH)-X OU SOIT N0 ET X EST PHENYLE, SOIT N1 A 5 ET X EST -NRR OU R ET R SONTOU R EST -A-(CH)-Y; OU A EST -CO- OU -CO-, M ET Y EST -N-RR, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION COMME MEDICAMENTS, NOTAMMENT ANTI-ALLERGIQUES, LES COMPOSITIONS LES RENFERMANT ET DES NOUVEAUX INTERMEDIAIRES.

Description

i 2526024

Za présen:3 e:rvenrv-4 or zor crrne - e nouve es -:i 4 zazocu r o-

Kal Ine S e: Leurs se- S, a r s lue la DrocêAdé dez -r:in :.ao Lza- ion a litre de me a:me N:de ces nouveaux crodui:-s et, ce nouveaux ieirs L'inventfion a pour objet de nouvelles imdzouroxal ines ct leurs sais, caractérisées en ce éue 1 S -ondent à 'a f Lormul zénérale

I 2 CO-R,

dans laquelle R 1 représente un radical hydroxyle, un radica 1 3.0 alcoxy renfermant de i à 5 atomes de carbone ou un groupemenz

cyc loniexylcarbonyloxyrié ttoxy.

R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ren-fer-

muant de 3 à a atomes de carbone, un groupement alcoxycarboryl vinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou RP r;eresen:-e un groupement 00-R dans lequel R représente un a:orne 'yrèn un radical alcoyle li néaire au:'rn-é rnfe nr Taht de 1 8 atomes de carbone, un

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radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un

radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radl-

cal alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical

alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radi-

cal amntino, un radical trifluorométhvle ou dichlorométhyle, un

radcal phbn le ou aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de car-

bone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R 2 représente un groupement - -CO-NH-(CH 2)n-X dans lequel soit N est égal à O et X représente un groupement phényle, soit N représeinte un nombre entier qui peut varier de 1 R 3 à 5 et X représente un groupement -N dans leq-:el R et R N R 4 identiques ou differents, representent un atcme d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 dtomes de carbone, un radical cycloaleoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical sryle ou aralcoyle renfermant de 6 À 8 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 forment ensemble avec L Patome d'azote auxquels ils sent liés un hetérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de i à 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin //NH _ID,,a P X représente un groupement -S-C Hai ou a NH 3 t H dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R 2 représente un groupement -A-(CH 2) m Y

dans lequel A représente un groupement -CO ou -CO 2-, m rep d-

sente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y représente /R 3 un groupement -N 'I dans lequel R 3 et R 4 ont la'sigr if cation R 4

déjà indiquée.

Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro- poxy ou butoxy; le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone

désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, iso-

propyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, nhexyle, n-heptyle ou 1-éthylpentyle, le terme radical alcoxycarbonylvinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxycarbonyl vinyle ou éthoxycarbonylvinyle; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone désigne par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou adamantyle;

le terme radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbo-

ne désigne par exemple un radical vinyle ou allyle, le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de

carbone désiqne Dar exemple un radical méthoxycarbonyle ou étho-

xycarbonyle; le terme radical aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone désigne par exemple un radical benzyle ou phénéthyle;

le terme radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de car-

bone désigne par exemple un radical benzoxy ou phénét hoxy;

le terme radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 ato-

mes de carbone désigne par exemple un radical phényie, benzyle ou phénéthyle; l'expression hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome-d'azote désigne par exemple des radicaux tels que

les radicaux pyrrolidino, pipéridino, 2,3,4,5,6,7-hexahydroazé-

pino, tropanyle, morpholino, thiomorpholino ou pipérazin-l-yl.

Les produits de formule (I) à l'exception de ceux dans laquelle R 1 représente un groupement hydroxyle> présentent un caractère basique; dans ce cas, les sels formés peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique,

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acétique, formique, benzoïaue, maléique, fumarique, succinique,

tartrique, citrique, oxaliiue, glyoxylique, aspartique, alcane-

suifcniques, tels que l'ac-de méthane sulfonique et arylsulfoni-

cques, tels que l'acide benzene sulfonique.

Les produits de formule (I) dans laquelle R 1 représente un groupement hydroxyle présentent un caractère acide, dans ce cas, les sels peuvent être des sels métalliques ou des sels d'addition

avec les bases azotées.

Les sels métalliques peuvent etre par exemple, les sels de métaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, de métaux alcalino-terreux, tel que le calcium, ou de métaux tel

l'aluminium ou le magnésium.

Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles la trométhamine, la

lysine, l'arginine, la triéthanolamine.

Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer no-

tamment les dérivés répondant à la formule générale (I) ci-

dessus, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce que ladite for-

mule (I), R 1 représente un radical hydroxyle ou un radical alco-

xy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 a la significa-

tion déjà indiquée.

Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les déri-

vés répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R 1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy,

R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-

mant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un

radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radi-

cal phényle, un radical benzoxy, ou R 2 représente un groupement

-CO-NH-(CH 2) -X

R 3 dans lequel N est égal à 2 et X représente un groupement -N R 4 dans lequel R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié,

renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 forment en-

semble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical

pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-

1-yl, méthyl-pipérazin-1-yl ou éthoxycarbonylpipérazin-1-yl ou X représente un groupement: \NH _SCr ou _s N Ci G

3 I

H ou enfin R 2 représente un groupement -A-(CH 2)m-Y dans lequel A représente un groupement -CO ou -CO 2-, m est égal

à 1 ou 2 et Y a -la signification précitée.

Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, dans laquelle R 1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R 2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié,

renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy ren-

fermant de 1 à 5 atomes de carbone, et notamment le diéthyl 4,5-

dihydroimidazo/1,2-a/quinoxaline 2,5-dicarboxylate et l'acide

4,5-dihydro 5-éthoxycarbonylimidazo / 12-a/quinoxaline 2-

carboxylique, ainsi que son sel de trométhamine.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I), ci-dessus, dans laquelle R 1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 a la signification déjà indiquée, à l'exclusion des groupements -CHQ, -C 0-NH-(CH 2)n-X,-A-(CH 2)m-y, ainsi que de-leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule (IT): CO -Alc (II) dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule (IA): A C -Alc / \ (i A) N H dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée et que: soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, soit on fait réagir ce dérivé de formule (IA) avec un produit de formule (III):

Z-R'2 (III)

dans laquelle R'2 a la signification de R 2 à l'exclusion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO,-CO-NH-(CH 2)n-X et -A-(CH 2)m-Y et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IB): C O o 2 Alc CN (l B) R' recherché dans laquelle Alc et R' ont la signification déjà

indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.

Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'inven-

tion: la réducation du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au moyen d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon actif, la réduction est de préférence effectuée au sein d'un solvant organique tel que l'éthanol ou le tétrahydrofuranne; Z représente un arome de chlore ou de brome; la réaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de

formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhy-

dre tel que le di méthyformamide, le toluène, le tétrahydro-

furanne, les solvanzs cnlorés, tels que le dichloromnéthane, le chloroforme ou le diczhlorcéthan-e, le cas échéant, en ajoutant

une base minérale elle que le carbonave de sodium ou de potas-

sium.

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Les dérivés de formule IA peuvent être transformés en

dérivés de formule IB sans isolement intermédiaire.

L'invention a'également pour objet un procédé de prépara-

tion des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle R 1 représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,

caractérisé en ce que l'on alcoyle dans des conditions réduc-

trices un dérivé de formule IA, en utilisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupement R 2 que l'on veut

introduire en position 5.

Dans des conditions préférentielles d'exécution de ce procédé la réaction est effectuée par hydrogénation dansdes conditions acides, en présence d'un catalyseur, par exemple, le palladium

sur charbon actif.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle R 1 représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 représente un groupement CO-R, dans lequel R est défini comme ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule IA avec un acide de

formule R-CO-OH.

Dans des conditions préférentielles d'exécution de ce procédé on opère au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un agent activateur tel que le carbonyl-diimidazole Ainsi, par exemple, les dérivés de formule I, dans laquelle R représente un groupement CHO sont

préparés à partir d'acide formique.

L'invention a également pour objet un procédé de prépara-

tion des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle R 1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 représente un groupement -CO-NH-(CH 2) -X, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IA

CO 25A A

A dans lasuelle Alc a la signi-lcation F dajà indqu-e, soit avec un isocvanate de rhér vle cour obtenir directement un oroduit de formule ( 1) dans laauelle Ry représenr te un groupement -CO-NF-C,H que l'on peut salifier si désiré, c D soit avec un isocyanate de formule (IV): Q -(CH 2) n-NC=C (IV) dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V): C 02-Alc

/D \.

(y) CO-Nfl-(CH 2)n'-Q dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (VI) :

H-X' (VI)

dans laquelle X' a la signification déjà indiquée, pour X, à l'exception de phényle, pour obtenir le produit de formule (IC): CO -Alc (IC) N t 0NH-(C 2)n'-x recherché dans laquelle Alc, n' et X'ont la signification déjà

indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.

Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'inven-

tion: la réaction du produit de formule (IA) avec l'isocyanate de phényle ou l'isocyanate de formule (IV) est effectuée au sein

-d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétra-

hydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichlorcéthane, au reflux du mélange, Q représente un atome de chlore ou de brome, la réaction du produit de formule (V) avec le produit de

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formule (VI) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le

dichlorométhane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange.

L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle R 1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 représente un groupement -A-(CH 2)m-Y, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir

un produit de formule (IA): -

CO -Alc

/ \ (IA)

a N N N.r H

dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, avec un pro-

duit de formule (VII): Q-A-(CH 2)m Q (VII) dans laquelle A représente un groupement -CO ou -CO 2 et m et Q ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IX): 0 -Alc <2 (Ix) a Nô N A-(CH 2)m- Q dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (X:

H-Y (X)

dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (ID): /02-Alc

NO' N

-(CH 2)-Y

recherché dans laquelle A, Alc, m et Y ont la signification

déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.

Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'inven-

tion: la réaction du produit de formule (IA) avec le produit de formule VII est effectuée au sein d'un solvant organique

anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétra-

hydrofuranne ou un solvant chloré, tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium; la réaction du produit de formule (IX) avec le produit de formule (X) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane

ou le dichloroéthane -

L'invention a enfin pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle R 1 représenrte un radical hydroxyle ou un groupement cyclohexylcarbonyloxyméthoxy et R a-la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on saponifie un ester de formule (I'): C O O-Alc I \'

N < N(I') -

ans laquelle A_ e: R ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un acide de formule ( 1) * 1 il 2526024 COOH (I") l N N R 2 dans laquelle R 2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis le cas, échéant, fait réagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique, pour obtenir le produit de formule (I): CO-R

N N(I)

recherché dans lequel R 1 représente un groupement cyclohexylcar-

bonyloxy'méthoxy et R a la signification déjà indiquée,

que l'on peut salifier le cas échéant.

Dans des modes d'exécution préférés du procédé de l'inven-

tion: la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde tel que l'hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'éthanol' la réaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique est effectuée en présence d'un carbonate alcalin et notamment

du carbonate de lithium, dans le diméthylformamide.

