BE896159A

BE896159A - 1h-pyrazolo (1,5,-a) pyrimidines substituees et leur preparation

Info

Publication number: BE896159A
Application number: BE0/210320A
Authority: BE
Inventors: G Doria; C Passarotti
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-03-16
Filing date: 1983-03-15
Publication date: 1983-09-15
Also published as: JPS58167590A; ZA831611B

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
et leur préparation La présente invention concerne de nouvelles

  
 <EMI ID=2.1> 

  
de préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

  
La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés qui répondent à la formule

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ou substitué par un groupe alcoyle en C1-C6 ; b) un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les radicaux trihaloalkyle en C1-C4, alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C6, hydroxyle formyloxy, alcanoyloxy en C2-C6, nitro, amino, formylamino et alcanoylamino en C2-C6 ; c) un radical benzyle; ou d) un radical alkyle en Ci-Ce :

  
 <EMI ID=6.1> 

  
un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; 

  
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

  
 <EMI ID=7.1> 

  
R5 représente a') un radical -NI.. dans lequel

  
 <EMI ID=8.1> 

  
chacun des symboles R6 et R7 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en

  
 <EMI ID=9.1> 

  
l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino, N-pyrrolidinyle ou N-pipérazinyle, tous les noyaux étant, soit non substitués, soit substitués par des radicaux alkyle

  
 <EMI ID=10.1> 

  
b') un radical

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
noyau hétérocyclique insaturé contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, non substitués ou substitués par un

  
ou deux substituants choisis parmi les halogènes,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
hydroxy et phényle;

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
, dans lequel m est

  
 <EMI ID=17.1> 

  
cations qui leur ont été attribuées plus haut; ou

  
et) un radical hydroxyle ou alcoxy en C1-C6 non

  
substitué ou substitué par un groupe

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1>  significations qui leur ont été attribuées plus haut; et

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

  
La présente invention comprend également les métabolites et les précurseurs métaboliques des composés de la formule (I), comme aussi tous les isomères possibles des composés de la formule (I), par exemple les isomères optiques et leurs mélanges.

  
Les radicaux alkyle, alcoxy, alcoxycarbonyle, alcanoyloxy et alconoylamino peuvent être des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Les atomes d'halogène sont, par exemple, des atomes de chlore,

  
de brome ou de fluor, de préférence de chlore ou de brome.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
de préférence trifluorométhyle.

  
Les radicaux alcanoyloxy en C2-C6 sont, par exemple, des groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou valéryloxy, de préférence acétoxy.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
propoxy ou butoxy.

  
Les radicaux alcanoylamino en C2-C6 sont, par exemple, des radicaux acétylamino, propionylamino, butyrylamino ou valérylamino, de préférence acétylamino. 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
il est, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert.-butyle de préférence, c'est un groupe méthyle, éthyle, propyle

  
 <EMI ID=24.1> 

  
groupe alkyle peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou propyle, de préférence méthyle.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
comme on l'a défini plus haut, il est, de préférence, substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le chlore, le fluor, les radicaux trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, amino et acétylamino.

  
Lorsque R2 et/ou R3 représentent des atomes d'halogène, ce sont, par exemple, des atomes de chlore, de brome, ou de fluor, de préférence de chlore ou de

  
 <EMI ID=26.1> 

  
méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, de préférence méthyle.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
c'est, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.

  
 <EMI ID=28.1> 

  
exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, de préférence méthyle, éthyle propyle ou isopropyle. 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipérino, N-pyrrolidinyle ou N-pipérazinyle et que ledit noyau est substitué par un groupe alkyle

  
 <EMI ID=30.1> 

  
éthyle.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
par exemple, un atome de chlore, de brome ou de fluor, de préférence un atome de chlore ou de brome.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
préférence, le radical méthoxy ou éthoxy.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
tel que défini plus haut sous c'), ce peut être un noyau hétéromonocyclique ou hétérobicyclique, de préférence, c'est un noyau pyridyle, pyrimidinyle, thiazolyle, pyrazolyle ou benzothiazolyle, chacun d'entre eux étant de préférence non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les radicaux méthyle et méthoxy et les atomes de chlore et de brome.

  
Les composés préférés conformes à la présente invention sont ceux qui répondent à la formule (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=34.1> 

  
par un ou deux substituants choisis parmi le chlore, les radicaux méthyle, amino et acétylamino;

  
chacun des symboles R2 et R3 représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou le radical méthyle;

  
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

  
 <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
dans lequel  <EMI ID=37.1> 

  
l'atome auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino ou N-pipérazinyle où le noyau N-pipérazinyle est soit non substitué, soit substitué

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
sente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou un atome de chlore ;

  
 <EMI ID=42.1> 

  
un groupe pyridyle, pyrimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzothiazolyle, où tous les groupes sont soit non substitués, soit substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, de brome, les radicaux méthyle et méthoxy; ou

  
 <EMI ID=43.1> 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
, dans lequel

  
m, R&#65533; et R7 possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

  
Les composés conformes à l'invention les plus avantageux sont ceux de la formule (I) dans laquelle :

  
 <EMI ID=45.1> 

  
non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi le chlore, les radicaux méthyle, amino et acétylamino ;

  
chacun des symboles R2 et R3 représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou le radical méthyle ; 

  
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
dans lequel

  
 <EMI ID=49.1> 

  
auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino ou N-pipérazinyle où le noyau N-pipérazinyle n'est pas substitué ou est

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  

 <EMI ID=52.1> 


  
 <EMI ID=53.1> 

  
sente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, le radical méthyle ou méthoxy ;

  
 <EMI ID=54.1> 

  
un groupe pyridyle, pirimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzothiazolyle où tous les groupes sont soit non substitués, soit substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, de brome, les radicaux méthyle et méthoxy ;

  
 <EMI ID=55.1> 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
, dans lequel

  
 <EMI ID=57.1> 

  
leur ont été attribuées plus haut;

  
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

  
A titre de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer ceux formés avec.les bases inorganiques, comme les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, ou ceux formés avec des bases organiques, comme la lysine, la triéthylamine, la triéthanolamine, la dibenzylamine, la méthylbenzylamine, la di-(2-éthylhexyl)-amine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la N,N-diéthylaminoéthylamine,

  
la N-éthylmorpholine, la &#65533;-phénéthylamine, la N-benzyl-&#65533;-phénéthylamine, la N-benzyl-N,N-diméthylamine et les autres amines organiques acceptables,

  
comme aussi les sels avec des acides inorganiques,

  
par exemple les acides nitrique , chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique et avec des acides organiques, par exemple les acides citrique, tartrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique.

