NO803453L - Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater

Info

Publication number
NO803453L
NO803453L NO803453A NO803453A NO803453L NO 803453 L NO803453 L NO 803453L NO 803453 A NO803453 A NO 803453A NO 803453 A NO803453 A NO 803453A NO 803453 L NO803453 L NO 803453L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
piperidine
residue
oxobenzimidazolin
bis
Prior art date
Application number
NO803453A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilbert Regnier
Alain Dhainaut
Jacques Duhault
Michelle Boulanger
Original Assignee
Science Union & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union & Cie filed Critical Science Union & Cie
Publication of NO803453L publication Critical patent/NO803453L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåter.ved fremstilling av piperidylbenzimidazolinon-derivater med den generelle formel I
hvori:
R1er:
. en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer i rett- eller forgrenet kjede . en usubstituert fenylrest eller en fenylrest som er substituert med et eller flere halogenatomer, alkyl-eller alkoksyrester med hver 1 til 5 karbonatomer, metylendioksy- eller etylendioksyrester, eller . en tienyl-, furyl- eller pyridylrest;
R2er:
. en rest med formel R^-COO- eller R<I>1-COO-CH2~hvor R'^har ovenfor angitte betydninger for R^, idet R^og R<1->^er like eller forskjellige, eller . . en rest R^-NH- hvor R^er en formyl-, acetyl-, mesyl-, karbamoyl-, sulfamoyl- eller etoksalylrest;
Z er et hydrogenatom eller en alkyl- eller alkenylrest, hver med 1 til 5 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede, og
T betyr et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkyl- eller alkoksyrest hver med 1 til 5 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede.
Under de ovenfor angitte definisjoner kan det som eksempel på halogenatomer nevnes, klor-,, brom- og fluoratomer, som alkyl-rester: metyl-, etyl-, propyl-, butyl- og pentylrester, som alkoksyrester: metoksy-, etoksy-, propoksy-, butoksy- og pen-tyloksyrester og som alkenylrester: allyl-, isoproperiyl-,
butenyl- og pentenylrester.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også fremstillingen av syreaddisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel I. Syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ikarakterisert vedat man reduserer en forbindelse med den generelle formel II:
hvor R^, R2, Z og T har ovenfor angitte betydninger.
Reduksjonen av forbindelsen II utføres med fordel med et alkalimetallhydrid som f.eks. natriumborhydrid (Na BH^), kaliumborhydrid (KBH^) eller natriumcyanborhydrid (Na BH^CN) , i et løsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol eller tetrahydrofuran i vannfritt eller vandig medium ved en pH i området 8 til 4 avhengig av det anvendte reduksjonsmiddel.
Det er også en fordel å utføre denne reduksjonen med hydrogen ved trykk i området 5 til 60 bar i nærvær av en katalysator bestående av et gruppe VIII metall så som palladium-på-karbon eller platina i et polart løsningsmiddel som f.eks. en vannblandbar alifatisk alkohol med et lavt kokepunkt ved en temperatur i området fra 25 til 80°C.
Forbindelsene med den generelle formel II ble fremstilt ved forestring av forbindelser med formel Ila:
hvor Z og T har ovenfor angitte betydninger og'R'2 er valgt fra gruppen hydroksyl, hydroksymetyl eller R^NH-hvori R^har forut angitte betydninger,
ved hjelp av et syreklorid med formel R, - CO - Cl hvor R^har ovenfor angitte betydning ifølge analoge fremgangsmåter med dem som er beskrevet av B. TULLAR and al, J. Med. Chem. 19, 834 (1976).
Forbindelsene med formel Ila ble fremstilt ved å omsette et halogenacetofenon med den generelle formel Ilb:
hvor R12 har ovenfor angitte betydning og X velges fra
gruppen klor- eller bromatom
med et piperidylbenzimidazolinon med den generelle formel
III:
hvor Z og T har ovenfor angitte betydninger.
