JPH0657706B2 - 新規のインドール誘導体、それらの製造方法、それらの医薬としての利用及びそれらを含有する組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、新規のインドール誘導体、それらの製
造方法、それらの医薬としての利用及びそれらを含有す
る組成物である。

本発明の主題は、次式（Ｉ） 〔式中、Ｒは、水素業子、１〜８個の炭素原子を含有す
るアルキル基又は７〜１２個の炭素原子を含有するアラ
ールキル基を表わし、 Ｚは、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
ル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３
〜８個の炭素原子を含有するシアノアルキル基、式−
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ａｒ、式 又は式 （ここで、ｎは２〜８までの整数を表わし、 Ａｒは、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、１
〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ基、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を含有するヒ
ドロキシアルキル基、アルケニル基、アルケニルオキシ
基、アルキニル基、アルキニルオキシ基、ニトロ基、ア
ミノ基及びトリフルオルメチル基よりなる群から選ばれ
る１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリー
ル基を表わす） の基を表わすか、或いはＺは、１〜５個の炭素原子を含
有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するアル
コキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオ
ルメチル基、トリフルオルメトキシ基、ニトロ基及びア
ミノ基よりなる群から選ばれる１個又はそれ以上の基で
置換されていてもよい、７〜１２個の炭素原子を含有す
るアラールキル基を表わし、 ａとｂとはそれぞれ水素原子を表わすか、又はａが水素
原子を表わし且つｂがヒドロキシル基若しくは１〜８個
の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わすか、又はａ
とｂとが一緒になつて炭素−炭素二重結合を形成し、 インドール核上に点線で示した２−オキソ基は、２−オ
キソ基が存在し得ることを意味する。但し、インドール
核上に２−オキソ基が存在する時にはインドール核の炭
素−炭素二重結合はもはや存在しないものとする。〕 の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の酸との付加塩によ
る。

Ｒは、それがアルキル基である時には、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル若し
くはｎ−ペンチル基であることが好ましい。

Ｒは、それがアラールキル基である時には、ベンジル基
であることが好ましい。

Ｚがアルキル基である時には、アルキルがメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル若しくはｎ−ペンチル基を表わすことが好ましい。

Ｚがシアノアルキル基を表わす時には、アルキルがエチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル若しくはｎ−ペンチル基を表わすことが好ましい。

Ｚが式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ａｒ、式 若しくは式 の基を表わす時には、ｎが２〜４までの整数であり、Ａ
ｒがフェニル若しくはナフチル基のような４〜１０個の
炭素原子を含有するアリール基を表わすことが好まし
い。

このアリールは、１個若しくはそれ以上の、ＲとＺにつ
いて前述したようなアルキル基、アルコキシ基、ヒドロ
キシアルキル基、塩素、臭素、弗素などのハロゲン原
子、エテニル、プロペニルなどのアルケニル基、エテニ
ルオキシ若しくはプロペニルオキシなどのアルケニルオ
キシ基、エチニル若しくはプロピニルなどのアルキニル
基、プロピニルオキシなどのアルキニルオキシ基によつ
て置換され得る。

Ｚがアラールキル基を表わす時には、アラールキル基が
ベンジル、フエネチル若しくはフエニルプロピル基であ
ることが好ましい。

Ｚが１個若しくはそれ以上のハロゲン原子で置換された
アリールキル基を表わす時には、ハロゲンが塩素若しく
は臭素であることが好ましい。

Ｚが１個若しくはそれ以上のアルキル基で置換されたア
リールキル基を表わす時には、アルキルがメチル若しく
はエチル基であることが好ましい。

Ｚが１個若しくはそれ以上のアルコキシ基で置換された
アラールキル基を表わす時には、アルコキシがメトキシ
若しくはエトキシ基であることが好ましい。

ｂは、それがアルコキシ基を表わす時には、メトキシ若
しくはエトキシ基であることが好ましい。

無機酸若しくは有機酸との付加塩は、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、ギ
酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石
酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸、アスパルギン
酸、メタンスルホン酸などのアルカンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸のようなアリールスルホン酸と形成した
塩であり得る。

本発明は詳細には、式（Ｉ）においてＲが水素原子若し
くは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす
化合物並びにそれらの酸との付加塩に関する。

本発明はまた、詳細には、式（Ｉ）においてＺが水素原
子、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、式−
（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ａｒ又は式 （ここで、ｎは２〜４までの整数を表わし、Ａｒは置換
されていてもよいフエニル基を表わす） の基を表わす化合物、並びにそれらの酸との付加塩、よ
り詳細には、これらの中で、Ｚが式 （ここで、Ａｒはプロペニルオキシ基で置換されたフエ
ニル基を表わす） の基を表わす化合物、並びにそれらの酸との付加塩に関
する。

本発明はまた詳細には、式（Ｉ）においてａとｂがそれ
ぞれ水素原子を表わす化合物、並びにそれらの酸との付
加塩及び、ａとｂとが一緒になつて炭素−炭素の二重結
合を形成する化合物、並びにそれらの酸との付加塩及び
ａが水素原子を表わし且つｂがヒドロキシル基若しくは
メトキシ基を表わす化合物、並びにそれらの酸との付加
塩に関する。

式（Ｉ）のこれらの化合物の中で、特に１，３−ジヒド
ロ−４−〔１−〔２−ヒドロキシ−３−〔２−（プロペ
ニルオキシ）フエノキシ〕プロピル〕−１，２，３、６
−テトラヒドロ−４−ピリジニル〕−２Ｈ−インドール
−２−オン及びその塩酸塩、 ４−（４−メトキシ−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール及びそのフマル酸塩、 ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−α−〔〔２−
（２−プロペミルオキシ）フエノキシ〕メチル〕−１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンエタノール及
びその蓚酸塩が記載され得る。

