DE3315460A1

DE3315460A1 - Neue imidazochinoxaline und deren salze, deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel, die sie enthaltenden zusammensetzungen und erhaltene neue zwischenprodukte

Info

Publication number: DE3315460A1
Application number: DE19833315460
Authority: DE
Inventors: Alan Charles Cirencester Gloucestershire Barnes; David Paul Purton Wiltshire Kay; Peter David Kennewell; Frederick Leonard Swindon Wiltshire Parker; David Alun Malmesbury Wiltshire Rowlands
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1982-04-28
Filing date: 1983-04-28
Publication date: 1983-11-03
Also published as: IE830963L; DK186283A; SE462338B; IT1165595B; ATA154183A; JPS58201784A; AT390063B; AU559651B2; BE896581A; IE55357B1; DK186283D0; AU1398383A; FR2526024A1; FR2526024B1; CH655725A5; SE8302076L; SE8302076D0; US4464373A; IT8348169A0; CA1205804A

Description

Neue Imidazochinoxaline und deren Salze, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel, die sie enthaltenden Zusammensetzungen und erhaltene neue Zwischenprodukte.

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazochinoxaline und deren Salze sowie das Herstellungsverfahren und die Verwendung als Arzneimittel dieser neuen Produkte und neue Zwischenprodukte .

Die Erfindung betrifft neue Imidazochinoxaline und deren Salze die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel

(I)

entsprechen, worin R. einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylcarbonyloxymethoxygruppe bedeutet,

R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylvinylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R_ eine Gruppe -CO-R bedeutet, worin ' R ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylj rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffcitomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 ^! Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffato-

! men, einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

einen Aminorest, einen Trifluormethyl- oder Dichlormethylrest, einen Phenyl- oder Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkoxyrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R« eine Gruppe

-CO-NH-(CH₂) -X

darstellt, worin entweder η 0 ist und X eine Phenylgruppe bedeutet oder η eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und

X eine Gruppe ~ ν darstellt, worin R₃ und R₄₇ die

^R4
gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom,

einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen oder R₃ und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome umfaßt und ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom umfassen kann, wobei das Stickstoffatom seinerseits durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen Alkoxy-j carbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder schließlich

X eine Gruppe -S-C ^ Hal Q oder

H darstellt, worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet öder

schließlich
R₂ eine Gruppe

-A-(CH₂) _m-Y

darstellt, worin A eine Gruppe -CO- oder -CO₂- bedeutet, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und Y eine Gruppe

-N darstellt, worin R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung '

^R4
besitzen.

ι
In der allgemeinen Formel I und im folgenden

bezeichnet der Ausdruck Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen z.B. einen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-. oder Butoxyrest,

bezeichnet der Ausdruck Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen z.B. einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder 1-ÄthylpentyIrest, bezeichnet der Ausdruck Alkoxycarbonylvinylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen z.B. einen Methoxycarbonylvinyl- oder Äthoxycarbonylvinylrest,

bezeichnet der Ausdruck Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff-'; atomen z.B. einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Adamantylrest, bezeichnet der Ausdruck Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen z.B. einen Vinyl- oder Allylrest, bezeichnet der Ausdruck Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen z.B. einen Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest,

bezeichnet der Ausdruck Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen z.B. einen Benzyl- oder Phenäthylrest, bezeichnet der Ausdruck Aralkoxyrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen z.B. einen Benzoxy- oder Phenäthoxyrest, bezeichnet der Ausdruck Aryl- oder Aralkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen z.B. einen Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylrest,

bezeichnet der Ausdruck gesättigter Heterocyclus, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome umfaßt und ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom umfassen !kann, z.B. Reste wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, 2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepino-, Tropanyl-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder Piperazin-1-ylreste.

Die Produkte der Formel I mit Ausnahne derjenigen, worin R₁ eine ! Hydroxylgruppe darstellt, besitzen einen basischen Charakter. j In diesem Fall können die gebildeten Salze z.B. die Salze sein, j die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsämre, Bromwasserstoff- ; ι säure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,

Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren
wie die Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren wie die Benzolsulf on säure.

Die Produkte der Formel I, worin R₁ eine Hydroxylgruppe darstellt, besitzen einen sauren Charakter. In diesem Fall können
die Salze Metallsalze oder Additionssalze mit Stickstoffbasen ₍ sein. i

Die Metallsalze können z.B. die Salze der Alkalimetalle wie
Natrium, Kalium oder Lithium, der Erdalkalimetalle wie Calcium
oder von Metallen wie Aluminium oder Magnesium sein.

i Die Salze mit Stickstoffbasen können z.B. die Ammoniumsalze oder

die. Salze von Aminen-.wie Tromethamin, Lysin, Arginin oder Tri- j äthanolamin sein. " j

• . . i

Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere ·! die der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechenden Deri- , vate sowie deren Salze nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, ' daß in der Formel I R- einen Hydroxylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R_n die angegebene Be- ^;

deutung besitzt. ^!

Unter diesen kann man vor allem die der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Salze nennen, die ; dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I R₁ einen i Hydroxylrest oder einen Äthoxyrest bedeutet,

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlen- j stoffatomen oder eine Gruppe -CO-R bedeutet, worin R einen I

linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoff- _; j atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, : einen Vinylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzoxyrest darstellt j

oder R₂ eine Gruppe

-CO-NH-(CH₉) -X R,

bedeutet, worin η 2 ist und X eine Gruppe ~ ν dar-

^R4 stellt, in der R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkyl gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R- und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazin-1-yl-, Methylpiperazin-1-yl- oder Äthoxycarbonyl-

piperazin-1-ylrest bilden oder

X eine Gruppe ^v_s | Cl ^ oder -S-

H darstellt oder schließlich

eine Gruppe

-A-(CH₂) _m-Y

bedeutet, worin A eine Gruppe -CO- oder -CO₉- darstellt, m 1 oder 2 ist und Y die vorstehende Bedeutung besitzt.

