CA1205804A - Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoxalines et de leurs sels - Google Patents
Procede de preparation de nouvelles imidazoquinoxalines et de leurs selsInfo
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Abstract
L'invention concerne la préparation de nouvelles imidazoquinoxalines et de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables, (I) < IMG > où R1 est OH, alcoxy (1-5C) ou cyclohexylcarbonyloxyméthoxy, R2 est hydrogène, alcoyle (1-8C), alcoxycarbonylvinyl (4-7C) ou R2 est COR où R est hydrogène, alcoyle (1-8C), cycloalcoyle (3-10C), alcényle (2-4C), alcoxy (1-5C), alcoxycarbonyle (2-5C) NH2, CF3, CHCl2, phényle, aralcoyle (7-10C), aralcoxy (7-10C), ou R2 est -CO-NH(CH2)n-X où soit n = 0 et X est phényle, soit n = 1 à 5 et X est -NR3R4 où R3 et R4 sont hydrogène, alcoyle (1-5C), cycloalcoyle (3-7C) aryle ou aralcoyle (6-8C), ou forment avec l'azote un hétérocycle saturé (4-8C), pouvant renfermer un oxygène, un soufre ou un autre azote, lequel peut être substitué par un alcoyle (1-3C) ou alcoxycarbonyle (2-5C), ou X est: < IMG > ou R2 est -A-(CH2)m-Y; où A est -CO- ou -CO2-, m et Y est -N-R3R4. Les produits de formule (I) sont utiles comme médicaments, notamment antiallergiques.
Description
~2~S~
La presente invention a pour objet un procede pour preparer de nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, repondant à la Eormule generale:
l CO-R
9 ~ ~ ~
N (I) dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle, un radical alcoxy renfermant de l a 5 atomes de carbone ou un groupe- -ment cyclohexylcarbonyloxymethoxy;R2 represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ren-fermant de l a 8 atomes de carbone, un groupement alcoxy-carbonylvinyle renfermant de 4 a 7 atomes de carbone, ou R2 represente un groupement -CO-R aans lequel R représente un
La presente invention a pour objet un procede pour preparer de nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels, repondant à la Eormule generale:
l CO-R
9 ~ ~ ~
N (I) dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle, un radical alcoxy renfermant de l a 5 atomes de carbone ou un groupe- -ment cyclohexylcarbonyloxymethoxy;R2 represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ren-fermant de l a 8 atomes de carbone, un groupement alcoxy-carbonylvinyle renfermant de 4 a 7 atomes de carbone, ou R2 represente un groupement -CO-R aans lequel R représente un
2~ atome d'hydrogene un radical alcoyle linéaire ou ramifie, renfermant de l a 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 a lO atomes de carbone, un radical alcenyle renfermant de 2 a 4 atomes de carbone, un radical alcoxy ren-~ermant de l a 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluoromethyle ou dichlorométhyle, un radical phe-nyle ou aralcoyle renfermant de 7 a lO atomes de carbone, un radi.cal aralcoxy renfermant de 7 à lO atomes de carbone, ou R2 represente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel soit n est égal a O et X représente un groupement phényle, soit n represente un nombre entier qui peut varier ,, . , ~y -- 1 .
:: ' ~?S~
de l à 5 et X représente un groupement -N \ dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, lineaire ou ramifié, renfermant de l a 5 atomes de carbone, un radical cyclo-alcoyle renfermant de 3 a 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un he-terocycle saturé renfermant de 4 a 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un at~me d'oxygene, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant a son tour etre.substitué par un radical alcoyle renfermant de l a 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone ou en~in X represente un groupement ~ NH ~N
\~NH3 : 20 H
dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement -A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m represente un nombre entier qui peut varier de 1 a 3 et représente un groupement -N \ dans lequel R3 et R4 ont R~
la signification déja indiquée.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, - le terme radical alcoxy renfermant de l a 5 atomes de car-bone desi~ne par exemple un radical methoxy, éthoxy, propoxy, ;~2~580~
isopropoxy ou butoxy;
- le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone désigne par exemple un radical methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobu-tyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, n-heptyle ou l-ethylpentyle;
- le terme radical alcoxycarbonyl-vinyle renfermant de 4 a 7 atomes de carbone designe par exemple un radical methoxy-carbonylvinyle ou ethoxycarbonylvinyle;
- le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone designe par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou adamantyle;
- le terme radical alcenyle renfermant de 2 a 4 atomes de carbone designe par exemple un radical vinyle ou allyle;
- le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone deslgne par exemple un radical methoxycar-bonyle ou ethoxycarbonyle;
- le terme radical aralcoyle renfermant de 7 a 10 atomes de carbone designe par exemple un radical benzyle ou phenethyle;
- le terme radical aralcoxy renfermant de 7 a 10 atomes de carbone designe par exemple un radical benzoxy ou phenéthoxy;
- le terme radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone designe par exemple un radical phényle, benzyle ou phenethyle;
l'expression hetérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de sou-fre ou un autre atome d'azote désigne par exemple des radi-caux tels que les radicaux pyrrolidino, piperidino, 2,3,4,5,-6,7-hexahydroazepino, tropanyle, morpholino, thiomorpholino ou piperazin-l-yl.
Les produits de formule (I) a l'exception de ceux dans laquelle Rl represente un groupement hydroxyle, pré-sentent un caractere basique; dans ce cas, les sels formés peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides .~ S~
chlorhydrique, hromhydrique, lodhydrique, nitrique, sulfu-rique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tar-trique, citrique, oxalique, glyo-xylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulEonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
Les produits de formule (I) dans laquelle R~
représente un groupement hydroxyle présentent un caractere acide, dans ce cas, les sels peuvent être des sels métalli-ques ou des sels d'addition avec les bases azotees.
Les sels metalliques peuvent être par exemple,les sels de metaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, de metaux alcalino-terreux, tel que le cal-cium, ou de metaux tel l'aluminium ou le magnesium.
Les sels de bases azotees peuvent être, par e~em-ple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles la tromethamine, la lysine, l'arginine, la triethanolamine.
Parmi les produits obtenus par le procede, objet de l'invention, on peut citer notamment les derives repon-dant à la formule generale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce que dans ladite formule ~I), Rl représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les derivés repondant à la formule generale (I) ci-dessus, ; ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), Rl represente un radical hydroxyle ou un radi-cal éthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe-ment -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, lineaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 1~ atomes de car-bone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 ~2~ 0~
a 5 atomes de carbone, un radical phenyle, un radical benzoxy, ou R2 represente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X
dans leque~ n est egal à 2 et X représente un groupement -N \ dans lequel R3 et R~, identiques ou dif~erents, representent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont lies un radical pyrrolidino, piperidino, morpho-lino, thiomorpholino, piperazin-l-yl, methyl-piperazin-l-yl ou ethoxycarbonylpiperazin-l-yl ou X represente un groupement:
-S-C ~ Br~ ou ~3 H Cl~
`NH3 ~
H
ou enfin R2 represente un groupement -A-(CH2)m-Y
dans lequel A represente un groupement -CO- ou -C02-, m est egal à 1 ou 2 et Y a la signification precitee.
Parmi ces derniers, on retient tout particuliere-ment les produits repondant à la formule generale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, dans laquelle Rl représente un radical hydroxyle ou un radical ethoxy et R2 represente un groupement -CO-R dans lequel R represente un radical alcoyle, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes dè carbone, et notamment le diethyl 4,5-dihydroimidazo S~
L~/2-a~7quinoxaline 2,5-dicarboxylate et 1'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonylimidazo L~,2-a~7quinoxaline 2-carboxylique, ainsi que son sel de tromethamine.
Le procedé de l'invention, pour preparer les deri-ves tels que definis par la formule (I), ci-dessus, dans laquelle Rl represente un groupement alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes de carbone et R2 a la signification deja indiquee, à l'exclusi.on des groupements -CHQ, -CO NH-(CH23n-X, -A-(CH2)m-Y, ainsi que leurs sels, est caracterise en ce que l'on reduit un derive de formule (II):
CO -Alc ~ ~ (II) dans laquelle Alc represente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un derive de for-mule ~IA):
~ C2 Alc ~ N ~
dans laquelle Alc a la signification dejà indiquee et que:~ soit on isole et, si desire, salifie ce dernier, - soit on fait reagir ce derive de formule ~IA) avec un . .
produit de formule (III):
2 ~III) ~2~S~O~
dans laquelle R'2 a la signification de R2 à l'exclusion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO, ~CO~NH~(CH2)n~X et ~A~tCH2~m~Y et Z represente un atome d~halogène, pour obtenir le produit de formule (IB):
CO -Alc \
~ N ~ (IB3 recherché dans laquelle Alc et R'2 ont la signification dejà indiquee et, le cas échéant, salifie ce dernier.
Dans des modes d'exécution préféres du procéde de l'invention:
- la reduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effec-tuee au moyen dlun réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en pré-sence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon . actif, la reduction est de preference effectuee au sein d'un solvant or~anique tel que l'ethanol ou le tetrahydrofuranne;
- Z représente un atome de chlore ou de brome;
- la reaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétra-hydrofuranne, les solvants chlorés, tels que le dichloro-méthane, le cnloroforme ou le dichloroéthane, le cas écheant, en ajoutant une base minerale telle que le carbonate de sodium ou de potassium.
Les derives de formule IA peuvent etre transformes en dérivés de formule IB sans isolement intermédiaire.
L'invention a également pour obje.t un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I
58~
ci-dessus, dans laquelle Rl représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represente un radical alcoyle, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 ~ 8 atomes de carbone, caracterise en ce que l'on alcoyle dans des conditions reductrices un derive de formule IA, en uti-lisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupement R2 que l'on veut introduire en position 5.
Dans des conditions preferentiellés d'execution de ce procede la reaction est e~fectuee par hydrogenation dans des conditions acides, en presence d'un catalyseur, par exemple, le palladium sur charbon actif.
L'invention a egalement pour objet un procede de preparation cles derives tels que definis par la formule I
ci-dessus, dans laquelle Rl represente un radical alcoxy lS renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represente un ~roupement CO-R, dans lequel R est defini comme ci-dessus, caracterise en ce que l'on fait reagir un derive de formule IA avec un acide de formule R-CO-OH.
Dans des conditions preferentielles d'execution de ce procede on opère au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de methylène, en presence d'un agent activateur tel que le carbonyl-diimidazole. Ainsi, par exemple, les derives de formule I, dans laquelle R represente un groupe-ment CHO sont prepares a partir d'acide formique.