本発明はまたＮ−ベンジル−４−ピペリドンを次式（I
I） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ′は１〜８
個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１２個の炭
素原子を含有するアラールキル基を表わす） と縮合させて次式（Ｉ_Ａ） の化合物を得て、 次いで、もし必要ならば、式（Ｉ_Ａ）の化合物にピペリ
ジニル基の窒素上にあるベンジル基の解裂剤を作用させ
て、次式（Ｉ_Ｂ） の化合物を得て、もし必要ならば、これに脱水剤を作用
させて式（Ｉ_Ｃ） の化合物を得るか、 又は、Ｒ′がベンジル基を表わす場合には、式（Ｉ_Ａ）
の化合物にインドール核上にあるベンジル基の選択的解
裂剤を作用させて次式（Ｉ_Ｄ） の化合物を得て、所望ならば、これにピペリジニル核上
にあるベンジル基の解裂剤を作用させて次式（Ｉ_Ｆ） の化合物を得て、 次いで、所望ならば、上で得られたＺが水素原子を表わ
す式（Ｉ）に相当する化合物のそれぞれにＺ′基（ここ
で、Ｚ′は水素を除いて前記のＺと同じ意味を持つ）を
導入することができる試薬を作用させて、ピペリジン核
の窒素原子がＺ′基を有する式（Ｉ）に相当する化合物
を得、 所望ならば、上で得られたＺが水素原子ではなく且つＲ
が水素原子を表わす式（Ｉ）に相当する化合物のそれぞ
れにアルキル化剤又はアラールキル化剤を作用させてＲ
が１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基又は７〜１
２個の炭素原子を含有するアラールキル基を表わす式
（Ｉ）に相当する化合物を得、 （ｉ）所望ならば、上で得られたｂがヒドロキシル基を
表わす式（Ｉ）に相当する化合物の少なくとも１つにエ
ーテル化剤を作用させてｂが１〜８個の炭素原子を含有
するアルコキシ基をを表わす式（Ｉ）に相当する化合物
を得るか、 （ii）又は、上で得られたｂがヒドロキシル基を表わす
式（Ｉ）に相当する化合物の少なくとも１つに脱水剤を
作用させて、ａとｂとが一緒になつて炭素−炭素二重結
合を形成する式（Ｉ）に相当する化合物を得るか、 （iii）又は、上で得られたａとｂとが一緒になつて炭
素−炭素二重結合を形成する式（Ｉ）に相当する化合物
の少なくとも１つに還元剤を作用させて、ａとｂとがそ
れぞれ水素原子を表わす式（Ｉ）に相当する化合物を得
るか、 （iv）又は、上で得られたｂがヒドロキシル基を表わす
式（Ｉ）に相当する化合物の少なくとも１つにヒドロキ
シル基の解裂剤を作用させてａとｂとがそれぞれ水素原
子を表わす式（Ｉ）に相当する化合物を得て、 所望ならば、こうして得られた式（Ｉ）の化合物のいず
れかにインドール核の３位にハロゲンを導入することの
できるハロゲン化剤を作用させ、こうして得られたハロ
ゲン化誘導体を加水分解して２−オキソ基を有する式
（Ｉ）の化合物を調製して、 所望ならば、前述の如くして得られた式（Ｉ）の化合物
のそれぞれに酸を作用させて塩を形成するということを
特徴とする前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩の
製造方法を主題とする。

この方法は、詳細には、 Ｚ′がメチル基である時には、ヒドロキシメチル化反
応、続いて形成されたメチロール中間体の還元によつ
て、 Ｚ′が１〜８個の炭素原子を含有するアルキル基、 ２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３〜８個
の炭素原子を含有するシアノアルキル基、７〜１２個の
炭素原子を含有するアラールキル基、式−（ＣＨ_２）_ｎ
−Ｏ−Ａｒ又は式 の基である時には、Ｚ′−Ｈａｌのハロゲン化物によつ
て、 Ｚ′が式 の基である時には、式 （ここで、Ａｒは既述の意味を持つ） のエポキシドによつて、 Ｚ′がシアノメチル基である時には、アクリロニトリル
によつて、 Ｚ′基の導入を行なうことを特徴とする。

本発明の方法の好ましい実施態様は次の通りである。

使用する式（II）の出発物質において、Ｈａｌが塩素若
しくは臭素を表わす化合物であること。

ａとｂとが共に二重結合ではない時、ピペリジン核から
ベンジル基を除去する分解剤が触媒存在下における水
素、例えばパラジウムの存在下における水素であるこ
と。

脱水剤が塩素、蓚酸若しくは無水リン酸などの強酸であ
ること。

インドール核からベンジル基を除去する分解剤が低温に
おけるアンモニア中でのナトリウムであること。

式（Ｉ）においてＲがアルキル若しくはアラールキルで
ある化合物を得るために、式（Ｉ）においてＲが水素で
ある化合物から出発して、アルキル化剤若しくはアラー
ルキル化剤としてハロゲン化アルキル若しくはハロゲン
化アラールキル、例えば、塩化、臭化若しくは沃化のア
ルキル若しくはアラールキルを使用すること。この反応
は塩基、例えば、ジメチルスルホキシド中での水酸化カ
リウム存在下で起こる。水素化ナトリウムはジメチルホ
ルムアミド存在下で有利に使用される。

式（Ｉ）においてｂがアルコキシ基である化合物を得る
ために、式（Ｉ）においてｂがヒドロキシルである化合
物から出発して、エーテル化剤として、無水酸媒質中で
のアルコールを使用すること。

式（Ｉ）においてａとｂとがそれぞれ水素原子を表わす
化合物を得るために、式（Ｉ）においてｂがヒドロキシ
ルである化合物から出発して、−ＯＨ基の分解剤として
低温、例えば、−３５〜−６０℃における液体アンモニ
ア中でのリチウムを使用すること。

式（Ｉ）においてａとｂとがそれぞれ水素原子を表わす
化合物を得るために、還元剤として触媒、例えば、パラ
ジウム存在下での水素を使用すること。

インドールの３位にハロゲン原子を導入することのでき
るハロゲン化剤がＮ−ハロスクシンイミド、例えば、Ｎ
−クロル−若しくはＮ−ブロムスクシンイミドであるこ
と。

式（Ｉ）においてインドール上に２−オキソ基を有する
化合物を得るために、塩酸等の酸の作用によつて前記塩
素誘導体の加水分解を行なうこと。

Ｚ′がメチル基の場合、その導入を、メタノール中でホ
ルムアルデヒドを用いるヒドロキシメチル化反応、続い
て形成されたメチロール中間体の水素化ナトリウムによ
る還元によつて行なうこと。

ハロゲン化物Ｚ′−Ｈａｌにおいて、Ｈａｌが塩素、臭
素若しくは沃素原子であること。

Ｚ′がヒドロキシアルキルである場合、このヒドロキシ
ル基がピラン誘導体の形で保護されていること。塩酸又
は硫酸などの酸の作用によつてこのヒドロキシル基の保
護を除く。

エポキシド中間体による式 であるＺ基の導入を、エタノール又はメタノール等のア
ルコール中での還流下で行なうこと。

式（Ｉ）の化合物の塩形成は、通常の方法特にこの化合
物を例えばアルカノール、アルカノール混合物、若しく
はアルカノールと酢酸エチルとの混合物中において当量
的に酸と反応させることによつて行なう。

上記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸との付加塩は興
味深い薬理学的性質を示す。詳細には、これらは阿片剤
受容体、特にμ受容体に対して強い親和力を示し、モル
ヒネ型の鎮痛作用がある。式（Ｉ）のある化合物はさら
にκ受容体に対する親和力も示す。これらの性質は、治
療学に対するこの化合物の適用を正当化し、また本発明
は上記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る酸との付加塩よりなる薬剤を主題とする。

本発明は、さらに詳細には、 １，３−ジヒドロ−４−〔１−〔２−ヒドロキシ−３−
〔２−（２−プロペニルオキシ）フエノキシ〕プロピ
ル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
ル〕−２Ｈ−インドール−２−オン及びその塩酸塩、 ４−（４−メトキシ−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
ドール及びそのフマル酸塩、 ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−α−〔〔２−
（２−プロペニルオキシ）フエノキシ〕メチル〕−１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンエタノール及
びその蓚酸塩 よりなる薬剤を主題とする。

本発明の主題である薬剤は、激痛の治療、特に末梢鎮痛
剤に抵抗性のある激痛、例えば新生物生成過程における
激痛、膵臓炎、腎又は胆疝痛の治療、手術後及び外傷性
の傷みの治療に使用することができる。