Unter diesen letzteren greift man vor allem auf die der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechenden Produkte sowie deren Salze zurück, worin R₁ einen Hydroxylrest oder einen Äthoxyrest bedeutet und .L eine Gruppe -CO-R darstellt, worin. R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und insbesondere auf das Diäthyl-4,5-dihydroimidazo-/1,2-a/~chinoxalin-2,5-dicarboxylat und die 4,5-Dihydro-5-äthoxycarbonylimidazo~/i,2-aZ-chinoxalin-2-carbonsäure sowie ihr Tromethaminsalz.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren ztur Herstellung der j durch die vorstehende Formel I definierten !Derivate, worin • R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet

,und R₉ mit Ausnahme der Gruppen -CHO, -CO-Nl-(CH^) -X, i ^Δ 2 η ■■

-A-(CH₂)_in- die angegebene Bedeutung besitzt_/ sowie von deren Salzen,'

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel II

- Alk

(II)

worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, reduziert, um ein Derivat der Formel I..

CO₂- Alk

⁽V

zu erhalten, worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt

entweder dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt,

oder dieses Derivat der Formel I₂. mit einem Produkt der Formel III

Z-R¹

(III)

umsetzt, worin R'₂ die Bedeutung von R₂ besitzt mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms und der Gruppen CHO, -CO-NH-(CH₂) -X und -A-(CH„) -Y und Z ein Halogenatom bedeutet, um das gewünschte Produkt der Formel I_T

CO₂-AIk

<V

zu erhalten, worin Alk und R' die angegebene Bedeutung be-

sitzen und dieses letztere gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen

Verfahrens

wird die Reduktion des Salzes eines Derivats der Formel II mit Hilfe eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, der Palladium auf Aktivkohle sein kann, durchgeführt; wird die Reduktion vorzugsweise in dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Äthanol oder Tetrahydrofuran durchgeführt,

bedeutet Z ein Chlor- oder Bromatom,

wird die Umsetzung des Derivats der Formel I' mit dem Produkt der Formel III in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, die chlorierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan, gegebenenfalls unter Zugabe einer Mineralbase wie Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt.

Die Derivate der Formel I_a können in Derivate der Formel I₁₃ ;

I ohne intermediäre Isolierung übergeführt werden.

i Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel I, worin R₁ einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R~ einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man unter reduzierenden Bedingungen ein Derivat der Forms! I_n unter Ver-Wendung eines der Gruppe R₂/ die man in 5-Stellung einführen

möchte, entsprechenden Aldehyds oder Ketoas alkyliert.

Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung dieses

j Verfahrens wird die Umsetzung durch Hydrierung unter sauren

' Bedingungen in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Palladium

i auf Aktivkohle, durchgeführt.

worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt entweder mit einem
Phenylisocyanat umsetzt, um direkt ein Produkt der Formel I
zu erhalten, worin R₂ eine Gruppe -CO-NH-C₆H₅ bedeutet, das
man gewünschtenfalls in ein Salz überführen kann,
oder mit einem Isocyanat der Formel IV

Q-(CH₂)_n,-N=C=O (IV)

umsetzt, worin n¹ eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und
Q ein Halogenatom bedeutet, um ein Produkt der Formel V

- 19 -

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Derivate der vorstehenden Formel I, worin R^ einen Alkoxyrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ eine Gruppe ; CO-R darstellt, worin R wie vorstehend definiert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Derivat der Formel I_A > mit einer Säure der Formel R-CO-OH umsetzt. I

■■■"■■ j

Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung dieses j Verfahrens arbeitet man in dem Medium eines organischen S Lösungsmittels wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines akti- . vierenden Mittels wie Carbonyldiimidazol. So werden z.B. die
Derivate der Formel I, worin R eine Gruppe CHO bedeutet, ausgehend von Ameisensäure hergestellt. I

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von !

Derivaten der vorstehenden Formel I, worin R₁ eine Alkoxy- |

gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ eine ί

Gruppe -CO-NH-(CH,) -X darstellt sowie von deren Salzen, das j

dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel I, ;

ι CO₂ Alk !■

CO₂-AIk

(ν)

zu erhalten, worin Alk, n¹ und Q die angegebene Bedeutung besitzen, danach dieses letztere mit einem Produkt der Formel VI

H-X¹ (VI)

umsetzt, worin X¹ die für X angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Phenyl besitzt, um das gewünschte Produkt der Formel I„

CO₉-AIk

⁽V

0-NH-(CH₀) ,-x'

zu erhalten, worin Alk, n¹ und X'die angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls dieses letztere in ein Salz überführt.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Ver- ■ fahrens

wird die Umsetzung des Produkts der Formel I, mit dem Phenylisocyanat oder dem Isocyanat der Formel IV in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Toluol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Dichloräthan unter Rückfluß des Gemisches durchgeführt,
bedeutet Q ein Chlor- oder Bromatom, wird die Umsetzung des Produkts der Formel V

mit dem Produkt der Formel IV in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Toluol, Tetrahydrofuran, ■ Methylenchlorid oder Dichloräthan unter Rückfluß des Gemisches durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der vorstehenden Formel I, worin R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ eine Gruppe -A-(CH₂) -Y darstellt, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel I_&

CO₂-AIk

⁽V

N.

H
worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Produkt der Formel VII

Q-A-(CH₂)_m-Q (VII)

umsetzt, worin A eine Gruppe -CO- oder -CO-- darstellt und m und Q die angegebene Bedeutung besitzen, um ein Produkt der Formel IX

0 -Alk

(IX)

zu erhalten, worin A, Alk, m und Q die angegebene Bedeutung besitzen, dann dieses letztere mit einem Produkt der Formel X

H-Y (X)

umsetzt, worin Y die angegebene Bedeutung besitzt, um ein gewünschtes Produkt der Formel I₁^

-Alk

⁽V

zu erhalten, worin A, Alk, m und Y die angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls dieses letztere verseift.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens

wird die Umsetzung des Produkts der Formel I- mit dem Produkt der Formel VII in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran oder ein chloriertes Lösungsmittel wie .Methylenchlorid, Chloroform oder Dichloräthan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Mineralbase wie Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt, wird die Umsetzung des Produkts der Formel IX mit dem Produkt der Formel X in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Toluol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Dichloräthan durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der vorstehenden Formel I, worin R₁ einen Hydroxylrest oder eine Cyclohexylcarbonyloxymethoxygruppe bedeutet und R- die angegebene Bedeutung besitzt sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Ester der Formel I'

CO₂-AIk

(I¹)

2
worin Alk und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, verseift, um eine Säure der Formel I"

" ."■·■ . : Γ:.:,. ' 3:31 5Α60

(i ... ₉ fr

- 23 COOH

worin R₂ die angegebene Bedeutung besitzt/ zu erhalten, und gewünschtenfalls diese letztere in ein Salz überführt, danach gegebenenfalls das so erhaltene Produkt der Formel I" mit dem Cyclohexylcarbonyloxymethylalkohol umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I

CO-R,

(I)

zu erhalten, worin R. einen Cyclohexylcarbonyloxymethoxygruppe bedeutet und R₂ die angegebene Bedeutung besitzt, welches man gegebenenfalls in ein Salz überführen kann.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens

wird die Verseifung mit Hilfe eines Hydroxids wie Natriumhydroxid in dem Medium eines Alkanols wie Äthanol durchgeführt,

wird die Umsetzung mit dem Cyclohexylcarbonyloxymethylalkohol in Gegenwart eines Alkalicarbonats, insbesondere Lithiumcarbonat in Dimethylformamid durchgeführt..