Les sels d'addition avec les acides des produits de

formule (I), peuvent être préparés en faisant réagir lesdits pro-

duits de formule (I) avec un acide tel que ceux décrits précé-

demment de préférence en quantité équimoléculaire.

Les sels métalliques ou de bases azotées des produits de formule (I) dans laquelle R 1 représente un groupement hydroxy peuvent être préparés en faisant réagir lesdits produits de

formule (I) avec la base correspondante.

Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués

notamment de remarquables propriétés antiallergiques.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouvelles

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imidazoquinoxalines, objet de la présente invention, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre

de mnédicaments.

La présente demande a ainsi également pour objet l'applica-

tion à titre de médicaments des nouvelles imidazoquinoxalines telles que définies par la formule générale (I), ainsi aue de

leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de

préférence les médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont cons-

titués par les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle

R 1 représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfer-

mant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 a la signification déjà

indiquée ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient notamment les médicaments carac-

térisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés répondant

à la formule (I) dans laquelle R 1 représente un radical hydro-

xyle ou un radical éthoxy,

R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-

mant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un

radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radi-

cal phényle, un radical benzoxy, -ou R 2 représente un groupement

-CO-NH-(CH 2) -X

R dans lequel N est égal à 2 et X représente un groupement -N \R 4 dans lequel R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifie,

renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 forment en-

semble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical

pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-

13; 2526024

l-yl, méthyl-pipérazin-l-yl ou éthoxycarbonylpipérazin-l-yl ou X représente un groupement: NH -S-C NH Br ou S Cl G H ou enfin R 2 représente un groupement -A-(CH 2)m-Y dans lequel A représente un groupement -CO ou -CO 2-, m est égal i ou 2 et Y a la signification précitée, ainsi que par

leirs sels pharmaceutiquement acceptables.

-Parmi les médicaments préférés de l'invention, on retient

tout particulièrement ceux caractérisés en ce qu'ils sont cons-

titués par les dérivés répondant à la formule (I) dans laquelle R 1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R 2

représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un ra-

dical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de

carbone, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement accepta-

bles et notamment le diéthyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxa-

line 2,5-dicarboxylate et l'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonyl imidazo/1, 2-a/quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que son sel de

trométhamine.

Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le

traitement de l'asthme allergique et des bronchites asthmati-

formes d'origine allergique.

La dose usuelle variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple,

de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme.

L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceuti-

ques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe

actif.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositi Qns pharmaceutiques destinées à

la voie digestive, parentérale ou locale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple,

solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma-

ceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les sirops, les aérosols, les crèmes, les pommades, les préparations injectables; elles sont préeparées selon les méthodes usuelles Le ou les principles

actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituel-

lement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, la lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants,

dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

L'invention a enfin pour objet, à titre de produits indus-

triels nouveaux utiles notamment pour la préparation des produits répondant à la formule -générale (I):

les produits de formule (V)-

C 02-aic

<N (V)

N

O 0-t M-(CH 2)n',-

dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, n' représente un nombre entier qui peut varier de I à 5 et Q représente un atome d'halogène; les produits de formule (IX): _DO - AI-c Im (IX) N>N A-(CH 2)m-Q

dans laquelle Alc,A,m et Q onzla signification déjà indiquée.

Les produits de orme f (Ii) uti'isês dans la mise en oeuvre au procédé peuvent être préparés comme indiqué dans la demande de brevet britannique N O 79-26597 déposée au nom de la

demanderesse -

Il va être donné maintenanz à tire non limitati-f des

exemples de mise en oeuvre de l'invention.

Exemple 1: 4,5-dihydroimidazo, /1,2-a/ guinoxaline 2-carboxv-

late d'éthyle;

On dissout 1,6 g de bromhydrate d'imidazo /1,2-a/ quinoxa-

line 2-carboxylate d'éthyle (décrit dans la demande de brevet anglais n 7926597) dans 50 cm 3 d'éthanol puis ajoute lentement

0,5 g de borohydrure de sodium Lorsque la réaction-est termi-

née, on verse le mélange dans 250 cm 3 d'eau et extrait à l'acé-

tate d'éthyle On décante, lave la phase oragnique à l'eau, la

sèche et évapore le solvant On obtient 1,2 g de produit atten-

du F = 206-2080 C. Exemple 2: 4,5-dihydro 5-(diéthvlaminoacétyl) imidazo /1,2-a/

quinioxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Stade A: 4,5-dihydro 5-chloroacétylimidazo /1,2-a/ quinoxaline

2-carboxylate d'éthyle.

On dissout 2 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-

carboxylate d'éthyle dans 20 cm 3,de diméthylformamide, puis ajoute 2 cm 3 de chlorure de chloroacétyle et maintient sous

agitation pendant une nuit On filtre les cristaux blancs for-

més et les recristallise dans l'éthànol On obtient 2,27 g de

produi attendu F = 178-183 C.

Stade B: 4,5-dihydro 5-(diéthylaminoacétyl) imidazo /1,2-a/

quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

On dissout 0,8 g de 4,5-dihydro 5-chloroacétylimidazo /1,2-a, quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 40 cm 3 de toluène, puis

ajoute 10 cm 3 de diéthylamine, maintient sous agitation à tem-

pérature ambiante pendant une nuit, puis porte à 60 C pendant 4 heures On verse le mélange dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, décante, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant Le résidu est chromatographié sur silice en

éluant au chloroforme et on obtient 0,8 g de produit attendu.

F = 116-1180 C.

Exemple 3: 4,5-dihvdroimidazo /1,2-a/ auinoxaline 2,5-dicarbo-

xylate d'éthyle.