本発明には、上記薬剤を活性成分として含有する製薬組
成物を含む。

これら製薬組成物は経口、直腸から、非経口、又は皮膚
と粘膜の局所的適用による局所経路によつて投薬でき
る。

これら組成物は固体でも液体でもよく、人の医薬で一般
的に用いられる製薬上の形態、例えば普通の錠剤、糖衣
錠、カプセル、顆粒、座薬、注射用調合剤、軟膏、ゲル
及び噴霧式調合剤として提供できる。これらは通常の方
法によつて製造される。活性成分は、タルク、アラビア
ゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又
は植物性の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤、乳化剤及び防腐剤等のこれ
ら製薬組成物に通常使用されている賦形剤中に配合する
ことができる。

薬量は特に投薬経路、治療する病気及び患者によつて異
なる。

例えば、成人においては非経口投与の場合、薬量が活性
成分として１日につき５〜５０mgの間で変化し得る。

本発明の方法において出発物質として使用した式（II）
の化合物は、フランス国特許第２４５８５４９号に記載
されており、又、この特許に示した方法によつて製造さ
れる。

下記の実施例は本発明を例示するものであつて、これを
何ら制約するものではない。

例１：１−（フエニルメチル）−４−〔１−（フエニル
メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル〕−４−ピペリ
ジノール塩酸塩 ａ）マグネシウム誘導体の生成 マグネシウム誘導体は、フランス国特許第２４５８５４
９号の例１の工程Ａに記載のものと同じ方法で、マグネ
シウム９ｇとＮ−ベンジル−４−クロルインドール24.2
ｇとから出発して調製した。

ｂ）１−（フエニルメチル）−４−〔１−（フエニルメ
チル）−１Ｈ−インドール−４−イル〕−４−ピペリジ
ノール塩酸塩 段落ａ）で得られた溶液を３０℃に冷却し、温度を４０
℃以上にすることなくテトラヒドロフラン４０ｍ中に
Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン17.7ｇを含有する溶液を
添加した。還流下で２時間加熱し、次いで１０℃に冷却
した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。過剰
のマグネシウムを別し、酢酸エチルで抽出を行なつ
た。この抽出物を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱
水し、減圧下で溶媒を除去した。前に分離した茶色の油
分４２ｇを酢酸エチル４００ｍに溶解させ、酢酸エチ
ル中に塩酸を飽和させた溶液を加えることによつて塩酸
塩を形成し、次いで過し、減圧下で乾燥させた。こう
して得られた塩酸塩を５０％メタノールを含有するイソ
プロピルアルコールから再結晶させ、純粋な生成物17.3
ｇが得られた。融点＝２７０℃。

ｃ）塩基の遊離 水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、溶媒
を蒸発させることによつて、対応する塩基が得られ、目
的化合物が得られた。

例２：１−（フエニルメチル）−４−〔１Ｈ−インドー
ル−４−イル〕−４−ピペリジノールと塩酸塩 ａ）塩基の生成 窒素雰囲気下で−４０℃において攪拌しながらテトラヒ
ドロフラン２５０ｍ中に１−（フエニルメチル）−
〔１−（フエニルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イ
ル〕−４−ピペリジノール（例１の工程ｃ）で得られた
もの）を含有する溶液を液体アンモニア５００ｍ中に
添加した。ナトリウム４ｇを−４０℃において少しずつ
添加し、この混合物を３０分間−４０℃に保ち、次いで
この溶液を塩化アンモニウムを添加することによつて脱
色し、アンモニアを蒸発させた。残留物を水で取り出
し、酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、脱水し、減圧
下で溶媒を追い出した後、得られた生成物をシリカ上で
クロマトグラフにかけて（溶出液シクロヘキサン：クロ
ロホルム：トリエチルアミン＝６：３：１の混合液を使
用）、次いでシクロヘキサン中で粉砕し、過し、乾燥
させて目的化合物12.2ｇが得られた。融点＝１０８℃。

ｂ）塩酸塩の生成 工程ａ）で得られた化合物を酢酸エチルに溶解させ、酢
酸エチル中に塩酸を飽和させた溶液を添加した。目的化
合物13.7ｇが得られた。融点＝２００℃。

例３：４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピペ
リジノールと塩酸塩 ａ）塩酸塩の生成 ４０℃において、例２の工程ｂ）で得られた１−（フエ
ニルメチル）−４−〔１Ｈ−インドール−４−イル〕−
４−ピペリジノール13.7ｇをメタノール６００ｍ中パ
ラジウム担持炭4.7ｇの存在下で水素添加させた。過
し、減圧下４０℃において濃縮して乾固させた後得られ
た残留物をエーテル中で粉砕し、過し、減圧下２０〜
２５℃において乾燥させて、目的化合物7.9ｇが得られ
た。融点＝２７０℃。

ｂ）塩基 工程ａ）で得られた生成物を水溶液中で水酸化ナトリウ
ムで処理することによつて対応する塩基が遊離し、酢酸
エチルで抽出することによつて目的化合物が得られた。

例４：４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−メチ
ル−４−ピペリジノールとフマル酸塩 ａ）ヒドロキシメチル化 ３７％ホルムアルデヒド水溶液2.5ｍを８〜１０℃の
間において、メタノール５０ｍ中に例３の工程ｂで得
られた４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピペ
リジノール５ｇを溶解させた溶液中にゆつくり添加し
た。５〜１０℃において１５分間攪拌した後、この反応
媒質中に結晶が観察され、次いでこれをメタノール１０
０ｍで希釈し、室温に戻し、完全に溶解するまで攪拌
した。

ｂ）還元 工程ａ）で得られた溶液を５〜８℃に冷却し、次いで、
温度を１１℃以上にすることなく、９５％水素化ほう素
ナトリウム2.62ｇを添加した。温度を室温に戻し、１時
間攪拌した後、反応混合物を水３００ｍ中に注いだ。
生成した沈殿を過し、水で洗浄し、減圧下７０℃にお
いて脱水して生成物4.45ｇが得られた。液は炭酸カリ
ウムでアルカリ性にした後酢酸エチルで抽出した。この
抽出物を食塩水で洗浄し、脱水し、蒸発させて油分1.27
ｇが得られた。この油分を前に得られた生成物4.45ｇと
一緒にし、アセトンに溶解させ、シリカ上でクロマトグ
ラフにかけた（溶出液には、クロロホルム：アセトン：
トリエチルアミン＝６：３：１の混合物を使用）。目的
化合物2.8ｇが得られた。融点＝２０５〜２０６℃。

ｃ）中性フマル酸塩の生成 イソプロピルアルコール２８０ｍ中に前記工程ｂで得
られた化合物2.8ｇを含有する溶液を、イソプロピルア
ルコール中にフマル酸1.41ｇを含有する溶液中に添加し
た。イソプロピルアルコールを加えながら還流下で溶解
させ、冷却し、結晶化させ、過し、イソプロピルアル
コールで洗浄した後に、目的化合物0.730ｇが得られ
た。融点＝２４０℃。

ｄ）フマル酸生成 母液を濃縮し、冷却し、過し、イソプロピルアルコー
ル中で洗浄し、減圧下７０℃において乾燥させて、目的
化合物2.03ｇが得られた。融点＝２１０〜２１１℃。