Die Additionssalze mit Säuren der Produkte der Formel I können !

hergestellt werden, indem man die Produkte der Formel I mit i einer Säure wie den vorstehend beschriebenen, vorzugsweise J in äquimolekularer Menge umsetzt.

Die Metallsalze oder Salze mit Stickstoffbasen der Produkte

der Formel I, worin R₁ eine Hydroxygruppe bedeutet, können hergestellt werden, indem man die Produkte der Formel I mit der entsprechenden Base umsetzt.

Öle erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bemerkenswerten antiallergischen Eigenschaften ausgestattet.

Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der neuen erfindungsgemäßen Imidazochinoxaline sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.

Die vorliegende Anmeldung betrifft somit auch als Arzneimittel die durch die allgemeine Formel I definierten neuen Imidazochinoxaline sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den der Formel I entsprechenden Derivaten, worin R₁ einen Hydroxylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₀ die angegebene , Bedeutung besitzt oder aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen.

Unter diesen greift man vor allem auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den der Formel I entsprechenden Derivaten, worin R₁ einen Eydroxylrest oder einen Äthoxyrest bedeutet,

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -CO-R bedeutet, worin R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 Ibis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzosprest darstellt, oder R~ eine Gruppe

_ _ -CO-NH-(CH₂) -X

bedeutet, worin η 2 ist und X eine Gruppe -N

darstellt, worin R- und R., die gleich oder verschieden

sein können, ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte j

Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder J R₃ und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, .
Thiomorpholine-, Piperazin-1-yl-, Methylpiperazin-1-yl- oder
Äthoxycarbonylpiperazin-1-ylrest bilden oder
X eine Gruppe

S^

NH.

_S^ I Cl ^ oder -S-C*" Br ^

^ NH,

darstellt oder schließlich '

R₂ eine Gruppe

-A-(cH₂)_m-Y ::;:4 J

bedeutet, worin A eine Gruppe -CO- oder -CO₀- darstellt, m

1 oder 2 ist und Y die vorstehende Bedeutung besitzt oder | aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen.

Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift ι

man ganz besonders auf diejenigen zurück, die dadurch gekenn- '

zeichnet sind, daß sie aus den der Formel I entsprechenden . j Derivaten, worin R₁ einen Hydroxylrest oder einen Äthoxyrest j bedeutet und R₀ eine Gruppe -CO-R darstellt, worin R einen ι linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen j bedeutet oder aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen I und insbesondere aus dem Diäthyl-4,5-dihydroimidazo-/i ,2-a/- ι chinoxalin-2,5-dicarboxylat oder der 4,5-Dihydro-5-äthoxy- j carbonylimidäzo-/~1,2-a/-chinoxalin-2-carbonsäure oder deren | Tromethaminsalz bestehen.

Diese Arzneimittel finden z.B. bei der Behandlung von allergischem Asthma und asthmaartigen Bronchiten allergischen Ur- ι

Sprungs Verwendung.

Die übliche Dosis, die entsprechend dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Patienten und der jeweiligen Erkrankung ! variierbar ist, kann z.B. 0,25 mg bis 100 mg je Tag bei oraler ! Verabreichung an den Menschen betragen. Die Erfindung betrifft j schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ■ ein vorstehendes Derivat oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff umfassen.

Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Verabreichung über den Verdauungsweg, den parenteralen oder lokalen Weg bestimmt sind, eingearbeitet werden.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien, Sirupe, Aerosole, Cremes, Pomaden, injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie TalK, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel .

Die Erfindung betrifft schließlich als neue industrielle Produkte, die insbesondere für die Herstellung der der allgemeinen Formel I entsprechenden Produkte nützlich sind,

die Produkte der Formel V

CO-AIk

(V) I

! worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be- ' deutet, η¹ eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und Q ein i Halogenatom bedeutet, i

die Produkte der Formel IX j

O₂-AIk ■ j

(IX)

: I

worin. Alk, A, m und Q die angegebene Bedeutung besitzen.

Die bei der Durchführung des Verfahrens verwendeten Produkte der Formel II" können wie in der GB-Patentveröffentl. 20 27 707 (=DE-OS 29 31 418) angegeben, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1: Äthyl-4,5-dihydroimidazo-/*1 ,^-aZ-chinoxalin^-car- ' boxylat. ·,

Man löst 1,6 g Äthylimidazo-/i ^-aZ-chinoxalin^-carboxylathydro-bromid" (beschrieben in der GB-Patentveröffentl. 20 27 707 (= DE-OS 29 31 418)j in 50 cm³ Äthanol und gibt dann langsam 0,5 g Natriumborhydrid zu. Bei Beendigung der Reaktion gießt man das Gemisch in
250 cm³ Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Man dekantiert,
wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 1,2 g an erwartetem Produkt. F 206 - 208⁰C. ^!

Beispiel 2: Äthyl-4,5-dihydro-5-(diäthylaminoacetyl)-imidazo [\ , 2-a7-chinoxalin-2-carboxylat.

StufeA:

Man löst 2 g Äthyl-4,5-dihydroimidazo-Zi,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat in 20 cm³ Dimethylformamid, gibt dann 2 cm³ Chloracetylchlorid zu und beläßt eine Nacht unter Rühren. Man filtriert die gebildeten weißen Kristalle und kristallisiert sie in Äthanol um. Man gewinnt 2,27 g an erwartetem Produkt. F s 178 - 183°C.