On dissout 1 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 5-

carboxylate d'éthyle dans 5 cm 3 de diméthylformamide, puis ajou-

te 0,5 g de chloroformiate d'éthyle et maintient sous agitation après 2 heures, on filtre les cristaux formés, les triture dans l'eau puis les chromatographie sur silice en-éluant à l'acétate

* d'éthyle On obtient 0,98 g de produit attendu F = 151-153 C.

Exemple 4: 4,5-dihydro 5-(phénylcarboxamido) imidazo /1,2-a/

^ 1- 2526024

-0

quinoxalir e 2-carboxvlate d'eéthyle.

On met en suspension I g de 4,5-dihydroimidazo /,2 qui-

noxaline 2-carboxvlate d'éthyle dans 10 cm 3 de toluène anhydre, puis traite par de l'isocyanate de phérnyle et porte le melange au reflux Après I heure, on refroidit, essore les cristaux et les recristallise dans l'éthanol On obtient 1,39 g de produit

attendu F = 213-215 C.

Exem Dle 5: 4,5-dihydro 5-(moroholinoéthylcarboxamido) imidazo

/1,2-a/ auinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Stade A: 4,5-dihydro 5-(chloroéthylcarboxamido) imidazo /1,2-a/

quinoxaline 2-carboxylate d'éthvle.

Le produit a été préparé à partir de 4,5-dihydroimridazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle et d'isocyanate de

chloroéthyle en appliquant la méthode décrite à l'exemple 4.

Stade B: 4,5-dihydro 5-(morpholinoéthylcarboxamido) imidazo

/1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

On dissout le produit attendu au stade A dans 100 cm 3 de toluène anhydre puis ajoute 1 cm 3 de morpholine et porte au reflux pendant 6 heures On refroidit, filtre le chlorhydrate de morpholine, concentre le filtrat et chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroformeméthanol ( 97/3) On

obtient 0,21 g de produit attendu F = 180-183 C.

Exemple 6: Acide 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl) imidazo /1,2-a/

quinoxaline 2-carboxvligue.

On dissout 1,1 g de 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl) imidazo

/1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle dans 18 cm 3 de métha-

nol et 6 cm 3 d'eau, puis ajoute 4 cm 3 d'hydroxyde de sodium IN

et agite à 50 OC pendant une nuit On ajoute ensuite 1 cm 3 d'hy-

droxyde de sodium IN, et continue l'agitation pendant 3 heures.

On acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré-, essore le solide formé et le cristallise dans le méthanol On obtient 0,6 g de produit attendu F = 204-208 C.

Exemules 7 à 44.

En utilisant une méthode analogue à celle décrite dans l'un quelconque des exemples 1 à 6, mais en partant du compose de départ correspondant de formule IA, les produits des exemples 7 à 20 et 23 à 43 ont été préparés Les méthodes utilisées dans

les exemples 21, 22 et 44 sont donnés ci-après.

Exemple 7: 5-acetyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-

carboxylate d'éthyle.

17 2526024

Exemple 8 4,5-dihydro 5-(benzyloxycarbonyl) imidazo /1,2-al

quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 9 4,5 '-dihydro 5-(méthoxycarbonyl) irnidazo /1,2-a/ qui-

noxaline 2-carboxylate d'éthyle.

S Exemple 10 4,5-d-ihydro 5-(pipéridinoacétyl) imidazo /1,2-al/

quinoxaline 2-carboxylate d' éthyle.

Exemple il 4,5-dihydro 5-(propyloxycarbonyl> imidazo /1,2-al

quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 12 4,5 dihvdro 5-(butyloxycarbonyl) imidazo /1,2-al

quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 13 Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5 (pipéridinoéthylcarbo-

xamido) imidazo /1,2-al quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 14 4,5-dihydro 5-(diéthylaminoéthylcarboxamido) imida-

zo /1,2-1 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 15 Acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonyl) imidazo /1,2-al

quinoxaline 2-carboxylique.

Exemple 16:5-isobutyryl 4,5-dihydroimi dazo /1,2-al quinoxaline

2-carb Doxylate d'éthyle.

Exemple 17:5-cyclopropanoyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-al quino-

xaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 18:5-benzoyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-al quinoxaline

2-carboxylate d téthyle.

Exemple 19:5-propionyl 4,5-dihydroimid-azo /1,2-al quinoxaline

2-carboxylate d' éthyle.

Exemple 20: 5-cyclopentanoyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-al quino-

xaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 21:5-méthyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-al quinoxaline 2-

carboxylate d 'éthyle.

Exemple 22:Chlo rhydrate du 5-éthyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-al

quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 23 Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-méthylpipérazino-

éthylcarboxamido) imidazo /1,2-al quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 24:Chlorhydrate, du 4,5-dih'-ydro 5-(N-éthoxycarbonvl-

pipérazinoéthylcarboxamido) imidazo /1,2-al quinoxaline 2-carbo-

xylate d'éthyle.

Exemple 25 Chlorure de 2-éthoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo

/1, 2-al qu Thoxalin 5-vl) 2 '-éthylcarboxamidothiouronium-.

Exemple 26:4,5-di Lhydro 5-triméthylacétvlimidazo /1,2-al quino 0-

xaline 2-carboxylat-e d'éthyle.

L 7 1-s 2526024 Exemtle 27 Chlorhydrate de 4,5-dihnydro 5-(mornholinoéthoxy-_

carbonyl) i-midazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemmole 28 5-acryloyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ au-inoxaline

2-carboxylate d' é"thyle.

Exemple 29 5-cyclobutanoyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quino-

xaline 2-carboxvlate d'éthvle.