例５＝４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとフマル酸
塩 ａ）塩基の生成 例４の工程ｂ）で得られた４−〔１Ｈ−インドール−４
−イル〕−１−メチル−４−ピペリジノール6.3ｇと１
Ｎ塩酸２００ｍとを還流下で1.5時間加熱した。室温
まで冷却し、水で希釈し、炭酸カリウムを添加してアル
カリ性にした後、酢酸エチルで抽出を行なつた。この抽
出物を水で洗浄し、脱水し、溶媒を減圧下で除去した。
目的化合物5.7ｇが得られ、これをシリカ上でクロマト
グラフにかける（溶出液には、シクロヘキサン：クロロ
ホルム：トリエチルアミン＝６：３：１の混合液を使
用）ことによつて精製した。目的化合物2.5ｇが分離さ
れた。融点＝１６４℃。

ｂ）中性フマル酸塩の生成 工程ａ）で得られた化合物を６０℃においてイソプロピ
ルアルコール１５０ｍに溶解させ、次いでフマル酸1.
4ｇを添加した。やがて溶液中で結晶化が起こつた。こ
の結晶を、メタノール１００ｍを添加することによつ
て再び溶解させた。次いで、この溶液を濃縮し、冷却
し、過し、減圧下で乾燥させて、融点＝１７０℃、次
いで融点＝１８４℃の化合物3.4ｇが得られた。

例６：１−プロピル−４−〔１Ｈ−インドール−４−イ
ル〕−４−ピペリジノール 例３の工程ａ）で得られた４−（１Ｈ−インドール−４
−イル）−４−ピペリジノール６ｇと、ジメチルホルム
アミド１２０ｍと、炭酸ナトリウム7.5ｇと、沃化プ
ロピル３ｍとを窒素雰囲気下で攪拌しながら混合し
た。得られた懸濁液を室温で５時間放置した。酢酸エチ
ルで抽出し、この抽出物を水で洗浄し、脱水し、減圧下
で溶媒を除去した後に、目的化合物5.15ｇが得られた。

例７：４−（１−プロピル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとその酸
性フマル酸塩 ａ）塩基の生成 例６で得られた１−プロピル−４−〔１Ｈ−インドール
−４−イル〕−４−ピペリジノール5.15ｇで出発して、
例５の工程ａ）の操作と同じ方法で操作を行なつた。目
的化合物2.55ｇが得られた。融点＝１０５℃。

ｂ）酸性フマル酸塩の生成 例５の工程ｂ）の操作と同じ方法で操作を行なつて、目
的化合物3.2ｇが得られた。融点＝１９２℃。

例８：４−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール エタノール2.7ｇとテトラヒドロフラン１１ｍと例３
の工程ｂ）で製造した４−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）−４−ピペリジノール６５０mgとからなる溶液を、
窒素雰囲気下−４０℃において攪拌しながらアンモニア
６０ｍ中に添加した。次いで、リチウム２００mgを１
時間以上かけて少しずつ添加し、その後に、アンモニア
を室温で蒸発させ、残留物を水で取り出し、酢酸エチル
で抽出した。この抽出物を水及び食塩水中で洗浄し、脱
水し、過し、減圧下４０℃において溶媒を除去した。
粗生成物0.596ｇが得られ、これをシリカ上でクロマト
グラフにかけ（溶出液には、クロロホルム：メタノー
ル：トリエチルアミン＝７：２：１の混合液を使用）、
目的生成物0.350ｇが得られた。融点＝２３０℃。

例９：４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−α−
〔〔２−（２−プロペニルオキシ）フエノキシ〕メチ
ル〕−１−ピペリジンエタノールとその中性琥珀酸塩 ａ）塩基の生成 例８の如くして製造した４−（４−ピペリジニル）−１
Ｈ−インドール3.5ｇと、ベルギー国特許第６９９４０
２号に記載の２−［［２−（２−プロペニルオキシ）フ
エノキシ］メチル］オキシラン3.95ｇとエタノール７０
ｍとを含有する懸濁液を窒素雰囲気下で攪拌しながら
２時間還流した。溶媒を蒸発させ、次いでシリカ上でク
ロマトグラフにかける（溶出液には、シクロヘキサン：
クロロホルム：トリエチルアミン＝６：３：１の混合液
を使用）ことによつて所望の生成物を分離し、目的化合
物4.88ｇが得られた。Ｒｆ値＝0.13。

ｂ）中性琥珀酸塩の生成 塩基3.25ｇをイソプロピルアルコール１５０ｍに溶解
させ、琥珀酸４７２mgを添加した。得られた溶液を３０
分間加熱し、濃縮して、結晶化が開始し、次いで室温に
おいて２０時間放置した後に結晶を別して減圧下で乾
燥させた。目的化合物2.8ｇが得られた。融点＝１２５
℃。

例１０：４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−インドール−４
−イル）−α−〔〔２−（２−プロペニルオキシ）フエ
ノキシ〕メチル〕−１−ピペリジンエタノールとその塩
酸塩 ａ）塩基の生成 ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピペリジノ
ール塩酸塩（例３の工程ａ）の生成物）１ｇとエタノー
ル２０ｍと２−［［２−（２−プロペニルオキシ）フ
エノキシ］メチル］オキシラン９００mgとを含有する懸
濁液を窒素雰囲気下で攪拌しながら５時間還流下で加熱
した。水で希釈し、ナトリウムを添加することによつて
アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出して、そして蒸発さ
せて乾燥させた後に、シリカ上でクロマトグラフにかけ
る（溶出液にはクロロホルム：アセトン：トリエチルア
ミン＝８：１：１の混合液を使用）ことによつて、所望
の化合物を分離し、目的生成物７１０mgが得られた。Ｒ
ｆ値＝0.25。

ｂ）塩酸塩の生成 塩基1.6ｇを酢酸エチル２００ｍとメタノール２０ｍ
とに溶解させ、次いで酢酸エチルに塩酸を飽和させた
溶液を添加した。結晶化が始まり、次いで、濃縮し、冷
却し、過し、減圧下で乾燥させた後に、生成物1.6ｇ
が得られた。融点＝１８５℃。

例１１：４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−α−
〔〔２−（２−プロペニルオキシ）フエノキシ〕メチ
ル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンエ
タノールとその中性蓚酸塩 ａ）塩基の生成 例１０の工程ａ）の如くして製造した４−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−〔〔２−（２−
プロペニルオキシ）フエノキシ〕メチル〕−１−ピペリ
ジノール9.3ｇと１Ｎ塩酸３００ｍとエタノール１０
０ｍとを含有する溶液を３時間還流下で加熱した。水
で希釈し、アルカリ性にし、炭酸カリウムで水相を飽和
させて、酢酸エチルで抽出した後に、所望の化合物を、
シリカ上でクロマトグラフにかける（溶出液には、シク
ロヘキサン：クロロホルム：トリエチルアミン＝６：
３：１の混合液を使用）ことによつて分離し、目的化合
物7.7ｇが得られた。Ｒｆ値＝0.05。

ｂ）中性蓚酸塩の生成 塩基7.7ｇをイソプロピルアルコール３００ｍとメタ
ノール３００ｍとに溶解させ、蓚酸1.2ｇを添加し
た。約３０分間還流下で加熱し、濃縮し、結晶化を開始
させ、冷却し、過し、減圧下で乾燥させた後に、目的
化合物6.7ｇが得られた。融点＝１６３℃。

