DE2904826A1 - Neue derivate des 3-phenyltetrahydropyridins und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des 3-phenyltetrahydropyridins und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen

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DE2904826A1
DE2904826A1 DE19792904826 DE2904826A DE2904826A1 DE 2904826 A1 DE2904826 A1 DE 2904826A1 DE 19792904826 DE19792904826 DE 19792904826 DE 2904826 A DE2904826 A DE 2904826A DE 2904826 A1 DE2904826 A1 DE 2904826A1
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Claude Dr Dumont
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Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate des 3-Phenyltetrahydropyridins und deren Salze, das Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und die Verwendung dieser Produkte als Arzneimittel sowie die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft neue Derivate des 3-Phenyltetrahydropyridins sowie deren Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel I:
(D
entsprechen, worin
X ein Wasserstoffatom oder ein Ghloratom bedeutet und
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R ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, wobei X kein Wasserstoffatom bedeuten kann, wenn R einen Benzylrest bedeutet.
In der allgemeinen Formel I und im folgenden kann die Bezeichnung "linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylrest bezeichnen; die Bezeichnung "Alkenylrest mit 3. bis 5 Kohlenstoffatomen" kann z.B. einen Allylrest bezeichnen; die Bezeichnung "Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen" kann z.B. einen Propargylrest bezeichnen; die Bezeichnung "Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoff atome enthält" kann z.B. einen Benzylrest, einen Phenäthylrest oder einen Phenyl-2-propylrest bezeichnen.
Die Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren können z.B. die Salze sein, die mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulf onsäuren, wie der Methansulfonsäure, und Arylsulfonsäuren, wie der Benzolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß X ein Wasserstoffatom bedeutet und R die angegebene Bedeutung besitzt.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man insbesondere auf die der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechenden
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sowie deren Addxtionsssalze mit mineralischen oder organischen Säuren zurück, die dadurch gekennzeichnet sind, daß X ein Wasserstoffatom bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Unter diesen letzteren Produkten kann man insbesondere die folgenden Derivate nennen:
das 1,2,5,6-Tetrahydro-3-[ 3- (trif luormethyl )-phenyl ] -pyridinhydrochlorid,
das 1-Propyl-1,2,5,6-tetrahydro-3- [-3- (trif luormethyl )-phenyl]-pyridin-hydrochlorid und
das 1-(1-Methyläthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyridin-hydrochlorid.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der der vorstehenden allgemeinen Formel I entsprechenden Derivate, worin X und R die angegebene Bedeutung besitzen, sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II:
(ID
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, dehydratisiert, um ein Produkt der Formel Ia:
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(la)
zu erhalten, worin X die angegebene Bedeutung besitzt, und daß man
— entweder das so erhaltene Produkt der Formel Ta isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt
- oder dieses letztere mit einem Alkylchlorformiat der Formel ill:
Cl-COO-AIk
(III)
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel IV:
PO-O-AIk
(IV)
worin X und Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
zu erhalten, anschließend das so erhaltene Produkt der Formel IV verseift, um ein Produkt der Formel Ib:
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(Ib)
zu erhalten, worin X die angegebene Bedeutung besitzt, und daß man ·
- entweder das so erhaltene Produkt der Formel Ib isoliert und gewunschtenfalls in ein Salz überführt
- oder dieses letztere mit einem Halogenid der Formel V:
Hai - R
(V)
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R1 die 3edeutung von R mit Ausnahme derjenigen eines Wasserstoffatoms besitzt, umsetzt, um ein Produkt der Formel Ic
(Ic)
CF,
zu erhalten, worin X und R1 die angegeben Bedeutung besitzen, und anschließend dieses letztere isoliert und gewunschtenfalls in ein Salz überführt.
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Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß man:
a) die Dehydratation des Produkts der Formel II mit Hilfe eines energischen Dehydratisierungsmittel, wie Polyphosphorsäure, Phosphorsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure, in dem"Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Xylol, und unter Rückfluß des Gemischs durchführt,
b) die Umsetzung des Produkts der Formel Ia mit dem Alkylchlorformiat der Formel III in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, unter Rückfluß des Gemischs durchführt,
c) die Verseifung des Produkts der Formel IV mit Hilfe eines Alkylihydroxyds, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Butanol, unter Rückfluß des Gemischs durchführt und
d) die Umsetzung des Produkts der Formel Ib mit dem Halogenid der Formel V in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Aceton, in Anwesenheit von Silberoxyd oder Natriumcarbonat durchführt.