  
A titre d'exemples de composés particulièrement préférés conformes à la présente invention, on peut

  
citer les substances énumérées aux pages ci-après. 

  
 <EMI ID=58.1> 
-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide; 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
idine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamide; 

  
 <EMI ID=60.1> 
-(2-pyridyl)-carboxamide; 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

  
On peut préparer les composés conformes à la présente invention par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que :

  
a/ on cyclise un composé de la formule (II)

  

 <EMI ID=62.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=63.1> 

  
un groupe nucléophile capable d'enlever aisément le proton lié à l'atome d'azote du noyau pyrazolyle, ou un sel d'un tel composé; ou b/ on fait réagir un composé de la formule (III)

  

 <EMI ID=64.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=65.1> 

  
groupe carboxyle libre ou estérifié, ou un sel d'un tel composé, sur un composé de la formule (IV)

  
H2N-Rg

  
dans laquelle

  
 <EMI ID=66.1> 

  
attribuées plus haut, ou un dérivé réactif d'un tel composé, de façon à obtenir les composés de

  
la formule (I) dans laquelle R5 possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut sous c'); ou

  
c/ on fait réagir un composé de la formule (V)

  

 <EMI ID=67.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=68.1> 

  
leur ont été attribuées plus haut et Z représente un groupe carboxyle réactif, sur un composé de la formule (VI)

  

 <EMI ID=69.1> 


  
ou de la formule (VII)

  

 <EMI ID=70.1> 


  
ou de la formule (VIII)

  

 <EMI ID=71.1> 


  
dans lesquelles

  
 <EMI ID=72.1> 

  
ont été attribuées plus haut, de façon à obtenir les

  
 <EMI ID=73.1> 

  
les significations qui lui ont été attribuées plus haut sous a'), b') et d') respectivement et, si on

  
le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et/ou, si on le souhaite, on obtient un composé libre de la formule (I) à partir d'un de

  
ses sels et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères en les isomères singuliers.

  
 <EMI ID=74.1>   <EMI ID=75.1> 

  
R7

  
les significations qui leur ont été attribuées plus haut.

  
On peut également représenter les composés de la formule (II) par la formule tautomère (lia)

  

 <EMI ID=76.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=77.1> 

  
qui leur ont été attribuées plus haut.

  
Les sels préférés des composés des formules (II) et (III) sont, par exemple, ceux obtenus avec des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique et sulfurique.

  
La cyclisation d'un composé de la formule (II) peut se réaliser, par exemple, par traitement avec un acide servant d'agent de condensation, comme l'acide polyphosphorique (seul ou en présence d'oxychlorure de phosphore), l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide p-toluène sulfonique, à une température qui fluctue, de préférence, d'environ 50[deg.]C à 150[deg.]C; on peut mettre cette réaction en oeuvre dans un solvant organique, comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide,

  
le sulfoxyde de diméthyle, le benzène, le toluène,

  
le xylène, l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol ou le dichloréthane, mais on la réalise, de préférence, en l'absence d'un solvant.

  
En alternative, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de la formule (II) en chauffant le composé à une température qui fluctue d'environ 150[deg.]C à environ 350[deg.]C, de préférence, de 200[deg.]C à 300[deg.]C, dans un solvant organique inerte à point d'ébullition élevé, comme l'éther diphénylique, ou en l'absence d'un solvant.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
estérifié dans un composé de la formule (III), c'est, par exemple, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe tri-alkyl(C1-C6)-silyloxy-carbonyle.

  
La réaction entre un composé de la formule (III) ou un sel d'un tel composé et un composé de la formule
(IV) peut s'effectuer, par exemple, par chauffage avec l'acide polyphosphorique, l'acide méthanessulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique, à une température qui fluctue d'environ 50 à environ 200[deg.]C, en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le toluène ou le xylène; ou, alternativement, par chauffage à une température

  
 <EMI ID=79.1> 

  
acide et en présence d'un solvant organique seulement, par exemple le toluène ou le xylène, si cela se révèle nécessaire.

  
Un dérivé actif d'un composé de la formule (IV) est, par exemple, un composé obtenu en faisant réagir

  
 <EMI ID=80.1>  pyridine, à une température qui fluctue de la température ambiante à environ 50[deg.]C. La réaction entre un tel composé actif du composé de la formule (IV) et un acide libre de la formule (III) s'effectue dans le même milieu par chauffage à une température qui varie d'environ 50[deg.]C à la température de reflux.