例１２：４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル）−α−〔〔２−（２−プロペニルオキシ）フエノキ
シ〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピ
リジンエタノールとその酸性硫酸塩 ａ）塩基の生成 例１１の工程ａ）で製造した４−（１Ｈ−インドール−
４−イル）−α−〔〔２−（２−プロペニルキシ）フエ
ノキシ〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−ピリジンエタノール6.1ｇと、ジメチルホルムアミド
５０ｍと５５％水素化ナトリウム７２５mgとを窒素雰
囲気下で攪拌しながら３０分間５０℃に加熱した。０℃
に冷却した後、沃化メチル１ｍを添加し、この混合物
を３時間４０℃に加熱し、１０℃に冷却して水１００ｍ
を添加した。酢酸エチルで抽出した後に、シリカ上で
クロマトグラフにかける（溶出液にはシクロヘキサン：
クロロホルム：トリエチルアミン＝６：３：１の混合液
を使用）ことによつて所望の化合物を分離した。目的化
合物3.2ｇが得られた。Ｒｆ値＝0.20。

ｂ）酸性硫酸塩の生成 塩基2.9ｇをイソプロピルアルコール１００ｍに溶解
させ、イソプロピルアルコール中に硫酸１モルを含有す
る溶液を添加してpHを酸性領域にした。これを５０ｍ
まで濃縮し、冷却し、過し、減圧下で乾燥させた後
に、目的化合物3.1ｇが得られた。融点＝１５０℃。

例１３：１，３−ジヒドロ−４−〔１−〔２−ヒドロキ
シ−３−〔２−（２−プロペニルオキシ）フエノキシ〕
プロピル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル〕−２Ｈ−インドール−２−オンとその塩酸塩 ａ）塩基の生成 −中間体塩素誘導体の生成 例１１の工程ａ）で製造した４−（１Ｈ−インドール−
４−イル）−α−〔〔２−（２−プロペニルオキシ）フ
エノキシ〕メチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロキ
シ−１−ピリジンエタノール6.6ｇと酢酸８０ｍとＮ
−クロルスクシンイミド2.5ｇとを含有する溶液を、窒
素雰囲気下で攪拌しながら１時間放置した。水で希釈
し、炭酸カリウムを添加することによつてアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出した後に、塩素誘導体8.8ｇが得
られ、これを次の工程でそのまま使用した。

−塩素誘導体の加水分解 エタノール１００ｍと１Ｎ塩酸２００ｍとに前記の
塩素誘導体8.8ｇを含有する溶液を、窒素雰囲気下で攪
拌しながら、室温で２０時間放置した。水酸化ナトリウ
ムを添加することによつてアルカリ性にした後、水相を
炭酸カリウムで飽和させて、酢酸エチルで抽出した。樹
脂6.7ｇが得られ、これを還流下で酢酸エチル２００ｍ
中に溶解させ、次いで濃縮し、結晶化が開始した。冷
却した後、触媒を過して除去し、減圧下で乾燥させて
目的化合物3.1ｇが得られた。融点＝１３０〜１３５
℃。

ｂ）塩酸塩の生成 前記の如くして得られた塩基4.1ｇを、還流下でイソプ
ロピルアルコール４００ｍとメタノール２００ｍと
に溶解させた。冷却後に、イソプロピルアルコール中に
塩酸を飽和させた溶液を、pHが酸性領域に達するまで添
加した。メタノールを除去し、次いで濃縮し、冷却し、
過し、減圧下８０℃において乾燥させた後に、粗生成
物3.9ｇが得られ、これを還流下で酢酸エチルとメタノ
ールとから再結晶した。濃縮し、冷却し、過し、減圧
下８０℃において乾燥させた後に、目的化合物3.6ｇが
得られた。融点＝１９０℃。

例１４：４−（４−メトキシ−４−ピペリジニル）−１
Ｈ−インドールとその酸性フマル酸塩 ａ）塩基の生成 メタノール１４０ｍと新しく調製したメタノール中に
塩酸を飽和させた溶液７０ｍとに例３の工程ａ）で製
造した４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピペ
リジノール塩酸塩１３ｇを含有する溶液を、窒素雰囲気
下で攪拌しながら、室温で１時間放置した。０〜５℃に
おいて炭酸カリウムを添加することによつてアルカリ性
にし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、脱水し、過
し、減圧下で溶媒を除去した後に、シリカ上でクロマト
グラフにかける（溶出液には、クロロホルム：アセト
ン：トリエチルアミン＝６：３：１の混合液を使用）こ
とによつて所望の化合物を分離して粗生成物8.8ｇが得
られ、これを結晶化によつて精製した。この化合物3.4
ｇを還流下でアセトンに溶解させ、熱過し、濃縮して
冷却した。結晶化が始まり、次いで結晶を過し、減圧
下室温において乾燥させた。目的化合物2.45ｇが得られ
た。融点＝２１６℃。

ｂ）酸性フマル酸塩の生成 塩基2.45ｇをイソプロピルアルコール２００ｍ中に溶
解させ、フマル酸1.23ｇを添加した。全体を還流下で３
０分間加熱し、次いで濃縮し、冷却し、過し、減圧下
８０℃において乾燥させて、生成物3.15ｇが得られた。
融点＝２２０℃。

例１５：４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−メ
トキシ−α−〔〔２−（２−プロペニルオキシ）フエノ
キシ〕メチル〕−１−ピペリジンエタノールとその中性
酒石酸塩 ａ）塩基の生成 例１４の工程ａ）で製造した４−（４−メトキシ−４−
ピペリジニル）−１Ｈ−インドール3.2ｇと２〔〔２−
（２−プロペニルオキシ）フエノキシ〕メチル〕オキシ
ラン3.15ｇとエタノール１００ｍとを窒素雰囲気下で
攪拌しながら還流下で４時間加熱した。減圧下５０℃に
おいてエタノールを除去して、シリカ上でクロマトグラ
フにかける（溶出液にはクロロホルム：シクロヘキサ
ン：トリエチルアミン＝６：３：１の混合液を使用）こ
とによつて所望の化合物を分離した。目的化合物3.1ｇ
が得られた。Ｒｆ値＝0.60。

ｂ）中性酒石酸塩の生成 塩基2.95ｇをイソプロピルアルコールに溶解させ、ｄ１
−酒石酸１ｇを添加し、還流下で１５分間加熱し、濃縮
し、冷却し、過し、減圧下８０℃において乾燥させ
た。目的化合物2.6ｇが得られた。融点＝１７８℃。

例１６：１−ブチル−４−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）−４−ピペリジノール 例３の工程ａ）で得られた４−（１Ｈ−インドール−４
−イル）−４−ピペリジノール塩酸塩6.3ｇとジメチル
ホルムアミド１２５ｍと１−ブロムブタン5.36ｍと
炭酸ナトリウム6.625ｇとから出発して、例６の如く操
作を行なつた。得られた粗生成物をメタノールから再結
晶した後に、目的化合物5.33ｇが得られた。融点＝１０
０℃。