Die Erfindung betrifft auch eine Variante des Verfahrens zur Herstellung eines Derivate der vorstehenden*allgemeinen Formel I, worin X und R ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie von deren Salzen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Hyirochlorid des Produkts der Formel Ha:
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einer Hydrogenolyse unterzieht, um das Hydrochlorid des Produkts der Formel VI:
(VI)
OH
zu erhalten, und danach dieses letztere dehydratisiert, um das gewünschte Produkt der Formel Id:
(Id)
zu erhalten, das man gegebenenfalls in ein Salz überführen kann.
Gemäß den bevorzugten erfindungsgemäßen Durchführungsbedingungen ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß man
a) die Hydrogenolyse des Produkts der Formel Ha in Form des Hydrochloride mit Hilfe von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladiumhydroxyd, in dem Medium eines Alkanols mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol oder Äthanol, durchführt.
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b) Die Dehydratation des Produkts wird mit Hilfe eines ener^ gischen Dehydratisierungsmxttels, wie Polyphosphorsäure, Phosphorsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure, in dem Medium eines organischen Lösungsmittels, wie Xylol, und unter Rückfluß des Gemischs durchgeführt.
Die Derivate der Formel I besitzen einen basischen Charakter. Man kann die Additionssalze der Derivate der Formel I vorteilhaft herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eine Mineral- oder organische Säure mit diesen Derivaten umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr interessante pharmäkologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit bemerkenswerten anorexigenen Eigenschaften ausgestattet, wie es die in der pharmakologischen Untersuchung beschriebenen Versuche am Hund zeigen.
Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind gleichfalls mit inhibierenden Eigenschaften bezüglich der Serotonin-Aufnahme in vivo und in vitro ausgestattet.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Derivate des 3-Phenyltetrahydropyridins und von deren Salzen als Arzneimittel .
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Derivate des 3-Phenyltetrahydropyridins genieß der vorstehenden Formel I sowie von Additionssalzen dieser Derivate mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel.
Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurücTc, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen Derivaten des 3-Phenyltetrahydropyridins der Formel I, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet
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und R die angegebene Bedeutung besitzt, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
Unter diesen greift man insbesondere auf diejenigen der Formel I zurück, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
Unter diesen letzteren Arzneimitteln greift man vor allem auf die Produkte mit den folgenden Bezeichnungen zurück:
1,2,5,6-Tetrahydro-3-[3-(trif luormethyl)-phenyl]-pyridinhydrochlorid,
1-Propyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyridin-hydrochlorid und
1-(1-Methyläthyl)-l,2,5,6-tetrahydro-3-[3-(trifluörmethyl)-phenyl]-pyridin-hydrochlorid.
Diese Arzneimittel finden beispielsweise bei der Behandlung der einfachen oder komplizierten Fettsucht des Erwachsenen oder des Jugendlichen sowie bei der Behandlung von Depressionen, von Schwermut,von manisch-depressiven Psychosen, von reaktioneilen und Erschöpfungs-Depressioneri und von neurotischen Depressionen Verwendung.
Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung variieren kann, kann z.B. IO bis 500 mg je Tag bei der oralen Verabreichung an den Menschen betragen.
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Wirkstoff enthalten.
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Als Arzneimittel können die der Formel I entsprechenden Derivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden, die für die Verabreichung über den Verdauungstrakt oder den parenteral en Weg bestimmt sind.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z»B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen verwendet werden, wie sie üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie ZoB. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate» Sie werden nach üblilichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können
•t.
hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutische/a Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und die Konservierungsmittel»
Die Erfindung betrifft schließlich als neue industrielle Produkte ;
das Produkt der Formel Hb:
(iib)
(Formel II mit I ~ Cl)
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die Produkte der Formel IV:
0-0 - Alk
(IV)
worin X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und
das Produkt der Formel VI:
(VI)
Das Produkt der Formel II, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, kann nach dem Verfahren der unter der Nr. 2 340 734 veröffentlichten französischen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin hergestellt werden.
Das Produkt der Formel Hb kann durch Kondensation der Magnesiumverbindung von 2-Chlor-5-brom-trifluormethylbenzol mit N-Benzyl-3-piperidon hergestellt werden.