L'invention a egalement pour ob]et un procede de preparation des derives tels que definis par la formule II) ci-dessus dans laquelle Rl represente un groupement alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes de carbone et R2 represente un groupement -CO-NH-(CH2~n-X, ainsi que de leurs sels, carac-terise en ce que l'on fait reagir un produit de formule (IA):
s~
=~C02Alc dans laquelle Alc a la signification dejà indiquee, soit avec un isocyanate de phenylel pour obtenir directement un produit de formule II) dans laquelle R2 represente un groupe-ment -CO-NH-C6H5 que l'on peut salifier si desire, soit avec un isocyanate de formule (IV):
Q-(CH2)n,-N=C=O (IV) dans laquelle n' represente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q represente un atome d'halogene, pour obtenir un produit de formule IV):
20 . CO2-Alc ~ N ~ ~V3 25 ~ CO-NH-(CH2)n,-Q
dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification dejà incli-quee, puis fait reagir ce dernier avec un produit de formule (VI):
H-X' (VI3 dans laquelle X' a la signiEication déjà indiquee pour X, à
l'exception de phenyle, pour obtenir le produit de formule (Ic): .
~S~
~ CO -Alc ~ NJ ( C) CO-NH-(CH2)n'-X' recherché dans laquelle Alc, n' et X' ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
I 10 Dans des modes d'exécution preferes du procede de ` l'invention:
v - la reaction du produit de formule ¦IA) avec l'isocyanate de phenyle ou l'isocyanate de formule (IV) est e~fectuee au sein d'un solvant organique anhydre tel gue le toluène, le tetrahydrofuranne, le dichloromethane ou le dichloroethane, au reflux du melange, - Q represente un atome de chlore ou de brome, - la reaction du produit de formule (V) avec le produit de formule lVI) est effectuee au sein d'un solvant organique : 2Q anhydre tel que le toluene, le tetrahydrofuranne, le di- -chloromethane ou le dichloroethane, au reflux du mélange.
L'invention a aussi pour obiet un procede de pre-paration des derives tels que definis par la formule ~I) ci-dessus dans laquelle Rl represente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represen-te un groupement -A-(CH2)m-Y, ainsi que de leurs sels, caracterisé
en ce que 1'on fait réagir un produit de formule (IA):
CO -Alc . ~ /
~ N r lI~) BO~
dans laquelle Alc a la signification deja indiquee, avec un produit de formule (VII):
Q-A-(CH2)m-Q (VII) dans laquelle A represente un groupement -CO- ou -CO2- et m et Q ont la signification deja indiquee, pour obtenir un produit de Eormule (IX):
~ 02-Alc ~ N ~ N
A (CH2)m Q
dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification deja indiquee, puis fait reagir ce dernier avec un produit de formule (X):
H-Y IX) dans laquelle Y a la signification deja indiquée, pour ob-tenir un produit de formule (ID):
CO -Alc ~ N ~ N (ID) A ICH2~m Y
recherche dans laquelle A, Alc, m et Y ont la signification déja indiquee et, le cas echéant, salifie ce dernier.
Dans des modes d'execution preferes du procede de ~Z~P5~0~
l'invention:
- la reaction du produit de formule (IA) avec le produit de ~ormule VII es-t e~fec-tuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dimethylformamide, le toluene, le tetra-hydro~uranne ou un solvant chlore, tel que le dichlorométhane,le chloroforme ou le dichloroethane, le cas echeant, en pre-sence d'une base minerale telle que le carbonate de sodium ou de potassium;
- la reaction du produit de formule (IX~ avec le produit de formule (X) est effectuee au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluene, le tetrahydrofuranne, le dichloro-methane ou le dichloroethane.
L'invention a enfin pour objet un procede de prepa-ration des derives tels que de~finis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle ouun groupement cyclohexylcarbonyloxymethoxy et R2 a la signi-fication deja indiquee, ainsi que de leurs sels, caracterise en ce que l'on saponifie un ester de formule (I'):
~ CO2-Alc ~ N
dans laquelle Alc et R2 ont la signification déja indiquée, pour obtenir un acide de formule ~I"):
COOH
~ ~ (I") ~2~0~
dans laquelle R2 a la signification dejà indiquee et, si desire, salifie ce dernier, puis le cas echeant, fait reagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclo-hexylcarbonyloxy methylique, pour obtenir le produi-t de S formule (I):
~CO--Rl ~ ~ (I3 R2 : -recherche dans lequel Rl represente un groupement cyclo-hexylcarbonyloxy methoxy et R2 a la signification dejà
indiquee, que l'on peut salifier le cas echeant.
Dans des modes d'execution preferes du procede de l'invention:
- la saponification est effectuee au moyen d'un hydrox~de tel que l'hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'ethanol;
- la reaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy methylique est effectuee en presence d'un carbonate alcalin et notamment du carbonate de lithium, dans le dimethylformamide.
Les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I), peuvent etre prepares en faisant reagir lesdits produits de formule (1) avec un acide tel que ceux decrits precedemment de preference en quantite equimolecu-laire.
Les sels metalliques ou de bases azotees des pro-duits de formule (I) dans laquelle Rl represente un groupe-ment hydroxy peuvent être prépares en faisant reagir lesdits produits de formule (I) a~ec la base .correspondante.
Les produits, objet de la presente invention, ~z¢~
possedent de tres interessantes proprietes pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables proprie-tes anti-allergiques.
Ces proprietes sont illustrees plus loin dans la partie experimentale.
Ces proprietes ~ustifient l'utilisation des nou-velles imidazoquinoxalines, objet de la presente invention, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, a titre de medicaments.
Parmi les medicaments, selon l'invention, on retient de preference les medicaments, caracterises en ce qu'ils sont constitues par les derives repondant a la formule (I) dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de l a 5 atomes de carbone et R2 a la signification deja indiquee ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment les medica-ments caracterises en ce qu'ils sont constitues par les derives repondant a la formule (I) dans laquelle Rl repre-sente un radical hydroxyle ou un radical ethoxy 7R2 represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ren-fermant de 1 a 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R
dans lequel R represente un radical alcoylel lineaire ou ramifie, renfermant de l a 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 a lO atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical phenyle, un radical benzoxy, ou R2 represente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel n est egal a 2 et X represente un groupement j R3 -N \ dans lequel R3 et R~, identiques ou differents, 5~
représentent un atome d'hydrogene, un groupement alcoyle,' linéaire ou ramifié, renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont lies un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-l-yl, métllyl-pipérazin-l-yl ou éthoxycar~onylpipérazin-l-yl ou X represente un groupement:
-S-C ~ Br ~ ou ~N~
H
ou enfin R2 represente un groupement -A-(CH2)m-Y
dans lequel ~ represente un groupement -CO- ou -CO2-, m est egal a 1 ou 2 et Y a la signification'precitee r ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les medicaments preferes selon l'invention, on retient tout particulièrement ceux caracterisés en ce qu'ils sont constitues par les derives repondant à la for-mule (I) dans laquelle Rl représente un radical hydroxyle ou un radical ethoxy et ~2 represente un groupement -CO-R
dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifier renfermant de 1 a 8 atomes'de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables et notamment le diethyl ~,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2,5-dicar-boxylate et l'acide 4~5-dihydro 5-ethoxycarbonyl imidazo ' L~,2-a~7quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que son sel de tromethamine.
Ces medicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des . - 15 -~2~?S~
bronchites asthmatiformes d'origine allergique.
La dose usuelle variable selon le pxoduit utilise, le sujet traite et l'affection en cause peut être, par exemple, de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Les derives de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceu-tiquement acceptables peuvent donc etre utilises pour preparer des compositions pharmaceutiques les renEer-mant à titre de principe actif.
A titre de medicaments, les derives repondant à
la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorpores dans des compositions pharmaceuti-ques destinees à la voie digestive, parenterale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou liquides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utllisees en medecine humaine, comme 7 par exemple, les comprimes, simples ou dragei~ies, les gelules, les granules, les suppositoires, les sirops, les aerosols, les cremes, les pommades, les preparations injectables; elles sont preparees selon les methodes-usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incor-pores à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, la lactose, l'amidon, le stearate de magnesiumj le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffini-ques~ les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Le procede de l'invention permet de preparer des produits intermediaires nouveaux, à savoir:
- les prod~its de formule (V):
- 16 ~
~?5804 CO~-Alc ,~
~ N ~ ~V) ~O NH-(c~2)n,_Q
dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, n' represente un nombre entier qui p~ut varier de 1 a 5 et Q r~presente un atome d'halogène;
- les produits de formule (IX~:
C2 Alc ,=~
~ N ~ (IX) A-(CH2)m-Q
dans laquelle Alc, A, m et Q ont la signification deja indiquee.
Les produits de formule (II) utilises dans la mise en oeuvre du procede peuvent être prépares comme indiqué
dans le brevet janonais n~ 1.121.353 du 6 avril 1~82 au nom de la demanderesse.
Il va être donne maintenant a titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : 4,5-dihydroimidazo LI,2-a7 quinoxaline 2-carboxy-late d'éthYle.
On dissout 1,6 g de bromhydrate d'imidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle (decrit dans le bPevet japonais n 1.121.353) dans 50 cm3 d'ethanol, puis ajoute lentement 0,5 g de borohydrure de sodium. Lorsque ; la reaction est terminee, on verse le melange dans 250 cm3 ' t~t~
O~
d'eau et extrait a l'ace-tate d'ethyle. On decantel lave la phase organique a l'eau, la seche et evapore le solvant.
On obtien-t 1,2 g de produit attenduO F = 206-208C.
Exemple_2 : 4,5-dihydro 5-(diethylaminoacetyl) imidazo L~,2-a7 quinoxaline 2~carboxylate d'ethyle.
Stade A : 4L5-dihydro 5-chloroacetylimidazo ~ L2-a7 guinoxa-_______ . _____ ____________ ___ _________ _____ ______ l~ne 2-carboxylate d'eth~le.
On dissout 2 g de 4,5-dihydroimidazo Ll,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 20 cm3 de dimethyl-formamide, puis ajoute 2 cm de chlorure de chloroacetyleet maintient sous agitation pendant une nuit. On Eiltre les cristaux blancs formes et les recristallise dans l'ethanol. On obtient 2,27 g de produit attendu.
F = 178-183C.
Stade B : 4L5-dihydro 5-ldiethylaminoacetyll imidazo ~2-_______ _ ____ ______ ____ __________ _ _______ _ __ ~uinoxaline 2-carboxylate_d'ethyle.
On dissout 0,8 g de 4,5-dihydro 5-chloroacetyl-imidazo E, 2-~7 quinoxaline ~-carboxylate d'ethyle dans 40 cm3 de toluene, puis ajoute 10 cm3 de diethylamine, main-tient sous agitation a temperature ambiante pendant unenuit, puis porte à 60C pendant 4 heures. On verse le melan-ge dans l'eau, extrait à l'acetate d'ethyle, decante, lave la phase organique à l'eau, la sèche et evapore le solvant.