Exemple 30 Chlorhydrat-e de 5-di-n-butylaminoéthylcarboxamido-

4,5-dihydroirnidazo /1,2-al quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle Exem Dle 31 5-butanoy 1 4,5-dihydroimidazo /1,2-al quinoxaline

2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 32 5-trifluoroacêtyl 4,5-dihydroimidazo_/1,2-al quino-

xalir e 2-carboxylate d'éthl-yle.

Exemple 33 5-éthoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo /11,2-al quino-

xalir:e 2-carboxylate de cyclohexylcarbonyioxyméthyle.

Exemple 34 5-dichloroacétvl 4,5-dihydroimidazo /1,2-al quino-

xaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 35 4,5-dihydro 5-( 2-éthoxycarbonylvinyl) imidazo /1,2-

al quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 36 5-(bromopropionyl) 4,5-dihydroimidazo /1,2-al qui-

noxaline 2-carboxylate d'éthyle -

Exemple 37 5 (adamantoyl) 4, 5-dihydroimidazo /1, 2-a/quirnoxa-

lir e 2-carboxylate d'éthyle.

Exemple 38 5-( 2-éthylhexanoyl) 4,5-dihydroimidazo /1,2-al qui-

noxaline 2-carboxy-late d'éthyle.

Exemomle 39 Dichlorhvdrate de 4,5-dihydro 5-( 2-méthylpipérazino-

éthoxycarbonyl) imidazo /1,2-al quinoxaline 2-carboxylate d'é-

thyle.

Exemple 4 G Chiorhydrate de 4,5-d-ihydro 5-( 2-pipéridinoéthoxy-

carbornyl) imidazo /1,2-al quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

Exemole 41 4,5-dihy-dro 3 (éthoxalyl) imidazo /1,2-al quinoxa-

line 2-carboxylate d'éthyle.

Exemole 42 4, 5-dihydro 5:-car-bamoylimi 4 dazo /1,2-al quinoxaline

2-carboxvlata d-:ét Lhve.

Exemple 43 4,5-di Jhydro 5-',éthoxvcarbonyll) imidazo /1,2-al qui-

noxaline 2-carboxylate de tris (hydroxymêt-±hyl)m,éthanammonium.

Exemocle 144 5--orrmv L 41,5-di-hydrzoim-idazo /" 1,2-al quinoxaline 2-

carbox Ylate:'éthyle.

Les données expérimentales pour tous 'Les composés des exem-

ples 1 à sont i-ndiqauées dans le tableau I ci-après Le tableau I indique aussi pour les exemples -7 à 44 la méthode utilisée

pour la préparation du composé.

1 3 L

TABLE 1

Exemple R R 2 Preparé F Formule Cal culé Trouvé 1 2omme comme (C ) C H N C H N

1 'exem-

ple

1 OC I H 2068 C 5

1 oc 2 f 5H 206-8 13 13 3 2 64 19 5 39 17 27 64 01 5 48 17 25 2 A o C 25 COCH 2 C 1 178-183 C 15 H 14 ClN 303 56 35 4 41 13 14 56 32 4 48 13 19

2 C 1514 C 33

2 B OC 25 CLC 2 Nt 2 B c 2 i 5COC 2 NE 2 116-8 C 19 24 4 3 64 03 6 79 15 72 63 82 6 81 15 69 3 OC 2 H (I) 51 C N Et 3 O 2 C 5 161 O Et151-3 117 3 4 60 94 5 43 13 33 60 74 5 38 13 26 4 CC Il N Ch 2135 CHNO 4 ocl CONE Ph 213-5 C 20 H 18 N 4 3 66 29 5 01 15 46 66 19 5 09 15 42 IO 2 H 5 (ZNQ 20) 2 Clf SA o CC 2 i 5CONH(al 2)CI i 4 183-5 C 16 H 17 CN 403 55 10 4 91 16 06 54 64 5 01 15 78

