DE3149703A1

DE3149703A1 - "neue hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-derivate, deren salze, deren herstellungsverfahren und zwischenprodukte fuer die herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden zusammensetzungen"

Info

Publication number: DE3149703A1
Application number: DE19813149703
Authority: DE
Inventors: Claude Dr. 94130 Nogent Sur Marne Dumont; Jacques 93310 Le Pre Saint Gervais Guillaume; Lucien Dr. 93340 Le Raincy Nedelec
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1980-12-15
Filing date: 1981-12-15
Publication date: 1982-06-24
Also published as: ATA536681A; SE8106656L; SE450252B; CA1175437A; ES507939A0; FR2496099A1; IT8149903A0; US4382942A; NL8105623A; AT376662B; FR2496099B1; JPS57123164A; GB2092132A; GB2092132B; CH651022A5; BE891469A; IT1172150B; ES8207141A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivate sowie deren Salze, deren Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung dieser neuen Derivate, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft neue Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel (I)

(I)

entsprechen, worin

X ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Y ein Wasserstoffatom öder eine Gruppe -OX, worin X wie vorstehend definiert ist", bedeutet und

R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen Hydroxyrest substituiert ist, oder einen Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls im Alkylteil durch einen Hydroxyrest substituiert ist, bedeutet,

wobei, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Wasserstoffatom bedeutet.

In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden bezeichnet der Ausdruck "Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen" z.B. einen Acetyl-, Propionyl-, n—Butyryl-, Isobutyryl-, n-Valeryl—, Pivaloyl- oder Benzoylrest; der Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" bezeichnet z.B. einen Methyl-, Äthyl—, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylrest; der Ausdruck "Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen" bezeichnet z.B. einen Cyclopropylmethylrest; der Ausdrück "Alkenylrest mit 3. bis 5 Kohlenstoffatomen" bezeichnet z.B. einen Allyl- oder Buten-2-yl-Rest; der Ausdruck "Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen" bezeichnet z.B. einen Propargylrest; der Ausdruck "Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen" bezeichnet z.B. einen Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenyl-2-propylrest.

Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können z.B. die Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie die Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, und Arylcarbonsäuren gebildet werden.,

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Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die der vorstehenden Formel (I) entsprechenden Derivate sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und Y die angegebene Bedeutung besitzen.

Unter diesen kann man vor allem die Derivate nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel (I) R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Wasserstoffatom bedeutet, und vor allem:

das 3-Cl,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl)-phenol,

das 3-(1-Propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-phenol

sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der vorstehenden Formel (I) sowie von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (II)

(ID

OCH₃

worin Y' ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet und R die angegebene Bedeutung besitzt, entmethyliert, um ein Derivat der Formel (I.)

A.

worin Υ_Α ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest bedeutet, zu erhalten, und daß man

entweder das Derivat der Formel (I*) isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt

oder das Derivat der Formel (!*)» wenn R von einem durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkylrest oder einem durch eine Hydroxygruppe substituierten Aralkylrest verschieden ist, in der in das Salz überführten Form einer Acylierung unterzieht, um ein Produkt der Formel (I_n)

worin X¹ einen Acylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Xp. ein Wasserstoff atom oder einen Rest OX¹, worin X¹ wie vorstehend definiert ist, darstellt und R die angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß die Entmethylierung des Derivats der Formel (II) mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure, von Pyridiniumhydrochlorid, von Lithiumthiomethylat oder von Bortribromid durchgeführt wird und man vorzugsweise dieses letztgenannte Reagens in Methylenchlorid verwendet, wenn Y¹ einen Methoxyrest bedeutet. Das Derivat der Formel (II) kann in Form der Base oder in das Salz überführter Form verwendet werden.

Verwendet man Bromwasserstoffsäure oder Bortribromid, erhält man das Derivat der Formel (I.) in Form des Hydrobromids, und man kann dann alkalisch machen, um die Base zu erhalten, wonach man gewünschtenfalls diese letztere in das Salz überführt.

Die Acylierung des Derivats der Formel (1») wird beispielsweise durchgeführt, indem man das Derivat der Formel (1*) mit Hilfe eines funktionellen Säurederivats, wie eines Säurehalogenids (z.B. eines Säurechlorids oder eines Säurebromids), oder eines Säureanhydrids behandelt, wenn R kein Wasserstoffatorn bedeutet. Man arbeitet in Trifluoressigsäure in Gegenwart eines Säurehalogenids, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Acylierung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln, wie niedrigen aliphatischen Ketonen, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur zwischen 0 und 200°C erfolgen. Gegebenenfalls arbeitet man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats (Kaliumcarbonat), eines Alkalibicarbonats, eines Alkaliacetats, eines Erdalkalicarbonats, eines tertiären Amins (z.B. eines Trialkylamins oder Pyridin) oder eines Alkalialkoholats (Natriumäthylat).

