NL8105623A - Nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen, hun zouten, werkwijze voor hun bereiding en tussenprodukten bij de bereiding, toepassing als geneesmiddelen en samenstelling die zij bevatten. - Google Patents

Description

Jt * • '' 813260/vdVeken r

Korte aanduiding: Nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen, hun zouten, werkwijze voor hun bereiding en tussenprodukten bij de bereiding, toepassing ais geneesmiddelen en samenstellingen die zij bevatten,

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe hydroxyfenyltetra-hydropyridineverbindingen alsmede hun zouten, een werkwijze voor hun bereiding en tussenprodukten bij de bereiding van deze nieuwe verbindingen, hun toepassing als geneesmiddelen en de samenstel-5 lingen die zij bevatten»

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe hydroxyfenyltetra-hydropyridineverbindingen, alsmede hun additiezouten met anorganische of organische zuren, die gekenmerkt zijn doordat zij beantwoorden aan de algenene formule 1 van het formuleblad, waarin XI een 10 waterstofatoom of een acylgroep met 2 tot 7 koolstofatomen, Y een waterstofatoom of een groep -0X, waarin X de hierboven vermelde betekenis bezit en R een waterstofatoom, of een alkylgroep met 1 tot 5 kooistofatomen eventueel gesubstitueerd door een hydroxyl-groep, of een cycloalkylalkylgroep met 4 tot 7 kooistofatomen, of 15 een alkenylgroep of alkynyigroep met 3 tot 5 kooistofatomen, of een aralkylgroep met 7 tot 12 kooistofatomen eventueel gesubstitueerd in de alkylgroep met een hydroxylgroep, voorstelt, met dien verstande dat wanneer R een waterstofatoom voorstelt, X een waterstofatoom voorstelt· 20 In de algemene formule 1 en in het hiernavolgende betekent de uitdrukking acylgroep met 2 tot 7 kooistofatomen bijvoorbeeld een acetyl-, propionyl-, n-butyryl-, isobutyryl-, n-valeryl-, pivaloyl- of benzoylgroep; de uitdrukking alkylgroep met 1 tot 5 kooistofatomen bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, 25 butyl-, isobutyl- of pentylgroep; de uitdrukking cycloalkylalkylgroep met 4 tot 7 kooistofatomen bijvoorbeeld een cyclopropyl-methylgroep; de uitdrukking alkenylgroep met 3 tot 5 kooistofatomen bijvoorbeeld een allyl- of buteen-2-yl-groep; de uitdrukking alkynyigroep met 3 tot 5 kooistofatomen bijvoorbeeld een propargyl-30 groep; de uitdrukking aralkylgroep met 7 tot 12 kooistofatomen bijvoorbeeld een benzyl-, fenetyl- of fenyl-2-propylgroep.

De additiezouten met de anorganische of organische zuren 8105623 - 2 - V ï kunnen bijvoorbeeld de zouten zijn gevormd met zoutzuur, broom-waterstofzuur, salpeterzuur, zwavelzuur, fosforzuur, azijnzuur, mierezuur, propionzuur, benzoezuur, maleinezuur, fumaarzuur, barn-steenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, oxaalzuur, glyoxylzuur, 5 asparaginezuur, alkaansulfonzuren zoals methaan- of ethaansulfon-zuren, arylsulfonzuren zoals de benzeen- of paratolueensulfonzuren en arylcarbonzuren·

Van de produkten volgens de uitvinding kunnen in bet bijzonder genoemd worden verbindingen die beantwoorden aan de formule 10 1, alsmede hun additiezouten met de anorganische of organische zuren, die worden gekenmerkt doordat in formule 1 R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen of een aralkyl-groep met 7 tot 12 koolstofatomen voorstelt en X en Y de eerder-vermelde betekenis bezitten· 15 Van deze verbindingen kunnen meer in het bijzonder de ver bindingen genoemd worden die worden gekenmerkt doordat in de formule 1 R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen en X een waterstofatoom voorstelt, en meer in het bijzonder: - 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-yl)fenol; 20 - 3-(1-propyl l,2,5,6-tetrahydropyridine-3-yl)fenol; alsmede hun additiezouten met de anorganische of organische zuren·

De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen, met de hierboven genoemde formule 1, alsmede hun zouten, die gekenmerkt is, doordat men een 25 verbinding met formule 2, waarin Y* een waterstofatoom of een methoxygroep voorstelt en R de eerdervermelde betekenis bezit, de-methyleert ter verkrijging van een verbinding met formule la, waarin een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt, en: - men ofwel de verbinding met formule 1a afscheidt en desgewenst 30 omzet in een zout, - ofwel de verbinding met formule la, wanneer R verschillend is van een door een hydroxylgroep gesubstitueerde alkylgroep of een door een hydroxylgroep gesubstitueerde aralkylgroep, in de vorm van een zout, acyleert ter verkrijging van een produkt met formule 1b, 35 waarin X* een acylgroep met 2 tot 7 koolstof atomen, Yg een waterstofatoom of een groep OX* voorstelt, waarin X* de hierboven genoemde betekenis bezit en R de eerdervermelde betekenissen bezit, 8105623 *. * - 3 - \ die tnen afscheidt en desgewenst omzet in een zoota ’ Onder voorkeursuitvoeringsomstandigheden volgens de uitvinding wordt de hierboven beschreven bereidingswijze gekenmerkt doordat de demethylering van de verbinding met formule 2 wordt uitge-5 voerd met behulp van broomwaterstofzuur, pyridiniumhydrochloride, lithiumthiomethylaat of boriumtribromide, bij voorkeur past men dit laatste reaktiemiddel toe, in methyleenchloride, wanneer Y* een methoxygroep voorstelt» De verbinding met formule 2 kan worden toegepast in de vorm van een base, of in de vorm van een zout.