B OC 2 H 5CONH(CHI 2)2 N O 180-3 C 20 25 5 4 60 14 6 31 17 53 59 84 6 24 17 43

23 20-8

6 OH CO 2 CH 3 204-208 C 13 Hll N 3045 H 2055 32 4 29 14 88 56 00 4 20 14 77 7 o C 2 H 5Co CH 3 2 A 137-140 C 15 H 1533 63 15 5 30 14 73 63 00 5 31 44 72 8 OC 2 15CO 2 CH 2 Ph 3 151-3 C 21 i 19 N 3 04 66 83 5 07 11 13 66 77 5 12 10 96 9 oc 25 C 2 CH 3 3 193-4 C 15 H 15 N 304 59 80 5 02 13 95 59 64 5 07 13 98 CCH 5 CCCH 2 NJ B dc oc 2 H 5COCH 2 No 2 B dca C 20 H 22 N 403 HC 1 2 H 2054 486 63 12 71 54 37 6 63 12 60 ca 200 il CC 2 H 5CO 2 (CH 2)2 C" 3 3 135-7 C 17 H 21 N 304 62 00 5 81 12 76 61 87 5 76 12 72 12 o C 2 H 5CO 2 (CH 2)3 CH 3 3 129-32 C 18 H 21 N 304 63 06 6 14 12 24 63 06 6 14 12 21 1 C 2 H 5o 2 NH(CH 2)2 NQ 10 C 129 N 50 C 13 oc 2 H 5cotai (CH 2)2 N 5 180-5 C 21 H 29 N 503 C 12 H 2051 646 40 114 34 51 46 6 10 14 08 (O l c> TlABLE 1 (Suite) Exdïple R R 2 Prepare F Formule Caicul é Trouivé comme (oc) C H N C fi N à exem- p le 14 oc 2 i 15 CX 9 NH(Ci 12 > '2 NEL 2513 164-6 C 20 H 27 N 503 62 32 7 06 18 17 61 91 6 98 17 96 Cil CO 2 Et 6 188-90 C 1413 N 34 58 53 4 68 14 63 58 53 4 64 14 32 16 oc 2 H 5 c OCH(C 11932 2 A 141-2 C 17 H 19 N 303 HI 2061 62 6 39 12 68 61 47 6 30 12 78 17 oc 2 fi 15 Coe 2 A 169-70 C 7 H 17 N O O 65 58 5 50 13 50 65 ' 355 52 13 53 18 oc 2 if 5 CO Ph 2 A 212-4 C 2 H 7 NO 3 69 15 4 93 12 10 68 8 l 4 99 12 15 19 oc 11 COI 2 CH 2 A 155-6 C fi 7 N 0364 20 '5 72 '14 06 64 05 5 72 14 00 oc 21 15 Co-J 2 A 135-6 C 19 H 1 N 0367 24 6 24 12 38 66 97 6 27 12 33 21 oc 2 fi 5 ci 13 22 251-3 C 14 H 15 N 302 65 36 5 88 16 33 65 19 5 90 16 32 22 oc 25 Et 22 145 (d) C 1 H 17 N 02H Cl 58 54 5 89 13 65 58 48 5 86 13 65 23 OC 2 H 1 Oe N Hai 2 CH 2 N NCH 5 B 188-90 C 21 H 2 N 03 3 H Cl 2 H 20 45 16 6 32 15 05 45 38 6 36 15 25, 24 oc 221 i 5 CONHCH 2 CH 2 N NCOO Et 5 B 195 (d) C 23 H 30 N 605 HC 1 54 49 6 16 16 58 54 37 6 18 16 49 N 14 oc 2 fi 5 Co Nfla GH 2 CH 2 S-Ccl Ci 5 B 204-6 C 17 H 21 C 1 N 603 S-H 20 46 10 5 23 18 97 46 09 4 89 18 94 26 OC 2211 r CO(-ea 3 2 A 154-6 C 18 H 21 N 303 66 04 6 49 12 84 65 98 6 43 12 75 C) Lni c> TABLE 1 (Suite) Ex etipleRR Prepare F Formule CluéTov R 1 2 CluéTov comme à (oc) C H N C H N pie 27 A OCR 2 H 5oe 2 C 12 CH 2 Br2 A 102-4 o O C 16 H 16 Br N 3 0448 754 0 910 6648 95 4 07 10 76 27 B CI O C 25e CH 2 CH NO O 2 B 1600 (d>C 20 H 24 N 052 HC 150 855 3311 86 50 45 5 48 11 76 28 oc 21 ilcol=l 2 A 53-50 C 16 H 53364 64 5 09 14 13 64 48 5 15 14 13 29 Oce 2 i 15o-cyclobutyl 2 ? 177-8 o C 18 H 19 N 303 66 45 5 89 12 91 66 57 5 90 12 96 * 30 oc 2115CONH(E(CI 2 5 NB 2 S 126-30 o' C 24 H 3 N 503 -II 258 657 69 14 25 58 53 71 6913 92 31 oc 21 {lCO-n C 31 il 2 ? 165- 60 C 17 H 1 N 30 65 16 6 11 13 41 65 08 6 07 13 39 32 oc 2 IfCOCF? 3 2 ? 209-2100 C 15 H 12 F 3 N 3 OPH 250 713 9711 83 50 46 3 61 11 73

33 O-CII

_ 2 -cyclohexyl CO 2 Et 133-40 C 2 He NO 6 61 82 5 90 9 83 61 85 5 91 9 80 34 oc 2 IlCO Cl HC 12 2 A 2200 C 2 H 3 C 12 N 30 O50 873 7011 86 50 59 3 72 11 80 c l ilcico Et 20-2 18 193 63 33 5 61 12 31 63 17 5 62 12 35 1- ru Ln. cj TB Ei (suite) Ex cuple R 1 R 'Preparé F Formu 1 e& Cal culéô Trouvé comme H N C H N p I e 36 o 2 I 15 c Ce H 2 c 12 Br2 A 189-93 C 16 H 16 Br N 303 50 81 4 26 11 11 50 84 4 23 11 21 37 OCA CO Adamantyl 2 A 224-5 C H '2 N O 3 71 09 6 71 10 36 71 09 6 66 10 26 38 cn oe, Il COE;) 3 c H Ci2 A 101-5 C 21 N 03 C 62 14 6 95 10 35 61 96 6 91 1-0 40 * 39 (H Cl HC t'{'N Ne 213 144 C 21291 N 543 10 46 67 6 52 12 95 46 45 6 43 13 20

2 HCI.

oc 5 Il t 2 2 lici 213 210-2 C 12 N 042 HIC 13 f C 52 026 1311 55 51 91 5 '7811 40 41 oc I 15 c C 02 IOt 2 A 162-3 C 17 1 N 05 59 47 4 99 12 24 59 24 4 91 12 19 4 oc 2 i 5OLI 2 2 A 215-7 43 011 Co 5187-9 C 14 i 11 N 304 lNII 252 945 92 13 72 53 06 5 70 13 75 *(mi 3-c (Cil 011)3 C (CH 2 01)l 44 lu- il rjlf O 44 200-2 C 1 AII 1 N-O O j 61 99 4 83 15 49 61 67 4 85 55 Ln ' c, N)

23 2526024

Les méthodes suivantes sont utilisées pour la préparation

des composés des exemples 22 et 44.

Exemple 22: Chlorhvdrate de 5-éthvl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/

qcuinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.