  
Le groupe carboxyle Z réactif dans un composé

  
 <EMI ID=81.1> 
-COZ' dans lequel Z' représente, par exemple, un halogène, de préférence le chlore ou le brome, ou

  
Z est un groupe de la formule -COOCOOR12 dans laquelle R12 représente, par exemple, un groupe alkyle en C1-C6 , phényle ou benzyle. La réaction entre un composé de

  
la formule (V) et un composé de la formule (VI), (VII) ou (VIII) peut se réaliser, par exemple, dans un solvant organique, tel que le benzène, le toluène,

  
le xylène, le dioxane, le chloroforme, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une

  
 <EMI ID=82.1> 

  
de préférence en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine. On peut convertir un composé de la formule (I), comme on l'a mentionné plus haut, en un autre composé de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés connus. Par exemple, on peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle
-CORS représente un groupe alcoxy (C1-C6)-carbonyle où le groupe alcoxy n'est pas substitué ou est substitué par un groupe

  

 <EMI ID=83.1> 


  
, dans lequel <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
été attribuées plus haut, en un composé de la formule
(I) dans laquelle le radical -CORS est un.groupe carboxyle libre, par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par hydrolyse à l'acide,

  
en utilisant, par exemple, HCl,HBr, HI dans de

  
l'eau ou dans de l'acide acétique ou du dioxanne

  
ou leurs mélanges et en opérant à une température

  
qui varie de la température ambiante à environ 150[deg.]C; on peut procéder à la même hydrolyse, par exemple

  
par traitement avec du bromure de lithium dans du diméthylformamide à une température supérieure à 50[deg.]C.

  
Au surplus, on peut, par exemple, convertir un composé de la formule (I) dans laquelle le radical
-CORS représente un groupe carboxyle libre, en un composé de la formule (I) dans laquelle le radical

  

 <EMI ID=86.1> 


  
 <EMI ID=87.1> 

  
attribuées plus haut, en transformant l'acide carboxylique en le composé halocarbonylé correspondant, de préférence le composé chlorocarbonylé, par réaction, par exemple, sur l'halogénure d'acide souhaité, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle,

  
 <EMI ID=88.1> 

  
solvants ou dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène et le xylène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue, de

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  

 <EMI ID=91.1> 
 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
ont été attribuées plus haut, suivant les mêms conditions réactionnelles que celles qui ont été décrites plus haut à propos de la réaction d'un composé de la formule (V) sur un composé de la formule (VI), (Vil), ou (VIII).

  
On peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle le groupe -CORS représente un radical

  
 <EMI ID=93.1> 

  
alcoxy n'est pas substitué ou est substitué par un

  
radical

  

 <EMI ID=94.1> 


  
, en un composé de la formule (i)

  
dans laquelle le radical -COR5 représente un groupe <EMI ID=95.1>  les significations qui lui ont été attribuées plus haut, en suivant, par exemple, les mêmes conditions réactionnelles que celles qui ont été décrites plus haut à propos de la réaction d'un composé de la formule (III) sur un composé de la formule (IV).

  
Au surplus, par exemple, on peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle -CORS représente un groupe carboxyle libre, en un composé de la formule
(I) dans laquelle CORS représente un groupe alcoxy

  
 <EMI ID=96.1> 

  
un groupe

  

 <EMI ID=97.1> 


  
 <EMI ID=98.1> 

  
significations qui leur ont été attribuées plus haut, par mise en oeuvre de procédés de condensation, par exemple, en transformai l'acide carboxylique en le dérivé chlorocarbonylé correspondant en suivant, par exemple, l'une des méthodes expérimentales décrites plus haut et en faisant ensuite réagir le dérivé chlorocarbonylé ainsi obtenu sur un alcool de la formule (IX)

  

 <EMI ID=99.1> 


  
 <EMI ID=100.1> 

  

 <EMI ID=101.1> 


  
 <EMI ID=102.1> 

  
tions qui leur ont été attribuées plus haut, en l'absence d'un solvant ou en la présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, à une température

  
 <EMI ID=103.1> 

  
Au surplus, par exemple, on peut convertir un groupe nitro en tant que substituant dans le radical

  
 <EMI ID=104.1> 

  
exemple, par du chlorure stanneux dans de l'acide chlorhydrique concentré, en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un co-solvant organique, tel que l'acide acétique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue de la température ambiante à environ 100[deg.]C.

  
Au surplus, par exemple, on peut convertir un

  
 <EMI ID=105.1> 

  
formylamino, alcanoylamino en C2-C6 ou alcanoyloxy

  
en C2-C6, par exemple, par la réaction sur de l'acide formique ou sur l'anhydride d'alcanoyle correspondant, sans utiliser un quelconque solvant ou dans un solvant organique, tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, habituellement en la présence d'une base, comme la pyridine ou la triéthylamine  <EMI ID=106.1> 

  
100[deg.]C. De même, la salification éventuelle d'un composé de la formule (I), comme aussi la conversion d'un sel en un composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers peut s'effectuer par mise en oeuvre de procédés classiques. Par exemple, la séparation d'un mélange d'isomères optiques en les isomères individuels peut s'effectuer par salification avec une base ou un acide optiquement actif et par cristallisation fractionnée subséquente.

  
On peut préparer les composés de la formule (II) par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (X)

  

 <EMI ID=107.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=108.1> 

  
été attribuées plus haut, ou un sel d'un tel composé, sur un composé de la formule (XI)

  

 <EMI ID=109.1> 


  
dans laquelle

  
R4, R5 et R10 possèdent les significations qui leur

  
 <EMI ID=110.1> 

  
groupe réactif choisi, de préférence, parmi des  <EMI ID=111.1> 

  
Les sels préférés des composés de la formule (X) sont, par exemple, ceux obtenus avec des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique.

  
La réaction entre un composé de la formule (X)

  
et un composé de la formule (XI) peut se réaliser, par exemple, par chauffage dans des solvants, tels que le dioxanne, le toluène, le xylène, l'acétonitrile, des

  
 <EMI ID=112.1> 

  
diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diphénylique, ou en l'absence d'un solvant, à une température qui fluctue d'environ 50[deg.]C à environ

  
 <EMI ID=113.1> 

  
groupe hydroxyle, la réaction entre un composé de

  
la formule (X) et un composé de la formule (XI) s'effectue en présence d'un agent de condensation acide, tel que l'acide polyphosphorique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide acétique, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles décrites plus haut à propos de la cyclisation des composés de la formule (II).