Eine weitere Verfahrensweise besteht, wenn R nicht Wasserstoff bedeutet, darin, zunächst die Hydroxygruppen zu aktivieren, indem man die Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol, mit einem Alkalimetall, einem Alkalihydrid oder einem Alkaliamid (insbesondere von Natrium) bei einer Temperatur zwischen 0 und 150°C reagieren läßt und danach das Acylierungsmittel zufügt.

Die Derivate der Formel (I) besitzen einen basischen Charakter. Man kann vorteilhaft die Additionssalze der Derivate der Formel (I) herstellen, indem man in im wesentlichen stöchiometrischen Mengen eine Mineralsäure oder organische Säure mit dem Derivat der Formel (I) umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.

¹ · J*

3U9703 - ίο -

Die erfindungsgemaßen Derivate besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften, die gemäß der Natur der Substituenten differieren können· Sie sind insbesondere mit dopaminergischen Agonist- und/oder Antagonist-Eigenschaften sowie antemetischen Eigenschaften ausgestattet. Beispielsweise besitzt das Produkt des nachstehenden Beispiels 2 überwiegend dopaminergische Agonist-Eigenschaften, das Produkt des nachstehenden Beispiels 4 besitzt überwiegend dopaminergische Antagonist-Eigenschaften,und das Produkt des nachstehenden Beispiels 6 besitzt gleichzeitig dopaminergische Agonist— und Antagonist-Eigenschaften.

Diese Eigenschaften werden nachstehend im experimentellen Teil veranschaulicht.

Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Hydroxyphenyl- tetrahydropyridin-Derivate der Formel (X) sowie von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen als Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Hydroxyphenyl- tetrahydropyridin—Derivate der Formel (I) sowie von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel.

Unter den erfindungsgemaßen Arzneimitteln greift man vorzugsweise auf die Arzneimittel zurück, die dadurch gekennzeichnet

sind, daß sie aus den neuen Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivaten der" Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und Y die angegebene Bedeutung besitzen, sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

Unter diesen greift man insbesondere auf diejenigen der Formel (I) zurück, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Wasserstoff atom darstellt, sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

""" """" " "' 3U9703

Unter diesen letzteren greift man vor allem auf die Derivate mit den folgenden Bezeichnungen zurück:

das 3-(l,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl)-phenol,

das 3-Cl-Propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-phenol

sowie auf deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel finden entsprechend ihrer pharmakologischen Aktivität beispielsweise bei Behandlungen
von Syndromen eines extrapyramidalen Ursprungs, wie bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit und bei der Behandlung von post-enzephalitischen Parkinson'sehen Syndromen, bei der Behandlung von psychischen Störungen, von Verhaltensstörungen, von charakteriellen Störungen sowie bei der Be- . handlung von Erbrechen und Übelkeit jeglichen Ursprungs Verwendung.

Die übliche Dosis, die entsprechend dem verwendeten Derivat, dem Patienten und der jeweiligen Erkrankung variieren kann,
kann beispielsweise 5 mg bis 200 mg je Tag,bei oraler Verabreichung an den Menschen, des Derivats von Beispiel 4 betragen.

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest ein vorstehendes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Wirkstoff enthalten.

Als Arzneimittel können die der Formel (I) entsprechenden Derivate und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die für die Verabreichung über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg bestimmt sind.

Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die
üblicherweise in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B.

··' ·^:· · 3U9703

einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Granulate, Suppositorien und injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Excipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.

Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf neue industrielle Produkte, die insbesondere für die Herstellung der Derivate der Formel (I) wertvoll .sind, nämlich die Produkte der Formel (II) . " . .

(II)

OCH₃

worin Y¹ und R die angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Additionssalze mit Mineral— oder organischen Säuren.

Die Produkte der Formel (II) können z.B. durch Umsetzung eines Produkts der allgemeinen Formel CiII) .

-ι

(in)

worin Y¹ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Halogenid der Formel (IV)

HaIR· (IV)

worin Hai ein Chloratom oder vorzugsweise ein Jodatom bedeutet und R^f die für R angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, hergestellt werden·

Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Alkal^carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalihydroxiden oder tertiären Aminen, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid.

Beispiele für derartige Herstellungen finden sich nachstehend im experimentellen Teil.

Für die Herstellung bestimmter Produkte der Formel (II) kann es interessant sein, auf spezielle Weise vorzugehen:

Um ein Produkt der Formel (II) zu erhalten, worin R einen Methylrest bedeutet, kann man ein Alkylcarbamat, vorzugsweise Äthylcarbamat, an dem Stickstoffatom herstellen und danach dieses Carbamat reduzieren. Das Carbamat kann durch Umsetzung eines Alkylhaloformxats in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalicarbonats, mit einem Produkt der Formel (III) hergestellt werden. Die Reduktion wird z.B. mit Hilfe von Aluminiumlithium-

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»β ν

hydrid unter Rückfluß von Tetrahydrofuran bewirkt. Man kann auch die Methylierung an dem Produkt der Formel (III) durch Einwirken von Formol und Methanol, woran sich eine Reduktion mit Natriumborhydrid anschließt, bewirken.