Das Beispiel für eine derartige .Herstellung erscheint nachstehend im experimentellen Teil.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
9:C 3832/0816
Beispiel 1
3-f4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenyll~l-phenylmethyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid
1) Herstellung der Mc.qnesiumverbindung
Zu 3 g durch Jodsublimation aktivierten Megnesiumspänen fügt wan 15 cm destilliertes und wasserfreies Tetrahydrofuran und danach einige Tropfe ι einer Lösung von ca. 30 g 2-Chlor-5-brom-
3
trifluormethylbenzol in 60 cm Tetrahydrofuran. Man bringt den Rest der Lösung während einer. Stunde derart ein, daß man den Rückfluß aufrechterhält. Nach der Zugabe erwärmt man noch 30 Minuten zum Rückfluß und beläßt dann 1 Stunde.
2) Kondensation
Zu der mit Hilfe eines Eisbades abgekühlten Magresiumverbindung fügt man tropfenweise während 15 Minuten bei einer Temperatur von weniger als +10 C und unter inerter Atmosphäre 12 g N-Benzyl-3-piperidon (ausgehend von dem Hydrochlorid erhaltene Base), gelöst in 35 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Anschließend rührt man IS Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt mit einem Eisbad ab und fügt danach tropfenweise 50 cm einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zu, filtriert, extrahiert mit Äthylacetat, dekantiert, extrahiert erneut mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO, und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man löst den rohen Rückstand erneut in 50 cm Äthylacetat und fügt eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zur Erzielung eines sauren pH zu. Man kühlt 2 Stunden ab, saugt ab, wäscht mit Allylacetat und trocknet unter Vakuum. Man erhält 25 g Produkt. (F - 23O°C)
1^2^5^6-tetrahydrogyridin-hydrochlorid
Man suspendiert 25 g 3-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenylJ-I-phenylmethylpiperidin-3-ol-hydrochlorid in ca. 10 Volumina Wasser, kühlt in einem Eisbad ab, macht durch Zugabe von Ammoniak
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basisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhält 22 g Base, die man in 250 cm wasserfreiem Xylol löst. Man erwärmt unter kräftigem Rühren 5 Stunden zum Rückfluß, wobei man jede Stunde 10 g Phosphorsäureanhydrid entsprechend insgesamt 50 g zugibt. Man beläßt eine Nacht bei Raumtemperatur und fügt danach vorsichtig Eis zu dem Reaktionsgemisch zu. Man löst anschließend die gebildete Masse mit einem Gemisch von Wasser, Äthylacetat und Triäthylamin. Nach der vollständigen Auflösung stellt man sicher, daß der pH eindeutig basisch ist, dekantiert, wäscht mit Salzwasser, extrahiert erneut mit Äthylacetat, trocknet über Magsnesiumsulfat und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man'"-chromatographiert das Rohprodukt an Siliciumdioxyd und eluiert mit einem Cyclohexan/Äthylacetat-Getnisch (9/l). Man destilliert die dem erwarteten Produkt entsprechenden Fraktionen, nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne und erhält 17 g. Hiervon löst .nan 7 g in 50 cm Äthylacetat und fügt tropfenweise eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zur Erzielung eines sauren pH zu. Man kühlt 2 Stunden mit Eis, saugt ab, wäscht mit Äthy] acetat und trocknet unter Vakuum. Man erhält 6,37 g Produkt, das man aus Isopropanol umkristallisiert, um 5,25 g Produkt zu erhalten. F = 200°C.
Analxsej_ C19H18Cl2F3N = 382,276
Berechnet: C 58,78 H 4,G7 Cl 18,26 F 14,68 N 3,61 % Gefunden: 58,9 4,6 18,0 14,6 3,6 %
Beispiel 2
1,2,5,6-Tetrahydro-3-r 3-(trifluormethyl)-phenyl1-pyridin hydrochlorid
Stufe__A: 3-£3-^Trifluormethyl^-gheny^J-^iEeridin-3-01 chlorid
1) Herstellung des Hydrochlorids
Man löst 64 g l-Phenylmethyl-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-piperidin-3-ol in 100 ecm Äthylacetat. Man fügt dann tropfen
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weise eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zur Erzielung eines sauren pH zu. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Äthylacetat,'trocknet im Vakuum und erhält 62,5 g Produkt (Sublimation bei 2400C)
2) Hydrierung
Man suspendiert 60 g l-Phenylmethyl-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-piperidin-3-ol-hydrochlorid in 2,4 1 Äthanol, fügt 12 g Aktivkohle mit 10 % Palladium-hydroxyd zu und bindet bei +20 C 4,2 1 Wasserstoff im Verlauf von 2 Stunden. Das reduzierte Produkt geht in Lösung, 'and man filtriert den Katalysator ab. Man engt unter Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus 100 ml Äthanol um. Man saugt bei +5 C ab, wäscht mit eisgekühltem Äthanol und trocknet bei 35 C. Man erhält 43,6 g Produkt. F = 210°C.