10 Wanneer men broomwaterstofzuur of boriumtribromide toepast, verkrijgt men de verbinding met formule la in de vorm van het hydrobromide, daarna kan men basisch maken ter verkrijging van de base, die men daarna desgewenst omzet in een zout·

De acylering van de verbinding met formule la wordt bij-15 voorbeeld uitgevoerd door de verbinding met formule 1a te behandelen met een funktioneel derivaat van een zuur zoals een zuurhaloge-nide (bijvoorbeeld een zuur chloride of een zuurbromide) of een zuuranhydride, wanneer R geen waterstofatoom voorstelt· Men werkt in trifluorazijnzuur in tegenwoordigheid van een zuurhalogenide 20 wanneer R een waterstofatoom voorstelt.

De acylering kan al dan niet worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van oplosmiddelen zoals de lagere alifatische ketonen, dioxan, dimethylformamide, benzeen of tolueen, bij een temperatuur tussen 0 en 200°C· Eventueel werkt men in tegenwoordigheid van een 25 bindingsmiddel voor zuren, in het bijzonder een alkalihydroxyde, een alkalicarbonaat (kaliumcarbonaat) een auLkalibicarbonaat, een alkaliacetaat, een aardalkalimetaalcarbonaat, een tertiair amine (bijvoorbeeld een tridlkylamine of pyridine) of een alkalimetaal-alkanolaat (natriunuethylaat)· 30 Een andere bereidingswijze, wanneer R geen waterstofatoom voorstelt, omvat dat men eerst de hydroxylgroepen activeert, door de verbinding te laten reageren in een inert oplosmiddel zoals dioxan, dimethylformamide, benzeen of tolueen, met een alkalimetaal, een alkalihydride of een alkaliamide (in het bijzonder van natrium) 35 bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, en daarna het acylerings-middel toevoegt*

De verbindingen met formule 1 bezitten een basisch 8105623

• V

l - 4 - karakter. Men kan met voordeel de additiezouten van de verbindingen met formule 1 bereiden door een anorganisch of organisch zuur in vrijwel stoechiometrische verhoudingen te laten reageren met de verbinding met formule 1, De zouten kunnen worden bereid zonder de 5 overeenkomstige basen te isoleren,

De verbindingen volgens de uitvinding bezitten zeer belangwekkende farmacologische eigenschappen die kunnen verschillen afhankelijk van de aard van de substituenten; zij kunnen in het bijzonder agoniserende en/of antagonistische dopaminergische eigen-10 schappen, alsmede braakwerende eigenschappen bezitten. Het produkt van het hiernavolgende voorbeeld IX bezit bijvoorbeeld in hoofdzaak agoniserende eigenschappen, het produkt van het hiernavolgende voorbeeld IV bezit in hoofdzaak antagonistische dopaminergische eigenschappen en het produkt van het hiernavolgende voorbeeld VI 15 bezit zowel agoniserende als antagonistische dopaminergische eigenschappen.

Deze eigenschappen worden verderop in het experimentele gedeelte toegelicht.

Deze eigenschappen rechtvaardigen de toepassing van de 20 hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen met formule 1, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, als geneesmiddelen,

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing als geneesmiddelen, van de hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen, met de formule 1 van het formuleblad, alsmede hun additiezouten met 25 farmaceutisch aanvaardbare zuren.

Van de geneesmiddelen volgens de uitvinding gebruikt men bij voorkeur de geneesmiddelen die worden gekenmerkt doordat zij bestaan uit de nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen met formule 1, waarin R een waterstofatoom of een alkylgroep met 30 1 tot 5 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7 tot 12 koolstof-atomen voorstelt en X en Y de eerdervermelde betekenis bezitten, alsmede hun additiezouten met de farmaceutisch aanvaardbare zuren.

Van deze geneesmiddelen gebruikt men in het bijzonder die welke beantwoorden aan formule 1, waarin R een waterstofatoom of 35 een alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen en X een waterstofatoom voorstelt, alsmede hun additiezouten met de farmaceutisch aanvaardbare zuren.

8105623 - 5 -

Van deze laatsten gebruikt men meer in het bijzonder de volgende verbindingen: - 3- (1,2,5,ó-tetrahydropyridin-3-yl)fenol; - 3-(1-propyl 1,2,5,ó-tetrahydropyridin-3-yl)fenol; 5 alsmede hun additiezouten met de farmaceutisch aanvaardbare zuren· De geneesmiddelen volgens de uitvinding vinden hun toepassing, afhankelijk van hun farmacologische werkzaamheid, bijvoorbeeld bij de behandeling van aandoeningen van extrapyradimale oorsprong, zoals de behandeling van de ziekte van Parkinson en de be-10 handeling van post-encefalitische Parkinson-aandoeningen, de behandeling van psychische aandoeningen, gedragsstoringen, karakter-stoornissen alsmede de behandeling van braken en misselijkheid van welke oorzaak dan ook·

De gebruikelijke dosis, die variabel is afhankelijk van de 15 toegepaste verbinding, de behandelde persoon en de betreffende aandoening, kan bijvoorbeeld 5 mg tot 200 mg per dag, op orale wijze bij de mens, van de verbinding van Voorbeeld IV zijn·

De uitvinding heeft eveneens betrekking op de farmaceutische samenstellingen die tenminste een hierboven genoemde ver-20 binding of één van de additiezouten met de farmaceutisch aanvaardbare zuren, als werkzaam bestanddeel bevatten.

Als geneesmiddelen kunnen de verbindingen met formule 1 en hun additiezouten met de farmaceutisch aanvaardbare zuren worden opgenomen in farmaceutische samenstellingen die bestemd zijn voor 25 orale of parenterale toediening»

Deze farmaceutische samenstellingen kunnen bijvoorbeeld vast of vloeibaar zijn en aangeboden worden in gewoonlijk in de menselijke geneeskunde toegepaste farmaceutische vormen, zoals bijvoorbeeld enkelvoudige of beklede tabletten, pillen, korrels, 30 suppositoria, injecteerbare preparaten, zij worden volgens gebruikelijke werkwijzen bereid· Het werkzame bestanddeel (of de werkzame bestanddelen) kunnen in deze samenstellingen worden opgenomen met gewoonlijk in deze farmaceutische samenstellingen toegepaste excipientia zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesium-35 stearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, vette;. stoffen van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffinederivaten, glycolen, verschillende bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen of 8105623 • w ι - 6 - emulgatoren, conserveringsmiddelen.