StufeB:

Man löst 0,8 g Äthyl-4,5-dihydro-5-chloracetylimidazo-/"i,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat in 40 cm³ Toluol, gibt dann 10 cm³ Diäthylamin zu, beläßt bei Raumtemperatur eine Nacht unter Rühren und bringt dann während 4 Stunden auf 60⁰C. Man gießt das Gemisch in Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, dekantiert, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Chloroform Chromatographiert und man erhält 0,8 g an erwartetem Produkt. F 116 - 118⁰C.

Beispiel 3; Äthyl-4,5-dihydroimidazo-/1,2-a7-chinoxalin-2,5-dicarboxylat.

Man löst 1 g Äthyl-4,5-dihydroimidazo-/l,2-ay-chinoxalin-5-carboxylat in 5 cm³ Dimethylformamid, gibt dann 0,5 g Chlorameisensäureäthylester zu und beläßt 2 Stunden unter Rühren, filtriert die gebildeten Kristalle, behandelt sie mit Wasser und chromatographiert sie dann an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äthylacetat. Man gewinnt 0,98 g an erwartetem Produkt. F = 151 - 153°C.

Beispiel 4; Äthyl-4,5-dihydro-5-(phenylcarboxamido)-imidazo- C\ ,2~a/-chinoxalin~2-carboxylat.

Man suspendiert 1 g Äthyl-4,5-dihydroimidazo-/i, 2-a.7-chinoxalin-

2 carboxylat in 10 cm³ wasserfreiem Toluol, behandelt dann mit Phenylisocyanat und bringt das Gemisch zum Rückfluß. Nach einer Stunde kühlt man ab, saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Äthanol um. Man erhält 1,39 g an erwartetem Produkt. F = 213 - 215°C.

Beispiel 5: Äthyl-4,5-dihydro·-5- (morpholinoäthylcarboxamido) imidazo-/*1,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat.

_A: ÄthYl-4^5-dihYdro-5-j(chloräthylcarboxamido^-imidazo-

Das Produkt wurde ausgehend von Äthyl-4,5-dihydroimidazo-/Ί,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat und Chloräthylisocyanat unter Anwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Methode hergestellt.

Stufe B: Xthyl-4,5-dihYdro-5-(morpholinoäthylcarboxamido)-

ttfcä BBBl BMOJ ^BB ■■■· BBBB BBM) ^BB> BBBH BBB ^BBB HBBi BBB¹ BBBB¹ BBM BBBt BBBB 4HBB BBBh ΒΒΜ"£^β" BBB. BBBB¹ ΒΒΒβ BlBB* BBB* BBW lB^B BBBJp BbV ^ΒΒ> ^ΡβΒ IBBB ^BBT ^B^ ^b) βΒΒ| 4^B B^V BW Β)ηΒ"β^Β ^BM BfeB> flV* V^B flBBf ^Bfe ^BI» ^β VB^ ^BBt ^^B 4^B. MBh

Man löst das in Stufe A erhaltene Produkt in 100 cm³ wasserfreiem Toluol, gibt dann 1 cm³ Morpholin zu und bringt 6 Stun den zum Rückfluß. Man kühlt ab, filtriert das Morpholinhydrochlorid ab, engt das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid unter Eluierung mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (97 : 3). Man gewinnt 0,21 g an erwartetem Produkt. F = 180 - 183°C.

Beispiel 6 : 4,5-Dihydro-5- (meth oxy carbonyl) -imidazo-/1 ,2-a.J- chinoxalin-2-carbonsäure.

Man löst 1,1 g Äthyl-4,5-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-imidazo-/i_f2-a7-chinoxalin-2-carboxylat in 18 cm³ Methanol und 6 cm³ Wasser, gibt dann 4 cm³ 1N Natriumhydroxid zu und rührt eine Nacht bei 50⁰C. Man gibt darauf 1 cm³ 1N Natriumhydroxid zu und setzt das Rühren 3 Stunden fort. Man säuert durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, saugt den gebildeten Feststoff ab und kristallisiert ihn in Methanol um. Man gewinnt 0,6 g an erwartetem Produkt. F = 204 - 208⁰C.

Beispiele 7 bis 44

Indem man ein Verfahren analog dem in einem der Beispiele 1 bis 6 beschriebenen anwandte, jedoch von einer entsprechenden Ausgangsverbindung der Formel I, ausging, stellt man die Produkte der Beispiele 7 bis 20 und 23 bis 43 her. Die in den Beispielen 21, 22 und 44 angewandten Methoden sind nachstehend angegeben.

Beispiel 7: Äthyl-5-acetyl-4,5-dihydroimidazo-/1,2-a^-chinoxalin-2-carboxy.lat.

Beispiel 8; Äthyl-4,5-dihydro-5-(benzyloxycarbonyl)-imidazo-/Ί,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 9: Äthyl-4,5-dihydro-5-(methoxycarbonyl)-imidazo-[Λ ,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 10: Äthyl-4,5-dihydro-5-(piperidinoacetyl)-imidazo-/"1,2-a_7-chinoxalin~2-carboxylat.

Beispiel 11; Äthyl-4,5-dihydro-5-(propyloxycarbonyl)-imidazo-/Ί, 2-a_7-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 12; Äthyl-4,5-dihydro-5-(butyloxycarbonyl)-imidazo-/1,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 13: Äthyl-4,5-dihydro-5-(piperidinoäthylcarboxamido)-imidazo-/Ί ,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat -hydrochlorid.

Beispiel 14: Äthyl-4,5-dihydro-5-(diäthylaminoäthylcarboxamido) -imidazo-/"i r2-a_7-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 15: 4 ,5-Dihydro-5-(äthoxycarbonyl) -imidazo-/Ί ,2-aJ-chinoxalin-2-carbonsäure.

Beispiel 16: Äthyl-5-isobutyryl-4,5-dihydroimidazo-[\,2-aJ-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 17: Äthyl-5-cyclopropanoyl-4,5-dihydroiiniäazo-/1 _# 2-aj^?-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 18: Äthyl-5-benzoyl-4,5-dihydroimidazo-/i,2-aJ-ch inoxa1in-2-carboxylat.

Beispiel 19: Äthyl-5-propionyl-4,5-dihydroimidazo-/1,2-a_7-chinoxalin-2-carboxylat,

Beispiel 20: Äthyl-5-cyclopentanoyl-4,5-dihydroimidazo-/1,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 21: Äthyl-5-methy1-4,5-dihydroimidazo-Zi,2-a7~ chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 22: Äthyl-5-äthy 1-4,5~dihydroimidazo-/"i , 2-a_7-chinoxalin-2-carboxylat-hydrochlorid.