Um ein Produkt der Formel (II) herzustellen, worin R einen Isopropylrest bedeutet,■kann man ein Produkt der Formel (III) mit Aceton in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, umsetzen.

Die Produkte der Formel (III) können durch Dehydratation der Produkte der Formel (V)

worin Y¹ die angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise un- -ter Rückfluß einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsaure, oder durch Einwirken von Phosphorsäureanhydrid bewirkt werden.

Um ein Produkt der Formel (II) herzustellen, worin R einen Aralkylrest, der an seinem Alkylteil durch einen Hydroxyrest substituiert ist, bedeutet, kann man in einer ersten Stufe, ausgehend von einem Produkt der Formel (III) und einem geeigneten Halogenid, ein Produkt, worin R einen an dem Alkylteil durch eine Ketonfunktion substituierten Aralkylrest bedeutet, herstellen und dann in einer zweiten Stufe die Ketonfunktion des erhaltenen Produkts beispielsweise durch Einwirken von Natriumborhydrid reduzieren. Ein Beispiel für eine

....... .. .„ 3 H9703

derartige Herstellung findet sich nachstehend im experimentellen Teil.

Die vorstehenden Produkte der Formel (V) können durch Debenzylierung der Produkte der Formel (VI), worin Y¹ die angegebene Bedeutung besitzt, beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung hergestellt werden. Die Produkte der Formel (VI) sind in der FR-PS 2 310 761 beschrieben und können wie dort angegeben hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

4-(l,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl)-l,2-benzol-diol-hydrobromid

Man löst 860 mg 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin in 10 cm³ Methylenchlorid, kühlt auf O°C/+5°C ab, leitet Bromwasserstoffsäure bis zur Erzielung eines sauren pH ein, entfernt überschüssige Bromwasserstoffsäure durch Einleiten von Argon, gibt tropfenweise während 15 Minuten bei O°/+5°C 0,75 cm Bortribromid in Lösung in 10 cm Methylenchlorid zu, rührt bei 0°C 2 Stunden, gibt tropfenweise 10 cm Äthanol von 95° zu, destilliert bei vermindertem Druck zur

3 Trockne, löst den Rückstand in 6 cm Äthanol unter Rückfluß, läßt abkühlen, leitet die Kristallisation ein, führt 16 Stunden eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Äthanol, trocknet unter vermindertem Druck und gewinnt 472 mg des erwarteten Produkts. F~* 196°C.

Analyse: C₁₁H₁₄BrNO₂ = 27.2,144

Berechnet: C 48,55 H 5,18 Br 29,36 N 5,15 % Gefunden: 48,6 5,4 29,1 5,1 %

Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-(3,4-Dimethoxyphenyl) !j 2,5,6—tetrahydropyridin kann wie folgt hergestellt werden

· 3-U9703

. _ 16 -

Stufe Aj_ 3-(3_i4-Dimethox^ghenyl2-3-hydroxYpiperidin

Man lost in einem Autoklaven 9,8 g N-Benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypiperidin (beschrieben in der FR-PS 2 310 761)

3
in 100 cm Äthanol, gibt 5 g Palladium zu 10 % auf Aktivkohle zu, bringt Wasserstoff bis zur Erzielung eines Drucks von

2 '

50 kg/cm ein, schließt den Autoklaven, erwärmt dann auf 100⁰C (der Druck stabillisiert sich dann bei 65 kg/cm ), rührt 32 Stunden, kühlt ab, filtriert, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol/Triäthylamin (75/20/5)] und gewinnt 5,3 g des erwarteten Produkts.

Stufe B: 3_;-_>(3_i4-DimethoxY£hen^l2-l_i2_i5_i6-tetrahYdropYridin

Man erwärmt zum Rückfluß während 2 Stunden unter inerter Atmo-

3 Sphäre 8,4 g des wie vorstehend erhaltenen Produkts mit 85 cm 2n-Chlorwasserstoffsäure, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in 200 cm Isopropanol, engt

3
auf etwa 100 cm ein, führt eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Isopropanol, trocknet bei 50 C unter vermindertem Druck, kristallisiert in Äthanol um und gewinnt 5,7 g Hydrochlorid des erwarteten Produkts, F ^ 228°C.