De uitvinding heeft bovendien betrekking op de nieuwe industriële produkten die in het bijzonder bruikbaar zijn voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, dat wil zeggen de 5 produkten met formule 2, waarin Y* en R de hierboven reeds vermelde betekenis bezitten, alsmede hun additiezouten met de anorganische of organische zuren.

De produkten met formule 2 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reactie van een produkt met de algemene formule 3, waar-10 in Y* de eerdervermelde betekenis bezit, met een halogenide met formule 4 : Hal R' , waarin Hal een chlooratoom, of, bij voorkeur een jodiumatoom voorstelt en R* de hierboven vermelde betekenis van R bezit met uitzondering van waterstof.

Men werkt met voordeel in tegenwoordigheid van zuurbin-15 dingsmiddelen zoals de alkalimetaalcarbonaten, zoals natriumcarbo-naat of kaliumcarbonaat, de alkalimetaalhydroxyden, of de tertiaire aminen, in een inert oplosmiddel zoals ether, aceton, tetrahydro-furan, dioxan of dimethylformamide.

Voorbeelden van dergelijke bereidingen zijn in het hierna-20 volgende experimentele gedeelte gegeven.

Voor de bereiding van bepaalde produkten met formule 2 kan het belangwekkend zijn op bijzondere wijze te werk te gaan: - ter verkrijging van een produkt met formule 2, waarin R een methylgroep voorstelt, kan men een alkylcarbamaat, bij voorkeur 25 ethyl aan het stikstofatoom bereiden en daarna dit carbamaat reduceren; het carbamaat kan worden bereid door inwerking van een alkylhalogeenformiaat op een produkt met formule 3 in tegenwoordigheid van een base zoals een alkalimetaalcarbonaat; de reductie wordt bijvoorbeeld uitgevoerd met behulp van aluminiumlithium-3G hydride door koken onder terugvloeikoeling van tetrahydrofuran. Men kan de methylering van het produkt met formule 3 ook uitvoeren door inwerking van formaline en methanol, gevolgd door een reductie met natriumboriumhydride.

- ter bereiding van een produkt met formule 2, waarin R een iso-35 propylgroep voorstelt, kan men een produkt met formule 3 laten reageren met aceton in tegenwoordigheid van een reductiemiddel zoals natriumcyaanboriumhydride.

8105623 - 7 - «i ·*

De produkten met formule 3 kunnen worden bereid door dehy-dratering van de produkten met formule 5, waarin Y' de eerderver-melde betekenis bezit, bijvoorbeeld door koken onder terugvloei-koeling van een sterk zuur zoals zoutzuur, of door inwerking van 5 fosforanhydride.

Voorbeelden van dergelijke bereidingen worden in het hiernavolgende experimentele gedeelte gegeven.

Ter bereiding van een produkt met formule 2, waarin R een in de alkylgroep door een hydroxylgroep gesubstitueerde aralkyl-10 groep voorstelt, kan men in een eerste trap, uitgaande van een produkt met formule 3 en een geschikt halogenide, een produkt bereiden, waarin R een aralkylgroep voorstelt waarvan de alkylgroep is gesubstitueerd door een ketongroep, daarna in tweede trap de ketongroep van het verkregen produkt reduceert, bijvoorbeeld door 15 inwerking van natriumwaterstofboride. Een voorbeeld van een derge-lijke bereiding wordt in het hiernavolgende experimentele gedeelte gegeven.

De bovenstaande produkten met formule 5 kunnen worden bereid door debenzylering van de produkten met formule 6, waarin Y' 20 de eerdervermelde betekenis bezit, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering. De produkten met formule 5 zijn beschreven en kunnen worden bereid zoals is weergegeven in het Franse octrooischrift 2.310.761.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding op niet be-25 perkende wijze nader toe.

VOORBEELD I j 4-(1,2,5,6^-tetrahvdropyridin-3-vl) 1,2-benzeen diol hydrobromide.

Men lost 860 mg 3-(3,4-dimethoxyfenyl)l,2,5,6-tetrahydro- fl a pyridine op in 10 cnr methyleenchloride, koelt tot + 0,5 C, laat 30 broomwaterstofzuur doorborreien tot zure pH, verwijdert de overmaat broomwaterstofzuur door argon door te laten borrelen, voegt drup- rt pelsgewijs in 15 minuten bij + 0,5°C 0,75 cnr boriumtribromide op- o _ gelost in 10 cin methyleenchloride toe, roert 2 uren bij 0 C,

O

voegt druppelsgewijze 10 ctn 95%'s ethanol toe, destilleert tot 35 droog onder verminderde druk, lost het residu op in 6 cm ethanol door koken onder terugvloeikoeling, laat afkoelen, leidt de kristallisatie in, koelt 16 uren met ijs, zuigt af, wast met ethanol, 8105623

* V

- 8 - droogt onder verminderde drük en verkrijgt 472 mg van het gewenste produkt, smeltpunt ^ 196°C.

Analyse : C-j j Br NÖ£ ® 272,144 Berekend: <$ 48,55 5,18 Bx% 29,36 5,15 5 Gevonden; 48,6 5,4 29,1 5,1

Het uitgangs 3-(3,4-dimethoxyfenyl) 1,,2,5,6-tetrahydropyri-dine kan als volgt worden bereid;

Trag_A · 3-(3,4-dimethoxyfenyl)3-.hydroxypiperidine

In een autoclaaf lost men 9,8 g N-benzyl 3-(3,4-dimethoxy-10 fenyl)3-hydroxypiperidine (beschreven in het Franse octrooischrift 2.310.761) op in 100 cm2 ethanol, voegt 5 g 1C$'s palladium op kool toe, leidt waterstof in tot een druk van 50 kg/cm2, sluit de autoclaaf, verhit tot 100°C (de druk stabiliseert zich dan op 65 kg/cm2), roert 32 uren, koelt af, filtreert, destilleert tot droog 15 onder verminderde druk, zuivert door chromatografie op silicium-dioxyde (elutiemiddel ; chloroform - methanol - triethylamine ; 75 - 20 - 5) en verkrijgt 5,3 g van het gewenste produkt.