On met en suspension 2 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ qui- noxaline 2carboxylate d'éthyle dans 100 cm 3 d'éthanol puis ajoute 10 cm 3 d'acétaldéhyde et 1 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré On agite à température ambiante pendant 30 minutes, puis maintient sous agitation sous hydrogène en présence de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 %, à pression atmosphérique pendant 2 jours On filtre le mélange, puis le dilue avec de l'éther On essore les cristaux formés et les sèche On obtient 1; 5 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le

mélange méthanol-éther.

Laméthode ci-dessus a été aussi utilisée pour la préparation

du composé de l'exemple 21.

Exemple 44: 5-formyl 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-

carboxylate d'éthyle.

On maintient sous agitation sous azote pendant 15 minutes une solution de 0,7 g d'acide formique à 98 % dans 70 cm 3 de dichlorométhane, renfermant 2,5 g de carbonyldiimidazole On

ajoute 1,4 g de 4,5-dihydroimidazo /1,2-a/ quinoxaline 2-carbo-

xylate d'éthyle et maintient sous agitation à température am-

biante sous azote, pendant 6 heures On verse ensuite le mélan-

ge sur de la glace renfermant une solution aqueuse de bicarbo-

nate de sodium, décante la phase organique, la sèche et évapore

le solvant On dilue à l'éther puis essore les cristaux formes.

On obtient 1,1 g de produit attendu que l'on peut recristalliser

dans le mélange chlorure de méthylène-éther.

Exemple 45:

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Composé de l'exemple 3 15 mg

Excipient q s pour un comprimé terminé 100 mg.

(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de

magnésium).

Exemple 46:

On a préparé des aérosols délivrant par dose: Composé de l'exemple 3 2 mg Emulsifiant 0,15 mg

Propulseur 50 mg.

Etude p- narm acologi O ue naohvlaxie cutanée rassive 'ACP) expérifmentale chez le rat On induit une anaphylaxi e cutanée passive chez des rats mâles Wiszar pesant 130-200 g les rats ont été sensibilisés par 4 injections intradermiques, au niveau de leur dos préalablement rasé, afin de produire une réaction cutanée passive faisant intervenir des anticorps Ig G. (Sensibilisation de 4 heures, par antisérum chauffé pendant

une heure à 560 C).

Le traitement avec l'antigaène est effectué ensuite: 1 mg d'ovalbumine est injecté par voie intraveineuse, en meme temps que 0,5 cm 3 d'une solution à 1 % de bleu d'Evans et minutes après, les animaux sont sacrifiés et pour chaque point bleu observé à la surface interne de la peau, une notation est donnée en tenant compte de sa surface et de sa gravité Le pourcentage d'inhibition observé après l'administration

orale des composés à tester est rapporté dans le tableau ci-

après: ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( (

COMPOSE DE % D'INHIBITION DE LA REACTION

L'EXEMPLE CUTANEE

() 0.1 mg/kg 1 mg/kg)

3 26,3 67,5)

4 5,2)

B 33,8)

6 19,0 61,1)

7 32,5 49,4)

8 14,3)

9 18,8 75,6)

11 44,0)

12 26,2)

14 16,8 42,8)

__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _)

Claims (17)

REVENDICATIONS

1) Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, caractérfsées en ce qu'elles répondent à la formule générale: 1 i 2 CO-R

9 (I)

7 N N 5 -2 dans laquelle R 1 représente un radical hydroxyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupement cyclohexylcarbonyloxyméthoxy,

R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-

mant de I à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxycarbonyl vinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R 2 représente

un groupement -CO-R dans lequel R représente un atome d'hydro-

gène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2

à 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluoro-

méthyle ou dichlorométhyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R 2 représente un groupement: -CO-NH-(CH 2)n-X dans lequel soit N est égal à O et X représente un groupement phényle, soit N représente un nombre entier qui peut'varier de 1 à 5 et X représente un groupement: /R 3

-N

R 4 dans lequel R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxuquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de

26 2526024

carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à

3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfer-

mant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin

-NH NJH

X représente un groupement -S-C Hal ou -S Hall

NH N

H dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R 2 représente un groupement: -A-(CH 2)m-Y dans lequel A représente un groupement -CO ou -C 02-, m représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y représente un groupement: /R 3 -N dans lequel R 3 et R 4 ont là signification déjà R 4 indiquée.

2) Dérivés répondant à la formule générale (I) de la revendi-

cation 1, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R, représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 a la

signification déjà indiquée.

3) Dérivés répondant à-la formule générale (I) des revendica-

tions 1 ou 2, ainsi que leurs sels, caractérisés en ceque dans ladite formul (I), R représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy,

R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-

mant de I à 8 atomes de carbone ou un groupement -C 0-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes decarbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de-carbone, un radical phényle, un radical benzoxy, ou R 2 représente un groupement:

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-CO-NH-(CH)n-X dans lequel N est égal à 2 et X représente un groupement: N R 3 R 4 dans lequel R 3 et R 4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino,

pipérazin-1-yl, méthyl-pipérazin-l-yl ou éthoxycarbonylpi-

pérazin-l-yl ou X représente un groupement: j NH /BNH ou NC NH 3 C Br O ou -S ci

NH 3 N

I 1 ou enfin R 2 représente un groupement: -A-(CH 2)m-Y dans lequel A représente un groupement -CO ou -C 02-,

m est égal à 1 ou 2 et Y a la signification précitée.