Man löst 1 g Hydrochlorid in 20 cm³ Wasser, kühlt auf 0°C/+5°C

ab, fügt 0,5 cm Natronlauge zu, extrahiert mit Äther, wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und gewinnt 860 mg des erwarteten Produkts. ·. . ■

Beispiel 2

4-(l-Propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-l_T 2-benzol-diolhydrobromid

Man rührt unter inerter Atmosphäre 6,68 g l-Propyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,2,5,e-tetrahydropyridin-hydrochlorid mit 67 cm³ Methylenchlorid, kühlt auf 0°C/+5°C ab, gibt tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung von 2,4 cm Bortribromid in 33 cm Methylenchlorid zu, rührt 7 Stunden bei O⁰C, gibt dann tropfenweise 1,35 cm Wasser zu, destilliert unter ver—

■ - 17 -

mindertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 30 cm Äthanol in der Wärme auf, filtriert, leitet die Kristallisation ein, führt 16 Stunden lang eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Äthanol, trocknet unter Vakuum und gewinnt 3,33 g des erwarteten Produkts. F = 175°C nach Umkristallisation in Äthanol.

Analyse; C₁₄H₂₀BrNO₂ = 314,233

Berechnet: C 53,51 H 6,42 Br 25,42 N 4,46 % Gefunden: 53,6 6,4 25,3 4,5 %

Das als Ausgangssubstanz verwendete l-Propyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid kann wie folgt hergestellt werden:

Wan rührt unter inerter Atmosphäre 10 g des wie in Stufe B der Herstellung für Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorids in 100 cm Dimethylformamid, gibt 12,4 g Natriumcarbonat und

3 3

4 cm Propyljodid zu, rührt 16 Stunden, gießt in 500 cm Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid [Eluierungsmittel: Cyclohexan/Chloroform/ Triethylamin (8/l/DJ, nimmt mit Methylenchlorid auf, filtriert, destilliert unter Vakuum zur Trockne und gewinnt 9,32 g Produkt.

3
Man löst dieses letztere in 93 cm Äthylacetat, gibt bis zur Erzielung eines sauren pH Chlorwasserstoffsäure enthaltendes Äthylacetat zu, führt 3 Stunden eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet unter vermindertem Druck und gewinnt 9,8 g des erwarteten Produkts, F - 160°C.

Beispiel 3

3-(l,2,5_t 6—Tetrahydropyridin-3-yl)-phenol-hydrobromid

Man rührt unter inerter Atmosphäre 11,25 g 1,2,5,6-Tetrahydro-3-(3-methoxyphenyl)-pyridin-hydrochlorid mit 112 cm Bromwas-

serstoffsäure (66 %), erwärmt 2 Stunden auf 7O°C, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand

3 3

in 150 cm Isopropanol, destilliert 50 cm Isopropanol ab, läßt abkühlen, leitet die Kristallisation ein, führt 16 Stunden eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Isopropanol, trocknet bei 5O⁰C unter vermindertem Druck und gewinnt 5,4 g

3 Produkt, das man erneut unter Rückfluß in 200 cm Isopropanol

' 3

löst. Man engt auf 100 cm ein, läßt kristallisieren, filtriert und gewinnt 4,97 g'des erwarteten Hydrobromids. F ^ 212°C.

Analyse: C₁₁H₁₄BrNO «= 256,144

Berechnet: C 51,58 H 5,51 Br 31,19 N 5,47 % Gefunden: 51,6 5,4 31,0 5,4 %

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid kann wie folgt herge stellt werden: · ■

Stufe Aj_ 3-(3-MethoxYphen^l)-l-£henylmethylgiperidin-3-ol-

Man aktiviert 9 g Magnesium durch Jodsublimation, kühlt ab,

3 ·· 3

gibt 20 cm Athyläther und 2 cm Tetrahydrofuran, danach

3
2 cm m-Bromanisol unter inerter Atmosphäre zu, leitet die

3 Reaktion ein, gibt tropfenweise während 2 Stunden 50 cm m-Bromanisol in Lösung in 200 cm Athyläther und 20 cm Tetrahydrofuran zu, erwärmt noch 1 Stunde unter Rückfluß,

3 läßt 16 Stunden in Ruhe, kühlt 120 cm der erhaltenen Lösung ab, gibt tropfenweise bei +5 C/+10 C unter inerter Atmo-

Sphäre 20 g N-Benzyl-3-piperidon in Lösung in 100 cm Tetrahydrofuran zu, rührt 3 Stunden, kühlt in einem Eisbad ab, gibt tropfenweise bei +5 C/+20 C 200 cm einer mit Ammoniumchlorid gesättigten wäßrigen Lösung zu, saugt ab, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat, extrahiert die organische Phase mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, destilliert unter vermindertem

Druck zur Trockne und gewinnt 30 g Produkt. Man löst dieses Produkt in Äthylacetat, gibt eine Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat bis zur Erzielung eines sauren pH zu, kristallisiert das Hydrochlorid und saugt es ab F β 2iO°C.