  
Dans ces conditions spécifiques, on peut mettre la réaction d'un composé de la formule (X) sur un composé de la formule (XI) en oeuvre jusqu'à l'obtention d'un composé de la formule (I), sans qu'il soit nécessaire d'isoler le produit intermédiaire de la formule (II) au cours de la réaction.

  
Les composés de la formule (III) dans laquelle

  
 <EMI ID=114.1> 

  
composés de la formule (I) qui sont exclus de la portée de l'invention, comme on l'a mentionné plus haut. 

  
Les composés de la formule (III) peuvent se

  
préparer par la cyclisation d'un composé de la formule (XII)

  

 <EMI ID=115.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=116.1> 

  
qui leur ont été attribuées plus haut, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles qui ont été spécifiées ci-dessus à propos de la cyclisation d'un composé de la formule (II).

  
En alternative, par exemple, on peut préparer des composés de la formule (III) dans laquelle R11 représente un groupe carboxyle libre, par hydrolyse

  
 <EMI ID=117.1> 

  
par exemple, par un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique dans de l'eau ou dans de l'acide acétique

  
ou du dioxanne ou leurs mélanges, à une température qui varie de la température ambiante à environ 120[deg.]C.

  
On peut préparer les composés de la formule (V) dans laquelle Z' représente un halogène, de préférence le chloreou le brome, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (III) dans laquelle R11 représente un groupe carboxyle libre, sur un halogénure d'acide approprié, tel que le chlorure d'oxalyle,

  
 <EMI ID=118.1>  tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le dichloréthane, à une température qui varie de la température ambiante à environ 120[deg.]C.

  
On peut préparer des composés de la formule (V)

  
 <EMI ID=119.1> 

  
R12 possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, par exemple, en faisant réagir un

  
 <EMI ID=120.1> 

  
significations qui lui ont été attribuées plus haut et Y représente un atome d'halogène, de préférence

  
le chlore ou le brome, dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le dichloréthane, le chlorure de méthylène, le chloroforme, en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine, à

  
 <EMI ID=121.1> 

  
On peut préparer les composés de la formule (XII) par exemple, en faisant réagir un composé de la for-
-mule (X), telle que définie plus haut, sur un composé de la formule (XIII)

  

 <EMI ID=122.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=123.1> 

  
leur ont été attribuées plus haut, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles spécifiées plus haut à propos de la réaction entre un composé

  
de la formule (X) et un composé de la formule (XI).

  
Les composés des formules (IV), (VI), (VII),

  
(IX), (X), (XI) et (XIII) sont des composés connus

  
ou peuvent être préparés par mise en oeuvre de procédés classiques : dans certains cas, ce sont des produits disponibles dans le commerce.

  
Les composés conformes à la présente invention possèdent une activité anti-inflammatoire, comme on peut le démontrer, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs, après administration par la voie orale, pour inhiber : A) la formation d'un oedème dans la patte arrière de rats en réponse à une injection

  
 <EMI ID=124.1> 

  
1962, 136, 237) et B) la réaction d'Arthus passive inversée (RAPI) dans la patte du rat, induite par l'interaction de l'antigène et de l'anticorps provenant de la formation d'un immunocomplexe précipitant, suivie de la fixation du complément et de l'accumulation de leucocytes polymorphonucléaires en un point focal (D.K. Gemmell, J. Cottney and A.J. Lewis :
Agents and Actions 9/1 page 107, 1979).

  
Les composés conformes à la présente invention manifestent également une activité analgésique. On

  
a vérifié l'activité analgésique, par exemple par l'intermédiaire du test à la phénylquinone chez des souris, selon le procédé de Siegmund &#65533;Siegmund et

  
 <EMI ID=125.1> 

  
Par conséquent, on peut utiliser les composés conformes à l'invention en thérapie pour traiter les douleurs et les processus inflammatoires, par exemple la polyarthrite chronique évolutive et l'ostéoarthrose.

  
Le tableau 1 montre, par exemple, les valeurs de la ED25 (ED = dose efficace) approximatives de l'activité anti-inflammatoire au cours du test à l'oedème induit

  
 <EMI ID=126.1> 

  
la voie orale, à propos de certains composés conformes à l'invention.

TABLEAU 1

  

 <EMI ID=127.1> 


  
Les composés de la formule (I), dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 et R5 représente un groupe hydroxyle ou alcoxy en C1-C6, constituent des composés connus, par exemple, ces substances sont décrites dans la demande de brevet japonais publiée N[deg.] 14424/66 et dans le brevet belge 847 698 et, en fait, ils sont exclus de la portée de l'invention par la restriction précédemment indiquée.

  
Une comparaison pharmacologique a montré que les composés conformes à l'invention sont plus actifs

  
en tant qu'agents anti-inflammatoires, que ceux décrits dans la technique antérieure. Par exemple, le composé conforme à l'invention qu'est le 1-méthyl-7-oxo-1H,7H-

  
 <EMI ID=128.1>  (code interne FCE 23081) a été testé vis-à-vis du composé de la technique antérieure susmentionnée

  
 <EMI ID=129.1> 

  
pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (code interne SR

  
 <EMI ID=130.1> 

  
décrits plus haut, en obtenant les résultats qui suivent :
a) au cours du test à l'oedème induit par la carraghénine chez le rat, après administration par la voie orale à la dose de 100 mg/kg de poids corporel, l'activité anti-inflammatoire du composé FCE 23081 se révéla être environ 3 fois supérieure à celle du composé SR 5444/50; et b) au cours du test RAPI chez le rat, après administration par la voie orale à la dose de 100mg/kg de poids corporel, le composé SR 5444/50 se révéla être totalement inefficace; au contraire, le composé FCE 23081 se révéla fortement inhiber la réaction RAPI.

  
En raison de leur indice thérapeutique élevé, on peut utiliser les composés conformes à la présente invention de manière sûre en médecine. Par exemple, leur toxicité aiguë approximative (LD50) (LD = dose mortelle) des composés que constitue le 1-phényl-7-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
é2-pyridyl)carboxamide, chez la souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le 7ème jour après le traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os. On a constaté des données de toxicité analogues pour d'autres composés conformes à l'invention. 