Le residu est chromatographie sur silice en eluant au chloro-forme et on obtient 0,8 g de produit attendu.F = 116-118C.
Exemple 3 : 4,5 dihydroimidazo ~,2-a7 quinoxaline 2 ! 5~
dicarboxylate d'ethyle.
On dissout 1 g de 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 5 cm de dimethyl-formamide, puis ajoute 0,5 g de chloroformiate d'ethyle et maintient sous agitation après 2 heures, on ~iltre les cristaux formés~ les triture dans l'eau puis les chromato-graphie sur silice en éluan-t à l'acetate d'ethyle. On ~2~5~
obtient 0,98 g de produit attendu. F = 151-153C.
Exemple 4 : 4,5-dihydro 5-(phenylcarboxamido) imidazo L~r 2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
On met en suspension 1 g de 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 10 cm3 de ~oluène anhydre, puis traite par de l'isocyanate de phenyle et porte le melange au reflux. Après 1 heure, on refroidit, essore les cristaux et les recristallise dans l'éthanol'.
On obtient 1,39 g de produit attendu. F = 213-215C.
Exemple 5 : 4,5-dihydro 5-(morpholinoethYlcarboxamido) imidazo L~,2-a~7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Stade A : 4L5-dihydro 5-~chloroethylcarboxamido) imidazo LIL2-~7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Le produit a ete prepare a partir de 4,5-dihydro-imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle et d'iso-cyanate de chloroethyle en appliquant la methode decrite a l'exemple 4.
Stade s : 4,5-dihydro 5-~mor~holinoethylcarboxamidol imidazo LlL2-a7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
On dissout le produit attendu au stade A dans 100 cm3 de toluene anhydre puis ajoute 1 cm3 de morpholine et porte au reflux pendant 6 heures. On refroidit, filtre le chlorhydrate de morpholine, concentre le filtrat et chromatographie le residu sur silice en eluant au melange chloroforme-methanol (97/3). On obtient 0,21 g de produit attendu. F = 180-183C.
Exemple 6 : Acide 4~5-dihydro 5-~methoxycarbonyl) imidazo - L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylique.
On dissout 1,1 g de 4,5-dihydro 5-(methoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 18 cm3 de methanol et 6 cm3 d'eau, puis ajoute 4 cm3 d'hydro-xyde de sodium lN et agite à 50C pendant une nuit. On ajoute ensuite 1 cm3 d'hydroxyde de sodium lN, et continue l'agitation pendant 3 heures. On acidifie par addition ~s~
d'acide chlorhydrique concentre, essore le solide forme et le cristallise dans le methanol. On ob-tient 0j6 g de pro~
duit attendu. F = 204-2Q8C.
Exemples 7 a 44.
En utilisan-t une methode analogue à celle décrite dans l'un quelconque des exemples 1 à 6, mais en partant du compose de depart correspondant de formule IA, les pro-duits des exemples 7 à 2Q et 23 à 43 ont ete prepares. Les methodes utilisee~ dans les exemples 21, 22 et 44 sont donnees ci-après.
Exemple 7 : 5-acetyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 8 : 4,5 dihydro 5-(benzyloxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2 carboxylate d'ethyle.
Exemple 9 : 4,5-dihydro 5-(methoxycarbonyl) imidazo L~,2~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 10 : 4,5-dihydro 5-~piperidinoacetyl) imidazo L~l2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 11 : 4,5-dihydro 5-(propyloxycarbonyl) imidazo 2Q C~2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 12 : 4,5-dihydro 5-(butyloxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 13 : Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(piperidinoethyl-carboxamido) imidazo C,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 14 : 4,5-dihydro 5-(diethylaminoethylcarboxamido) imidazo E, 2-~ quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 15 : Acide 4,5-dihydro 5-ethoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylique.
Exemple 16 : 5-isobutyryl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-caxboxylate d'ethyle.
Exemple 17 : 5-cyclopropanoyl 4,5-dihydroimidazo C,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Ex`emple 18 : 5-benzoyl 4,5-dihydroimidazo ~F,2-~7 quinoxa-line 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 19 : S-propionyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxa-line 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 20 : 5-cyclopentanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 21 : 5-methyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 22 : Chlorhydrate du 5-ethyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2 carboxylate d'ethyle.
Exemple 23 : Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-methylpipera-zinoethylcarboxamido) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 24 ~ Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-ethoxycarbonyl-piperazinoethylcarboxamido) imidazo ~F,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 25 : Chlorure de 2-ethoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo Ll,2-~7 quinoxalin-5-yl) 2'-ethylcarboxamidothiouronium.
Exemple 26 : 4,5-dihydro 5--trimethylacetylimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 27 : Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-morpholino-ethoxycarbonyl) imidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 28 : 5-acryloyl 4,5-dihydroimidazo E, 2-~7 quinoxa-line 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 29 : 5-cyclobutanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 30 : Chlorhydrate de 5-di-n-butylaminoethylcarboxa-mido-4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2~carboxylate d'ethyle.
Exemple 31 : 5-butanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~1 quinoxa-line 2-carhoxylate d'éthyle.
Exemple 32 : 5-trifluoroacétyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 33 : 5-ethoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 ~L;2q~5~
quinoxaline 2-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxymethyle.
Exemple 34 : 5-dichloroacétyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 35 : 4,5-dihydro 5-~2-ethoxycarbonylvinyl) imidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 36 : 5-(bromopropionyl) 4,5-dihydroimidazo ~,2-37 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 37 : 5-(adamantoyl) 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 3~ : 5-(2-ethylhexanoyl) 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 39 : Dichlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-methyl-piperazinoethoxycarbonyl) imidazo G~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 40 : Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-piperidino-ethoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 41 : 4,5-dihydro 5-(ethoxalyl) imidazo ,2-~7 quinoxaline 2-carboxy]ate d'ethyle.
Exemple 42 : 4,5-dihydro 5-carbamoylimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 43 : 4,5-dihydro 5-(ethoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate de tris(hydroxymethyl)methanammo-nium.
Exemple 44 : 5-formyl 4,5-dihydroimidazo L~2-a7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Les donnees experimentales pour tous les composes des exemples 1 à 44 sont indiquees dans le tableau I ci-après. Le tableau I indique aussi pour les exemples 7 a 44 la methode utilisee pour la préparation du compose.
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_ _ _ e ~2~S804 Les methodes suivantes sont utilisees pour ]a preparation des composes des exemples 22 et 44.
Exemple 22 : Chlorhydrate de 5-ethyl 4,5-dihydroimidazo E,2-~7 guinoxaline 2-carboxylate d'e-thyle.
On met en suspension 2 g de 4,5-dihydroimidazo L~ 7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 100 cm3 d'ethanol puis ajoute 10 cm3 d'acetaldehyde et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentre. On agite à temperature ambiante pendan-t 30 minutes, puis maintien-t sous agitation sous hydrogene en presence de 0,2 g de palladium sur chaxbon a ! 10%, a pression atmospherique pendant 2 jours. On filtre le melange, puis le dilue avec de l'ether. On essore les cristaux formes et les seche. On obtient 1,5 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le melange methanol-ether.
La methode ci-dessus a ete aussi u-tilisee pour la preparation du compose de l'e~emple 21.
- Exemple 44 : 5-formyI 4,5-dihydroimidazo L~,2-a~ quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
On maintient sous agitation sous azote pendant 15 minutes une solution de 0,7 g d'acide formique a 98% dans 70 cm3 de dichloromethane, ren~ermant 2,5 g de carbonyldii-midazole. On ajoute-1,4 g de 4,5-dihydroimidazo L~,2 ~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle et maintient sous agita-tion à température ambian-te sous azote, pendant 6 heures.
On verse ensuite le melange sur de ~a glace xenfermant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, decante la phase organique, la seche et evapore le solvant. On dilue à
l'e-ther puis essore les cristaux formes. On obtient 1,1 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le melange chlorure de methylene-ether.
Exemple 45 :
On a preparé des comprimes repondant à la formule su`ivante:
:~lL2~
- Compose de l'exemple 3............................... 15 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à........... 100 mg.
(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Exemple 46 :
On a préparé des aérosols délivrant par dose:
- Composé de l'exemple 3... ~............................ 2 mg - Emulsifiant.............. ~.......................... 0,15 mg - Propulseur...............~........................... 50 mg.
Etude pharmacologique Anaphyla~ie cutanée passive (ACP~ expérimentale chez_le rat On induit une anaphylaxie cutanée passive chez des rats mâles Wistar pesant 180-200 g. Les rats ont été
sensibilisés par 4 injections intradermiques, au niveau de leur dos préalablement rasé, afin de produire une réaction cutanée passive faisant intervenir des anticorps IgG.
(Sensibilisation de 4 heures, par antisérum chauffé pendant une heure à 56C).
Le traitement avec l'antigene est effectué
ensuite: 1 mg d'ovalbumine est injecté par voie intravei-neuse, en même temps que 0,5 cm3 d'une solution à l % de bleu d'Evans et 30 minutes après, les animaux sont sacrifiés et pour chaque point bleu observe à la surface interne de la peau9 une notation est donnee en tenant compte de sa surface et de sa gravite.
Le pourcentage d'inhibition observe après l'admi~
nistration orale des composés à tester est rapporté dans le tableau ci-après:
580~
COMPOSE DF.
L'EXEMPLE. % D'INHIBITION DE LA REACTION CUTANEE
_ 0.1 mg/kg 1 mg/kg
dans lequel soit n est égal a O et X représente un groupement phényle, soit n represente un nombre entier qui peut varier ,, . , ~y -- 1 .
:: ' ~?S~
de l à 5 et X représente un groupement -N \ dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, lineaire ou ramifié, renfermant de l a 5 atomes de carbone, un radical cyclo-alcoyle renfermant de 3 a 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un he-terocycle saturé renfermant de 4 a 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un at~me d'oxygene, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant a son tour etre.substitué par un radical alcoyle renfermant de l a 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone ou en~in X represente un groupement ~ NH ~N
\~NH3 : 20 H
dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement -A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m represente un nombre entier qui peut varier de 1 a 3 et représente un groupement -N \ dans lequel R3 et R4 ont R~
la signification déja indiquée.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, - le terme radical alcoxy renfermant de l a 5 atomes de car-bone desi~ne par exemple un radical methoxy, éthoxy, propoxy, ;~2~580~
isopropoxy ou butoxy;
- le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone désigne par exemple un radical methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobu-tyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, n-heptyle ou l-ethylpentyle;
- le terme radical alcoxycarbonyl-vinyle renfermant de 4 a 7 atomes de carbone designe par exemple un radical methoxy-carbonylvinyle ou ethoxycarbonylvinyle;
- le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone designe par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou adamantyle;
- le terme radical alcenyle renfermant de 2 a 4 atomes de carbone designe par exemple un radical vinyle ou allyle;
- le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone deslgne par exemple un radical methoxycar-bonyle ou ethoxycarbonyle;
- le terme radical aralcoyle renfermant de 7 a 10 atomes de carbone designe par exemple un radical benzyle ou phenethyle;
- le terme radical aralcoxy renfermant de 7 a 10 atomes de carbone designe par exemple un radical benzoxy ou phenéthoxy;
- le terme radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone designe par exemple un radical phényle, benzyle ou phenethyle;
l'expression hetérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de sou-fre ou un autre atome d'azote désigne par exemple des radi-caux tels que les radicaux pyrrolidino, piperidino, 2,3,4,5,-6,7-hexahydroazepino, tropanyle, morpholino, thiomorpholino ou piperazin-l-yl.