Analyse: C2H15ClF^NO = 281,715
Berechnet: C 51,16 H 5,37 Cl 12,59 F 20,23 N 4,97 % Gefunden: 51,2 5,3 12,7 19,9 4,9 %
Man suspendiert 39 c 3-[3-(Trifluormethyl)-phenylJ-piperidin-3-ol-hydrochlorid in 400 cm Xylol. Man erwärmt unter inerter Atmosphäre und unter lebhaftem Rühren auf 1000C und bringt während 2 Minuten 28,7 g Phosphorsäureanhydrid ein. Man erhöht die Temperatur auf 110°C, setzt das Erwärmen 15 Minuten fort und läßt danach während der Nacht auf Raumtemperatur zurückkehren. Man nimmt mehrmals das erhaltene Harz mit einem Gemisch von Wasser, Triäthylamin und Äthylacetat auf. Man rührt, dekantiert, wäscht mit Salzwasser, trocknet, filtriert und engt unter Vakuum zur Trockne ein. Man löst erneut in 50 ml Äthylacetat und fügt unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 15 bis 20°C 70 cm einer mit Chlorwasserstoffsäure gesättigten Äthylacetatlösung zu. Man engt zur Trockne ein, saugt ab, wäscht mit Äther und danach mit einem Gemisch von Äther und Äthylacetat (5θ/5Ο) und schließlich mit Äthylacetat. Man trock-
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net bei 35°C und erhält 23,7 g Produkt, das man aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 18,3 g Produkt, F = 23O°C (Zers.) Ausgehend von den Mutterlaugen gewinnt man 2,4 g Produkt. F = 23O°C (Zers.).
Analyse: C„nH„.,ClF0 N = 263,699
Berechnet: C 54,66 H 4,97 Cl 13,45 F 21,62 N 5,31 % Gefunden: 54,5 5,2 13,5 21,5 5,4 %
Beispiel 3
1-Propyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-phenylI-pyridin-hydrochlorid
-3-£ 3-j
phenyl]-pyridin-hydrochlorid
Man löst 10 g 1,2,5,6-Tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyridin-hydrochlorid in 200 cm Wasser, macht durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht die organische Phase mit Salzwasser, trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält 9 g Produkt. Man bringt 4,44 g der
3
erhaltenen Base in 22 cm Aceton unter Rühren und unter iner-
3 ter Atmosphäre ein. Man fügt 2 g Silberoxyd und 2 cm Propyljodid zu. Nach 3-stündigtim Rühren bringt man 500 mg Silberoxyd ein und setzt das Rühren 2 Stunden fort. Mar. filtriert, spült mit Äthylacetat und dampft danach zur Trockne-ein. Man erhält 4,9 g Rohprodukt. Man reinigt das Produkt durch Chromatographie an Siliciumdioxyd unter Eluierung mit einem Gemisch von Cyclohexan, Chloroform und Triäthylarain (85/lo/5). Man erhält 4,35 g des erwarteten Produkts.
IR-Spektrum in Chloroform
C=C und Aromaten: 1653, 1632, 1612, 1591, 1490 cm" CF3: 1324 cm"1
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Man löst das in Stufe A erhaltene Produkt in 30 cm Äther.
3
Man fügt 10 cm mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtes Athylacetat zu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert, spült mit Äther und erhält 4,1 g Produkt. Man reinigt durch Kristallisation aus Äthylacetat, um 3,5 g Produkt zu erhalten F = 168 bis 17O°C.
Analyse: C15H19ClF3N = 305,787
Berechnet: C 58,92 H 6,k6 Cl 11,6p F 18,64 N 4,58 % Gefunden: 58,9 6,2 \ 11,6 18,3 4,6 %
Beispiel 4
l-(l-Methyläthvl)-l,2,5,6-tetrahvdro-3-r3-(trifluortnethyl)-phenyll-pyridin-hydroChlorid
2-lj_2j, S^ö-tetrah^dro-S-r 3- (.trif luormethyl2-ghenYlJ-gyridin
Man bringt 2,2 g 1,2,5,6-Tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-phenylj-pyridin (hergestellt wie unter Stufe A von Beispiel 3
3 3
angegeben) in 18 cm Aceton, 1,18 g Silberoxyd und 1,4 cm Isopropyljodid ein. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, fügt danach 0,7 cm Isopropyljodid und 0,5 g Silbtroxyd zu und rührt erneut 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und erhält 2,9 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxyd reinigt, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan, Chloroform und Triäthylamin (85/10/5) eluiert«, Man erhält 2,21 g des erwarteten Produkts in Form eines gelben Öls.