  
On peut administrer les composés conformes à la présente invention sous diverses formes, par exemple par la voie orale, sous la forme de comprimés, de gélules, de comprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides; par la voie rectale, sous la forme de suppositoires; par la voie parentérale, par exemple par la voie intramusculaire ou par injection intraveineuse ou perfusion.

  
La dose dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administration; par exemple, la dose adoptée pour l'administration par la voie orale

  
à des êtres humains adultes peut varier d'environ

  
20 à environ 200 mg par dose, pendant 1 à 5 jours, quotidiennement. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé conforme à l'invention en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (qui peut être un véhicule, excipient ou diluant).

  
Les compositions pharmaceutiques qui contiennent des composés conformes à la présente invention se préparent habituellement par mise en oeuvre de procédés classiques et s'administrent sous une forme pharmaceutiquement appropriées.

  
Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, en même temps que le composé actif, des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais ou la fécule de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate

  
de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols; des liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose,

  
la carboxyméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone;

  
des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, les alginates ou le glycolate d'amidon sodique; des mélanges effervescents, des colorants; des édulcorants; des mouillants, tels

  
que la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates, et, en général, des substances atoxiques et pharmacologiquement inactives utilisées pour la préparation

  
de compositions pharmaceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de manière connue, par exemple, par mélange, granulation, mise en comprimés, enrobage par du sucre ou enrobage par des pellicules. Les dispersions liquides qui conviennent à l'administration par la voie orale peuvent être, par exemple,

  
des sirops, des émulsions et des suspensions.

  
Les sirops peuvent contenir, à titre de véhicule

  
ou excipient, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; plus particulièrement, un sirop destiné

  
à être administré à des patients diabétiques peut contenir, à titre de véhicules ou excipients, uniquement des produits qui ne sont pas métabolisables en glucose ou qui ne sont métabolisables en glucose qu'en très faible quantité, par exemple le sorbitol.

  
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir,

  
à titre de véhicule ou excipient, par exemple une

  
gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium,

  
la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique.

  
Les suspensions ou solutions destinées à des!injections intramusculaires peuvent contenir, en même que le composé actif, un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple le propylène-glycol et, si on le souhaite,

  
une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions destinées à des perfusions ou à des injections intraveineuses peuvent contenir, à titre

  
de véhicule ou excipient, par exemple, de l'eau

  
stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses salines isotoniques, stériles.

  
Les suppositoires peuvent contenir, en même temps que le composé actif, un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, par exemple le beurre de cacao, le polyéthylène-glycol, un surfactif du type ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitan ou

  
la lécithine.

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.

  
EXEMPLE 1

  
On a fait réagir du 1-phényl-3-amino-pyrazole, P.F. 90-91[deg.]C (18 g) sur de l'éthoxyméthylènemalonate

  
de diéthyle (29,3 g) dans de l'éthanol anhydre (180 ml) à la température dé reflux, pendant 15 heures. Après refroidissement, on a évaporé la solution sous vide jusqu'à siccité : on a dissous le résidu dans de l'éther isopropylique (200 ml) et on l'a décoloré

  
à l'aide de charbon de bois. La cristallisation réalisée par dilution dans de l'hexane, a donné le N-(1-phényl-pyrazole-3-yl)-aminométhylènemalonate

  
de diéthyle possédant un point de fusion de 81-82[deg.]C

  
(31 g), que l'on a fait réagir sur de l'acide polyphosphorique (13 g : 6,1 g ou P205 et 6,9 g de H3P04) et du POC13 (57 g) sous agitation à la température

  
de reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on a ensuite décoloré la solution au charbon de bois; la neutralisation réalisée avec une solution aqueuse à
35 % de NaOH a donné un précipité que l'on a séparé

  
par filtration et lavé à l'eau. Le lavage à l'aide

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
a hydrolysé par chauffage avec le mélange 1:1 de HC1

  
à 37 % et d'acide acétique (1,2 1) à la température

  
de reflux pendant 4 heures. Après le refroidissement, on a neutralisé le mélange réactionnel jusqu'à un pH de 6 avec du NaOH à 35 % et on a séparé le précipité par filtration pour le laver ensuite à l'eau; la cristallisation dans de l'alcool isopropylique a donné

  
 <EMI ID=134.1> 

  
(s) (5H, protons phényle), 8,74 (d) (1H, proton C-2), 8,81 (s) (proton C-5).

  
En procédant de manière analogue, on a préparé les esters éthyliques qui suivent et, après hydrolyse, les acides qui suivent : 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
idine-6-carboxylate d'éthyle, P.F. l8l-l83[deg.]C: 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
pyrimidine-6-carboxylique; 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
pyrimidine-6-carboxylique;

  
Acide 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
pyrimidine-6-carboxylique;

  
Acide 3-méthyl-1-(4-méthyl-phényl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
EXEMPLE 2

  
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les(1-éthoxy-alkylidène)-malonates de diéthyle ou le (1-éthoxybenzylidène)-malonate de diéthyle, on a préparé les esters qui suivent et, après hydrolyse, les acides qui suivent :

  
 <EMI ID=140.1> 

  
pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle; 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
pyrimidine-6-carboxylique;

  
Acide 5-méthyl-1-(4-méthyl-phényl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
6-carboxylique.