En slik fremgangsmåte utføres gjerne ved å omsette forbind-
elsene Ilb og III i løsning i et polart løsningsmiddel som f.eks. en alifatisk alkohol eller et keton med 4 til 5 karbonatomer eller dimetylformamid ved en temperatur i området 110 til 140°C i nærvær av en akseptor for hydrogenhalogenid-
et som dannes under reaksjonen. Som akseptorer kan f.eks.
nevnes alkalimetallsalter av karbonsyre som f.eks. natrium-
eller kaliumkarbonat, eller et overskudd av piperidylbenzimidazolinon med formel III hvor overskuddet tjener som syre-akseptor.
Halogenacetofenonene med den generelle formel Ilb er enten
kjente og beskrevet i litteraturen eller fremstilt ifølge den metode som er beskrevet av LARSEN and al, J. Med. Chem.
10,462 (1967).
1-(4-piperidy1)benzimidazolin-2-oner med den generelle for-
mel III fremstilles ut fra de tilsvarende 1-(1-trifenylmet-y1-4-piperidy1)benzimidazolin-2-oner.
1-(4-piperidyl)benzimidazolin-2-oner er et handelsprodukt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangs-
måte ved fremstilling av forbindelser med den generelle for-
mel I hvor man utfører en alkylerende reduksjon av en bland-
ing av et piperidylbenzimidazolinon med formel III som forut angitt og et fenylglyoksal med den generelle formel IV:
hvor R^og R^har ovenfor angitte betydninger.
Slike alkylerende reduksjoner utføres med fordel ifølge en metode som er analog til den som beskrives av G. FODOR and al, Am. Soc. 71_, 1045 (1949), ved å arbeide under et hydrogen- 'trykk i området fra 5 til 10 bar i nærvær av en katalysator valgt fra gruppe VIII metaller som f.eks. platina eller palladium-på-karbon i et polart løsningsmiddel som en vannblandbar alifatisk alkohol ved en temperatur i området fra 25 til 80°C.
Fenylglyoksaler med den generelle formel IV fremstilles ifølge den metode som er beskrevet av G. FODOR and al, Am.Soc. 7JL, 1045 (1949) .
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor man omsetter et piperidylbenzimidazolinon med formel III som forut angitt med et halogenhydrin med den generelle formel V:
hvor X, R , og R2har de forut angitte betydninger.
En slik "reaksjon utf øres. gj erne i et. løsningsmiddel så som dimetylformamid eller diglym ved en temperatur i området fra 110 til 140°C i nærvær av en akseptor for hydrogenhalogenid-
et som dannes under reaksjonen. Som akseptorer kan f.eks.
nevnes trietylamin eller et overskudd av piperidylbenzimida-—zol-i-non—med~f er-mel—I-I-I—hvor— ov-e-rskuddet—tj-ener_som_sy-rÆaks.ep.r
- tor. - - ' l T -------
Utgangshalogenhydrinene med den generelle formel V fremstilles f.eks. ved å starte fra de tilsvarende halogenacetofenoner og redusere dem med et alkalimetallborhydrid. De brukes i alminnelighet i rå form uten rensning.
Forbindelsene.med den generelle formel I som oppnås ved de
ovennevnte fremgangsmåter er svake baser. Rensning av dem
er særlig vanskelig på grunn av. at de har labile fenoliske
esterfunksjoner. De kan derfor renses enten ved kromatogra-fi på nøytralt aluminiumoksyd eller ved krystallisering,
i form av baser eller salt,.'.i et polart løsningsmiddel som f.eks. en alifatisk alkohol, acetonitril eller tetrahydrofuran.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremstilling av addisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel I med egnede mineral- og organiske syrer, og spesielt fysiologisk fordragelige syreaddisjonssalter. Som syrer som kan brukes for dannelse av disse salter skal f.eks. nevnes salt-syre, hydrogenbromid, svovelsyre, metansulfonsyre og isetion-syre.
Forbindelser med formel I og fysiologisk fordragelige salter derav har verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenska<p->er, spesielt bronchodilaterende, |3-adrenergiske og anti-allergiske egenskaper.
De har lav toksisitet og deres LD^q bestemt på mus er høyere enn 800 mg/kg ad oral veg eller høyere enn 100 mg/kg ved intrapéretoneål.veg avhengig av forbindelsene.