Trap B : 3-(3,4-dimethoxyfenyl)1,2,5y 6-tetrahydropyridine.

Men kookt 8,4 g van het hierboven verkregen produkt 2 uren 20 onder terugvloeikoeling onder inerte atmosfeer met 85 cm 2N zoutzuur, destilleert tot droog onder verminderde druk, lost het residu op in 200 cm isopropanol, dampt in tot ongeveer 100 cm , koelt met ijs, zuigt af, wast met isopropanol, droogt bij 50°C onder verminderde druk, herkristalliseert in ethanol en verkrijgt 5,7 g van het 25 hydrochloride van het gewenste produkt, smeltpunt Cr: 228°C.

Men lost 1 g van het hydrochloride op in 20 cm water, X koelt af tot 0 tot 5°C^ voegt 0,5 cm natronloog toe, extraheert X met ether, wast met/natriumchloride verzadigd water, droogt, des tilleert tot droog onder verminderde druk en verkrijgt 860 mg van 30 het gewenste produkt.

VOORBEELD II ; 4-(1-propyl 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl) 1,2-benzeen diol hydrobromide.

Men roert onder inerte atmosfeer 6,68 g 1-propyl 3-(3,4- 2 dimethoxyfenyl)1,2,5,6-tetrahydropyridinehydrochloride met 67 cm 35 methyleenchloride, koelt tot 0 tot 5°C, voegt druppelsgewijze in 3 3 15 minuten een oplossing van 2,4 cm boriumtribromide in 33 cm methyleenchloride toe, roert 7 uren bij 0°C, voegt daarna 8105623 3 - 9 - vdruppelsgewijze 1,35 era water toe, destilleert tot droog onder k 3 · verminderde druk, neemt het residu op in 30 era warme ethanol, filtreert, leidt de kristallisatie in, koelt 16 uren met ijs, zuigt af, wast met ethanol, droogt onder vacuum en verkrijgt 3,33 g van het 5 gewenste produkt, smeltpunt 175°C na herkristallisatie in ethanol· Analyse : Br NOg = 314,223

Berekend: C% 53,51 i$ 6,42 Br^ 25,42 !$ 4,46 Gevonden: 53,6 6,4 -25,3 4,5

Het uitgangs 1-propyl 3-(3,4-dimethoxyfenyl)1,2,5,6-tetra-10 hydropyridinehydrochloride kan als volgt worden bereid:

Men roert onder inerte atmosfeer 10 g van het in trap B van de bereiding van Voorbeeld 1 verkregen hydrochloride in 100 cm^ di- 3 methyiformaraide, voegt 12,4 g natriumcarbonaat en 4 cm propyl- 3 jodide toe, roert 16 uren, giet uit in 500 cm ijswater, extraheert 15 met ethylacetaat, wast met met natriumchloride verzadigd water, droogt, destilleert tot droog onder verminderde druk, zuivert door chromatografie op siliciumdioxyde (elutiemiddel : cyclohexaan -chloroform - triethylamine ; 8 - 1 - 1), neemt op in methyleenchlo-ride, filtreert, destilleert tot droog onder vacuum en verkrijgt 20 9,32 g van het produkt·

Men lost dit laatste op in 93 ca? ethylacetaat, voegt tot zure pH ethylacetaat met zoutzuur toe, koelt 3 uren met ijs, zuigt af, wast met ethylacetaat, droogt onder verminderde druk en verkrijgt 9,8 g van het gewenste produkt, smeltpunt — 160°C· 25 VOORBEELD III : 3-(1, 2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenolhydrobromide.

Men roert onder inerte atmosfeer 11,25 g 1,2,5,6-tetrahy- 3 dro-3-(3-methoxyfenyl)pyridinehydrochloride met 112 cm broomwater- stofzuur (66%), verhit 2 uren op,70°C, destilleert tot droog onder 3 verminderde druk, lost het residu op in 150 cm isopropanol, des-30 tilleert 50 cm isopropanol af, laat afkoelen, leidt de kristallisatie in, koelt gedurende 16 uren met ijs, zuigt af, wast met isopropanol, droogt bij 50°C onder verminderde druk en verkrijgt 3 5,4 g van het produkt dat men opnieuw oplost in 200 cm isopropanol door koken onder terugvloeikoeling· Men dampt in tot 100 cm^, laat 35 kristalliseren, filtreert en verkrijgt 4,97 g van het gewenste hydrobromide, smeltpunt er 212°C* 8105623 k * - 10 -

Analyse : C-j j Br NO = 256,144

Berekend; <# 51,58 t# 5,51 Br£ 31,19 5,47

Gevonden: 51,6 5,4 31,0 5,4

Het uitgangs 3-(3-methoxyfenyl)1,2,5,6-tetrahydropyridine-5 hydrochloride kan als volgt worden bereid: TRAP A : 3-(3-methoxyfenyl)1-fenylmethylpiperidin-3-ol hydrochloride

Men activeert 9 g magnesium door sublimatie van jodium, o o koelt af, voegt 20 cm ethylether en 2 cm tetrahydrofuran toe, 3 daarna 2 cm m-broomanisool onder inerte atmosfeer, leidt de reac- 3 10 tie in, voegt druppelsgewijze in 2 uren 50 cm m-broomanisool op- 3 3 gelost in 200 cm ethylether en 20 cm tetrahydrofuran toe, verhit nog 1 uur door koken onder terugvloeikoeling, laat 16 uren staan, o koelt 120 cm van de verkregen oplossing af, voegt druppelsgewijze bij +5°C tot +10°C onder inerte atmosfeer 20 g N-benzyl 3-piperidon

O

15 ais oplossing in 100 cm tetrahydrofuran toe, roert 3 uren, koelt 3 in een ijsbad af, voegt druppelsgewijze bij +5° tot +20°C, 200 crn waterige, met ammoniumchloride verzadigde oplossing toe, zuigt af, decanteert, extraheert de waterfase met ethylacetaat, extraheert de organische fase met 2N zoutzuur, maakt alkalisch door toevoegen van 20 natronloog, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt, destilleert tot droog onder verminderde druk en verkrijgt 30 g van het produkt. Men lost dit produkt op in ethylacetaat, voegt een oplossing van zoutzuurgas in ethylacetaat toe tot een zure pH, laat het hydrochloride uitkristalliseren en zuigt af, smeltpunt 25 210°C, TRAP B ; l-(fenylmethyl) 3-(3-methoxyfenyl)1,2,5,6-tetrchydropyri-dine.