  
EXEMPLE 3

  
En répétant les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 2, mais en partant des 1-pyridyl-3-aminopyrazoles appropriés, on a préparé les esters qui suivent et, après hydrolyse, les acides qui suivent :

  
 <EMI ID=143.1> 

  
carboxylate d'éthyle, P.F. 203-207[deg.]C; 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
pyrimidine-6-carboxylique;

  
Acide 5-méthyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-

  
 <EMI ID=145.1> 

  
EXEMPLE 4

  
On a fait réagir du 1-benzyl-3-amino-pyrazole, P.F. 57-59[deg.]C (4 g) sur de l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (6 g) dans de l'éthanol anhydre (40 ml)

  
à la température de reflux, pendant 3 heures. Après le refroidissement, on a évaporé la solution sous vide jusqu'à siccité. La cristallisation, réalisée par dilution avec de l'hexane, a donné le N-(1-benzylpyrazol-3-yl)-aminométhylènemalonate de diméthyle possédant un point de fusion de 60-62[deg.]C (7,5 g)

  
que l'on a fait réagir sur de l'acide polyphospho-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
pendant 30 minutes. Après refroidissement, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau glacée; la neutralisation avec une solution aqueuse à 35 % de NaOH a donné un précipité que l'on a séparé par filtration et lavé à l'eau. La cristallisation dans du méthanol a donné 6 g de 1-benzyl-7-oxo-1H,7H-

  
 <EMI ID=147.1> 

  
P.F. 172-173[deg.]C que l'on a hydrolysé par chauffage avec un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique à 37 %

  
et d'acide acétique (300 ml) à la température de reflux pendant 4 heures. Après refroidissement,

  
on a neutralisé le mélange réactionnel jusqu'à un

  
pH de 6 avec une solution aqueuse à 35 % de NaOH et on a séparé le précipité par filtration pour le laver ensuite à l'eau; la cristallisation dans de l'alcool

  
 <EMI ID=148.1> 

  
198-199[deg.]C .

  
En procédant de manière analogue, mais en utilisant les (1-éthoxy-alkylidène)-malonate de diéthyle appropriés, on a préparé les esters qui suivent et, après hydrolyse, les acides qui suivent :

  
 <EMI ID=149.1> 

  
pyrimidine-6-carboxylique. 

  
EXEMPLE 5

  
On a fait réagir de l'acide 1-phényl-7-oxo-1H,7H-

  
 <EMI ID=150.1> 

  
du chlorure de thionyle (2,8 g) dans du dioxanne (70 ml), à la température de reflux pendant 1 heure, puis on a évaporé le mélange jusqu'à siccité sous vide. On a

  
mis la 6-chlorocarbonyl-1-phényl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo

  
 <EMI ID=151.1> 

  
(60 ml) et on l'a fait réagir à la température ambiante pendant 30 minutes sur de la méthylamine (3,75 g). On a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé

  
à l'eau jusqu'à neutralité; la cristallisation dans

  
un alcool isopropylique a donné 1,7 g de 1-phényl-7-

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
2,92 (d) (3H, -CH3); 6,73 (d) (1H, proton C-3); 7,37-7,75 (m) (5H, protons phényle); 7,91 (d) (1H,

  
 <EMI ID=154.1> 

  
(1H, proton C-5).

  
En procédant de manière analogue, mais en utilisant de l'ammoniac ou des amines appropriées, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=155.1> 

  
6-N-éthyl-carboxamide; 

  
 <EMI ID=156.1>  

  
 <EMI ID=157.1> 
-éthyl-carboxamide. EXEMPLE 6

  
En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais en utilisant les amines appropriées, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=158.1>  

  
 <EMI ID=159.1>  

  
 <EMI ID=160.1> 
-6-N-ethyl-carboxamide;

  
 <EMI ID=161.1> 

  
ne-6-N-isopropyl-carboxamide. 

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
rure de thionyle (0,8 ml) dans du dioxanne (30 ml) à la température de reflux pendant 3 heures, puis on a évaporé le mélange jusqu'à siccité sous vide. On a dissous le résidu dans du dioxanne (30 ml) et on l'a fait réagir sur du 2-(diéthylamino)-éthanol (1,2 g)

  
à la température ambiante pendant 24 heures. Après dilution à l'eau et alcalinisation par du NaC03, on

  
a extrait le précipité à l'acétate d'éthyle; l'évaporation jusqu'à siccité et la cristallisation dans du chloroforme ont donné 0,7 g de 1-phényl-7-oxo-1H,7H-

  
 <EMI ID=164.1> 

  
amino)-éthyle, P.F. 127-130[deg.]C.

  
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés aui suivent :

  
 <EMI ID=165.1> 

  
6-carboxylate de 2-(diéthylamino)-éthyle; 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
boxylate de 2-(diéthylamino)-éthyle.

  
EXEMPLE 8

  
On a fait réagir de la 6-chlorocarbonyl-1-phényl-

  
 <EMI ID=167.1> 

  
la N-(2-amino-éthyl)-pipéridine (2,5 g) dans du dioxanne (55 ml) à la température ambiante pendant
30 minutes. Après évaporation jusqu'à siccité sous vide, on a dissous le produit de la réaction dans du chloroforme et on l'a ensuite purifié sur une colonne

  
 <EMI ID=168.1> 

  
La cristallisation dans un mélange de CH2C12 et d'éther isopropylique a donné 2,1 g de 1-phényl-7-oxo-1H,7H-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=170.1>  

  
 <EMI ID=171.1> 

  
dine-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamide. 

  
EXEMPLE 9

  
On a fait réagir de la 6-chlorocarbonyl-1-phényl-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
température ambiante pendant 30 minutes. Après évaporation jusqu'à siccité sous vide, on a dissous le produit de la réaction dans du chloroforme et on l'a

  
 <EMI ID=173.1> 

  
un mélange de chloroforme et de méthanol = 95:5 comme éluant.

  
La cristallisation dans un mélange de CH2C12 et d'éther isopropylique a donné 2,35 g de 1-phényl-6-

  
 <EMI ID=174.1> 

  
7-one, P.F. 160-161[deg.]C.

  
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=175.1> 

  
pyrimidine-7-one;

  
5-m'éthyl-6-(4-méthyt-pipérazin-1-yl)carbonyi-1-ph'ényl-lH,7H- <EMI ID=176.1> 

  
imidine-7-one; 

  
 <EMI ID=177.1> 
-pyrazolo&#65533;1,5-a7pyrimidine-7-one. 