Man erwämt unter Rühren 3,25 g l-(Phenylmethyl)-3-(3-methoxyphenylj-piperidin—3-ol-hydrochlorid in 65 cm Xylol auf 140⁰C, fügt 2 g Phosphorsäureanhydrid zu, rührt 2 Stunden bei 140⁰C, kühlt ab, gibt vorsichtig Eis zu, verdünnt mit Wasser, mit Äthylacetat, macht durch Zugabe von Triäthylamin alkalisch, rührt bis zur vollständigen Auflösung, filtriert, dekantiert, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Cyclohexan/Äthylacetat-Gemisch (9/1) eluiert, und gewinnt 1,97 g des erwarteten Produkts.

Stufe C: Äthy_l-3-( 3-methoxyjDhenYl )-l_JL2_i5_i6-tetrahydro-l-£Yridin-

Man erwärmt 3 Stunden unter Rühren 11,4 g des in Stufe B er-

3 3

haltenen Produkts in Lösung in 25" cm Benzol mit 5,9 cm Äthylchlorformiat zum Rückfluß, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, entfernt überschüssiges Äthylchlorformiat durch Abziehen mit Benzol und gewinnt 11 g des erwarteten Produkts.

hy_drochlorid

Man erwärmt 6 Stunden 11 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 110 cm n-Butanol mit 11 g Kalilauge auf 120°C, kühlt ab, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Silicium-

^:··^:·· ···■ ·■» 3U9703

dioxid CEluierungsmittel: Chloro form/Ace ton/Triäthylamin. (6/3/1)], nimmt den Rückstand der destillierten Fraktionen, mit Methylenchlorid auf, filtriert, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und gewinnt 8 g Produkt.

Man löst 7,7 g dieses letzteren in 30 cm Äthylacetat, gibt bis zur Erzielung eines sauren pH Chlorwasserstoffsäure enthaltendes Äthylacetat zu, leitet die Kristallisation ein, führt 2 Stunden eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet unter vermindertem Druck, kristallisiert in Isopropanol um und gewinnt 6,5 g des erwarteten Produkts, F = 2O2°C.

Beispiel 4

3-(l-Propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-phenol-hydrochlorid

Man rührt 2 Stunden bei 200°C 3,9 g 3-(3-Methoxyphenyl)-lpropyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin mit 7,8 g Pyridinium-hydrochlorid unter inerter. Atmosphäre, kühlt ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und rührt bis zur Auflösung, macht mit Ammoniak alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasserj trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid [Eluierungsmittel: Chloroform/Methanol (95/5)], destilliert, nimmt den Rückstand mit MethylenchIorid auf, filtriert, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und gewinnt 3,13 g Produkt.

Man löst 6,5 g des wie vorstehend erhaltenen Produkts in 32,5 cm Äthylacetat, gibt Chlorwasserstoffsäure enthaltendes Äthylacetat bis zur Erzielung eines pH = 4 zu, leitet die Kristallisation ein, führt 16 Stunden eine Eiskühlung durch, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat, trocknet unter vermindertem Druck, kristallisiert in Isopropanol um und gewinnt 5 g des erwarteten Produkts. F .<=* 2O5°C.

Analyse: C₁₄H₂₀ClNO = 253,775 '

Berechnet: C 66,26 H 7,94 Cl 13,97 N 5,52 ί Gefunden: 66,2 7,9 14,1 5,5 ■ %

ft * · 4
t> * Ü

ti Ώ H<

- 21 -

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3-Methoxyphenyl)-lpropyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin kann wie folgt hergestellt werden:

Man rührt 16 Stunden unter inerter Atmosphäre 5 g des in Stufe D der Herstellung für Beispiel 3 erhaltenen Hydrochlo- rids in Lösung in 50 cm . Dimethylformamid mit 7 g Natrium-

3 3

carbonat und 2,3 cm n-Propyljodid, gießt in 250 cm Eiswasser, extrahiert mit Äthylacetat', wäscht mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet, destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid [Eluierungsmittel: Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin (8/l/l)], destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne und gewinnt 4,84 g des erwarteten Produkts.

Beispiel 5

3-(l-Phenyläthyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-phenolfumarat

Man erwärmt unter Rühren 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 6 g 3-(3-Methoxyphenyl)-l-phenäthyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin und 12 g Pyridinium-hydrochlorid auf 200°C. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser, gibt Ammoniak zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Chloroform/ Aceton-Gemisch (8/2) eluiert, und gewinnt 4,9 g des erwarteten Produkts. F = 155°C.