Les produits de formule (I) a l'exception de ceux dans laquelle Rl represente un groupement hydroxyle, pré-sentent un caractere basique; dans ce cas, les sels formés peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides .~ S~
chlorhydrique, hromhydrique, lodhydrique, nitrique, sulfu-rique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tar-trique, citrique, oxalique, glyo-xylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulEonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
Les produits de formule (I) dans laquelle R~
représente un groupement hydroxyle présentent un caractere acide, dans ce cas, les sels peuvent être des sels métalli-ques ou des sels d'addition avec les bases azotees.
Les sels metalliques peuvent être par exemple,les sels de metaux alcalins, tel que le sodium, le potassium ou le lithium, de metaux alcalino-terreux, tel que le cal-cium, ou de metaux tel l'aluminium ou le magnesium.
Les sels de bases azotees peuvent être, par e~em-ple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles la tromethamine, la lysine, l'arginine, la triethanolamine.
Parmi les produits obtenus par le procede, objet de l'invention, on peut citer notamment les derives repon-dant à la formule generale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisées en ce que dans ladite formule ~I), Rl représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les derivés repondant à la formule generale (I) ci-dessus, ; ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), Rl represente un radical hydroxyle ou un radi-cal éthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe-ment -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, lineaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 1~ atomes de car-bone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 ~2~ 0~
a 5 atomes de carbone, un radical phenyle, un radical benzoxy, ou R2 represente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X
dans leque~ n est egal à 2 et X représente un groupement -N \ dans lequel R3 et R~, identiques ou dif~erents, representent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont lies un radical pyrrolidino, piperidino, morpho-lino, thiomorpholino, piperazin-l-yl, methyl-piperazin-l-yl ou ethoxycarbonylpiperazin-l-yl ou X represente un groupement:
-S-C ~ Br~ ou ~3 H Cl~
`NH3 ~
H
ou enfin R2 represente un groupement -A-(CH2)m-Y
dans lequel A represente un groupement -CO- ou -C02-, m est egal à 1 ou 2 et Y a la signification precitee.
Parmi ces derniers, on retient tout particuliere-ment les produits repondant à la formule generale (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels, dans laquelle Rl représente un radical hydroxyle ou un radical ethoxy et R2 represente un groupement -CO-R dans lequel R represente un radical alcoyle, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes dè carbone, et notamment le diethyl 4,5-dihydroimidazo S~
L~/2-a~7quinoxaline 2,5-dicarboxylate et 1'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonylimidazo L~,2-a~7quinoxaline 2-carboxylique, ainsi que son sel de tromethamine.
Le procedé de l'invention, pour preparer les deri-ves tels que definis par la formule (I), ci-dessus, dans laquelle Rl represente un groupement alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes de carbone et R2 a la signification deja indiquee, à l'exclusi.on des groupements -CHQ, -CO NH-(CH23n-X, -A-(CH2)m-Y, ainsi que leurs sels, est caracterise en ce que l'on reduit un derive de formule (II):
CO -Alc ~ ~ (II) dans laquelle Alc represente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un derive de for-mule ~IA):
~ C2 Alc ~ N ~
dans laquelle Alc a la signification dejà indiquee et que:~ soit on isole et, si desire, salifie ce dernier, - soit on fait reagir ce derive de formule ~IA) avec un . .
produit de formule (III):
2 ~III) ~2~S~O~
dans laquelle R'2 a la signification de R2 à l'exclusion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO, ~CO~NH~(CH2)n~X et ~A~tCH2~m~Y et Z represente un atome d~halogène, pour obtenir le produit de formule (IB):
CO -Alc \
~ N ~ (IB3 recherché dans laquelle Alc et R'2 ont la signification dejà indiquee et, le cas échéant, salifie ce dernier.
Dans des modes d'exécution préféres du procéde de l'invention:
- la reduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effec-tuee au moyen dlun réducteur tel que le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en pré-sence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon . actif, la reduction est de preference effectuee au sein d'un solvant or~anique tel que l'ethanol ou le tetrahydrofuranne;
- Z représente un atome de chlore ou de brome;
- la reaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétra-hydrofuranne, les solvants chlorés, tels que le dichloro-méthane, le cnloroforme ou le dichloroéthane, le cas écheant, en ajoutant une base minerale telle que le carbonate de sodium ou de potassium.
Les derives de formule IA peuvent etre transformes en dérivés de formule IB sans isolement intermédiaire.
L'invention a également pour obje.t un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I
58~
ci-dessus, dans laquelle Rl représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represente un radical alcoyle, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 ~ 8 atomes de carbone, caracterise en ce que l'on alcoyle dans des conditions reductrices un derive de formule IA, en uti-lisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupement R2 que l'on veut introduire en position 5.
Dans des conditions preferentiellés d'execution de ce procede la reaction est e~fectuee par hydrogenation dans des conditions acides, en presence d'un catalyseur, par exemple, le palladium sur charbon actif.
L'invention a egalement pour objet un procede de preparation cles derives tels que definis par la formule I
ci-dessus, dans laquelle Rl represente un radical alcoxy lS renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represente un ~roupement CO-R, dans lequel R est defini comme ci-dessus, caracterise en ce que l'on fait reagir un derive de formule IA avec un acide de formule R-CO-OH.
Dans des conditions preferentielles d'execution de ce procede on opère au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de methylène, en presence d'un agent activateur tel que le carbonyl-diimidazole. Ainsi, par exemple, les derives de formule I, dans laquelle R represente un groupe-ment CHO sont prepares a partir d'acide formique.
L'invention a egalement pour ob]et un procede de preparation des derives tels que definis par la formule II) ci-dessus dans laquelle Rl represente un groupement alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes de carbone et R2 represente un groupement -CO-NH-(CH2~n-X, ainsi que de leurs sels, carac-terise en ce que l'on fait reagir un produit de formule (IA):
s~
=~C02Alc dans laquelle Alc a la signification dejà indiquee, soit avec un isocyanate de phenylel pour obtenir directement un produit de formule II) dans laquelle R2 represente un groupe-ment -CO-NH-C6H5 que l'on peut salifier si desire, soit avec un isocyanate de formule (IV):
Q-(CH2)n,-N=C=O (IV) dans laquelle n' represente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q represente un atome d'halogene, pour obtenir un produit de formule IV):
20 . CO2-Alc ~ N ~ ~V3 25 ~ CO-NH-(CH2)n,-Q
dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification dejà incli-quee, puis fait reagir ce dernier avec un produit de formule (VI):
H-X' (VI3 dans laquelle X' a la signiEication déjà indiquee pour X, à
l'exception de phenyle, pour obtenir le produit de formule (Ic): .
~S~
~ CO -Alc ~ NJ ( C) CO-NH-(CH2)n'-X' recherché dans laquelle Alc, n' et X' ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
I 10 Dans des modes d'exécution preferes du procede de ` l'invention:
v - la reaction du produit de formule ¦IA) avec l'isocyanate de phenyle ou l'isocyanate de formule (IV) est e~fectuee au sein d'un solvant organique anhydre tel gue le toluène, le tetrahydrofuranne, le dichloromethane ou le dichloroethane, au reflux du melange, - Q represente un atome de chlore ou de brome, - la reaction du produit de formule (V) avec le produit de formule lVI) est effectuee au sein d'un solvant organique : 2Q anhydre tel que le toluene, le tetrahydrofuranne, le di- -chloromethane ou le dichloroethane, au reflux du mélange.
L'invention a aussi pour obiet un procede de pre-paration des derives tels que definis par la formule ~I) ci-dessus dans laquelle Rl represente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represen-te un groupement -A-(CH2)m-Y, ainsi que de leurs sels, caracterisé
en ce que 1'on fait réagir un produit de formule (IA):
CO -Alc . ~ /
~ N r lI~) BO~
dans laquelle Alc a la signification deja indiquee, avec un produit de formule (VII):
Q-A-(CH2)m-Q (VII) dans laquelle A represente un groupement -CO- ou -CO2- et m et Q ont la signification deja indiquee, pour obtenir un produit de Eormule (IX):
~ 02-Alc ~ N ~ N
A (CH2)m Q
dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification deja indiquee, puis fait reagir ce dernier avec un produit de formule (X):
H-Y IX) dans laquelle Y a la signification deja indiquée, pour ob-tenir un produit de formule (ID):
CO -Alc ~ N ~ N (ID) A ICH2~m Y
recherche dans laquelle A, Alc, m et Y ont la signification déja indiquee et, le cas echéant, salifie ce dernier.
Dans des modes d'execution preferes du procede de ~Z~P5~0~
l'invention:
- la reaction du produit de formule (IA) avec le produit de ~ormule VII es-t e~fec-tuée au sein d'un solvant organique anhydre tel que le dimethylformamide, le toluene, le tetra-hydro~uranne ou un solvant chlore, tel que le dichlorométhane,le chloroforme ou le dichloroethane, le cas echeant, en pre-sence d'une base minerale telle que le carbonate de sodium ou de potassium;
- la reaction du produit de formule (IX~ avec le produit de formule (X) est effectuee au sein d'un solvant organique anhydre tel que le toluene, le tetrahydrofuranne, le dichloro-methane ou le dichloroethane.
L'invention a enfin pour objet un procede de prepa-ration des derives tels que de~finis par la formule (I) ci-dessus dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle ouun groupement cyclohexylcarbonyloxymethoxy et R2 a la signi-fication deja indiquee, ainsi que de leurs sels, caracterise en ce que l'on saponifie un ester de formule (I'):
~ CO2-Alc ~ N
dans laquelle Alc et R2 ont la signification déja indiquée, pour obtenir un acide de formule ~I"):
COOH
~ ~ (I") ~2~0~
dans laquelle R2 a la signification dejà indiquee et, si desire, salifie ce dernier, puis le cas echeant, fait reagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclo-hexylcarbonyloxy methylique, pour obtenir le produi-t de S formule (I):
~CO--Rl ~ ~ (I3 R2 : -recherche dans lequel Rl represente un groupement cyclo-hexylcarbonyloxy methoxy et R2 a la signification dejà
indiquee, que l'on peut salifier le cas echeant.