  
EXEMPLE 10

  
On a fait réagir de l'acide 1-phényl-7-oxo-1H,7H-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
agitation, à 120[deg.]C, pendant 20 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide d'une solution aqueuse à 35 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation dans un mélange de CHC13 et de méthanol a donné 4,5 g de 1-phényl-7-oxo-1H,7H-

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
(1H, proton C-3); 6,84 (d) (1H, proton thiazoly&#65533; C-5);

  
7,4 - 7,7 (m) (6H protons phényle et proton thiazolyle C-4); 7,98 (d) (1H, proton C-2); 9,45 (s) (1H, proton C-5); 11 (ls) (1H, -CONH-).

  
On procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=181.1> 
-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 184-187[deg.]C: EXEMPLE 11

  
On a fait réagir du 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-1H,

  
 <EMI ID=182.1> 

  
(17 g) sur de la 2-aminopyridine (10,8 g) dans de l'acide polyphosphorique (270 g), sous agitation, à
120[deg.]C, pendant 2 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide d'une solution aqueuse à 35 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau;

  
la cristallisation avec un mélange de CH2C12 et de méthanol a donné 14 g de 5- méthyl-1-phényl-7-oxo-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
2,88 (s) (3H, -CH3); 6,62 (d) (1H, proton C-3); 6,99
(m) (1H, proton pyridyle C-5); 7,38 - 7,50 (m) (5h, protons phényle); 7,70 (ddd) (1H, proton pyridyle C-4); 7,82 (d) (1H, protor C-2); 8,26 (dd) (1H, proton pyridyle C-3); 8,34 (d) (1H, proton pyridyle C-6); 10,5 (ls) (1H, -CONH-). 

  
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=185.1>  

  
 <EMI ID=186.1> 
-hydroxy-2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 280-290[deg.]C dec.;

  
 <EMI ID=187.1> 
-phényl-3-pyrazolyl)-carboxamide, P.F. 248-252[deg.]C; 

  
 <EMI ID=188.1>  

  
 <EMI ID=189.1>  

  
 <EMI ID=190.1> 

  
idine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide; 

  
 <EMI ID=191.1>  

  
 <EMI ID=192.1> 

  
pyrimidine-6-N-(2-thiazolyl)-carboxainide; 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
dine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide. 

  
EXEMPLE 12

  
On a fait réagir du 1-benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo

  
 <EMI ID=194.1> 

  
de la 2-aminopyridine (5,2 g), dans de l'acide polyphosphorique (87 g) sous agitation, à 120[deg.]C pendant

  
5 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide d'une solution aqueuse à 35 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation. dans du diméthylformamide a donné 1,5 g de 1-benzyl-

  
 <EMI ID=195.1> 

  
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=196.1> 
-6-N-(6-méthyl-2-pyridyl)-carboxamide. 

  
EXEMPLE 13

  
On a fait réagir du 1-méthyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo

  
 <EMI ID=197.1> 

  
de la 2-aminopyrimidine (2,9 g) dans de l'acide polyphosphorique (51 g) sous agitation à 110[deg.]C, pendant

  
3 heures. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation avec une solution aqueuse

  
à 35 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau; la cristallisation dans un mélange de CH2C12 et d'éthanol a donné 2,6 g de

  
 <EMI ID=198.1> 

  
(2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 222-226[deg.]C, R.M.N.
(CDC13-CF3COOD) ô p.p.m.: 4,71 (s) (3H,CH3); 6,97 (d)
(1H, proton C-3); 7,80 (m) (2H, protons pyridyle C-4 et C-5); 8,50 (m) (3H, proton C-2; protons pyridyle C-3 et C-6); 9,11 (s) (1H, proton C-5).

  
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=199.1>   <EMI ID=200.1> 
-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamide..  EXEMPLE 14

  
En procédant de manière analogue, à celle décrite aux exemples 12 et 13, mais en utilisant les amines hétérocycliques appropriées, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=201.1> 
-(2-thiazolyl)-carboxamide; 

  
 <EMI ID=202.1> 
-méthyl-2-thiazolyl)-carboxamide; 

  
 <EMI ID=203.1>  EXEMPLE 15

  
On a fait réagir de la 2-amino-pyridine (4,86 g) dissoute dans de la pyridine anhydre (10 ml) sur du

  
 <EMI ID=204.1> 

  
(4 g) et on a maintenu le mélange à la température de reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement, dilution à l'eau glacée et neutralisation à l'aide d'une solution aqueuse à 37 % de NaOH, on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé à l'eau et

  
 <EMI ID=205.1> 

  
un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 98:2 comme éluant. La cristallisation dans du méthanol

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
C-3), 7,04 (m) (1H, proton pyridyle C-5), 7,3-7,9 (m)
(6H, protons pyridyle et phényle C-4), 7,94 (d)

  
(1H, proton C-2), 8,2-8,45 (m) (2H, protons pyridyle C-3 et C-6), 9,25 (s) (1H, proton C-5), 11,2 (ls)
(1H, CONH-). 

  
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=208.1> 

  
6-N-(2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 184-187[deg.]C. 

  
EXEMPLE 16

  
En procédant de manière analogue à celle décrite dans les exemples 3,10 et 11, on a préparé les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=209.1> 
-(6-méthyl-2-pyridyl)-carboxamide; 

  
 <EMI ID=210.1>  

  
 <EMI ID=211.1> 
-N-(2-pyridyl)-carboxamide. 

  
EXEMPLE 17

  
On a fait réagir le 1-(4-nitro-phényl)-7-oxo-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
HC1 à 37 % (15 ml) et de l'acide acétique (45 ml)

  
sous agitation, à 60[deg.]C pendant 3 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'eau et on l'a ensuite mis en suspension sous agitation dans une solution aqueuse à 2,5 % de NaHC03; on a séparé le produit

  
par filtration, on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité et on l'a ensuite cristallisé dans un mélange de CHC13 et de méthanol pour obtenir 2,9 g de 1-(4-amino-

  
 <EMI ID=213.1> 

  
(2-pyridyl)-carboxamide, P.F. 235-245[deg.]C déc.