Man löst in der Wärme 3,5 g des vorstehend erhaltenen Produkts 3

in 50 cm Isopropanol und gibt dann 1,5 g Fumarsäure in 15 cm Isopropanol zu. Man kühlt ab, saugt ab, wäscht mit Isopropanol, trocknet und gewinnt 3,4 g des erwarteten Salzes. F β 210⁰C.

Analyse: C₂₃H₂₅NO₅ = 395,458

Berechnet: C 69,86 H 6,37 N 3,54 %
Gefunden: 69,9 6,5 3,5 %

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3-Methoxyphenyl)-1-phenäthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wurde wie folgt hergestellt:

Man bringt 16 Stunden ein Gemisch von 5 g 3-(3-Methoxyphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, 100 cm Aceton, 7 g Natriumcarbonat und 3,5 cm Phenäthylbromid zum Rückfluß. Man filtriert und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit.einem Cyclohexan/Äthylacetat-Gemisch (7/3) eluiert. Man gewinnt 6,2 g des erwarteten Produkts.

Beispiel 6

3-(l-Äthyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-phenol-oxalat

Man erwärmt 2 Stunden 30 Minuten ein Gemisch von 5,2 g 3-(3-Methoxyphenyl)—1-äthyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin und 10,4 g Pyridinium-hydrochlorid auf 200⁰C, kühlt ab, verdünnt mit Wasser, gibt Ammoniak zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Gemisch (6/3/1) eluiert. Man gewinnt 3,95 g des erwarteten Produkts. Man löst in der Wärme 3,85 g des vor-

3 stehend erhaltenen Produkts in 40 cm Isopropanol und gibt dann 2,4 g Oxalsäure zu. Man kühlt ab, filtriert, wäscht mit Isopropanol, trocknet und gewinnt 3,57 g des erwarteten Produkts. F = 240°C.

Analyse: C^^gNC^ = 217,31

Berechnet: C 67,72 H 7,31 N 5,64 %
Gefunden: 67,4 7,3 5,6 %

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(3-Methoxyphenyl)-läthyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wurde wie folgt hergestellt.

Man suspendiert 7 g 3-(3-Methoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid in 70 cm Dimethylformamid und gibt

3U9703

- 23 -

3 ·· dann 9,8 g Natriumcarbonat und 2,6 cm Äthyljodid zu. Man hält 16 Stunden unter Rühren, verdünnt danach mit Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Cyclohexan/Chloroform/ Triäthylamin-Gemisch (8/l/l) eluiert. Man gewinnt 5,3 g des erwarteten Produkts.

Beispiel 7

3-(l-Cyclopropylmethyl-l_t'2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)--phenolfumarat

Man arbeitet analog zu der in Beispiel 5 angegebenen Weise, ausgehend von 13,35 g l-(Cyclopropylmethyl)-3-(3-methoxyphenyl)—l,2,5,6-tetrahydropyridin und 27 g Pyridinium-hydrochlorid. Man gewinnt 10,2 g des erwarteten Produkts und danach, ausgehend von 4,5 g dieses Produkts, 5,04 g des erwarteten Fumarats. F = 210⁰C.

AriaJLv_se£_ C₃₄H₄₂N₂O₆ = 574,732

Berechnet: C 71,06 H 7,37 N 4,87 % Gefunden: 71,3 7,4 4,9 %

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(Cyclopropylmethyl)-3-(3-methoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin wurde wie folgt hergestellt.

Man erwärmt 24 Stunden ein Gemisch von 10 g 3-(3-Methoxy-

phenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, 100 cm Dimethylformamid, 14 g Natriumcarbonat und 4,4 cm Chlormethylcyclopropan auf 75°C. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet, dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Gemisch (8/l/l) eluiert. Man gewinnt 9,25 g des erwarteten Produkts.

Beispiel 8

Q-"-{ ί 3-( 3-Hydroxyphenyl)-l, 2,5, 6-tetrahydropyridin-l^yl ]-methylj-benzolmethanol-fumarat

Man bringt 3 Stunden ein Gemisch von 5 g a-Phenyl-3-(3-methoxyphenyD-1,2,5,6-tetrahydropyridin-äthanol, 200 cm Dimethylformamid und 4,3 g Lithiumthiomethylat zum Rückfluß. Man kühlt ab, gießt in Eiswässer, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Manchromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Chloroform/Methanol-Gemisch (95/5) eluiert. Man gewinnt 5 g des erwarteten Produkts.

Man löst in der Wärme 5,4 g des wie vorstehend erhaltenen Produkts in 100 cm Isopropanol und gibt 2,12 g Fumarsäure zu. Man kühlt ab, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Isopropanol und trocknet sie. Man gewinnt nach Umkristallisation aus Äthanol 4,33 g des erwarteten Produkts. F = 173°C.