4) dérivés répondant à la formule générale (I) des revendica-

tions 1,,2 ou 3, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que R 1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R 2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à atomes de carbone. ) Le diéthyl 4,5-dihydroimidazo/l,2a/ quinoxaline 2,5 dicarboxylate. 6) L'acide 4,5-dihydro 5éthoxycarbonylimidazo /1,2-a/

quinoxaline 2-carboxylique et son sel de trométhamine.

7) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R 1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 a la signification déjà indiquée, à l'exclusion des groupements -CHO,-C 0-NH-(CH 2)n-X, -A-(CH 2) m-Y, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé Ad 25 2526024 de formule (-): /C 02-Alc dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de i à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule A(I): CO -Alc * Or (r A H dans laquelle Alc a la significatiorn déjà indiquée et que: soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, soit on fait réagir ce derivé de formule (IA) avec un produit de formule (III):

Z-R'2 (III)

dans laquelle R' a la signification de R 2 à l'exclusion d'un

2 2

atome d'hydrogène et des groupements CH 0,-C 0-NH-(CH 2)n-X et -A-(CH 2)mY et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IB): CO -Alc N -g N (IB) R 2 recherché dans laqueile Alc et R' ont la signification déjà

indiquée, et le cas écnhéant, salifie ce dernier.

8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que: la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au moyen d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon actif, la réduction est de préférence effectuée au sein d'un

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solvant organique tel que l'éthanol ou le tétrahydrofuranne; Z représente un atome de chlore ou de brome; la réaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétra hydrofuranne, les solvants chlorés, tels que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en ajoutant une base minérale telle que le carbonate de sodium

ou de potassium.

9) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I), de la revendication 1, dans laquelle R 1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on alcoyle dans des conditions réductrices un dérivé de formule IA en utilisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant

au groupement R 2 que l'on veut introduire en position 5.

) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1 dans laquelle R 1 représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 représente un groupement COR dans lequel R est défini comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un

dérivé de formule IA avec un acide de formule R-CO-OH.

11) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle R 1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 représente un groupement -CONH-(CH 2)n-X, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IA): *CO Alc A dans laquelle Alc'a la signification déjà indiquée, soit avec un isocyanate de phényle, pour obtenir d 2rdctement un produit de formule (I) dans laquelle R 2 représente un groupement: -CO-NH-C 6-H 5 que l'on peut-salifier, si désiré, soit avec un isocyanate de formule (IV):

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Q-(CH 2)n,-N=C= O (IV) dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et-Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V): Ca -Alc N < (v) CO-NH-(CH 2)n'-Q dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (VI):

H-X' (VI)

dans laquelle X' a la signification déjà indiquée pour X, à l'exception de phényle, pour obtenir le produit de formule (IC): CO 2-Alc 2 n /< (Ic) recherché dans laquelle Alc, n' et X' ont la signification

déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.

12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule (IA) avec l'isocyanate de phényle ou l'isocyanate de formule (IV) est effectuée au sein

d'un solvant organique anh Srdre tel que le toluène, le tétra-

hydrofuranne, le dichlorométhane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange, Q représente un atome de chlore ou de brome, la réaction du produit de formule (r) avec le produit de formule (VI) est effectuée au sein d'un solvant organique

anhydre tel que le toluène, le zétrahydrofuranne, le dichloro-

méthane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange.

13) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R 1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R 2 représente un groupement -A(C Hw 2)m-Y, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IA): CO -Alc 2 (

/ \ (^

a N TN H dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (VII): Q-A-(CH 2)m-Q (VII dans laquelle A représente un groupement -CO ou -CO 2 m et Q ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IX) CO -Alc NI N (Ix) AN+ N

A-(CH 2)m-

dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (X)

H-Y (X)

dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (ID): (D) C 02-Alc CO -i N N

-(CH 2) -Y

2 m recherché dans laquelle A, Alc, met Y ont la signification

déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.

14) Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que: la réaction du produit de formule (IA) avec le produit de formule VII est effectuée au sein d'un solvant organique

anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétra-

hydrofuranne ou un solvant chloré, tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium ou de potassium, la réaction du produit de formule (IX) avec le produit de formule (X) est effectuée au sein d'un solvant organique

anhydre tel que le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichloro-

méthane ou le dichloroéthane.

15) Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R 1 représente un radical hydroxyle ou un groupement cyclohexylcarbonyloxy méthoxy et R 2 a la signification déjà indiquée, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on saponifie un ester de formule (I'): CO -Alc N dans laquelle Alc et R 2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un acide de formule (I") : COOH

/ \ (I"')

R 2 dans laquelle R 2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis, le cas échéant, fait réagir le

produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexyl-

carbonyloxy méthylique, pour obtenir le produit de formule (i): CO-R I-\

recherché dans lequel R 1 représente un groupement cyclohéxyl-

carbonyloxy méthoxy et R 2 a la signification déjà indiquée,

que l'on peut salifier, le cas échéant.

16) Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que: la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde tel que l'hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'éthanol; 1 a réaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthyliques est effectuée en présence d'un carbonate alcalin et notamment

du carbonate de lithium, dans le diméthylformamide.

17) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazoquinoxalines telles que définies par la formule générale (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs

sels pharmaceutiquement acceptables.

18) Médicaments, caractérisés en'ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imdazoquinoxalines telles que définies à la

revendication 2, 3 ou 4, ainsi que par leurs sels pharmaceuti-

quement acceptables.

19) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles imidazoquinoxalines telles que définies à la

revendication 5 ou 6.

) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des

médicaments tels que définis à l'une des revendications 17 à 19.

21) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (V) : CO -Alc (V) t O-NH-(CH 2)n Q dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène; les produits de formule (IX): CO -Alc ( ix) a N

A-(CH) -Q

2 m

dans laquelle Alc, A, m et Q ont la signification déjà indiquée.