Dans des modes d'execution preferes du procede de l'invention:
- la saponification est effectuee au moyen d'un hydrox~de tel que l'hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que l'ethanol;
- la reaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy methylique est effectuee en presence d'un carbonate alcalin et notamment du carbonate de lithium, dans le dimethylformamide.
Les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I), peuvent etre prepares en faisant reagir lesdits produits de formule (1) avec un acide tel que ceux decrits precedemment de preference en quantite equimolecu-laire.
Les sels metalliques ou de bases azotees des pro-duits de formule (I) dans laquelle Rl represente un groupe-ment hydroxy peuvent être prépares en faisant reagir lesdits produits de formule (I) a~ec la base .correspondante.
Les produits, objet de la presente invention, ~z¢~
possedent de tres interessantes proprietes pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables proprie-tes anti-allergiques.
Ces proprietes sont illustrees plus loin dans la partie experimentale.
Ces proprietes ~ustifient l'utilisation des nou-velles imidazoquinoxalines, objet de la presente invention, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, a titre de medicaments.
Parmi les medicaments, selon l'invention, on retient de preference les medicaments, caracterises en ce qu'ils sont constitues par les derives repondant a la formule (I) dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de l a 5 atomes de carbone et R2 a la signification deja indiquee ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment les medica-ments caracterises en ce qu'ils sont constitues par les derives repondant a la formule (I) dans laquelle Rl repre-sente un radical hydroxyle ou un radical ethoxy 7R2 represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ren-fermant de 1 a 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R
dans lequel R represente un radical alcoylel lineaire ou ramifie, renfermant de l a 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 a lO atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, un radical phenyle, un radical benzoxy, ou R2 represente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel n est egal a 2 et X represente un groupement j R3 -N \ dans lequel R3 et R~, identiques ou differents, 5~
représentent un atome d'hydrogene, un groupement alcoyle,' linéaire ou ramifié, renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont lies un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-l-yl, métllyl-pipérazin-l-yl ou éthoxycar~onylpipérazin-l-yl ou X represente un groupement:
-S-C ~ Br ~ ou ~N~
H
ou enfin R2 represente un groupement -A-(CH2)m-Y
dans lequel ~ represente un groupement -CO- ou -CO2-, m est egal a 1 ou 2 et Y a la signification'precitee r ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les medicaments preferes selon l'invention, on retient tout particulièrement ceux caracterisés en ce qu'ils sont constitues par les derives repondant à la for-mule (I) dans laquelle Rl représente un radical hydroxyle ou un radical ethoxy et ~2 represente un groupement -CO-R
dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifier renfermant de 1 a 8 atomes'de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par leurs sels pharmaceutiquement acceptables et notamment le diethyl ~,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2,5-dicar-boxylate et l'acide 4~5-dihydro 5-ethoxycarbonyl imidazo ' L~,2-a~7quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que son sel de tromethamine.
Ces medicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des . - 15 -~2~?S~
bronchites asthmatiformes d'origine allergique.
La dose usuelle variable selon le pxoduit utilise, le sujet traite et l'affection en cause peut être, par exemple, de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Les derives de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceu-tiquement acceptables peuvent donc etre utilises pour preparer des compositions pharmaceutiques les renEer-mant à titre de principe actif.
A titre de medicaments, les derives repondant à
la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorpores dans des compositions pharmaceuti-ques destinees à la voie digestive, parenterale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou liquides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utllisees en medecine humaine, comme 7 par exemple, les comprimes, simples ou dragei~ies, les gelules, les granules, les suppositoires, les sirops, les aerosols, les cremes, les pommades, les preparations injectables; elles sont preparees selon les methodes-usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incor-pores à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, la lactose, l'amidon, le stearate de magnesiumj le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffini-ques~ les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Le procede de l'invention permet de preparer des produits intermediaires nouveaux, à savoir:
- les prod~its de formule (V):
- 16 ~
~?5804 CO~-Alc ,~
~ N ~ ~V) ~O NH-(c~2)n,_Q
dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, n' represente un nombre entier qui p~ut varier de 1 a 5 et Q r~presente un atome d'halogène;
- les produits de formule (IX~:
C2 Alc ,=~
~ N ~ (IX) A-(CH2)m-Q
dans laquelle Alc, A, m et Q ont la signification deja indiquee.
Les produits de formule (II) utilises dans la mise en oeuvre du procede peuvent être prépares comme indiqué
dans le brevet janonais n~ 1.121.353 du 6 avril 1~82 au nom de la demanderesse.
Il va être donne maintenant a titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : 4,5-dihydroimidazo LI,2-a7 quinoxaline 2-carboxy-late d'éthYle.
On dissout 1,6 g de bromhydrate d'imidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle (decrit dans le bPevet japonais n 1.121.353) dans 50 cm3 d'ethanol, puis ajoute lentement 0,5 g de borohydrure de sodium. Lorsque ; la reaction est terminee, on verse le melange dans 250 cm3 ' t~t~
O~
d'eau et extrait a l'ace-tate d'ethyle. On decantel lave la phase organique a l'eau, la seche et evapore le solvant.
On obtien-t 1,2 g de produit attenduO F = 206-208C.
Exemple_2 : 4,5-dihydro 5-(diethylaminoacetyl) imidazo L~,2-a7 quinoxaline 2~carboxylate d'ethyle.
Stade A : 4L5-dihydro 5-chloroacetylimidazo ~ L2-a7 guinoxa-_______ . _____ ____________ ___ _________ _____ ______ l~ne 2-carboxylate d'eth~le.
On dissout 2 g de 4,5-dihydroimidazo Ll,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 20 cm3 de dimethyl-formamide, puis ajoute 2 cm de chlorure de chloroacetyleet maintient sous agitation pendant une nuit. On Eiltre les cristaux blancs formes et les recristallise dans l'ethanol. On obtient 2,27 g de produit attendu.
F = 178-183C.
Stade B : 4L5-dihydro 5-ldiethylaminoacetyll imidazo ~2-_______ _ ____ ______ ____ __________ _ _______ _ __ ~uinoxaline 2-carboxylate_d'ethyle.
On dissout 0,8 g de 4,5-dihydro 5-chloroacetyl-imidazo E, 2-~7 quinoxaline ~-carboxylate d'ethyle dans 40 cm3 de toluene, puis ajoute 10 cm3 de diethylamine, main-tient sous agitation a temperature ambiante pendant unenuit, puis porte à 60C pendant 4 heures. On verse le melan-ge dans l'eau, extrait à l'acetate d'ethyle, decante, lave la phase organique à l'eau, la sèche et evapore le solvant.
Le residu est chromatographie sur silice en eluant au chloro-forme et on obtient 0,8 g de produit attendu.F = 116-118C.
Exemple 3 : 4,5 dihydroimidazo ~,2-a7 quinoxaline 2 ! 5~
dicarboxylate d'ethyle.
On dissout 1 g de 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 5 cm de dimethyl-formamide, puis ajoute 0,5 g de chloroformiate d'ethyle et maintient sous agitation après 2 heures, on ~iltre les cristaux formés~ les triture dans l'eau puis les chromato-graphie sur silice en éluan-t à l'acetate d'ethyle. On ~2~5~
obtient 0,98 g de produit attendu. F = 151-153C.
Exemple 4 : 4,5-dihydro 5-(phenylcarboxamido) imidazo L~r 2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
On met en suspension 1 g de 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 10 cm3 de ~oluène anhydre, puis traite par de l'isocyanate de phenyle et porte le melange au reflux. Après 1 heure, on refroidit, essore les cristaux et les recristallise dans l'éthanol'.
On obtient 1,39 g de produit attendu. F = 213-215C.
Exemple 5 : 4,5-dihydro 5-(morpholinoethYlcarboxamido) imidazo L~,2-a~7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Stade A : 4L5-dihydro 5-~chloroethylcarboxamido) imidazo LIL2-~7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Le produit a ete prepare a partir de 4,5-dihydro-imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle et d'iso-cyanate de chloroethyle en appliquant la methode decrite a l'exemple 4.
Stade s : 4,5-dihydro 5-~mor~holinoethylcarboxamidol imidazo LlL2-a7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
On dissout le produit attendu au stade A dans 100 cm3 de toluene anhydre puis ajoute 1 cm3 de morpholine et porte au reflux pendant 6 heures. On refroidit, filtre le chlorhydrate de morpholine, concentre le filtrat et chromatographie le residu sur silice en eluant au melange chloroforme-methanol (97/3). On obtient 0,21 g de produit attendu. F = 180-183C.
Exemple 6 : Acide 4~5-dihydro 5-~methoxycarbonyl) imidazo - L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylique.
On dissout 1,1 g de 4,5-dihydro 5-(methoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 18 cm3 de methanol et 6 cm3 d'eau, puis ajoute 4 cm3 d'hydro-xyde de sodium lN et agite à 50C pendant une nuit. On ajoute ensuite 1 cm3 d'hydroxyde de sodium lN, et continue l'agitation pendant 3 heures. On acidifie par addition ~s~
d'acide chlorhydrique concentre, essore le solide forme et le cristallise dans le methanol. On ob-tient 0j6 g de pro~
duit attendu. F = 204-2Q8C.
Exemples 7 a 44.
En utilisan-t une methode analogue à celle décrite dans l'un quelconque des exemples 1 à 6, mais en partant du compose de depart correspondant de formule IA, les pro-duits des exemples 7 à 2Q et 23 à 43 ont ete prepares. Les methodes utilisee~ dans les exemples 21, 22 et 44 sont donnees ci-après.
Exemple 7 : 5-acetyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 8 : 4,5 dihydro 5-(benzyloxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2 carboxylate d'ethyle.
Exemple 9 : 4,5-dihydro 5-(methoxycarbonyl) imidazo L~,2~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 10 : 4,5-dihydro 5-~piperidinoacetyl) imidazo L~l2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 11 : 4,5-dihydro 5-(propyloxycarbonyl) imidazo 2Q C~2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 12 : 4,5-dihydro 5-(butyloxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 13 : Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(piperidinoethyl-carboxamido) imidazo C,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 14 : 4,5-dihydro 5-(diethylaminoethylcarboxamido) imidazo E, 2-~ quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 15 : Acide 4,5-dihydro 5-ethoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylique.
Exemple 16 : 5-isobutyryl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-caxboxylate d'ethyle.