3 Man löst 2,1 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 20 cm Äthylacetat. Man fügt 10 cm mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtes Äthylacetat und danach 50 cm Äther zu« Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert und spült mit Äther. Man
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erhält 1,88 g des erwarteten Produkts, das man aus Aceton umkristallisiert, um 1,18 g Produkt zu erhalten. F = 190°C.
Analyse; C15H13F3N = 269,322
Berechnet: C 58,92 H 6,26 Cl 11,6 N 4,58 F 18,64 % Gefunden: 58,8 6,5 11,6 4,5 18,3 %
Beispiel 5:
3-Γ4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin hydrο chIorid
Stu£e_A: 3^-
gy^idin-1-carbonsäurearylester
Man fügt zu 5 g 3-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)-phenyl]-l,2,5,6-tetrahydro-1-phenylmethylpyridin in 55 cm destilliertem und wasserfreiem Benzol 2,5 ein destilliertes Äthylchlorformiat und erwärmt 5 Stunden unter Rühren und unter inerter Atmosphäre zum Rückfluß. Man destilliert zur Trockne und erhält 5 g Produkt.
IR-Spektrum in Chloroform
C = 0: 1690 cm"1
C=C und Aromaten: 1650, 1637 (Schulter), 1606 und 1570 cm"1
Man bringt in 50 cm n-Butanol 5 g 3-[4-Chlor-3-(trifluormethyl )■ phenyl]-l,2,5,6-tetrahydropyridin-l-carbonsaureathylester und 5 g Kaliumplätzchen ein. Man erwärmt 2 Stunden auf 120 C (außen) Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhält 5,2 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxyd chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Chloroform, Aceton und Triäthylamin (6/3/1) eluiert. Man destilliert die interessanten Fraktionen und nimmt den Rückstand mit Methylenchlorid auf, filtriert und destilliert unter Vakuum zur Trockne. Man erhält 3,5 g Produkt. Man löst diese in 10 Volumina Äthylacetat und fügt tropfenweise
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ORIGiNAL INSPECTED
eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zur Erzielung eines sauren pH zu. Mari kühlt 2 Stunden mit Eis, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet unter Vakuum» Man erhält 3,68 g Produkt. F = 258°C. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält 2,94 g Produkt. F = 258°C.
Analyse; c 12 Hi2C12F3N = 298»148
Berechnet: C 48,34 H 4,06 Cl 23,78 F 19,12 N 4,-70 % Gefunden: 48,5 4,1 23,5 19,1 4,6 %
Beispiel 6
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
1,2,5,6-Tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyridinhydrochlorid 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem
Endgewicht von 150 mg
(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesiumstearat)
Beispiel 7
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
1-Propy1-1,2,5,6-tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-
phenyl ]-pyridin -hydrochlorid 25 mg
Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem
Endgewicht von 150 mg
(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Talk, Stärke, Magnesium^tearat)
909832/0816
Phartnakologische Untersuchung
Anorexigene_Aktivität beim_Hund
Die anorexigene Aktivität wird beim Hund gemäß der Methode von Adams und Greene (J.Pharm.Sci. 1964, 5^_, 1405) untersucht.
Am Tag der Untersuchung einer vermutlich anorexigenen Substanz wird die tägliche individuelle Ration der Tiere in im wesentlichen gleiche Bouletten (10 bis 20 g) aufgeteilt, die ihnen alle 10 Minuten während 7 Stunden angeboten werden. Normalerweise nehmen die Tiere regelmäßig die aufeinanderfolgenden Bouletten, die ihnen dargeboten werden, an. Die Ablehnung drückt die anorexigene Wirksamkeit der untersuchten Verbindung aus, deren Verabreichung in der ers'ten Boulette erfolgte.
Unter den Versuchsbedingungen zeigen die Produkte der Beispiele 2 und 3 eine anorexigene Aktivität ab einer B^r.is von 5 mg/kg.
Untersuchung der akuten Toxizität
Man bestimmt die zu 50 % letalen Dosen (LD50) der Produkte nach Verabreichung auf intraperitonealem Weg an der Maus.