Denne bronchodilaterende virkning ble studert på marsvin ved metoden til H. KONZETT og R. ROSSLER Arch. Exp. Path. U. Pharm. 195, 71 (1940). Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse injisert intravenøst i en dose i området fra 0,05 til 1 mg/kg inhibierer fullstendig broncho-spasmer som forårsakes ved en intravenøs administrering av histamin, serotonin eller acetylcholin, og virkningen av langsomtreagerende substans ved en dose i området 0,100 til 0,250 mg/kg.
Ved forsøket til A. K. ARMITAGE, Brit. J. Pharmacol. 17, 196
(1961) inhibierer forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse administrert intraperitonealt i doser fra 0,5 til 2,5 mg/kg avhengig av forbindelsene 50% av den virkning som frembringes på marsvin med en aerosol av 4% histamin.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse gitt intraperitonealt i doser fra 2,5 til 5 mg/kg avhengig av forbindelsene inhibierer 50% av det anaphylaktiske sjokk som frembringes ved administrering av en aerosol på 50% av albumin til marsvin som forut er sensibilisert overfor albumin. Dette forsøket som ble utført med hver forbindelsene som skulle undersøkes på en samling på 6 marsvin ble foretatt som følger:Marsvinene ble injisert intraperitonealt 100 mg/kg ovalbumin -i "Freund adjuvant".- Fire uker senere utføres et-utvalg av sensibiliserte marsvin som_følger: dyrene som har fastet en dag behandles med en aerosol som inneholder 5% ovalbumin og tiden som går frem til dyp dyspnea og deretter pre-koma noteres. Deretter utvelges for de etterfølgende forsøk de marsvin hvor dyp dyspnea opptrer mindre enn 3 min. etter begynn-elsen av behandlingen med aerosolen av ovalbumin. Åtte dager senere injiseres forbindelsene som skal undersøkes ad intra-peritoneal veg i disse utvalgte marsvin som har fastet siden dagen forut, og 20 min. senere utsettes marsvinet for en aerosol av 5% ovalbumin. Tiden før dyp dyspnea og pre-koma opptrer noteres og den beskyttende virkning av de undersøkte forbindelser bestemmes•så.
Videre ble en virkning på den passive kutane anaphylakse frembrakt hos rotter ifølge Ovarys teknikk (Prog. Allergy 5_, 459-508, S. Karger Basel/New-York), observert når forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse gis intravenøst i doser fra 0,250 til 2,5 rag/kg avhengig av forbindelsene .
De ovennevnte farmakologiske egenskaper og den lave toksisi-teten til forbindelsene med den generelle formel I og de fysiologisk fordragelige salter derav gjør det mulig å bruke dem i terapi, spesielt ved behandling av alle de sykdommer hvor det er nødvendig å inhibiere antigen-antistoff-reaksjon-er slik som autoimmune, allergiske og antiinflammatoriske 'sykdommer og spesielt sykdommer hvori en ytterligere 3-adre-nergisk virkning er velkommen så som- astmatisk dyspnea og
kronisk bronkitt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også fremstilling av farmasøytiske blandinger omfattende som aktiv bestanddel en forbindelse med formel I eller et fysiologisk fordragelig syreaddisjonssalt derav i blanding eller forbindelse med
et farmasøytisk egnet bæremiddel, og spesielt med et bæremiddel som er egnet for en administrering ved aerosol.
De således erholdte farmasøytiske blandinger foreligger gjerne i enhetsdoseringsformer som f.eks. tabletter, drageer, kapsler, galeniske preparater■som er egnet for sublingual administrering, suppositorier, injiserbare eller drikkbare løsninger eller aerosoler. Som en retningslinje kan forbindelsen med formel I brukes i administrering ved aerosol i doser fra 250 til 1000 p. q aktiv bestanddel ved pust, og ved oral administrering i doser fra 20 til 80 mg en til tre ganger pr. dag.