Exemple 17 : 5-cyclopropanoyl 4,5-dihydroimidazo C,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Ex`emple 18 : 5-benzoyl 4,5-dihydroimidazo ~F,2-~7 quinoxa-line 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 19 : S-propionyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxa-line 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 20 : 5-cyclopentanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 21 : 5-methyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 22 : Chlorhydrate du 5-ethyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2 carboxylate d'ethyle.
Exemple 23 : Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-methylpipera-zinoethylcarboxamido) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 24 ~ Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-ethoxycarbonyl-piperazinoethylcarboxamido) imidazo ~F,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 25 : Chlorure de 2-ethoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo Ll,2-~7 quinoxalin-5-yl) 2'-ethylcarboxamidothiouronium.
Exemple 26 : 4,5-dihydro 5--trimethylacetylimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 27 : Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-morpholino-ethoxycarbonyl) imidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 28 : 5-acryloyl 4,5-dihydroimidazo E, 2-~7 quinoxa-line 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 29 : 5-cyclobutanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 30 : Chlorhydrate de 5-di-n-butylaminoethylcarboxa-mido-4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2~carboxylate d'ethyle.
Exemple 31 : 5-butanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~1 quinoxa-line 2-carhoxylate d'éthyle.
Exemple 32 : 5-trifluoroacétyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 33 : 5-ethoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 ~L;2q~5~
quinoxaline 2-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxymethyle.
Exemple 34 : 5-dichloroacétyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 35 : 4,5-dihydro 5-~2-ethoxycarbonylvinyl) imidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 36 : 5-(bromopropionyl) 4,5-dihydroimidazo ~,2-37 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 37 : 5-(adamantoyl) 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 3~ : 5-(2-ethylhexanoyl) 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 39 : Dichlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-methyl-piperazinoethoxycarbonyl) imidazo G~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 40 : Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-piperidino-ethoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 41 : 4,5-dihydro 5-(ethoxalyl) imidazo ,2-~7 quinoxaline 2-carboxy]ate d'ethyle.
Exemple 42 : 4,5-dihydro 5-carbamoylimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 43 : 4,5-dihydro 5-(ethoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate de tris(hydroxymethyl)methanammo-nium.
Exemple 44 : 5-formyl 4,5-dihydroimidazo L~2-a7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Les donnees experimentales pour tous les composes des exemples 1 à 44 sont indiquees dans le tableau I ci-après. Le tableau I indique aussi pour les exemples 7 a 44 la methode utilisee pour la préparation du compose.
~s~o~
Cl~ ~c~ N Ot) ~) I` N ~ (X) O
N ~1 W N ~ I` ~ 1` 1-- a~ cn LD
Z ~ n ~ Ln ~ r o r~ N
:~ co co ~1 oc~ cr, ~1 ~r o ~I N 1-- 1~
~ ~4 ~ ~ ~ ~ O O N (~1 ~ ~1 0 W
~ ~ n ~r w Ln n n ~ n n n w ~I N N ~r a~ ~r ~r O O 1` ~r 1`
C~ CO O O 1`
O ~r ~9 ~ o w ~ ~ ~D ~ ~.D a~ ~
w n w ~ w Ln n n w ~D n n I` ~r ~ r~) ~ ~ ~ ~0 ~ ~ Lr Z N ~1 1` ~ ~ O L~
1~
~ , , I ~ o ~ ~) N ~ ~` O ~
n ~ n n ~ n Lt~ n w . ~ ~ Lr) ~ ~r ~ o ~ N n ~ o ~o ~ ~) G ~ N ~1 ~1 ~ 00 00 ~
C~ ~r ~ ~ o ~D L-~ O n ~ ~ r W L~ n ~D n ~ n Ln .
I
. O~ ~N
N ~ ~ , O~
0~ ~j 0~ O, 0~ ~j Lr, 0~ 0~ 0,~, 0~ 0 ~1 Z~ U~ ZoO ~- ZU~ Z~l ZLn Z~ Z,,~ Z~
~c~ mn ~ ~W mO m~ ~CO ~ ~n ~ ~n ~o L~ U U U UU U U ~ U U C ~ U
f~ ~ o o ~ o~ O ~ o co , ~ n In I I I ~ I U .
o r~ ~ n ~1 oo oo o r~ Ln ~n a) rd ~ ~ ~ ~I t~l ~1 ~I N ~1 ~ 1 ~ U
~ I I I I I ~ Nm - I
U ~~
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_ _ _ e ~2~S804 Les methodes suivantes sont utilisees pour ]a preparation des composes des exemples 22 et 44.
Exemple 22 : Chlorhydrate de 5-ethyl 4,5-dihydroimidazo E,2-~7 guinoxaline 2-carboxylate d'e-thyle.
On met en suspension 2 g de 4,5-dihydroimidazo L~ 7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 100 cm3 d'ethanol puis ajoute 10 cm3 d'acetaldehyde et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentre. On agite à temperature ambiante pendan-t 30 minutes, puis maintien-t sous agitation sous hydrogene en presence de 0,2 g de palladium sur chaxbon a ! 10%, a pression atmospherique pendant 2 jours. On filtre le melange, puis le dilue avec de l'ether. On essore les cristaux formes et les seche. On obtient 1,5 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le melange methanol-ether.
La methode ci-dessus a ete aussi u-tilisee pour la preparation du compose de l'e~emple 21.
- Exemple 44 : 5-formyI 4,5-dihydroimidazo L~,2-a~ quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
On maintient sous agitation sous azote pendant 15 minutes une solution de 0,7 g d'acide formique a 98% dans 70 cm3 de dichloromethane, ren~ermant 2,5 g de carbonyldii-midazole. On ajoute-1,4 g de 4,5-dihydroimidazo L~,2 ~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle et maintient sous agita-tion à température ambian-te sous azote, pendant 6 heures.
On verse ensuite le melange sur de ~a glace xenfermant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, decante la phase organique, la seche et evapore le solvant. On dilue à
l'e-ther puis essore les cristaux formes. On obtient 1,1 g de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le melange chlorure de methylene-ether.
Exemple 45 :
On a preparé des comprimes repondant à la formule su`ivante:
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- Compose de l'exemple 3............................... 15 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à........... 100 mg.
(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Exemple 46 :
On a préparé des aérosols délivrant par dose:
- Composé de l'exemple 3... ~............................ 2 mg - Emulsifiant.............. ~.......................... 0,15 mg - Propulseur...............~........................... 50 mg.
Etude pharmacologique Anaphyla~ie cutanée passive (ACP~ expérimentale chez_le rat On induit une anaphylaxie cutanée passive chez des rats mâles Wistar pesant 180-200 g. Les rats ont été
sensibilisés par 4 injections intradermiques, au niveau de leur dos préalablement rasé, afin de produire une réaction cutanée passive faisant intervenir des anticorps IgG.
(Sensibilisation de 4 heures, par antisérum chauffé pendant une heure à 56C).
Le traitement avec l'antigene est effectué
ensuite: 1 mg d'ovalbumine est injecté par voie intravei-neuse, en même temps que 0,5 cm3 d'une solution à l % de bleu d'Evans et 30 minutes après, les animaux sont sacrifiés et pour chaque point bleu observe à la surface interne de la peau9 une notation est donnee en tenant compte de sa surface et de sa gravite.
Le pourcentage d'inhibition observe après l'admi~
nistration orale des composés à tester est rapporté dans le tableau ci-après:
580~
COMPOSE DF.
L'EXEMPLE. % D'INHIBITION DE LA REACTION CUTANEE
_ 0.1 mg/kg 1 mg/kg
3 26,3 5 2 5B 33,8 6 19,0 61,1 8 32,5 49,4 9 18,8 75,6 1~ 16,8 26,2 : .
Claims (42)
1. Procédé de préparation de nouvelles imidazo-quinoxalines répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe-ment cyclohexylcarbonyloxyméthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonyl-vinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un atome d'hydro-gène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfer-mant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluorométhyle ou dichlorométhyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R2 re-présente un groupement:
-CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel soit n est égal à O et X représente un groupement phényle, soit n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et X représente un groupement:
dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin X représente un groupement dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement:
-A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y
représente un groupement:
dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà
indiquée, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement accep-tables, caractérisé en ce que:
A)- pour préparer les dérivés tels que définis par la for-mule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupe-ment alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée, à l'exclusion des groupements CHO, -CO-NH-(CH2)n-X, -A-(CH2)m-Y, ainsi que leurs sels, l'on réduit un dérivé de formule (II):
(II) dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé
de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée et que:
- soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, - soit on fait réagir ce dérivé de formule (IA) avec un produit de formule (III):
Z-R'2 (III) dans laquelle R'2 a la signification de R2 à l'exclu-sion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO, -CO-NH-(CH2)n-X et -A-(CH2)m-Y et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IB):
(IB) recherché dans laquelle Alc et R'2 ont la signification déjà indiquée, et le cas échéant, salifie ce dernier;
B)- pour préparer les dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 re-présente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, ren-fermant de 1 à 8 atomes de carbone, l'on alcoyle dans des conditions réductrices un dérivé de formule IA, en utilisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupe-ment R2 que l'on veut introduire en position 5;
C)- pour préparer les dérivés tels que définis par la for-mule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 re-présente un groupement CO-R, dans lequel R est défini comme ci-dessus, l'on fait réagir un dérivé de formule IA représentée ci-haut avec un acide de formule R-CO-OH;
D)- pour préparer les dérivés tels que définis par la for-mule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un groupe-ment alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X, ainsi que leurs sels, l'on fait réagir un produit de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, soit avec un isocyanate de phényle, pour obtenir directe-ment un produit de formule (I) dans laquelle R2 repré-sente un groupement:
-CO-NH-C6-H5 que l'on peut salifier, si désiré, soit avec un isocyanate de formule (IV):
Q-(CH2)n,-N=C=O (IV) dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V):
(V) dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification déjà
indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (VI):
H-X' (VI) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée pour X, à l'exception de phényle, pour obtenir le produit de formule (IC):
(Ic) recherché dans laquelle Alc, n' et X' ont la significa-tion déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier;
E)- pour préparer les dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 re-présente un groupement -A-(CH2)m-Y, ainsi que leurs sels, l'on fait réagir un produit de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (VII):
Q-A-(CH2)m-Q (VII) dans laquelle A représente un groupement -CO- ou -CO2-et m et Q ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification déjà
indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (X):
H-Y (X) dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (ID):
(ID) recherché dans laquelle A, Alc, m et Y ont la significa-tion déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier, F)- pour préparer les dérivés tels que définis par la formule (I), ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un groupement cyclohexylcarbonyloxy méthoxy et R2 a la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels, l'on saponifie un ester de formule (I'):
(I') dans laquelle Alc et R2 ont la signification déjà indi-quée, pour obtenir un acide de formule (I") (I") dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis le cas échéant, fait réagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique, pour obtenir le produit de formule (I):
recherché dans lequel R1 représente un groupement cyclo-hexylcarbonyloxy méthoxy et R2 a la signification déjà
indiquée, que l'on peut salifier, le cas échéant.