Men verhit 3,25 g l-(fenylmethyl) 3-(3-methoxyfenyl)piperi-din-3-ol hydrochloride in 65 cm° xyleen op 140°^ onder roeren, 30 voegt 2 g fosforzuuranhydride toe, roert 2 uren bij 140°C, koelt af, voegt voorzichtig ijs toe, verdunt met water, en met ethylacetaat, maakt basisch door toevoegen van triethylamine, roert tot alles is opgelost, filtreert, decanteert, extraheert met ethylacetaat, wast met met natriumchloride verzadigd water, droogt, destilleert tot 35 droog onder verminderde druk, zuivert door chromatografie op sili-ciumdioxyde en elueert met een.mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat (9-1), en verkrijgt 1,97 g van het gewenste produkt.

8105623 \ - n - TRAP C : ethylester van 3-(3-methoxyfenyl)1,2,5,6-tetrahydro 1-pyridinecarbonzuur.

Hen kookt drie uren, onder roeren en onder terugvloeikoe- ling, 11,4 g van het in Trap B verkregen produkt opgelost in 25 3 3 5 cm benzeen, met 5,9 cm ethylchloorformiaat, destilleert tot droog onder verminderde druk, verwijdert de overmaat ethylchloorformiaat door meeslepen met benzeen en verkrijgt Π g van het gewenste produkt.

TRAP D ; 3-(3-methoxyfenyl)1,2,5,6-tetrahydropyridinehydrochloride* 10 Men verhit 11 g van het in de voorgaande trap verkregen 3 produkt opgelost in 110 cm n-butanol met 11 g kaliumhydroxyde, 6 » uren op 120°C, koelt af, verdunt met water, extraheert met ethyi-acetaat, wast met met natriumchloride verzadigd water, droogt, destilleert tot droog onder verminderde druk, zuivert door chromato-15 grafie op siliciumdioxyde (elutiemiddeii chloroform - aceton - triethylamine j 6-3-1), neemt het residu van de gedestilleerde frakties op in methyleenchloride, filtreert, destilleert tot droog onder verminderde druk en verkrijgt 8 g van het produkt* 3

Men lost hiervan 7,7 g op in 30 cm ethylacetaat, voegt tot 20 zure pH zoutzuur in ethylacetaat toe, leidt de kristallisatie in, koelt 2 uren met ijs, zuigt af, wast met ethylacetaat, droogt onder verminderde druk, herkristalliseert in isopropanol en verkrijgt 6.5 g van het gewenste produkt, smeltpunt -= 202°C.

VOORBEELD IV : 3-(1-propyl 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenyl- 25 hydrochloride*

Men roert 2 uren bij 200°C 3,9 g 3-(3-methoxyfenyl)1-propyl 1,2,5,6-tetrahydropyridine met 7,8 g pyridiniumhydrochloride, onder inerte atmosfeer, koelt af, neemt het residu op in water en roert tot het is opgelost, maakt basisch met ammoniak, extraheert met 30 methyleenchloride, wast met met natriumchloride verzadigd water, droogt, destilleert tot droog onder verminderde druk, zuivert door chromatografie op siliciumdioxyde (elutiemiddel: chloroform -methanol : 95 - 5), destilleert, neemt het residu op in methyleenchloride, filtreert, destilleert tot droog onder verminderde druk 35 en verkrijgt 3,13 g van het produkt.

Men lost 6,5 g van het hierboven verkregen produkt op in 32.5 cm ethylacetaat, voegt zoutzuur in ethylacetaat toe tot 8105623 f - 12 - pH = 4, leidt de kristallisatie in, koelt 16 uren roet ijs, zuigt af, wast met ethylacetaat, droogt onder verminderde druk, herkristalli-seert in isopropanol en verkrijgt 5 g van het gewenste produkt, smeltpunt — 205°C.

5 Analyse : Hqq Cl NO = 253,775

Berekend: <$ 66,26 ¥$ 7,94 Ql% 13,97 5,52

Gevonden: 66,2 7,9 14,1 5,5

Het uitgangs 3-(3-methoxyfenyl)1-propyl 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine kan als volgt worden bereid; 10 Hen roert 16 uren onder inerte atmosfeer 5 g van het in

Trap D van de bereiding van Voorbeeld 111 verkregen hydrochloride, 3 als oplossing in 50 cm dimethylformamide, met 7 g natriumcarbonaat 3 3 en 2,3 cm n-propyljodide, giet uit in 250 cm ijswater, extraheert met ethylacetaat, wast met met natriumchloride verzadigd water, 15 droogt, destilleert tot droog onder verminderde druk, zuivert door chromatografie op siliciumdioxyde (elutiemiddel : cyclohexaan -chloroform - triethylamine : 8 - 1 - 1), destilleert tot droog onder verminderde druk en verkrijgt 4,84 g van het gewenste produkt* VOORBEELD V : Fumaarzuurester van 3-(1-fenetyl 1,2.5,6-tetrahydro-20 pyridin-3-vl)fenol

Men verhit een mengsel van 6 g 3-(3-methoxyfenyl) 1 fene-tyl 1,2,5,ó-tetrahydropyridine en 12 g pyridiniumhydrochloride 2,5 uren op,200°C onder roeren* Men koelt af, verdunt met water, voegt ammoniak toe en extraheert met methyleenchloride. Men wast de 25 organische fase met water, droogt en dampt het oplosmiddel af* Men onderwerpt het residu aan chromatografie op siliciumdioxyde, elu-eert met een mengsel van chloroform en aceton (8,2) en verkrijgt 4,9 g van het gewenste produkt, smeltpunt = 155°C.