Beispiel 23: Äthyl-4,5-dihydro-5-(N-methylpiperazinoäthylcarboxamido)-imidazo-/Ί,2-a7-chinoxalin-2-carboxylatrhydrochlorid.

Beispiel 24: Äthyl-4,5-dihydro-5-(N-äthoxycarbonylpiperazinoäthylcarboxamido) -imidazo-/^!, 2-a_7-chinoxalin-2-carboxylathydrochlorid.

Beispiel 25: (2-Äthoxycarbonyl-4,5-dihydroimidazo-/"1,2-a/-chinoxalin-5-yl)-2'-äthylcarboxamidothiouroniumchlorid.

Beispiel 26: Äthyl-4,S-dihydro-S-trimethylacetylimidazo-/Ί,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 27: Äthyl-4,5-dihydro-5-(2-morpholinoäthoxycarbonyl) imidazo-^ 1,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat.-hydrochlorid.

Beispiel 28: Äthyl-5-acryloyl-4 , 5-dihydroiraidazo-/i , 2-zxJ-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 29: Äthyl-5-cyclobutanoyl-4,5-dihydroimidazo-/Ί,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 30: Äthyl-5-di-n-butylaminoäthylcarboxaraido-4,5-dihydroimidazo-/1,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat-hydrochlorid.

Beispiel 31: Äthyl-5-butanoyl-4,5-dihydroimidazo-Zi, 2-aJ-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 32: Xthyl-5-trifluoracetyl-4,5-dihydroimidazo-/l,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 33: Cyclohexylcarbonyloxymethyl-5-äthoxycarbonyl- 4,5-dihydroimidazo-/!, 2-a7^r-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 34 : Äthyl-5-dichloracetyl-4,5-dihydroimidazo-/~1,2-aJ-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 35: Jithyl-4,5-dihydro-5- (2-äthoxycarbonylvinyl) imidazo-Zi,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 36: Äthyl-5-(Brompropionyl)-4,5-dihydroimidazo-/f1,2-aj^?-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 37: Äthyl-5- (adamantoyl) -4,5-dihydroimidazo-/*1,2-sJ-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 38: Äthyl-5-(2-äthylhexanoyl)-4,5-dihydroimidazo- [Λ ,2-a_7-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 39: Äthyl-4,5-dihydro-5-(2-methylpiperazinoäthoxycarbonyl) -imidazo-/~1,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat-dihydrochlorid,

Beispiel 40: Äthyl-4,5-dihydro-5~(2-piperidinoäthoxycarbonyl)-imidazo-/1,2-a/~chinoxalin-2-carboxylat-hydrochlorid.

Beispiel 41: Äthyl-4,5-dihydro-5-(äthoxalyl) -imidazo-/Ti ,2-aJ-

chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 42; Xthyl-4,S-dihydro-S-carbamoylimidazo/i,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 43; Tris-/hydroxymethyl7-methanammonium-4,5-dihydro-5-(äthoxycarbonyl) -imidazo-/"1,2-a/-chinoxalin-2-carboxylat.

Beispiel 44; Äthyl-5-formyl-4,5-dihydroimidazo-/i,2-a7-chinoxalin-2-carboxylat.

Die experimentellen Daten für sämtliche der Verbindungen der Beispiele 1 bis 44 sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben. Die Tabelle I gibt auch für die Beispiele 7 bis 44 die für die Herstellung der Verbindung angewandte Methode an.

Tabelle

Bei	OC₂H₅	«2	H	•herge stellt	F	- Formel	i	H₂O	C	Berechnet	H	N ·	C	Gefunden	H	17,25
spiel	OC₂H₅		COCH₂Cl	wie in Bei spiel	(⁰C)				64,		5,39 .	17,27	64,		5,48	13,19
1	OC₂H₅	COCH₂NEt₂		206-8	^C13^H13^N3°2			56,	19	4,41	13,14	56,	01	4,48	15,69
2A	OC₂H₅	CO₂Et	-	178-183				64,	35	6,79	15,72	63,	32	6,81	13,26
2B	OC₂H₅	CONHPh	-	116-8	C₁₉H₂₄N₄O₃		.2H₂O	60,	03	5,43	13,33	60,	82	5,38	15,42
3	OC₂H₅	CONIi (CH₂J₂Cl	-	151-3				66,	94	5,01	15,46	66,	74	5,09	15,78
4	OC₂H₅	CONH (CH₂) ₂κΓ~Ο	-	213-5	^C20^H18^N4°3		H₀O	55,	29	4,91	16,06	54,	19	5,01	17,43
5A	OH	CO₂CH₃	4	183-5				6O₃	10	6,31	17,53	59,	64	6,24	14₇77
5B	OC₂H₅	COCH₃	-	180-3	C₂₀H₂₅N₅O₄		55	14	4,29	14,88	56,	84	4,20	44,72
6	OC₂H₅	CO₂CH₂Ph	-	204-208		63	32	5,30	14,73	63	00	5,31	10,96
7	OC₂H₅	CO₂CH₃	2A	137-140	C₁₅H₁₅N₃O₃	66	»15	5,07	11,13	66	,00	5,12	13,98
co	OC₂H₅	COQI₂NQ	3	151-3	C₂₁H₁₉N₃O₄	59	,83	5,02	13,95	59	,77	5,07	12,60
9	OC₂H₅ OC₂H₅	CO₂(CH₂)₂CH₃ CO₀ (CH₀) ,Ql,	3	193-4	^C15^H15^N3°4	54	,80	6,63	12,71	54	,64	6,63	12,72 12,21
10	OC₂H₅	CONH (CH₂) ₂Νζ^	2B	dec. ca. 200	C₂₀H₂₂N₄O₃HCl	62 63	,48	5,81 6,14	12,76 12,24	61 63	,37	5,76 6,14	14,08
11 12	3 3	135-7 129-32	C₁₇H₂₁N₃O₄ ^C18^H21^N3°4	51	,00 ,06	6,40	1.4,34	51	,87 ,06	6,10
13	5	180-5		,64		,46

Tabelle

(Fortsetzung)