De følgende eksempler illustrer oppfinnelsen, og smeltepunkt-ene er bestemt i kapillarer med mindre annet er angitt.
i
EKSEMPEL
1- [ 2- ( 3 , 4- bis- para- toluoyloksyfenyl)- 2- hydroksy] etyl- 4-( 2-oksobenzimidazolin- l- yl) piperidin:
Første metode
En blanding av 0,38 g natriumborhydrid og 15 ml vann ble
i løpet av 1 time under røring satt til en løsning av (0,01 mol) 1-[2-(3,4-bis-para-toluoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin i 200 ml tetrahydrofuran mens temperaturen ble holdt på 5°C. Reaksjonsblandingen ble rørt 1,5 timer ved en temperatur på 5°C og ble så konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp på 150 ml kloroform, vasket med 80 ml av en vandig løsning som inneholdt 5% natriumbikarbonat, deretter tre ganger med 150 ml vann hver gang. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum, restoljen oppløst i 10 ml etanol. surgjort med en løsning av hydrogenklorid i eter, krystalliserte og ga 2 g 1-[2-(3,4-bis-para-toluoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin-hydroklorid, Smp.: 220-226°C (utbytte: 31%).
Utgangsmaterialet 1-[2-(3,4-bis-para-toluoyloksyfenyl)-2-okso] etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl) piperidin, Smp.-: 168-172°C omkrystallisert fra acetonitril erholdtes ved tilset-ning av 0,15 mol para-toluoylklorid til en løsning av 600 ml dioksan, 0,16 mol trietylamin og 0,04 mol 2-[4-(2-oksobenzi-midazolin-l-yl ) -1-piperidyl]-3',4'-dihydroksyaceton, som. igjen ble fremstilt ut fra 3,4-dihydroksyfenyl-klormetylke-ton (handelsprodukt) og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin (handelsprodukt).
Andre metode
En løsning av 20,15 g 3,4-di-para-toluoyloksyfenyl-glyoksal, smeltepunkt for det tilsvarende dinitrof eny.lhydrazon: 262°C (fremstilt ifølge den teknikk som er beskrevet av C.FODOR and al. Am. Soc. 71, 1045 (1949) ut fra 3,4-di-paratoluoyl-oksyacetofenon smeltepunkt 155-157°C) og 10,85 g 4-(2-okso-benzimidazolin-l-yl) piperidin i 500 ml 90% etanol ble hydrogenert under 10 bar i nærvær av 7,5 g palladium-karbon inne-holdende 10 vekt-% palladium, Når den teoretiske mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren filtrert fra og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Den krystall-inske rest ble rørt med 2 ganger 100 ml kokende vann i nærvær av kloroform. Kloroformløsningen ble helt fra og løs-ningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og ga 15 g råoljebase. Denne basen ble oppløst i 150 ml etanol, og en løsning av saltsyreeter ble satt til denne etanoliske løs-ning inntil pH var 7. Man fikk 14,2 g 1-[2-(3,4-bis-para-toluoyloksyf enyl )-2-hydroksy]etyl-4-(2-okscbenzimidazolin-l-yl)piperidin-hydroklorid, smeltepunkt 223-226°C.
Tredje metode
En løsning av 10,6 g 1-(3,4-di-para-toluoyloksyfenyl)-2-klor-1-etanol (olje fremstilt ut fra 3,4-di-para-toluoyloksyfenyl-klormetylketon, smeltepunkt 113°C ifølge en lignende metode til 0. HINSBERG, tysk patent nr. 364.039 av 16. november 1922) og 10,8 g 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin i 250 ml diglym ble tilbakeløpskokt 8 timer.
Etter at reaksjonen var fullstendig ble fellingen filtrert fra og løsningsmidlet inndampet under::rédusert trykk. Resten ble tatt opp med 2 ganger 5 0 ml kokende vann i nærvær av kloroform. Kloroformekstraktet ble helt fra og løsningsmid-let ble inndampet under redusert trykk. Den således erholdte oljeaktige rest ble oppløst i 150 ml etanol og en løsning av hydrogenklorid i eter ble satt til denne løsning inntil pH var 7. Man fikk til slutt 8,2 g 1-[2-(3,4-bis-para-tolu-oyloksyf enyl ) -2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)-piperidin-hydroklorid, smeltepunkt 220-225°C.