Men lost in de warmte 3,5 g van het hierboven verkregen 30 produkt op in 50 crn^ isopropanol en voegt daarna 1,5 g fumaarzuur in 50 cm isopropanol toe. Men koelt af, zuigt af, wast met isopropanol, droogt en verkrijgt 3,4 g van het gewenste zout, smeltpunt = 210°C,

Analyse : C23H25N05 395.458 35 Berekend: CÜ 69,86 6,37 (# 3,54

Gevonden: 69,9 6,5 3,5

Het uitgangs 3-(3-methoxyfenyl)1-fenetyl 1,2,5,6-tetrahydro- 8105623 - 13 - / / t \ pyridine kan als volgt worden bereid:

Men kookt een mengsel van 5 g 3-(3-methoxyfenyl)1,2,5,6-tetrahydropyridinehydrochloride, 100 cm aceton, 7 g natriumcarbo-naat en 3,5 cm^ fenetylbromide, 16 oren onder terugvloeikoeling<> 5 Men filtreert af, dampt in tot droog· Men onderwerpt het residu aan chromatografie op siliciumdioxyde en elueert met een mengsel van cyclohexaan-ethylacetaat (7-3). Men verkrijgt φ2 9 van het gewenste produkt.

VOORBEELD VI : Oxaalzuurester van 3-(1-ethyl 1,2,5,6-tetrahydro-10 pyridin-3-yl)fenol·

Men verhit een mengsel van 5,2 g 3-(3-methoxyfenyl)1-ethyl 1,2,5,6-tetrahydropyridine en 10,4 g pyridiniomhydrichloride 2,5 uren op 200°C, koelt af, verdunt met water, voegt ammoniak toe env extraheert met methyleenchloride· Men wast het waterextract, droogt, 15 dampt in tot droog en onderwerpt het residu aan chromatografie op siliciumdioxyde en elueert met een mengsel van cyclohexaan-chloro-form-triethylamine (6-3-1). Men verkrijgt 3,95 g van het gewenste produkt· Men lost in de warmte 3,85 g van het hierboven verkregen produkt op in 40 cm isopropanol, voegt daarna 2,4 g oxaalzuur toe. 20 Men koelt af, filtreert, wast met isopropanol, droogt en verkrijgt 3,57 g van het gewenste produkt, smeltpunt = 240°C,

Analyse : CmH18N03 = 217,31

Berekend: & 67,72 7,31 5,64

Gevonden: 67,4 7,3 5,6 25 Het uitgangs 3-(3-methoxyfenyl) 1-ethyl 1,2,5,6-tetrahydro- pyridine is als volgt bereid:

Men suspendeert 7 g 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6-tetrahydro- pyridinehydrochloride in 70 cmP dimethylformamide, voegt daarna 9,8 3 g natriumcarbonaat en 2,6 cm ethyljodide toe· Men blijft 16 uren 30 roeren, verdunt daarna met water, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt en dampt in tot droog. Men onderwerpt het residu aan chromatografie op siliciumdioxyde en elueert met een mengsel van cydohexaan - chloroform - triethylamine (8-1-1). Men verkrijgt 5,3 g van het gewenste produkt· 35 VOORBEELD VII : Fumaarzuurester van 3-(1-cyclopropvlmethvl 1,2,5,6- tetrahvdropyridin-3-vl)fenol.

Men gaat op dezelfde wijze te werk als beschreven in 8105623 -14-

Voorbeeld V, uitgaande van 13,35 g l-(cyclopropylmethyl) 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6-tetrahydropyridine en 27 g pyridiniumhydro-chloride. Men verkrijgt 10,2 g van het gewenste produkt, daarna, uitgaande van 4,5 g van dit produkt 5,04 g van de gewenste fumaar-5 zuurester, smeltpunt = 210°C.

Analyse ί = 574,732

Berekend: C# 71,06 7,37 N* 4,87

Gevonden: 71,3 7,4 4,9

Het uitgangs l-(cyclopropylmethyl) 3-(3-methoxyfenyl) 1,2, 10 5,6-tetrahydropyridine wordt als volgt bereid:

Men verhit een mengsel van 10 g 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6- o tetrahydropyridinehydrochloride, 100 cm dimethylformamide, 14 g natriumcarbonaat en 4,4 cm^ chloormethylcyclopropaan 24 uren op 75¾. Men koelt af, verdunt met water, extraheert met ethylacetaat, wast 15 het extract met water, droogt, dampt het oplosmiddel af en onderwerpt het residu aan chromatografie op siliciumdioxyde en elueert met het mengsel cyclohexaan - chloroform - triethylamine (8-1-1).

Men verkrijgt 9,25 g van het gewenste produkt.

VOORBEELD VIII : Fumaarzuurester van oi -j~/*"3- (3-hydroxyfenyl) 20 1 y 2. 5,6-tetrahydropyridin- 1-yl7methyl7benzeenmetha- nol.

Men kookt een mengsel van 5 g ^ -fenyl 3-(3-methoxyfenyl) 3 1,2,5,6-tetrahydropyridine-ethanol, 200 cm dimethylformamide en 4,3 g lithiumthiomethylaat 3 uren onder terugvloeikoeling. Men 25 koelt af, giet uit in ijsgekoeld water, extraheert met ethylacetaat, wast het extract met water, droogt en doopt in tot droog* Men onderwerpt het residu aan chromatografie op siliciumdioxyde en elueert met het mengsel chloroform - methanol (95-5). Men verkrijgt 5 g van het gewenste produkt.

30 Men lost in de warmte 5,4 g van het hierboven verkregen produkt op in 100 cm isopropanol en voegt 2,12 g fumaarzuur toe.