Bei spiel	^Rl	R₂	rf	₂NEt₂	herge stellt wie in Bei spiel	F	Formel	C	Berechne^ HN	7,	06	18,	17	G	Gefunden H	6,98	N	96
14	OC₂H₅	CONH (CH₂)	0ONHOi₂CH		5B	164-6	C₂₀H₂₇N₅O₃	62,	32	4,	68	14,	63	61,	91	4,64	17,	32
15	αϊ	CO₂Et	CONHCH₂CH	2	6	183-90	C₁₄H₁₃N₃O₄	58,	53	6, 5,	39 50	12, 13,	68 50	58,	53	6,30 5,52	14,	78 53
16 17	OC₂H₅	COCH(CH₃) CO^j	COCMe₃		2A • 2A	141-2 169-70	^C17^H19^N3°3-^H2°	61, 65,	62 58	4,	93	12.	10	61, 65,	47 35	4,99	12, 13,	15
18	OC₂H₅	CO Ph			2A	212-4	C₂₀H₁₇N₃O₃	69,	15	5,	72	14,	06	68,	81	5,72	12,	00
19		COaI₂CH₃		2A	155-6		64,	20	6,	24	12.	,38	64,	05	6,27	14,	33
20	OC₂H₅	co-O		2Λ	135-6	C₁₉H₂₁N₃O₃	67,	24	5,	88	16	,33	66,	97	5,90	12,	32
21	OC₂H₅	CH₃		22	251-3	^C14^H15^N3°2	65,	36	5,	89	13	,65	65,	19	5,36	16,	65
22	OC₂H₅	Et	^N NCH, ²W ⁵	22	145 (d)	C₁₅H₁ N₃O₂-HCl	58.	54	6.	,32	15	,05	58,	48	6,36	13,	25
23		₂N NCCOEt	5B	188-90	C₂₁H₂₈N₆O₃.3HCl.2H₂O	45.	,16	6	,16	16	,58	45,	,38	6,18	15,	,49
24	OC₂H₅	₂S-O3C10	5B	195(d)	^C23^H30^N6°5'^HC1	54	,49	5	,23	18	,97	54	,37	4,89	16	,94
25	OC₂H₅		5B	204-6	C₁₇H₂₁ClN₆O₃S-H₂O	46	,10	6	,49		12,84	46	,09	6,43	18	,75
26	-,Η,	2A	154-6	^C18^H21^N3°3	66	,04	65	,98	12

CO CaJ

Tabelle

(,Fortsetzung)

Bei	X	OC₂H₅	CO₀CH₉CH₇Bc	herge	F	Formel	C	Berechnet	H	09	N	66	C	Gefunden	H	07	N	76
spiel		OC₂H₅	CO₀Qi₀CH₀N 0 Z λ Z \ ι	stellt wie in	CC)					33		86				48		76
			COQI=QI₂	Bei						09		13				15		13
	OC₂H₅		CO-cyclobutyl	spiel			48,		4,	89	10,	91	48,		4,	90	1O₇	96
27A	OC₂H₅		CONH (CH₂) ₂Nßu₂	2A	102-4°	C₁₆H₁₆BrN₃O₄	50,	75	5,	69	11,	25	50,	95	5,	69	11,	92
27B	CC₂H₅		CO-HC₃H₇	2B	160°(d)	^C20^H24^N4°5*^2FICl	64,	85	5,	11	14,	,41	64,	45	5,	07	14,	,39
23	OC₂H₅	COCF₃	2A	153-5°	C₁₅H₁₅N₃O₃	66,	64	5,	97	12.	,83	66.	48	5,	61	12,	,73
29	OC₂H₅		• 2h	177-8°	^C18^H19^N3°3 ₃	58,	45	7,		14,		58,	57	7,		13,
*3Q	OC₂EI₅		5B	126-30°	C₂₄H₃₅N₅O₃^₂O	65,	65	6,		13		65	53	6,		13
31	OC₂H₅	CO₂Et	IK	165-6°	C₁₇H₁₉N₃O₃	50,	16	3,	90	11	33	50	08	3,	91	11	50
32	0-CH₀-	COQiCl₂	2h	209-210°	C₁₅H₁₂F₃N₃O₃H₂O		71		,70		,86		,46		,72		,80
33	0-C¹CF	CH=QICO₂Et							,61		,31				,62		,35
	-cyclohexyl				61,		5,	9,1		61		5,	9·.*
	34		133-4°	C₂₂II₂₅N₃O₆	50	82	3.	11	50	,85	3.	11
35	2h	220°	C₁₅H₁₃Cl₂N₃O₃	63	,87	5	12	63	,59	5	12
	204-5°	C₁₈H₁₉N₃O₄	,33			,17

	^Rl	^R2	r	3^3	herge stellt	T	a b e	1 1 e I	(Fortsetzung)	.O₄.3H₂O	S	C	■ H	N	,11	Gefunden	C	H	N	21
			CO Adamantyl	N^NMe	wie in Bei									,36				26
Bei			COCH(CH₂)	2HCl'	spiel		Formel		2HCl. ^H₂C	Berechnet	50,81	4,26	11	,35	50,84	4,23	11,	40
spiel	OC₂H₅	COCH₂CH₂B	CO₂CT₂CH₂	nJ HCl	2A					71,09	6,71	10	,95	71,09	6,66	10,	20
	OC₂H₅			W	2A					62,14	6,95	10		61,96	6,91	10,
36	OC₂H₅		CO₂Qi₂CH₂		2Λ		C H BrNC		[NH₂-	46,67	6,52	12	,55	46,45	6,43	13,	40
37	OC₂II₅		COCO₂Et		2B		C₂₄H₂₇N₃O₃	C₂₁H₂₇N₃O₃HCl	,0H) -Λ				,24				19
33			CONH₂				C₂₁H₂₉Cl₂N,		52,02	6,13	11		51,91	5,78	11,
*39	OC₂H₅	COC₂H		2B			59,47	4,99	12	,72	59,24	4,91	12,	75
	OC₂H₅	CID		2A		C₂₁H₂₆N₄O₄.
*40	OC₂H₅	2A		C₁₇H₁₇N₃O₅	52,94	5,92	13	,49	53,06	5,70		57
41	OH
42	(NII₃-C(Qi			C₁₄H₁₃N₃O₄.	61,99	4,83	15		61,67	4,85	¹⁵I
43	\|0C_oH₅	44		C(QI,
			C₁₁H₁₃N₃O₃
44
	F
	(⁰C)

	189-93
	224-5
	101-5
	144

	210-2
	162-3
	215-7
	187-9

	200-2

cn . cn

Die folgenden Verfahren wurden für die Herstellung der Verbindungen der Beispiele 22 und 44 angewandt.