EKSEMPEL 2
1-[ 2-( 3, 4- trimetylacetoksyfenyl)- 2- hydroksy] etyl- 4-( 2- okso-benzimidazolin- l- yl) piperidin:
En løsning av 5,72 g (0,01 mol) 1-[2-(3,4-bis-trimetylace-toksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin-hydroklorid i 120 ml vannfri metanol ble hydrogenert 16 timer ved 60°C under et trykk på 50 bar i nærvær av 1 _g palladium-karbon med 10 vekt-% palladium. Løsningen ble så filtrert varmt over celitt i nærvær av aktivert karbon. Filterkaken ble renset 2 ganger med 50 ml varm metanol. Den alkoholiske løsningen ble konsentrert under vakuum. Den res-terende olje krystalliserte i en blanding av 8 ml etanol og 10 ml petroleter og ga 2,8 g 1-[2-(3,4-bis-trimetylacetoksy-fenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt 168°C (utbytte: 50%).
Utgangsmaterialet 1-[2-(3,4-bis-trimetylacetoksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin-hydroklorid smeltepunkt 260-268°C (isopropanol) erholdtes ved å sette 0,16 mol pivaloylklorid til en løsning av 600 ml dioksan, 0,16 mol trietylamin og 0,04 mol 2-[4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl ) -1-piperidyl ] -3 1 , 4 1 -dihydroksyacetof enon . Denne siste forbindelsen hvis hydroklorid smelter-ved 307-313°C, erholdtes igjen ved å kondensere cu-klor-3,4-dihydroksyacetofenon med 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, i nærvær av kaliumkarbonat i metyletylketon.
1-[2-(3,4-bis-trimetylacetoksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-. oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin ble også fremstilt ifølge den metode som er angitt i eksempel 1, det vil si :ved å redu-
sere med natriumborhydrid 1-[2-(3,4-bis-trimetylacetoksyfen-yl) -2-okso]etyl-4-(2-okso-benzimidazolin-l-yl)piperidin,
ved en alkyleringsreduksjon av en blanding av 3,4-bis-trimet-ylacetoksy-fenylglyoksal og 4-(2-okso-benzimidazolin-l-yl)-piperidin, og
ved å omsette 1-(3,4-bis-trimetylacetoksyfenyl)-2-klor-l-etanol med 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin.
EKSEMPLER 3 TIL 14:
De følgende forbindelser ble fremstilt ifølge de metoder som er beskrevet i eksemplene 1 og 2: 3) 1-[2-(3,4-bis-para-anisoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-okso-benzimidazolin-l-yl)piperidin, smp.: 137-143°C (met-ylcyanid), ut fra: 1-[2-(3,4-bis-para-anisoyloksyfenyl)-2-okso]-etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller 3,4-bis-para-anisoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-okso-benzimidazolin-l-yl ).piperidin, eller 1-(3,4-bis-para-anisoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 4) 1-[2-(3,4-bis-benzoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklo.rid: 156°C (etanol), ut fra 1-[2-(3,4-bis-benzoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-okso-benzimidazolin-l-yl) piperidin, smp. 159-163°C, eller 3,4-bis-benzoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-oksobenzimida-zolin-l-yl ) piperidin, eller 1-(3,4-bis-benzoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 5) 1-[2-(3,4-bis-orto-toluoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 165-172°C (etanol) ut fra: 1-[2-(3,4-bis-orto-toluoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 224-229°C, eller 3,4-bis-orto-toluoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-okso-. benzimidazolin-l-yl)piperidin, eller
1-(3,4-bis-orto-toluoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin.