Analyse: ^C2i^H23^NOl ^{= 7o6}»⁸⁴⁴ -

Berechnet: C 71,37 H 6,56 N 3,96 % Gefunden: 71,7 6,8 4,0 %

Das als Ausgangsmaterial verwendete <x-Phenyl-3-(3-methoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin-äthanol wurde wie folgt hergestellt.

Stufe A: l-£hen^l-2-C3-_(3-rTiethoxy£henYl2-l_i2_i5, 6-tetrahydro-

Man bringt 3 Stunden ei;n Gemisch von 10 g 3-(3-Methoxyphenyl )-

1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, 200 cm Aceton, 14 g Natriumcarbonat und 9,3 g Phenacyl-bromid zum Rückfluß. Man filtriert und verdampft das Lösungsmittel. Man gewinnt 14 g des erwarteten Produkts.

gy_ridin-äthanol·
Man löst die 14 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in

135 cm Methanol, kühlt danach auf O⁰C ab und gibt 2,72 g Natriumborhydrid zu. Man rührt 2 Stunden bei 0⁰C und gießt da-

3
nach in 500 cm Eiswasser. Man extrahiert mit Athylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (7/3) eluiert, und gewinnt 13,44 g des erwarteten Produkts.

Beispiel 9

3-(1--AlIvI-I, 2, 5,6-tetrahydropyridin-3-vl )-phenol-fumarat

Man arbeitet analog zu der in Beispiel 8 beschriebenen Weise, ausgehend von 4,9 g l-Allyl-3-(3-methoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin und 4 g Lithiumthiomethylat. Man gewinnt nach Chromatographie des Rohprodukts an Siliciumdioxid unter EIuierung mit einem Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Gemisch (6/3/1) und nach Behandlung mit Fumarsäure in Isopropanol 5,73 g des erwarteten Produkts. F = 168°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Allyl-3-(3-methoxyphenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin wurde wie folgt hergestellt.

Man beläßt 6 Stunden ein Gemisch von 7 g 3-(3-Methoxyphenyl)-

1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, 100 cm Dimethylformamid, 9,8 g Natriumcarbonat und 3,75 g Allylbromid unter Rühren. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch (7/3) eluiert. Man gewinnt 5,9 g des erwarteten Produkts.

Beispiel 10

Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:

3-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-y1)-phenol-

hydrobromid 100 mg

Excipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 150 mg

(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)

Beispiel 11

Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:

3-(1-Propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-phenolhydrochlorid 100 mg

Excipient quantum satis für eine Tablette mit

einem Endgewicht von 150 mg

(Bestandteile des Excipienten: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)

Pharmakoloqische Untersuchung

1. Antagonismus im Himblick auf Stereotypien mit Apomorphin

Die Versuche werden an Gruppen von 5 Ratten gemäß einem von Janssen und Mitarbeitern (Arneimittelforschung, 1965, 15, 104-117; 1967, 17, 841-854) entwickelten Protokoll durchgeführt. Jedes Tier wird einzeln in einen Plexiglaskäfig (20 χ 10 χ 10 cm,- NIGOLET) eingebracht, dessen Boden mit einer dünnen Schicht Holzwolle bedeckt ist.

Man injiziert eine Dosis von 1,5 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid auf intravenösem. Weg l/2 Stunde nach intraperitonealer Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung.

Die Tiere werden 1 Minute lang, 15 Minuten nach der Injektion des Apomorphins, beobachtet. Die stereotypen Bewegungen des buccalen Bereichs werden nach Boissier und Simon (Therapie, 19 70, _25_, 933-949) bewertet: keine charakteristische Reaktion CO), einiges Schnüffeln, Lecken und Gekaue (1), intensives Schnüffeln und fortgesetztes Lecken (2), fortgesetztes Kauen (3).

Die Intensität der Stereotypien wird in Form einer Punktebewertung zwischen 0 und 15 entsprechend der Summe der erhaltenen Werte bei 5 Ratten einer Gruppe 15 Minuten nach Injektion des Apomorphins ausgedrückt.

Man stellt fest, daß das Produkt von Beispiel 4 die Stereotypien mit Apomorphin ausgehend von einer Dosis von 10 mg/kg antagonisiert.

2. Rotationsverhalten nach unilateraler Läsion des niqrostriatalen Faserstranqs mit 6-Hydroxydopamin

Technik:

Die Läsion wird bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 220 g durch unilaterale Injektion in den nigrostriären dopaminergischen Faserstrang von 8 ug 6-Hydroxydopamin in Lösung von 2 pg/ul herbeigeführt (U. Ungerstedt, Acta Physiol. Scand. 1971, 82 Suppl. 367, 69-93).

Bei derartigen Tieren führen direkte dopaminergeische Agonisten, wie Apomorphin, bei Verabreichung auf allgemeinem Weg zu einem Rotationsverhalten in entgegengesetzter Richtung zu der verletzten Seite.