例１７：４−（１−ブチル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとその酸
性フマル酸塩 ａ）塩基の生成 エタノール８０ｍと１Ｎ塩酸１６０ｍとに例１６で
得られた化合物５ｇを含有する溶液を還流下で3.5時間
加熱し、次いで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカ
リ性にし、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗
浄し、脱水し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物5.3
ｇが得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかける
（溶出液には、クロロホルム：シクロヘキサン：トリエ
チルアミン＝６：３：１の混合液を使用）ことによつて
精製し、目的化合物3.59ｇが得られた。融点＝９１℃。

ｂ）酸性フマル酸塩の生成 エタノール３０ｍ中に上記塩基1.5ｇを含有する溶液
中に、室温においてフマル酸６８５mgを添加した。1.5
時間攪拌した後に、沈殿物を過し、エタノールで洗浄
し、減圧下８０℃において乾燥させ、目的化合物1.51ｇ
が得られた。融点＝１８１〜１８２℃。

例１８：１，３−ジヒドロ−４−（１−ブチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ
−インドール−２−オンとその塩酸塩 工程Ａ：塩素誘導体の生成 例１７で製造した塩基化合物2.1ｇと酢酸２１ｍとＮ
−クロルスクシンイミド1.2ｇとから出発して、例１３
の如く操作を行なつた。塩素誘導体1.75ｇが得られた。
融点＝１６３〜１６４℃。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−（１−ブチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ
−インドール−２−オンとその塩酸塩 ａ）塩基の生成 エタノール２４ｍと１Ｎ塩酸２４ｍとに工程Ａで製
造した塩素誘導体1.61ｇを含有する溶液を不活性雰囲気
下室温において攪拌しながら２４時間放置した。反応混
合物を水中に注ぎ、水酸化ナトリウムでアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、
脱水し、溶媒を蒸発させた。目的の塩基1.52ｇが得られ
た。融点＝１００〜１１１℃。

ｂ）塩酸塩の生成 塩基をエタノール５０ｍ中に溶解させ、酢酸エチル中
に塩酸を飽和させた溶液で酸性にした。４℃にて１６時
間放置し、沈殿を過し、その沈殿をエタノールで洗浄
し、減圧下８０℃にてそれを乾燥させた後、メタノール
−エタノール混合液から再結晶した後に、目的化合物0.
866ｇが得られた。融点＝２６６℃。

例１９：１−エチル−４−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）−４−ピペリジノール 例３の工程ａ）の如くして製造した４−（１Ｈ−インド
ール−４−イル）−４−ピペリジノール塩酸塩6.3ｇと
ジメチルホルムアミド１２５ｍとブロムエタン2.8ｍ
と炭酸カリウム6.625ｇとから出発して例６の如く操
作を行ない、エーテルで抽出し、メタノールから結晶化
させた後に、目的化合物2.11ｇが得られた。融点＝１３
５℃。

例２０：４−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとその酸
性フマル酸塩 ａ）塩基の生成 例１９で得られた化合物２ｇとエタノール３４ｍと１
Ｎ塩酸６６ｍとから出発して、例１７の工程ａ）の如
く操作を行なつた。目的化合物1.28ｇが得られた。融点
＝１５１℃。

ｂ）酸性フマル酸塩の生成 上記のように製造した塩基1.28ｇから出発して例１７の
工程ｂ）の如く操作を行ない、目的化合物1.504ｇが得
られた。融点＝２００℃。

例２１：１，３−ジヒドロ−４−（１−エチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ
−インドール−２−オンとその塩酸塩 工程Ａ：塩素誘導体の生成 例２０の工程ａ）の如くして製造した４−（１−エチル
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
−１Ｈ−インドール1.25ｇを酢酸１２ｍとＮ−クロル
スクシンイミド0.911ｇとから出発して例１３工程ａ）
の如く操作を行なつた。塩素誘導体1.21ｇが得られた。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−（１−エチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ
−インドール−２−オンとその塩酸塩 エタノール１８ｍと１Ｎ塩酸１８ｍとに工程Ａで得
られた塩素誘導体1.21ｇを含有する溶液を不活性雰囲気
下室温にて２３時間攪拌した。全部溶解した後に沈殿が
徐々に形成した。結晶化した生成物を冷却し、分離しエ
タノールで洗浄し、乾燥させ、次いでエタノールとメタ
ノールとの混合液から再結晶を行ない、目的化合物0.85
ｇが得られた。融点＝２８０℃。

例２２：１，３−ジヒドロ−４−（１−プロピル−１，
２，３，６−エトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ
−インドール−２−オンとその塩酸塩 工程Ａ：塩素誘導体の生成 例７の工程ａ）の如くして製造した４−（１−プロピル
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）
−１Ｈ−インドール0.689ｇと酢酸７ｍとＮ−クロル
スクシンイミド0.421ｇとから出発して、例１３の工程
ａ）の如く操作を行なつた。目的の塩素誘導体0.581ｇ
が得られた。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−’１−プロピル−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２Ｈ
−インドール−２−オンとその塩酸塩 上記工程Ａで得られた塩素誘導体0.581ｇから出発して
例２１の工程Ｂの如く操作を行ない、目的化合物0.369
ｇが得られた。融点２８０℃。

例２３：１，３−ジヒドロ−４−（１−プロピルピペリ
ジン−４−イル）−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 例２２の工程Ｂで得られた１，３−ジヒドロ−４−（１
−プロピルピペリジン−４−イル）−２Ｈ−インドール
−２−オン塩酸塩1.69ｇをメタノール３００ｍ中１０
％パラジウム含有活性炭0.8ｇ存在下で加水分解した。
過し、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をエタノー
ルから再結晶し、目的化合物1.24ｇが得られた。融点＝
２７０〜２７５℃。

例２４：４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−
（２−フエニルエチル）−４−ピペリジノールとその酸
性酒石酸塩 ａ）塩基の製造 例３の工程ａ）で得られた４−（１Ｈ−インドール−４
−イル）−４−ピペリジノール塩酸塩８ｇとジメチルホ
ルムアミド１００ｍと炭酸ナトリウム１０ｇと臭化β
−フエニルエチル5.2ｍとから出発して、例６の如く
操作を行なつた。目的化合物7.8ｇが得られた。融点＝
１９４℃。

ｂ）酸性酒石酸塩の製造 イソプロピルアルコール２００ｍ中に前記のようにし
て得られた塩基１ｇを含有する溶液中にｄ１−酒石酸0.
47ｇを添加し、還流下で１５分間加熱した。濃縮し、冷
却し、過し、減圧下８０℃において乾燥させ、イソプ
ロピルアルコールとメタノールとの混合液から再結晶し
た後に、目的化合物1.2ｇが得られた。融点＝２４５
℃。

例２５：４−〔１−（２−フエニルエチル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル〕−１Ｈ−イン
ドールとその塩酸塩 ａ）塩基の生成 例２４の工程ａ）で得られた塩基6.4ｇから出発して、
例１７の工程ａ）の如く操作を行ない、目的粗生成物6.
6ｇが得られ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ
る（溶出液にはシクロヘキサン：クロロホルム：トリエ
チルアミン＝６：３：１の混合液を使用）ことによつて
精製した。

ｂ）塩酸塩の生成 前記工程ａ）で得られた化合物4.5ｇをイソプロピルア
ルコール１００ｍ中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、
酢酸エチルに塩酸を飽和させた溶液をpHが酸性領域にな
るまで加えた。過し、イソプロピルアルコールで洗浄
し、減圧下６０℃において乾燥させた後、粗生成物をイ
ソプロピルアルコールとエタノールとの混合液から再結
晶して目的化合物3.35ｇが得られた。融点＝２３０℃。