6) 1-[2-(3,4-bis-meta-toluoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 186°C (etanol), ut fra: 1-[2-(3,4-bis-meta-toluoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 226-232°C, eller 3,4-bis-meta-toluoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-oksobenzi-midazolin-l-yl) piperidin, eller 1-(3,4-bis-meta-toluoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 7) 1-[2-(3,4-bis-orto-anisoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 162-171°C (etanol), ut fra: 1-[2-(3,4-bis-orto-anisoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 180°C, eller 3,4-bis-orto-anisoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-oksobenzi-midazolin-l-yl ) piperidin , eller 1- (3,4-bis-orto-anisoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 8) 1-[2-(3,4-bis-meta-anisoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 154-162°C (metanol), ut fra: 1-[2-(3,4-bis-meta-anisoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 210°C, eller 3,4-bis-meta-anisoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-oksobenzi-midazolin-l-yl ) piperidin, eller 1-(3,4-bis-meta-anisoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4- (2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 9) 1-[2-(3-acetoksy-4-para-toluoyloksyfenyl)-2-hydroksy]-etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, ut fra: 1-[2-(3-acetoksy-4-para-toluoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller 3- acetoksy-4-para-toluoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-okso-benzimidazolin-l-yl ) piperidin, eller 1-(3-acetoksy-4-para-toluoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 10) 1-[2-(3,4-bis-para-toluoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(5-klor-2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 180-190°C (etanol), ut fra: 1-[2-(3,4-bis-para-toluoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(5-klor-2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller 3,4-bis-para-toluoyloksyfenylglyoksal og 4-(5-klor-2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller 1-(3,4-bis-para-toluoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4- (5-klor-2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 11) l-{2-[3,4-bis(2,6-dimetylbenzoyloksy)fenyl]-2-hydroksyj-etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 162-170°C (etanol), ut fra: l-^_2 - [ 3 , 4-bis (2 , 6-dimetylbenzoyloksy) f enyl] -2-oksoj - etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller 3,4-bis(2,6-dimetylbenzoyloksy)fenylglyoksal og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-y1)piperidin, eller 1-[3,4-bis(2,6-dimetylbenzoyloksy)fenyl]-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 12) 1-[2-(3,4-bis-piperonyloyloksyfenyl)-2-hydroksy]ety1-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, smeltepunkt for det tilsvarende hydroklorid: 196°C (etanol/benzen) ut fra: 1-[2-(3,4-bis-piperonyloyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller 3,4-bis-piperonyloyloksyfenylglyoksal og 4-(2-oksobenzi-midazolin-l-yl )piperidin, eller 1-(3,4-bis-piperonyloyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 13) 1-[2-(3-formylamino-4-para-toluoyloksyfenyl)-2-hydroksy]-etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, ut fra: 1-[2-(3-formylamino-4-para-toluoyloksyfenyl)-2-okso]-etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller 3-formylamino-4-para-toluoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller 1-(3-formylamino-4-para-toluoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin. 14) 1-[2-(3,4-bis-nikotinoyloksyfenyl)-2-hydroksy]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, ut fra: 1-t 2-(3,4-bis-nikotinoyloksyfenyl)-2-okso]etyl-4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin, eller
3,4-bis-nikotinoyloksyfenylglyoksal og 4-(2-oksobenzimida-z'olin-1-yl) piperidin, eller 1-(3,4-bis-nikotinoyloksyfenyl)-2-klor-l-etanol og 4-(2-oksobenzimidazolin-l-yl)piperidin.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye piperidylbenzimidazolinon-derivater med den generelle formel I:
    hvori: R betyr: . en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 karbonatomer . en usubstituert fenylrest eller en fenylrest substituert med et eller flere halogenatomer, alkyl-eller alkoksyrester som hver har 1 til 5 karbonatomer, metylendioksy-eller etylendioksyrester, eller . en tienyl-, furyl- eller pyridylrest;R2betyr . en rest med formel R^-COO- eller R1 -COO-CH2- hvori R'^har de ovenfor angitte betydninger for R^, idet r^og R1 er like eller forskjellige, eller . en rest R^-NH- hvor R^betyr en formyl-, acetyl-, mesyl-, karbamoyl-, sulfamoyl- eller etoksalylrest; Z betyr et hydrogenatom, en rettlinjet eller forgrenet alkyl- eller alkenylrest, hver med 1 til 5 karbonatomer og T betyr et hydrogenatom, et halogenatom, eller en rett- eller forgrenet alkyl- eller alkoksyrest hver med 1 til 5 karbonatomer: og syreaddisjonssalter derav med formålstjenelige syrer,karakterisert> ved at man a) reduserer en forbindelse med den generelle formel II
    hvor R^, 1^ 2' z°9T har de ovenfor angitte betydninger med et alkalimetallhydrid eller med hydrogen ved et trykk i området fra 5 til 60 bar i nærvær av en katalysator, eller b) foretar en alkylerende reduksjon på en blanding av et piperidylbenzimidazolinon med den generelle formel III
    hvor Z og T har ovenfor angitte betydninger, og et fenylglyoksal med den generelle formel IV
    hvor og R^har de ovenfor angitte betydninger, eller c) omsetter et piperidylbenzimidazolinon med den generelle formel III som ovenfor definert med et halogenhydrin med den generelle formel V
    hvor R-^og R^ har de ovenfor angitte betydninger og X er et klor- eller bromatom, og om ønsket omsetter de således erholdte forbindelser med den generelle formel I med formålstjenelige syrer under dannelse av de tilsvarende syreaddisjonssalter.