Die Mortalität wird 48 Stunden nach der Verabreichung der Produkte ermittelt.
Die zu 50 % letalen Dosen (LD50) der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Produkte betragen ca. 400 bzw. ca. 150 mg/kg. Diejenigen der in Beispiel 3, 4 und 5 beschriebenen Produkte betragen ca. 170, 65 bzw. 100 mg/kg.
903832/0816

Claims (11)

  1. Dr. F. 2umste«n sen. - Dr. E. Assrna.in · Dr. R. f oe~iigsberger
    Dipl.-Phys. R. Holzbauer - DipL-Spr). t~. Kutvrss^-isen - Dr..-. Zumstein jL?n.
    aooo München 2 · BräuhausstraQe 4 · Telefon Sammel-Nr. 22 S3 41 ■ Telegramme Zumpat · Telex 5 29979
    14/9θ/Ν
    Cas 1835 D
    Patentansprüche
    Ι» Neue Derivate des 3-Phenyltetrahydropyridins sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren,
    dadurch gekennzeichnet, daß sie
    der allgemeinen Formel I:
    (D
    entsprechen, worir
    X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet und
    R ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten
    Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, wobei X kein Wasserstoffatom bedeuten kann, wenn R einen Benzylrest bedeutet.
  2. 2. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren,
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    dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.
  3. 3. Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  4. 4. Eines der Derivate der Formel I mit den folgenden Bezeichnungen:
    1,2,5,6-Tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyridinhydrochlorid,
    1-Propyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-pyridin-hydrochlori J und
    1-(1-Methyläthyl)-1, 2 ,5 ,6-tetrahydro-3-[3-(3-trifluormethyl)-phenyl]-pyridi n-hydrochlori d.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin X und R die angegebene Bedeutung besitzen, sowie decen Salzen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Produkt der Formel II:
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    worin X die angegebene Bedeutung besitzt, dehydratisiert, um ein Produkt der Formel Ia:
    -O
    CF.
    zu erhalten, worin X c'ie angegebene Bedeutung besitzt, und
    daß man
    - entweder das so erhaltene Produkt Ia isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt
    - oder dieses letztere mit einem Alkylchlorformiat der Formel III:
    Cl - COO - Alk
    (III)
    worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel IV:
    ΠΟ-0-Alk
    Civ)
    909832/0816
    290A826
    zu erhalten, worin X und Alk die angegebene Bedeutung be-. sitzen, anschließend das so erhaltene Produkt der Formel IV verseift, um ein Produkt der Formel Ib:
    (Ib)
    zu erhalten, worin X die angegebene Bedeutung besitzt, und daß man
    entweder das so erhaltene Produkt der Forn.el Ib isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt
    oder dieses letztere mit einem Halogenid der Formel V:
    Hai - R1
    (V)
    worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und R1 die Bedeutung von R mit Ausnahme derjenigen eines Wasserstoff atoms besitzt, umsetzt, um ein Produkt der Formel Ic;
    (Ic)
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    zu erhalten, worin X und R' die angegebene Bedeutung besitzen, und anschließend dieses letztere isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
  6. 6. Variante des Verfahrens zur Herstellung des durch die allgemeine Formel I gemäß Anspruch 1 definierten Derivats, worin X und R ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet Hydrochlorid des Produkts der Formel Ha:
    daß man das
    (ila)
    einer Hydrogenolyse unterzieht, um das Hyrirochlorid des Produkts der Formel VI:
    (VI)
    zu erhalten, und danach dieses letztere dehydratisiert, um das gewünschte Produkt der Formel Id:
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    (Id)
    zu erhalten, das man gegebenenfalls in ein Salz überführen kann.
  7. 7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Derivaten des 3-Phenyltetrahydropyridins der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
  8. 8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Derivaten des 3-Phenyltetrahydropyridins, wie sie in einem der Ansprüche 2 oder 3 definiert werden, 'iowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bestehen.
  9. 9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den Derivaten des 3-Phenyltetrahydropyridins gemäß Anspruch 4 bestehen.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff" zumindest eines der Arzneimittel, wie sie gemäß einem der Ansprüche 7, 8 oder 9 definiert werden, enthalten.
  11. 11. Als neue industrielle Produkte:
    - das Produkt der Formel lib:·
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    (HD)
    (Formel II mit X = Cl)
    -die Produkte der Formel IV:.
    0-0 - Alk
    (IV)
    worin X ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom bedeutet und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und
    das Produkt der Formel VI:
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