例２６：１，３−ジヒドロ−４−〔１−（２−フエニル
エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル〕−２Ｈ−インドール−２−オンとその塩酸塩 工程Ａ：塩素誘導体の生成 例２５の工程ａ）で製造した４−〔１−（２−フエニル
エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル〕−１Ｈ−インドール1.43ｇと酢酸１５ｍとＮ−
クロルスクシンイミド0.7ｇとから出発して、例１３の
工程ａ）の如く操作を行なつた。粗生成物1.8ｇが得ら
れ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけて、シクロ
ヘキサン−クロロホルム−トリエチルアミンの６：３：
１混合液で溶出させた。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−〔１−（２−フエニル
エチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル〕−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 エタノール３０ｍと１Ｎ塩酸２０ｍとの中に前記工
程Ａで得られた塩素誘導体１ｇを含有する溶液を１時間
８０℃に加熱した。反応媒質を放置して冷却し、さらに
冷却し、結晶化した生成物を過し、エタノールで洗浄
し、減圧下８０℃にて乾燥させて、目的化合物0.7ｇが
得られた。融点＝２７０℃。

例２７：４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−
（２−フエノキシエチル）−４−ピペリジノール 例３の工程ａ）の如くして製造した４−（１Ｈ−インド
ール−４−イル）−４−ピペリジノール塩酸塩８ｇとジ
メチルホルムアミド１００ｍと炭酸ナトリウム１０ｇ
とβ−ブロムフエノール7.6ｇとから出発して、例６の
如く操作を行なつた。粗生成物10.2ｇが得られ、これを
まずイソプロピルアルコールから、次いでアセトニトリ
ルから再結晶した。融点＝１６８℃。

例２８：４−〔１−（２−フエノキシエチル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル〕−１Ｈ−
インドール 例２７の如くして製造した４−（１Ｈ−インドール−４
−イル）−１−（２−フエノキシエチル）−４−ピペリ
ジノール7.7ｇから出発して例１７の工程ａ）の如く操
作を行なつた。得られた粗生成物をシリカ上でクロマト
グラフにかける（溶出液にはシクロヘキサン：クロロホ
ルム：酢酸エチル＝６：３：１の混合液を使用）ことに
よつて精製した。石油エーテル（沸点範囲６０〜８０
℃）から結晶化させた後に、目的化合物5.52ｇが得ら
れ、これをイソプロピルエーテルから再結晶した。融点
＝９５℃。

例２９：１，３−ジヒドロ−４−〔１−（２−フエノキ
シエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル〕−２Ｈ−インドール−２−オンとその塩酸塩 工程Ａ：塩素誘導体の生成 例２８で得られた化合物3.4ｇと酢酸３５ｍとＮ−ク
ロルスクシンイミド3.4ｇとから出発して例１３の工程
ａ）の如く操作を行なつた。シリカ上でクロマトグラフ
にかける（溶出液には、シクロヘキサン：クロロホル
ム：トリエチルアミン＝６：３：１の混合液を使用）こ
とによつて精製した後に、目的化合物3.6ｇが得られ
た。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−〔１−（２−フエノキ
シエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル〕−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 前記工程Ａで得られた塩素誘導体3.6ｇから出発して、
例２１の工程Ｂの如く操作を行ない、粗生成物2.9ｇが
得られ、これをイソプロピルアルコールとメタノールと
の混合液から再結晶した。融点＝２７０℃。

例３０：１−〔４−（４−フルオルフェニル）−４−オ
キソブチル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−
４−ピペリジノールとその酸性フマル酸塩 ａ）塩基の生成 例３の工程ａ）の如くして製造した４−（１Ｈ−インド
ール−４−イル）−４−ピペリジノール塩酸塩３ｇとメ
チルイソブチルケトン６０ｍと炭酸ナトリウム3.8ｇ
とｐ−フルオルブチロフエノン塩化物2.4ｍとを窒素
雰囲気下で混合し、還流下で２４時間加熱した。冷却
し、反応媒質をアセトンで洗浄し、減圧下５０℃にて溶
剤を除去した後に、得られた粗生成物をクロマトグラフ
にかけてクロロホルム：アセトン：トリエチルアミン＝
６：３：１の混合液で溶出し、次いで酢酸エチルから結
晶化させることによつて精製して、目的化合物3.2ｇが
得られた。融点＝１９０℃。

ｂ）酸性フマル酸塩の生成 還流下のイソプロピルアルコール３００ｍ中に前記工
程ａ）で得られた化合物3.2ｇを含有する溶液と、フマ
ル酸１ｇとから出発して、例５の工程ｂ）の如く操作を
行なつた。目的化合物3.7ｇが得られた。融点＝２２３
℃。

例３１：４−〔１−〔４−（４−フルオルフエニル）−
４−オキソブチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル〕−１Ｈ−インドール 例３０で製造した化合物1.4ｇとエタノール２０ｍと
１Ｎ塩酸４０ｍとから出発して、例１１の工程ａ）の
如く操作を行なつた。目的化合物0.95ｇが得られた。融
点＝１５５℃。

例３２：１，３−ジヒドロ−４−〔１−〔（４−フルオ
ルフエニル）−４−オキソブチル〕−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン−４−イル〕−２Ｈ−インドール
−２−オンとその塩酸塩 工程Ａ：塩素誘導体の生成 例３１で製造した化合物0.95ｇと酢酸１００ｍとＮ−
クロルスクシンイミド0.385ｇとから出発して例１３の
工程ａ）の如く操作を行なつた。シリカ上でクロマトグ
ラフにかけて、シクロヘキサン：クロロホルム：トリエ
チルアミン＝６：３：１の混合液で溶出させて、目的化
合物0.9ｇが得られた。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−〔１−〔４−（４−フ
ルオルフエニル）−４−オキソブチル〕−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン−４−イル〕−２Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩 前記工程Ａで得られた塩素誘導体0.9ｇから出発して、
例２１の工程Ｂの如く操作を行ない、粗生成物0.74ｇが
得られ、これをイソプロピルアルコールとメタノールと
の混合液から再結晶した。目的化合物0.65ｇが得られ
た。融点＝２５４℃。

例３３：１−プロピオニトリル−４−（１Ｈ−インドー
ル−４−イル）−４−ピペリジノール 例３の工程ｂ）の如くして製造した４−（１Ｈ−インド
ール−４−イル）−４−ピペリジノール2.95ｇと、ヒド
ロキノンモノエチルエーテルが痕跡存在するアクリロニ
トリル１５ｍとからなる混合物を５℃に冷却し、次い
で攪拌しながら１時間放置した。生成した結晶性化合物
を過し、エーテルで洗浄し次いでイソプロピルアルコ
ールで洗浄して、目的化合物2.26ｇが得られた。融点＝
１９０〜１９１℃。

例３４：４−（１−プロピオニトリル−１，２，３，６
−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドー
ルとその中性フマル酸塩 ａ）塩基の生成 例３３の如くして製造した化合物3.8ｇを5.5時間加熱還
流することによつて、例１７の工程ａ）の如く操作を行
なつた。目的化合物2.26ｇが得られた。融点＝１３４〜
１３５℃。