  
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=214.1> 

  
pyrimidine-6-N-(2-pyridyl)-carboxamide. 

  
EXEMPLE 18

  
On a fait réagir du 1-(4-amino-phényl)-7-oxo-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
carboxamide (2 g)., préparé de la manière décrite

  
à l'exemple 17, sur de l'anhydride acétique (2 ml) dans du diméthylformamide (30 ml), en présence de pyridine (2 ml), à 120[deg.]C, pendant 1 heure. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec du méthanol de façon à obtenir 1,7 g de 1-(4-acétylamino-phényl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo

  
 <EMI ID=216.1> 

  
327-332[deg.]C.

  
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent :

  
 <EMI ID=217.1> 

  
EXEMPLE 19

  
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 11, on a préparé les composés qui suivent: 

  
 <EMI ID=218.1> 
-(2-pyrazinyl)-carboxamide; 

  
 <EMI ID=219.1>  

  
EXEMPLE 20

  
On a fabriqué des comprimés pesant chacun 100 mg et contenant chacun 50 mg de la substance active, comme suit :

  
Composition (pour 10.000 comprimés)

  

 <EMI ID=220.1> 


  
On a mélangé le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-1H,7H-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
le lactose et la moitié de l'amidon de mais; on a ensuite forcé le passage du mélange à travers un tamis à ouverture de 0,5 mm. On a mis l'amidon de mais

  
(18 g) en suspension dans de l'eau chaude (180 ml). On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre. On a séché les granules, on les a broyés sur un tamis à calibre des mailles de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, de talc et de stéarate de magnésium, on a soigneusement mélangé le tout et on a transformé en comprimés en se servant

  
de poinçons d'un diamètre de 8 mm.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés qui répondent à la formule générale (I) <EMI ID=222.1>

dans laquelle

R1 représente a) un groupe pyridyle, non substitué <EMI ID=223.1>

b) un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi

les halogènes, les radicaux trihaloalkyle en

chacun des symboles R2 et R3 représente indépendamment

un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alkyle

<EMI ID=225.1> R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

dans lequel

ment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en

l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino, N-pyrrolidinyle ou N-pipérazinyle, tous les noyaux étant, soit non substitués, soit substitués par des radicaux alkyle

b') un radical

noyau hétérocyclique insaturé contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, non substitués ou substitués par un

ou deux substituants choisis parmi les halogènes,

hydroxy et phényle;

d') un radical

, dans lequel m est

cations qui leur ont été attribuées plus haut; ou

substitué ou substitué par un groupe

<EMI ID=240.1> significations qui leur ont été attribuées plus haut; et

R5 n'est pas tel que défini ci-dessus sous é') lorsque

ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

-(2-pyridyl)-carboxamide; <EMI ID=270.1>

pyrimidine-6-carboxylique et

Acide 5-méthyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo

pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

2. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle :

en C1-C6; ou phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi le chlore, les radicaux méthyle, amino et acétylamino;

chacun des symboles R2 et R3 représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou le radical méthyle;

dans lequel

l'atome auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino ou N-pipérazinyle où le noyau N-pipérazinyle est soit non substitué, soit substitué

dans lequel RR repré-

sente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou un atome de chlore ; cet) un radical -NHR9 , dans lequel R9 représente un groupe pyridyle, pyrimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzothiazolyle, où tous les groupes sont soit non substitués, soit substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, de brome, les radicaux méthyle et méthoxy; ou

, dans lequel

ont été attribuées plus haut, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

3. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle :

non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi le chlore, les radicaux méthyle, amino et acétylamino ;

chacun des symboles R2 et R3 représente indépendam ment un atome d'hydrogène, de chlore ou le radical méthyle ;

R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle

, dans lequel

pendamment un atome d'hydrogène ou un radical <EMI ID=258.1>

auquel ils sont attachés, forment un noyau morpholino, pipéridino ou N-pipérazinyle où le noyau N-pipérazinyle n'est pas substitué ou est

sente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, le radical méthyle ou méthoxy ;

un groupe pyridyle, pirimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzothiazolyle où tous les groupes sont soit non substitués, soit substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, de brome, les radicaux méthyle et méthoxy ;

, dans lequel

leur ont été attribuées plus haut;

ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

4. Composé choisi dans le groupe formé par les substances qui suivent : <EMI ID=267.1> <EMI ID=268.1> <EMI ID=269.1>

5. Procédé de préparation d'un composé de la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisée en ce que :

a/ on cyclise un composé de la formule (II)

dans laquelle

un groupe nucléophile capable d'enlever aisément le proton lié à l'atome d'azote du noyau pyrazolyle, ou un sel d'un tel composé; ou b/ on fait réagir un composé de la formule (III)

dans laquelle

groupe carboxyle libre ou estérifié, ou un sel d'un tel composé, sur un composé de la formule (IV)

H2N-R9

dans laquelle

la revendication 1, ou un dérivé réactif d'un tel composé, de façon à obtenir les composés de

sous CI); ou

c/ on fait réagir un composé de la formule (V)

dans laquelle

définies dans la revendication 1 et Z représente un groupe carboxyle réactif, sur un composé de la formule (VI)

ou de la formule (VII)

ou de la formule (VIII)

dans lesquelles

définies dans la revendication 1, de façon à obtenir les

les significations telles que définies dans la revendica-

le souhaite, on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le

en un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et/ou, si on le souhaite, on obtient un composé libre de la formule (I) à partir d'un de ses sels et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères en les isomères singuliers.

6. Composition pharmaceutique contenant un véhicule ou excipient et/ou un diluant appropriés et, à titre de principe actif, au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.