Men koelt af, zuigt de kristallisatie af, wast deze met isopropanol en droogt ze. Men verkrijgt na herkristallisatie in ethanol 4,33 g van het gewenste produkt, smeltpunt =: 173°C.

35 Analyse : ^21^23^4 = 706,844

Berekend j 71,37 6,56 h# 3,96

Gevonden : 71,7 6,8 4,0 8105623 - 15 -

Het uitgangs -^-fenyl 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6-tetra-hydropyridine-ethanol is als volgt bereid·

Trap A : 1-fenyl 2-/3-(3-methoxyfenyl)1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl7ethanon· 5 Men kookt een mengsel van 10 g 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6- o tetrahydropyridinehydrochloride, 200 cm aceton, 14 g natriumcar-bonaat en 9,3 g fenacylbromide 3 uren onder terugvloeikoeling· Men filtreert en dampt het oplosmiddel af. Men verkrijgt 14 g van het gewenste produkt.

10 Trap B :o<-fenyl 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6-tetrahydropyridine-ethanol.

Men lost de 14 g van het in Trap A verkregen produkt op in 135 cm^ methanol, koelt daarna af tot 0°C en voegt 2,72 g natrium-hydrobromide toe. Men roert bij 0°C 2 uren, giet daarna uit in 500 15 cm ijswater. Men extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt en dampt in tot droog. Men onderwerpt het residu aan chroma-tografie op siliciumdioxyde en elueert met het mengsel benzeen-ethylacetaat (7-3) en verkrijgt 13,44 g van het gewenste produkt. VOORBEELD IX : Fumaarzuurester van 3-(1-allyl 1,2,5,6-tetrahydro-20 pyridin-3-yl)fenol.

Men gaat op dezelfde wijze te werk als beschreven in Voorbeeld VIII uitgaande van 4,9 g 1-allyl 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6-tetrahydropyridine en 4 g lithiumthiomethylaat. Men verkrijgt nadat het ruwe produkt is onderworpen aan chromatografie op siliciumdi-25 oxyde en elueren met het cyclohexaan-chloroform-triethyiaminemeng-sel ¢6-3-1), en na behandeling met fumaarzuur in isopropanol 5,73 g van het gewenste produkt, smeltpunt = 168°C.

Het uitgangs 1-allyl 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6-tetrahydro-pyridine wordt als volgt bereid.

30 Men roert een mengsel van 7 g 3-(3-methoxyfenyl) 1,2,5,6- tetrahydropyridinehydrochloride, 100 cm dimethylformamide, 9,8 g natriumcarbonaat en 3,75 g allylbromide 6 uren. Men filtreert, dampt in tot droog en onderwerpt het residu aan chromatografie op siliciumdioxyde en elueert met het benzeen-ethylacetaatraengsel 35 (7-3). Men verkrijgt 5,9 g van het gewenste produkt.

VOORBEELD X

Men bereidt tabletten met de volgende samenstelling: 8105623 ^ * k - 16 - - 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenol hydrobromide....... 300 mg - excipient voldoende voor een tablet van·»,,.................150 mg (Samenstelling van de excipient: lactose, zetmeel, talk, magnesium-stearaat).

5 VOORBEELD XI

Men bereidt tabletten met de volgende samenstelling: - 3-(1-propyl 1,2,5,ó-tetrahydropyridin-3-yl)fenolhydro- chloride. ....................................* ......100 mg - excipient voldoende voor een tablet van................... 150mg 10 (Samenstelling van de excipient: lactose, zetmeel, talk, magnesium- stearaat).

FARMACOLOGISCH ONDERZOEK

1. Antagonisme ten opzichte van stereotypiën met apotnorfine.

De proeven werden uitgevoerd op groepen van vijf ratten 15 volgens een protocol van JANSSEN et al (Arzneim. Forsch. 1965, 15, 104-117; 1967, J7, 841-854). Elk dier werd afzonderlijk geplaatst in een doos van plexiglas (20 x 10 x 10 cm, NIC0LET) waarvan de bodem is bedekt met een dunne laag houtkrullen.

Een hoeveelheid van 1,5 mg/kg apomorfinehydrochloride werd 20 intraveneus een half uur na de intraperitoneale toediening van de betreffende verbinding ingespoten·

De dieren werden gedurende 1 minuut, 15 minuten na de inspuiting van apomorfine geobserveerd. De stereotype bewegingen van de buccale bol zijn bepaald volgens B0ISSIER en SIMON (Thérapie, 25 1970, 25, 933-949) : geen kenmerkende reactie (0), enig gesnuif, aflikken en langzacnr kouwen (1), krachtig snuiven en doorlopend aflikken (2), doorlopend kouwen (3).

De intensiteit van de stereotypiën is uitgedrukt in de vorm van een getal tussen 0 en 15 dat overeenkomt met de som van de 30 waarden verkregen met de 5 ratten van een groep, 15 minuten na het inspuiten van het apomorfine.

Men neemt waar dat het produkt van voorbeeld IV de stereotypiën met apomorfine uitgaande van de dosis van 10 mg/kg tegenwerkt.

35 2. Rotatiegedrag na unilaterale_les ie van de nigrostratiale bundel door 6-hydroxydopamine.

Werkwijze: 8105623 - 17 -

t*K

η -2 t * * to

V

De Xesie werd uitgevoerd bij mannelijke ratten van ongeveer 220 g door unilaterale inspuiting in de dopaminergische nigrostrie-bundel van 8 yug ó-hydroxydopamine als oplossing van 2 yug / yl (U. Ungerstedt, Acta Physiol· Scand. 1971, 82 suppl* 367, 69-93), 5 Bij dergelijke dieren veroorzaken de direkte dopaniner gische agonisten, zoals apomorfine, op algemene wijze toegediend, een rotatiegedrag in de contralaterale richting aan de lesiezijde·

De te onderzoeken produkten zijn op intraperitoneale wijze tenminste 5 weken na de lesie toegediend· De dieren werden geplaatst 10 in een geautomatiseerde rotometer die het aantal uitgevoerde rotaties voor elk dier in beide richtingen kan tellen·

Om de dopaminergische agonistische werking te bepalen werden de te onderzoeken produkten toegediend, en men nam de aldus veroorzaakte contralaterale rotaties waar· 15 On de dopaminergische antagonistische werking te bepalen dient men de te onderzoeken produkten toe, gevolgd door apomorfine, en neemt men de vermindering van het aantal rotaties die werden veroorzaakt door apomorfine waar.