(I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe-ment cyclohexylcarbonyloxyméthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe alcoxycarbonyl-vinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un atome d'hydro-gène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfer-mant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluorométhyle ou dichlorométhyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R2 re-présente un groupement:
-CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel soit n est égal à O et X représente un groupement phényle, soit n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et X représente un groupement:
dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin X représente un groupement dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement:
-A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y
représente un groupement:
dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà
indiquée, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement accep-tables, caractérisé en ce que:
A)- pour préparer les dérivés tels que définis par la for-mule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupe-ment alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée, à l'exclusion des groupements CHO, -CO-NH-(CH2)n-X, -A-(CH2)m-Y, ainsi que leurs sels, l'on réduit un dérivé de formule (II):
(II) dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé
de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée et que:
- soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, - soit on fait réagir ce dérivé de formule (IA) avec un produit de formule (III):
Z-R'2 (III) dans laquelle R'2 a la signification de R2 à l'exclu-sion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO, -CO-NH-(CH2)n-X et -A-(CH2)m-Y et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IB):
(IB) recherché dans laquelle Alc et R'2 ont la signification déjà indiquée, et le cas échéant, salifie ce dernier;
B)- pour préparer les dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 re-présente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, ren-fermant de 1 à 8 atomes de carbone, l'on alcoyle dans des conditions réductrices un dérivé de formule IA, en utilisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupe-ment R2 que l'on veut introduire en position 5;
C)- pour préparer les dérivés tels que définis par la for-mule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 re-présente un groupement CO-R, dans lequel R est défini comme ci-dessus, l'on fait réagir un dérivé de formule IA représentée ci-haut avec un acide de formule R-CO-OH;
D)- pour préparer les dérivés tels que définis par la for-mule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un groupe-ment alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X, ainsi que leurs sels, l'on fait réagir un produit de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, soit avec un isocyanate de phényle, pour obtenir directe-ment un produit de formule (I) dans laquelle R2 repré-sente un groupement:
-CO-NH-C6-H5 que l'on peut salifier, si désiré, soit avec un isocyanate de formule (IV):
Q-(CH2)n,-N=C=O (IV) dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V):
(V) dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification déjà
indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (VI):
H-X' (VI) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée pour X, à l'exception de phényle, pour obtenir le produit de formule (IC):
(Ic) recherché dans laquelle Alc, n' et X' ont la significa-tion déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier;
E)- pour préparer les dérivés tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 re-présente un groupement -A-(CH2)m-Y, ainsi que leurs sels, l'on fait réagir un produit de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (VII):
Q-A-(CH2)m-Q (VII) dans laquelle A représente un groupement -CO- ou -CO2-et m et Q ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification déjà
indiquée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formule (X):
H-Y (X) dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule (ID):
(ID) recherché dans laquelle A, Alc, m et Y ont la significa-tion déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier, F)- pour préparer les dérivés tels que définis par la formule (I), ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un groupement cyclohexylcarbonyloxy méthoxy et R2 a la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels, l'on saponifie un ester de formule (I'):
(I') dans laquelle Alc et R2 ont la signification déjà indi-quée, pour obtenir un acide de formule (I") (I") dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis le cas échéant, fait réagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique, pour obtenir le produit de formule (I):
recherché dans lequel R1 représente un groupement cyclo-hexylcarbonyloxy méthoxy et R2 a la signification déjà
indiquée, que l'on peut salifier, le cas échéant.
2. Procédé selon la revendication 1 A), pour la préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée, à l'exclusion des groupements -CHO, -CO-NH-(CH2)n-X, -A-(CH2)m- Y, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé
de formule (II):
(II) dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de for-mule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée et que:
- soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, - soit on fait réagir ce dérivé de formule (IA) avec un produit de formule (III):
Z-R'2 (III) dans laquelle R'2 a la signification de R2 à l'exclusion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO, -CO-NH-(CH2)n-X
et -A-(CH2)m-Y et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IB):
(IB) recherché dans laquelle Alc et R'2 ont la signification déjà indiquée, et le cas échéant, salifie ce dernier.
de formule (II):
(II) dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de for-mule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée et que:
- soit on isole et, si désiré, salifie ce dernier, - soit on fait réagir ce dérivé de formule (IA) avec un produit de formule (III):
Z-R'2 (III) dans laquelle R'2 a la signification de R2 à l'exclusion d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO, -CO-NH-(CH2)n-X
et -A-(CH2)m-Y et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IB):
(IB) recherché dans laquelle Alc et R'2 ont la signification déjà indiquée, et le cas échéant, salifie ce dernier.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que:
- la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est ef-fectuée au moyen d'un réducteur choisi dans le groupe constitué par le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur;
- Z représente un atome de chlore ou de brome;
- la réaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le diméthyl-formamide, le toluène, le tétrahydrofuranne et les solvants chlorés, le cas échéant, en ajoutant une base minérale choisie parmi le carbonate de sodium ou de potassium.
en ce que:
- la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est ef-fectuée au moyen d'un réducteur choisi dans le groupe constitué par le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur;
- Z représente un atome de chlore ou de brome;
- la réaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le diméthyl-formamide, le toluène, le tétrahydrofuranne et les solvants chlorés, le cas échéant, en ajoutant une base minérale choisie parmi le carbonate de sodium ou de potassium.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de palladium sur charbon actif.
en ce que la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de palladium sur charbon actif.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au sein d'un solvant organique choisi dans le groupe constitué par l'éthanol et le tétrahydrofuranne.
en ce que la réduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effectuée au sein d'un solvant organique choisi dans le groupe constitué par l'éthanol et le tétrahydrofuranne.
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que la réaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le dichlorométhane, le chloroforme et le dichloroéthane.
en ce que la réaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le dichlorométhane, le chloroforme et le dichloroéthane.
7. Procédé selon la revendication 1 B), pour la préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, ren-fermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on alcoyle, dans des conditions réductrices un dérivé de formule IA, en utilisant l'aldéhyde ou la cétone corres-pondant au groupement R2 que l'on veut introduire en position 5.
8. Procédé selon la revendication 1 C), pour la préparation des dérivés tels que définis par la formule I
de la revendication 1 dans laquelle R1 représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 repré-sente un groupement -CO-R, dans lequel R est défini comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule IA avec un acide de formule R-CO-OH.
de la revendication 1 dans laquelle R1 représente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 repré-sente un groupement -CO-R, dans lequel R est défini comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule IA avec un acide de formule R-CO-OH.
9. Procédé selon la revendication 1 D), pour la préparation des dérivés tels que définis par la formule I
de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupe-ment alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 re-présente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X, n et X ayant la signification déjà indiqué à la revendication 1,ainsi que leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée à la revendication 1, soit avec un isocyanate de phényle, pour obtenir directement un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe-ment:
-CO-NH-C6H5 que l'on peut salifier, si désiré, soit avec un isocyanate de formule (IV):
Q-(CH2)n,-N=C=O (IV) dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V):
(V) dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification déjà indi-quée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de for-mule (VI):
H-X' (VI) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée pour X, à l'exception de phényle, pour obtenir le produit de for-mule (IC):
(IC) recherché dans laquelle Alc, n' et X' ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupe-ment alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 re-présente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X, n et X ayant la signification déjà indiqué à la revendication 1,ainsi que leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée à la revendication 1, soit avec un isocyanate de phényle, pour obtenir directement un produit de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe-ment:
-CO-NH-C6H5 que l'on peut salifier, si désiré, soit avec un isocyanate de formule (IV):
Q-(CH2)n,-N=C=O (IV) dans laquelle n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et Q représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (V):
(V) dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification déjà indi-quée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de for-mule (VI):
H-X' (VI) dans laquelle X' a la signification déjà indiquée pour X, à l'exception de phényle, pour obtenir le produit de for-mule (IC):
(IC) recherché dans laquelle Alc, n' et X' ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé
en ce que:
- la réaction du produit de formule (IA) avec l'isocyanate de phényle ou l'isocyanate de formule (IV), est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichloro-méthane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange, - Q représente un atome de chlore ou de brome, - la réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (VI) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane et le dichloroéthane, au reflux du mélange.
en ce que:
- la réaction du produit de formule (IA) avec l'isocyanate de phényle ou l'isocyanate de formule (IV), est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichloro-méthane ou le dichloroéthane, au reflux du mélange, - Q représente un atome de chlore ou de brome, - la réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (VI) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane et le dichloroéthane, au reflux du mélange.
11. Procédé selon la revendication 1 E), pour la préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement -A-(CH2)m-Y, A, m et Y ayant les définitions données à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IA):
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée à la reven-dication 1, avec un produit de formule (VII):
Q-A-(CH2)m-Q (VII) dans laquelle A représente un groupe -CO- ou -CO2- et m et Q ont la signification déjà indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification déjà indi-quée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formula (X):
H-Y (X) dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour ob-tenir un produit de formule (ID):
(ID) recherché dans laquelle A, Alc, m et Y ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
(IA) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée à la reven-dication 1, avec un produit de formule (VII):
Q-A-(CH2)m-Q (VII) dans laquelle A représente un groupe -CO- ou -CO2- et m et Q ont la signification déjà indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (IX):
(IX) dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification déjà indi-quée, puis fait réagir ce dernier avec un produit de formula (X):
H-Y (X) dans laquelle Y a la signification déjà indiquée, pour ob-tenir un produit de formule (ID):
(ID) recherché dans laquelle A, Alc, m et Y ont la signification déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
12. Procédé selon la revendication 11,caractérisé
en ce que:
- la réaction du produit de formule (IA) avec le produit de formule VII est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le diméthylfor-mamide, le toluène et le tétrahydrofuranne ou un solvant chloré choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en présence d'une base minérale choisi parmi le carbonate de sodium ou de potassium, - la réaction du produit de formule (IX) avec le produit de formule (X) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane et le dichloroéthane.
en ce que:
- la réaction du produit de formule (IA) avec le produit de formule VII est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le diméthylfor-mamide, le toluène et le tétrahydrofuranne ou un solvant chloré choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane, le cas échéant, en présence d'une base minérale choisi parmi le carbonate de sodium ou de potassium, - la réaction du produit de formule (IX) avec le produit de formule (X) est effectuée au sein d'un solvant organique anhydre choisi dans le groupe constitué par le toluène, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane et le dichloroéthane.