NO803453A 1979-11-15 1980-11-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater NO803453L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7928162A FR2469411A1 (fr) 1979-11-15 1979-11-15 Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO803453L true NO803453L (no) 1981-05-18

Family

ID=9231707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803453A NO803453L (no) 1979-11-15 1980-11-14 Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4338323A (no)
EP (1) EP0030174A1 (no)
JP (1) JPS5690084A (no)
AU (1) AU6437280A (no)
CA (1) CA1155123A (no)
DD (1) DD154364A5 (no)
DK (1) DK481280A (no)
FI (1) FI803547L (no)
FR (1) FR2469411A1 (no)
GR (1) GR69995B (no)
IL (1) IL61481A0 (no)
MA (1) MA18997A1 (no)
NO (1) NO803453L (no)
OA (1) OA06651A (no)
PT (1) PT72064B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4359468A (en) * 1981-02-25 1982-11-16 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones
JPS58180481A (ja) * 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
AU6548486A (en) * 1985-10-14 1987-05-05 Maggioni-Winthrop S.P.A. Dihydrobenzothiophene and thiochromane aminoalcohols
GB8619098D0 (en) * 1986-08-05 1986-09-17 Wellcome Found Combination
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5300399A1 (es) * 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR035230A1 (es) * 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0605784D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Glaxo Group Ltd Compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1469467A (fr) * 1964-05-06 1967-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Procédé de production de nouveaux dérivés de pipéridyl-benzimidazolinone et de leurs sels d'addition avec les acides
NL7213759A (no) * 1971-10-19 1973-04-25
US3910930A (en) * 1973-01-04 1975-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{55 1-{8 2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl{9 -4-piperidyl{56 -2-benzimidazolinones
JPS54160371A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it
GR69650B (no) * 1978-07-20 1982-07-07 Science Union & Cie
US4200755A (en) * 1979-05-04 1980-04-29 Richardson-Merrell Inc. 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidino]ethyl]benzoic acid derivatives
US4264613A (en) * 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI803547L (fi) 1981-05-16
EP0030174A1 (fr) 1981-06-10
DD154364A5 (de) 1982-03-17
GR69995B (no) 1982-07-23
IL61481A0 (en) 1980-12-31
CA1155123A (fr) 1983-10-11
OA06651A (fr) 1981-09-30
DK481280A (da) 1981-05-16
AU6437280A (en) 1981-05-21
FR2469411A1 (fr) 1981-05-22
FR2469411B1 (no) 1982-11-19
US4338323A (en) 1982-07-06
MA18997A1 (fr) 1981-07-01
PT72064B (fr) 1981-09-29
JPS5690084A (en) 1981-07-21
PT72064A (fr) 1980-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO803453L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE62244B1 (en) 4H-1-benzopyran-4-one derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS6043064B2 (ja) 新規イソオキサゾ−ル誘導体
US6040318A (en) Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
US4264613A (en) Piperidylbenzimidazolinone compounds
US3705907A (en) 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO157931B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter.
US2355659A (en) Piperidine derivatives and process for the manufacture of the same
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
NO121212B (no)
US2973363A (en) 1-(2-thenoyl)alkyl-4-arylpiperidin-4-ols
US3316272A (en) Heterocyclic derivatives of triphenyl-ethylenes, triphenylethanes and triphenylethanols
US3539579A (en) 1 - (3 - cyano - 3,3 - diphenyl - propyl) - 4- phenyl - piperidine - 4 - carboxylic acid esters
US4351838A (en) Indane derivatives, process for their preparation, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
US4076821A (en) 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
NO762085L (no)
NO134986B (no)
EP0018077A2 (en) Phenylmorphans, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4184040A (en) Hydroxymethyl-pyridine esters and a process for the preparation thereof
US4435410A (en) 3-[2-(3-Alkyl and alkenyl-4-piperidyl)-ethyl]-indoles for inhibiting serotonin uptake and for releasing serotonin