Beispiel 22; Äthyl-5-äthyl-4,5-dihydroiraidazo-/"i, 2-a7-chinoxalln-2-carboxylathydrochlorid.

Man suspendiert 2 g Äthyl-4,5-dihydroimidazo-/1,2-a/-chinoxa-1in-2-carboxylet in 100 cm³ Äthanol, gibt danach 10 cm³ Acetaldehyd und 1 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und beläßt unter Rühren unter Wasserstoff in Gegenwart von 0,2 g Palladium auf Aktivkohle in einer Menge von 10 % bei Atmosphärendruck während 2 Tagen. Man filtriert das Gemisch und verdünnt dann mit Äther. Man saugt die gebildeten Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält 1,5 g an erwartetem Produkt, das man aus einem Methanol-Äther-Gemisch Umkristallisieren kann.

Die vorstehende Methode wurde auch für die Herstellung der Verbindung des Beispiels 21 angewandt.

Beispiel 44; Äthyl-5-formyl-4,5-dihydroimidazo-/'i, 2-a7-chinoxalin-2-carboxylat.

Man beläßt unter Rühren und unter Stickstoff während 15 Minuten eine Lösung von 0,7 g 98 %-iger Ameisensäure in "⁷O cm³ Methylenchlorid, das 2,5 g Carbonyldiimidazol enthält. Man gibt 1,4g Äthyl-4,5-dihydroimidazo-/"1,2-a_7-chinoxalin-2-carboxylat zu und beläßt 6 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man gießt darauf das Gemisch auf eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung enthaltendes Eis, dekantiert die organische Phase, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man verdünnt mit Äther und saugt dann die gebildeten Kristalle ab. Man gewinnt 1,1 g an erwartetem Produkt, das man aus einem Methylenchlorid-Äther-Geraisch Umkristallisieren kann.

Beispiel 45;

Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:

Verbindung von Beispiel 3 15 mg

Exzipient quantum satis für eine Tablette

mit einem Endgewicht von 100 mg

(Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)

Beispiel 46:

Man stellte Aerosole her, die je Dosis freigaben:

Zusammensetzung von Beispiel 3 2 mg

Emulgiermittel 0,15 mg

Treibmittel 50 mg

Pharmakologische Untersuchung

Experimentelle, cutane, passive Anaphylaxie (ACP) bei der Ratte,

Man führt bei männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 - 200 g eine passive, cutane Anaphylaxie herbei. Die Ratten werden durch vier intradermische Injektionen im Bereich ihres zuvor rasierten Rückens sensibilisiert, um eine passive, cutane Reaktion zu erzeugen, die Antikörper IgG eingreifen läßt (Sensibilisierung von 4 Stunden durch während einer Stunde bei 56⁰C erhitztes Antiserum).

Die Behandlung mit dem Antigen wird folgendermaßen durchgeführt: Man injiziert 1 mg Ovalbumin auf intravenösem Weg gleichzeitig mit 0,5 cm³ einer 1 %-igen Evans-Blaulösung, tötet 30 Minuten danach die Tiere und führt für jeden an der inneren Oberfläche der Haut beobachteten blauen Punkt eine Registrierung durch, wobei man ihrer Oberfläche und ihrer Schwere Rechnung trägt.

Die nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen beobachtete prozentuale Inhibierung wird in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Verbindung von	% Inhibierung der cutanen	1 mg/kg
Beispiel	Reaktion	67,5
	0,1 mg/kg	5,2
3	26,3	33,8
4		61,1
5B		49,4
6	19,0	14,3
7	32,5	75,6
8		44,0
9	18,8	26,2
. 11		42,8
12
14	16,8

Claims

Patentansprüche

M.yNeue Imidazochinoxaline und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel

CO-R.

(I)

entsprechen, worin R₁ einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclohexylcarbonyloxymethoxygruppe bedeutet,

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylvinylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt oder R₂ eine Gruppe -CO-R bedeutet, worin R ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl· rest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit

1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit

2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Aminorest, einen Trifluormethyl- oder Dichlormethylrest, einen Phenyl- oder Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkoxyrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R₂ eine Gruppe

-CO-NH-(CH₀) -X 2. η

darstellt, worin entweder η 0 bedeutet und X eine Phenylgruppe ist oder η eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und X eine Gruppe

-N

^ ^R4

bedeutet, worin R- und R., die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aryl- oder Aralkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen oder R^ und R. gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus bilden, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann, wobei das Stickstoffatom seinerseits durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann oder schließlich υ

I Hai©

bedeutet, worin R₃ und R. die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

2. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I j R₁ einen Hydroxylrest oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ die angegebene Bedeutung

-S-C Hal B X eine Gruppe \ ^ oder

- \Θ j

3 " H

darstellt, worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet

oder schließlich R₂ eine Gruppe

-A-(CH₂)_m-Y

darstellt, worin A eine Gruppe -CO- oder -CO₂-

bedeutet, j

m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt und Y eine Gruppe !

- 3 besitzt.

3. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R₁ einen Hydroxylrest oder einen Äthoxyrest bedeutet,

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -CO-R darstellt, worin R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzoxyrest bedeutet, oder R₂ eine Gruppe

-CO-NH-(CH₂) -X

darstellt, worin η 2 bedeutet und X eine Gruppe

- R-

-N

darstellt, worin R₃ und R., die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder Ro und R₄ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazin-1-yl-, Methylpiperazin-1-yl- oder Ä'thoxycarbonylpiperazin-1-ylrest bilden oder X eine Gruppe

Br ^Θ φ oder -S/ I Cl

NH₃

darstellt,

oder schließlich R₃ eine Gruppe

-A-(CH₉J-Y

2. m

bedeutet, worin A eine Gruppe -CO- oder -CO₂- darstellt,

m 1 oder 2 ist und Y die vorstehende Bedeutung besitzt.

4. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen

1, 2 oder 3 sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen Hydroxylrest oder einen A'thoxyrest bedeutet und R_? eine Gruppe -CO-R darstellt, worin R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

5. Diäthyl-4,5-dihydroimidazo-/*1,2-a_/-chinoxalin-2,5-dicarboxylat.

6. 4,5-Dihydro-5-äthoxycarbonylimidazo-/"1,2-a/-chinoxalin-2-carbonsäure und ihr Tromethaminsalz.

7. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R- eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ mit Ausnahme der Gruppen -CHO, -CO-NH- (CH₀) -X, -A-(CH.,) -Y die angegebene Bedeutung besitzt sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel II

O₂-AIk

(II)

worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be deutet, reduziert, um ein Derivat der Formel I₇.

- Alk

⁽V

zu erhalten, worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und

\ ν :..;·*;.·; 3315abo

entweder dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt

oder dieses Derivat der Formel I, mit einem Produkt der Formel III

Z-R¹ ₂ (III)

umsetzt, worin R*₂ die Bedeutung von R₂ mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms und der Gruppen CHO, -CO-NH-(CH₂)_n~X und -A-(CH₂) -Y besitzt und Z ein Halogenatom bedeutet, um das gewünschte Produkt der Formel I_,

- Alk

< V

zu erhalten, worin Alk und R'₂ die angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls dieses letztere in ein Salz überführt .

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion des Salzes eines Derivats der Formel II mit Hilfe eines Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, der Palladium auf Aktivkohle sein kann, durchgeführt wird; die Reduktion vorzugsweise in dem Medium eines organischen Lösungsmittels wie Äthanol oder Tetrahydrofuran durchgeführt wird;

Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet;

die Reaktion des Derivats der Formel I. mit dem Produkt der Formel III in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran, chlorierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichloräthan, gegebenenfalls unter Zusatz einer Mineralbase wie Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt wird.

"■ β —

9. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man unter reduzierenden Bedingungen ein Derivat der Formel I^ unter Verwendung des der Gruppe R₂, die man in 5-Stellung einführen möchte, entsprechenden Aldehyds oder Ketons alkyliert.

0. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R- einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff4 atomen bedeutet und R₂ eine Gruppe CO-R darstellt, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel I. mit einer Säure der Formel R-CO-OH umsetzt.

Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R. eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ eine Gruppe -CO-NH-(CH₂) -X darstellt sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel I_a

Alk

worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt, entweder mit einem Phenylisocyanat umsetzt, um direkt ein Produkt der

ι Formel I zu erhalten, worin R₀ eine Gruppe -CO-NH-C^H. ι 2 ^cc 6 5

! bedeutet, das man gewunschtenfalls in ein Salz überführen

j kann,

i oder mit einem Isocyanat der Formel IV

! Q-(CH₂)_n,-N=C=O (IV)

»1 ·

— 7 —

umsetzt, worin η' eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und Q ein Halogenatom darstellt, um ein Produkt der Formel V . J

.-. Alk

(V)

50-NH-(CH₂) _n'-Q
zu erhalten, worin Alk, n* und Q die angegebene Bedeutung besitzen, anschließend dieses letztere mit einem Produkt der Formel VI

H-X¹ (VI)

umsetzt, worin X¹ die für X angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Phenyl besitzt, um das gewünschte Produkt der Formel I_c ;

zu erhalten, worin Alk, n' und X' die angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls dieses letztere in ein Salz überführt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der Formel I_ft mit Phenylisocyanat oder dem Isocyanat der Formel IV in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Toluol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Dichloräthan unter Rückfluß des Gemisches durchgeführt wird, Q ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,

die Umsetzung des Produkts der Formel V mit dem Produkt der Formel VI in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Toluol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid

oder Dichloräthan unter Rückfluß des Gemisches durchgeführt wird.

13. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R₀ eine Gruppe -A-(CH₀) -Y be-

2 ^cc 2 m

deutet sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel I-

.CO₂-AIk

<V

worin Alk die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Produkt der Formel VII umsetzt

Q-A-(CH₂)_m-Q (VII)

worin A eine Gruppe -CO- oder -CO₂- bedeutet und m und Q die angegebene Bedeutung besitzen, um ein Produkt der Formel IX zu erhalten

CO-AIk

(IX)

A-(CH₀) -Q

worin A, Alk, m und Q die angegebene Bedeutung besitzen, anschließend dieses letztere mit einem Produkt der Formel X

H-Y (X)

umsetzt, worin Y die angegebene Bedeutung besitzt, um ein gewünschtes Produkt der Formel I_

CO,,-Alk

<v

zu erhalten, worin A, Alk, m und Y die angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls dieses letztere in ein Salz überführt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Produkts der Formel I_ mit dem Produkt der Formel VII in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Toluol, Tetrahydrofuran oder ein chloriertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid Chloroform oder Dichloräthan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Mineralbase wie Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt wird,

die Umsetzung des Produkts· der Formel IX mit dem Produkt der Formel X in dem Medium eines wasserfreien organischen Lösungsmittels wie Toluol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Dichloräthan durchgeführt wird.

15. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R. einen Hydroxylrest oder eine Cyclohexylcarbonyloxymethoxygruppe bedeutet und R₂ die angegebene Bedeutung besitzt sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel I¹

CO₂-AIk

worin Alk und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, verseift, um eine Säure der Formel I"

R₂
zu erhalten, worin R« die angegebene Bedeutung besitzt und gewünschtenfalls diese letztere in ein Salz überführt, danach gegebenenfalls das so erhaltene Produkt der Formel I" mit dem Cyclohexylcarbonyloxymethylalkohol umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten

CO-R₁

(I)

worin R₁ eine Cyclohexylcarbonyloxymethoxygruppe bedeutet : und R₂ die angegebene Bedeutung besitzt, welches man ge- : gebenenfalls verseifen kann. !

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung mittels eines Hydroxids wie Natriumhydroxid in dem Medium eines Alkanols wie Äthanol durchgeführt wird, die Umsetzung mit dem Cyclohexylcarbonyloxymethylalkohol in Gegenwart eines Alkalicarbonats und insbesondere von '. Lithiumcarbonat in Dimethylformamid durchgeführt wird.

7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Imidazochinoxalinen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen.

J18. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Imidazochinoxalinen gemäß Anspruch 2, 3 oder 4 oder aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bestehen.

19. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Imidazochinoxalinen gemäß Anspruch 5 oder 6 bestehen.

20. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19 enthalten.

21. Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formel V

CO₂- Alk

(V)

CO-NH-(GH2)n'-

worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, n¹ eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und Q ein Halogenatom bedeutet, die Produkte der Formel IX

CO-AIk

(IX)

A-(CH.) -Q

2'm

worin Alk, A, m und Q die angegebene Bedeutung besitzen,