13. Procédé selon la revendication 1 F), pour la préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un groupement cyclohexylcarbonyloxy méthoxy et R2 a la signification déjà indiquée à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on saponifie un ester de formule (I'):
(I') dans laquelle Alc et R2 ont la signification déjà indiquée à la revendication 1, pour obtenir un acide de formule (I''):
(I") dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis, le cas échéant, fait réagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique, pour obtenir le produit de formule (I):
(I) recherché dans lequel R1 représente un groupement cyclo-hexylcarbonyloxy méthoxy et R2 a la signification déjà
indiquée, que l'on peut salifier le cas échéant.
(I') dans laquelle Alc et R2 ont la signification déjà indiquée à la revendication 1, pour obtenir un acide de formule (I''):
(I") dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et, si désiré, salifie ce dernier, puis, le cas échéant, fait réagir le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique, pour obtenir le produit de formule (I):
(I) recherché dans lequel R1 représente un groupement cyclo-hexylcarbonyloxy méthoxy et R2 a la signification déjà
indiquée, que l'on peut salifier le cas échéant.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé
en ce que:
- la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde au sein d'un alcanol;
- la réaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique est effectuée en présence d'un carbonate alcalin dans le diméthylformamide.
en ce que:
- la saponification est effectuée au moyen d'un hydroxyde au sein d'un alcanol;
- la réaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique est effectuée en présence d'un carbonate alcalin dans le diméthylformamide.
15. Procédé selon la revendication 14, carac-térisé en ce que:
- la saponification est effectuée au moyen de l'hydroxyde de sodium au sein de l'éthanol;
- la réaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique est effectuée en présence du carbonate de lithium dans le diméthylformamide.
- la saponification est effectuée au moyen de l'hydroxyde de sodium au sein de l'éthanol;
- la réaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy méthylique est effectuée en présence du carbonate de lithium dans le diméthylformamide.
16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 à la signification indiquée à la revendication 1, par réaction des réactifs appropriés définis à la revendication 1.
en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 à la signification indiquée à la revendication 1, par réaction des réactifs appropriés définis à la revendication 1.
17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare par réaction des réactifs appropriées définis dans la revendication 1, des dérivés répondant à la formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou grou-pement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, li-néaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzoxy, ou R2 représente un groupement:
-CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel n est égal à 2 et X représente un groupement:
dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomor-pholino, pipérazin-1-yl, méthyl-pipérazin-1-yl ou éthoxy-carbonylpiperazin-1-yl ou X représente un groupement:
ou enfin R2 représente un groupement:
-A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m estégal à 1 ou 2, et Y a la signification donnée à la revendication 1.
en ce que l'on prépare par réaction des réactifs appropriées définis dans la revendication 1, des dérivés répondant à la formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou grou-pement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, li-néaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzoxy, ou R2 représente un groupement:
-CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel n est égal à 2 et X représente un groupement:
dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomor-pholino, pipérazin-1-yl, méthyl-pipérazin-1-yl ou éthoxy-carbonylpiperazin-1-yl ou X représente un groupement:
ou enfin R2 représente un groupement:
-A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m estégal à 1 ou 2, et Y a la signification donnée à la revendication 1.
18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on prépare par réaction des réactifs appropriés définis dans la revendication 1, des dérivés répondant à la formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
en ce que l'on prépare par réaction des réactifs appropriés définis dans la revendication 1, des dérivés répondant à la formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule I dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
19. Procédé selon la revendication 1, pour la prépa-ration de l'acide 4,5-dihydro 5-éthoxycarbonylimidazo [1,2-a]
quinoxaline 2-carboxylique et de son sel de trométhamine caractérisé en ce que l'on saponifie le 4,5-dihydro 5-éthoxy-carbonylimidazo [1,2-a] quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle au moyen de l'hydroxyde de sodium au sein du méthanol puis acidifie par la suite avec l'acide chlorhydrique concentré
pour obtenir le produit cherché que,si désiré, l'on salifie en le faisant réagir avec la trométhamine.
quinoxaline 2-carboxylique et de son sel de trométhamine caractérisé en ce que l'on saponifie le 4,5-dihydro 5-éthoxy-carbonylimidazo [1,2-a] quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle au moyen de l'hydroxyde de sodium au sein du méthanol puis acidifie par la suite avec l'acide chlorhydrique concentré
pour obtenir le produit cherché que,si désiré, l'on salifie en le faisant réagir avec la trométhamine.
20. Procédé de préparation de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on réduit le bromhydrate d'imidazo[1,2-a]quinoxa-line 2-carboxylate d'éthyle au moyen du borohydrure de sodium, puis isole le produit ainsi obtenu.
21. Procédé de préparation du 4,5-dihydro 5-(dié-thylaminoacétyl)imidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle tel qu'obtenu selon le procédé de la revendication 20 avec le chlorure de chloroacétyle pour obtenir le 4,5-dihydro 5-chloroacétylimidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle, puis fait réagir ce dernier avec la diéthylamine pour former le produit recherché.
22. Procédé de préparation du 4,5-dihydroimidazo [1,2-a]quinoxaline 2,5-dicarboxylate d'éthyle, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]qui-noxaline 2-carboxylate d'éthyle tel qu'obtenu selon le pro-cédé de la revendication 20 avec le chloroformiate d'éthyle en présence de diméthylformamide pour obtenir le produit recherché.
en ce que l'on fait réagir le 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]qui-noxaline 2-carboxylate d'éthyle tel qu'obtenu selon le pro-cédé de la revendication 20 avec le chloroformiate d'éthyle en présence de diméthylformamide pour obtenir le produit recherché.
23. Procédé de préparation du 4,5-dihydro 5-(phénylcarboxamido)imidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle tel qu'obtenu selon le procédé de la revendication 20 avec l'isocyanate de phényle pour obtenir le produit recherché.
24. Procédé de préparation du 4,5-dihydro 5-(morpholinoéthylcarboxamido)imidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle tel qu'obtenu selon le procédé de la revendication 20 avec l'isocyanate de chloroéthyle pour obtenir le 4,5-dihydro 5-(chloroéthylcarboxamido)imidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle, puis fait réagir ce dernier avec la morpholine pour obtenir le produit recherché.
25. Procédé de préparation de l'acide 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl)imidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylique, caractérisé en ce que l'on saponifie le 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl)imidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle au moyen de l'hydroxyde de sodium au sein du méthanol puis acidifie par la suite avec l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir le produit recherché.
26. Nouvelles imidazoquinoxalines de formule générale (I):
(I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe-ment cyclohexylcarbonyloxyméthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxy-carbonylvinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cyclo-alcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluorométhyle ou dichloro-méthyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à
10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement:
-CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel soit n est égal à O et X représente un groupement phényle, soit n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et X représente un groupement:
dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renferment un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin X représente un groupement dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement:
-A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y
représente un groupement:
dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà
indiquée, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement accep-tables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
(I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe-ment cyclohexylcarbonyloxyméthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ren-fermant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupement alcoxy-carbonylvinyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cyclo-alcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical amino, un radical trifluorométhyle ou dichloro-méthyle, un radical phényle ou aralcoyle renfermant de 7 à
10 atomes de carbone, un radical aralcoxy renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, ou R2 représente un groupement:
-CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel soit n est égal à O et X représente un groupement phényle, soit n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 5 et X représente un groupement:
dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes de carbone et pouvant renferment un atome d'oxygène, de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote pouvant à son tour être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 a 3 atomes de carbone ou par un radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou enfin X représente un groupement dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome ou enfin R2 représente un groupement:
-A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 3 et Y
représente un groupement:
dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà
indiquée, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement accep-tables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
27. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que définie dans la revendication 26 dans laquelle R1 repré-sente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée à la revendication 26 à l'exclusion des groupments -CHO, -CO-NH-(CH2)n-X, -A-(CH2)m-Y, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 1 A) ou 2, ou ses équivalents chimiques manifestes.
28. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que définie dans la revendication 26 dans laquelle R1 repré-sente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
29. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que définie dans la revendication 26, dans laquelle R1 repré-sente un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement -CO-R, dans lequel R est défini comme à la revendication 26, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
30. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que définie dans la revendication 26, dans laquelle R1 repré-sente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X où
n et X sont définis comme à la revendication 26, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
n et X sont définis comme à la revendication 26, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
31. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que définie dans la revendication 26, dans laquelle R1 repré-sente un groupement alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupement -A-(CH2)m-Y où A, m et Y sont définis comme à la revendication 26, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
32. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que défi-nie dans la revendication 26, dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un groupement cyclohexylcarboxyloxy mé-thoxy et R2 a la signification déjà indiquée à la revendication 26, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, cha-que fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
33. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que définie dans la revendication 26, dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfermant de 1 à
5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée à la revendication 26, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
5 atomes de carbone et R2 a la signification déjà indiquée à la revendication 26, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
34. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que définie dans la revendication 26, dans laquelle R1 repré-sente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy, R2 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou ramifié, ren-fermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes de carbone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical phényle, un radical benzoxy, ou R2 représente un groupement -CO-NH-(CH2)n-X dans lequel n est égal à 2 et X
représente un groupement dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-1-yl, méthyl-pipérazin-1-yl ou éthoxycarbonylpipérazin-1-yl ou X représente un groupement ou enfin R2 représente un groupement -A-(CH2)m-Y dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m est égal à 1 ou 2 et Y a la signification donnée à la revendication 26, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
représente un groupement dans lequel R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazin-1-yl, méthyl-pipérazin-1-yl ou éthoxycarbonylpipérazin-1-yl ou X représente un groupement ou enfin R2 représente un groupement -A-(CH2)m-Y dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m est égal à 1 ou 2 et Y a la signification donnée à la revendication 26, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.
35. Nouveaux dérivés de formule (I) telle que définie dans la revendication 26, dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle ou un radical éthoxy et R2 représente un groupement -CO-R dans lequel R représente un radical al-coyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la re-vendication 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.
36. L'acide 4,5-dihydro 5-(éthoxycarbonyl)imidazo [1,2-a]quinoxaline 2-carboxylique et son sel de trométhamine, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 19 ou ses équivalents chimiques manifestes.
37. Le 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle chaque fois qu'il est obtenu par un pro-cédé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.
38. Le 4,5-dihydro 5-(diéthylaminoacétyl)imidazo [1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 21 ou ses équivalents chimiques manifestes.
39. Le 4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinoxaline 2,5-dicarboxylate d'éthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 22 ou ses équivalents chi-miques manifestes.
40. Le 4,5-dihydro 5-(phénylcarboxamido)imidazo [1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 23 ou ses équivalents chimiques manifestes.
41. Le 4,5-dihydro 5-(morpholinoéthylcarboxamido) imidazo[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 24 ou ses équivalents chimiques manifestes.
42. L'acide 4,5-dihydro 5-(méthoxycarbonyl) imidazo/[1,2-a]quinoxaline 2-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 25 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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