Die zu untersuchenden Produkte werden auf intraperitonealem Weg mindestens 5 Wochen nach der Läsion verabreicht. Die Tiere werden in ein automatisches Rotameter eingebracht, das es ermöglicht, die Anzahl der von jedem Tier in beiden Richtungen vorgenommenen Rotationen zu bestimmen.

Um die dopaminergische agonistische Aktivität zu bestimmen, werden die zu untersuchenden Produkte verabreicht, und man stellt die so herbeigeführten kontralateralen Rotationen fest.

Zur Bewertung der dopaminergischen antagonistischen Aktivität verabreicht man die zu untersuchenden Produkte und danach das Apomorphin, und man beobachtet die Verminderung der Anzahl der Rotationen, die durch das Apomorphin hervorgerufen werden.

Man stellt fest, daß

das Produkt von Beispiel 2 Rotationen bei einer Dosis von 10 mg/kg hervorruft,

die Produkte der Beispiele 4 und 7 die durch Apomorphin herbeigeführten Rotationen in einer Dosis vcr ?0 rr.fi/Y ¹^ r,y_rw_r ZQ mg/kg antagonisieren,

das Produkt von Beispiel 6 gleichzeitig dopaminergische

agonistische und antagonistische Eigenschaften bei einer Dosis von 20 mg/kg besitzt.

3. Antemetische Aktivität

Man untersucht den Antagonismus im Hinblick auf durch Apomorphin herbeigeführtes Erbrechen am Hund (Chen und Ensor J. Pharmac.Exp.Therap. 1959, 93, 245-250).

Die Anzahl der durch subkutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid herbeigeführten Erbrechen wird an jedem Tier 8 Tage vor dem Versuch bestimmt.

Man verabreicht die in eine wäßrige Lösung überführte zu untersuchende Verbindung auf subkutanem Weg in verschiedenen Dosen l/2 Stunde vor dem Apomorphin-hydrochlorid.

Die Verbindungen.der Beispiele 2 und 4 antagonisieren das durch Apomorphin herbeigeführte Erbrechen.

4. Untersuchung der akuten Toxizität

Man bestimmte die letalen Dosen LD_ der verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen nach Verabreichung auf oralem Weg an Mausen. "

Man bezeichnet als LD die maximale Dosis, die keine Mortalität nach 8 Tagen herbeiführt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind die folgenden:

Produkt von Beispiel	^LDo	in mg/kg
1		200
2	>	1000
3		400
4		200
6 -	V	> 400
7		200

Claims

Patentansprüche

1. Neue Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivate und deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, d a du rch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel (I)

(D

OX

entsprechen, worin

Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OX bedeutet, worin X wie vorstehend definiert ist, und

R entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest . • mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen Hydroxyrest substituiert ist, oder einen Cycloalkylalkylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls im Alkylteil durch einen Hydroxyrest substituiert ist, bedeutet,

wobei, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Wasserstoff atom bedeutet.

2. Neue Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivate gemäß Anspruch 1 sowie deren Additionssalze mit Mineral— oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wässerstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen·

3. Neue Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivate gemäß Anspruch 2 sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Wasserstoffatom bedeutet*

4. Eines der Derivate- mit den folgenden Bezeichnungen: 3-(l,2,5,6-Tetrahydropyridin-3-yl)-phenol, 3-(l-Propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-phenol

sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.

5. Verfahren zur Herstellung der Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (IX)

Y«

(H)

3U9703

worin Y' ein Wasserstoffatom oder einen Methoxyrest bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, entmethyliert, um ein Derivat der Formel (In)

OH

worin Y. ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyrest bedeutet, zu erhalten,und daß man

entweder das Derivat der Formal tenfalls in ein Salz überführt

isoliert und gewünsch-

oder das Derivat der Formel (I_A)» wenn R von einem durch eine Hydroxygruppe substituierten Alkylrest oder einem durch eine Hydroxygruppe substituierten Aralkylrest verschieden ist, in Form seines Salzes einer Acylierung unterzieht, um ein Produkt der Formel (I₀)

OX'

worin X¹ einen AcyIrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y_ß ein Wasserstoffatom oder einen Rest OX', worin X' die vorstehend definiert ist, bedeutet und R die angege-

bene Bedeutung besitzt, zu erhalten, das man isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz.überführt. ·

•

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 1 sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den neuen Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivaten gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3 sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den Hydroxyphenyl-tetrahydropyridin-Derivaten gemäß Anspruch 4 sowie aus deren Additionssalzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren bestehen.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 6, 7 oder 8 enthalten.

10. Als neue industrielle Produkte, die zur Herstellung der Derivate der Formel (I) gemäß Anspruch 1 erforderlich sind: die Produkte der Formel (II)

(ID

worin Y¹ und R die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.