Men neemt waar dat: 20 - het produkt van voorbeeld II leidt tot rotaties in een hoeveelheid van 10 mg/kg, - de produkten van de voorbeelden IV en VII de door apomorfine veroorzaakte rotaties tegenwerken in respektieveiijk een hoeveelheid van 10 mg/kg en 20 mg/kg; 25 - het produkt van voorbeeld VI bezit zowel agoniserende als dopaminergische antagonistische eigenschappen in een hoeveelheid van 20 mg/kg· 3. Braakwerende werking:

Het antagonisme ten opzichte van braken veroorzaakt door 30 apomorfine is bestudeerd bij de hond (CHEN en ENS0R J. Pharmac* exp. Therap. 1959, 93, 245-250).

Het aantal brakingen, veroorzaakt door een subcutane inspuiting van 0,1 mg/kg apomorfinehydrochloride is bij elk dier 8 dagen na de proef bepaald.

35 De onderzochte verbinding, in waterige oplossing, wordt subcutaan toegediend in variabele hoeveelheden, een half uur na toediening van apomorfinehydrochloride.

8105623 " “ / *

P

- 18 -

De verbindingen von de voorbeelden II en IV werken de brekingen veroorzaakt door apomorfine tegen· 4* Onderzoek van de acute giftigheid·

Men heeft de lethaie dosis LDq bepaald van verschillende 5 verbindingen, na orale toediening bij de muis·

Men verstaat onder LDq de maximale hoeveelheid die geen enkele sterfte tot gevolg heeft na 8 dagen·

De verkregen resultaten zijn als volgt: 10 Produkt van voorbeeld LDq in mg/kg I 200 II >1000 III 400 15 IV 200 VI >400 VII 200 8105623

Claims (9)

1. 7. Hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen, alsmede hun additiezouten met anorganische of organische zuren, gekenmerkt doordat de nieuwe verbindingen beantwoorden aan de algemene formule 7 van het formuleblad, waarin X een water-5 stofatoom of een acylgroep met 2 tot 7 koolstofatomen, Y een waterstofatoom of een groep -0X, waarin X de eerdervermelde betekenis bezit en R een waterstofatoom, of een alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd door een hydroxylgroep, of een cycloalkylalkylgroep met 4 tot 7 koolstofatomen, of een alkenyl-10 of alkynylgroep met 3 tot 5 koolstofatomen, of een aralkylgroep met 7 tot 12 koolstofatomen eventueel gesubstitueerd in de alkylgroep door een hydroxylgroep, voorstelt, met dien verstande dat wanneer R een waterstofatoom voorstelt X een waterstofatoom is.
2. 2. Hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen volgens con- 15 clusie 1, alsmede hun additiezouten met de anorganische of organische zuren, met het kenmerk, dat in de nieuwe verbindingen R een waterstofatoom, een alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7 tot 12 koolstofatomen voorstëlt en X en Y de eerdervermelde betekenissen bezitten.
3. 3. Hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen volgens con clusie 2, alsmede hun additiezouten met de anorganische of organische zuren, met het kenmerk, dat in de nieuwe verbindingen R een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 tot 5 koolstofatomen en X een waterstofatoom voorstelt. 25 4. Eén van de volgende verbindingen: - 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenol; - 3-(l-propyl l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)fenol; alsmede hun additiezouten met de anorganische of organische zuren.
4. 5. Werkwijze voor de bereiding van de hydroxyfenyltetrahydro-30 pyridineverbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, alsmede hun zouten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin Y* een waterstofatoom of een methoxygroep voorstelt en R de eerdervermelde betekenis volgens conclusie 1 bezit, demethyleert ter verkrijging van een ver-35 binding met formule la, waarin een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt, en men 8105623 <? - 20 - - ofwel de verbinding met formule la afscheidt en desgewenst omzet in een zout, - ofwel de verbinding met formule la wanneer R verschillend is van een door een hydroxylgroep gesubstitueerde alkylgroep of een door 5 een hydroxylgroep gesubstitueerde aralkylgroep, in de vorm van een zout, acyleert ter verkrijging van een produkt met formule 1b, waarin X* een acylgroep met 2 tot 7 koolstofatomen, Yg een waterstofatoom of een groep OX* voorstelt, waarin X* de eerdervermelde betekenis bezit, en R de eerdervermelde betekenis bezit, die men 10 afscheidt en desgewenst omzet in een zout.,
5. 6. Geneesmiddelen, met het kenmerk, dat zij be staan uit nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, alsmede hun additiezouten met de farmaceutisch aanvaardbare zuren.
6. 7. Geneesmiddelen, met het kenmerk, dat zij be staan uit de nieuwe hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen volgens conclusie 2 of 3, alsmede hun additiezouten met de farmaceutisch aanvaardbare zuren.
7. 8. Geneesmiddelen, met het kenmerk, dat zij be- 20 staan uit de hydroxyfenyltetrahydropyridineverbindingen volgens conclusie 4, alsmede hun additiezouten met de farmaceutisch aanvaardbare zuren.
8. 9. Farmaceutische samenstellingen, met het kenmerk dat zij als werkzaam bestanddeel tenminste één van de geneesmid- 25 delen volgens één der conclusies 6, 7 of 8 bevatten.
9. 10. Nieuwe industriële produkten, geschikt voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1 bestaande uit: - de produkten met formule 2 van het formuleblad, waarin Y* en R de in conclusie 5 vermelde betekenis bezitten, alsmede hun additie-30 zouten met de anorganische of organische zuren. / 8105623