ｂ）中性フマル酸塩の生成 前記工程ａ）で得られた塩基1.165ｇをエタノール３０
ｍに部分的に溶解させ、フマル酸５３８mgと、次にエ
タノール５８ｍとメタノール２９ｍとを添加して、
全部溶解するまで全体を還流下で加熱した。熱過し、
部分的に濃縮し、冷却し、４℃において1.5時間放置し
た後に、生成した結晶化合物をエタノールで洗浄し、減
圧下１００℃にて乾燥させて、目的化合物0.872ｇが得
られた。融点＝１９０〜１９１℃。

例３５： 本発明の方法によつて、次の化合物もまた製造できた。

４−（１−アリル−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン−４−イル）−１Ｈ−インドールとそのフマル酸
塩。融点＝１９６℃。

例３６： 次式： 例１３の化合物……２０mg 無菌溶剤…………２ｍとするに十分な量によつて、注
射用溶剤（筋肉内経路）を調合した。

例３７： 次式： 例１３の化合物……２０mg 賦形剤…………３５０mgとするに十分な量によつて、錠
剤を調合した。

（賦形剤には、ラクトース、タルク、デンプン、ステア
リン酸マグネシウムを使用した。） 薬理学的研究 １）インヒドロでの阿片剤受容体に対する結合 ラツトの脳から調製し、約３０日間−３０℃で保存した
膜残留物を用いる。

これらの残留物をpH7.7のトリス(Tris)緩衝液に懸濁さ
せる。その懸濁液の２ｍづつを溶血用試験管に配分
し、^３Ｈ−ジヒドロモルフイン0.7ｎＭ及び被検化合物
を添加する。〔被検化合物はまず５×１０^−６Ｍで試験
する（３回反復して）。被検化合物が受容体に特異的に
結合した放射能の５０％以上を排除したときは、それら
をある範囲にある７個の薬量に従つて再び試験して受容
体に特異的に結合した放射能を５０％まで抑止する薬量
を決定する。このようにして、５０％抑止濃度を決定す
る。〕 非特異的結合は、１０^−５Ｍのモルフインを添加するこ
とにより決定する（３回反復して）。２５℃で４０分間
インキユベートし、０℃の水浴中に５分間戻し、真空
過し、pH7.7のトリス緩衝液で洗つた後、シンチレーシ
ヨン用トリチオン(Trition)の存在下に放射能を計数す
る。

結果は、 (a)５０％抑止濃度（ＩＣ_５０）（即ち、被検受容体に
結合した比放射能の５０％を排除するのに必要な被検化
合物の濃度（ｎＭで表わされる））として直接に、又は (b)モルフイン＝１００を参照物とした場合の相対的結
合親和性（ＲＢＡ） で表わされる。

結果 ２）インビトロでの阿片剤受容体Ｋに対する結合 モルモツトの小脳から調製し、約３０日間−３０℃に保
存した膜残留物を用いる。

これらの残留物をpH7.7のトリス緩衝液に懸濁させる。
この懸濁液の２ｍづつを溶血用試験管に配分し、９−
^３Ｈ−エチルケトシクラゾシン１ｎＭ及び被検化合物を
添加する。〔被検化合物はまず５×１０^−６Ｍで試験す
る（３回反復して）。被検化合物が受容体に特異的に結
合した放射能の５０％以上を排除したときは、それらを
ある範囲にある７個の薬量に従つて再び試験して受容体
に特異的に結合した放射能を５０％まで抑止する薬量を
決定する。この方法で５０％抑止濃度を決定する。〕 非特異的結合を１０^−５ＭのＵ５０４８８Ｈ（アツプジ
ヨン社製）として知られる化合物を添加することによつ
て決定する。２５℃で４０分間インキユベートし、０℃
の水浴中に５分間戻し、減圧下に過し、pH7.7のトリ
ス緩衝液で洗つた後、シンチレーシヨン用トリチオンの
存在下に放射能を計数する。

結果は、 (a)５０％抑止濃度（ＩＣ_５０）（即ち、被検受容体に
結合した比放射能の５０％を排除するのに必要な被検化
合物の濃度（ｎＭで表わされる））として直接に、又は (b)化合物Ｕ５０４８８Ｈを参照物とした場合の相対的
結合親和性（ＲＢＡ） で表わされる。

結果 ３）鎮痛活性 熱板試験 体重２２〜２４ｇの雌のマウスを５６℃に保持した銅板
上に１匹づつ載せる。痛みに対する反応は動物がその前
脚をなめることによつて示される。この反応時間を記録
し、そして８秒以内に反応したマウスのみを残す。

動物を複数の均等グループに分け、そして被検化合物で
処理するが、そのうちの一つのグループにはビヒクル
（補助剤）のみを与える。痛みに対する反応時間を処理
して３０〜６０分後に再び測定する。対照動物の反応時
間の変化を考慮して、処理して６０分後に、反応時間を
１００％まで増大させる薬量が活性薬量、即ちＡＤ
_１００である。

結果 これらの化合物の鎮痛活性はナロキソンにより拮抗され
る。

文献 エデイ(Eddy,N.B.)及びラインバツハ(Leimbach,D.)「合
成鎮痛剤、II、ジエチエニルブテニル及びジエチエニル
ブチルアミン」、ジヤーナル・オブ・フアルマコロジー
・アンド・エクスペリメンタル・セラポイチツクス(J.P
harmacol.Exp.Ther.)１９５３、１０７、３８５。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フランソワーズ・ドレバレ フランス国バンセンヌ、リユ・デイドロ、 55

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ｉ） ［式中、Ｒは、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
   るアルキル基又は７〜１２個の炭素原子を含有するアラ
   ールキル基を表わし、 Ｚは、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
   ル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３
   〜８個の炭素原子を含有するシアノアルキル基、 （ここで、ｎは２〜８までの整数を表わし、 Ａｒは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
   ５個の炭素原子を含有するアルコキシ基、ハロゲン原
   子、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を含有するヒ
   ドロキシアルキル基、アルケニル基、アルケニルオキシ
   基、アルキニル基、アルキニルオキシ基、ニトロ基、ア
   ミノ基及びトリフルオルメチル基よりなる群から選ばれ
   る１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリー
   ル基を表わす） の基を表わすか、或いはＺは、１〜５個の炭素原子を含
   有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するアル
   コキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオ
   ルメチル基、トリフルオルメトキシ基、ニトロ基及びア
   ミノ基よりなる群から選ばれる１個又はそれ以上の基で
   置換されていてもよい、７〜１２個の炭素原子を含有す
   るアラールキル基を表わし、 ａ及びｂは、それぞれ水素原子を表わすか、又はａは水
   素原子を表わし且つｂがヒドロキシル基若しくは１〜８
   個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わすか、又は
   ａとｂとが一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、 インドール核上に点線で示した２−オキソ基は、２−オ
   キソ基が存在し得ることを意味する。但し、インドール
   核上に２−オキソ基が存在する時にはインドール核の炭
   素−炭素二重結合はもはや存在しないものとする。］ の化合物、並びに式（Ｉ）の化合物の酸との付加塩。
2. 【請求項２】Ｒが水素原子若しくは１〜４個の炭素原子
   を含有するアルキル基を表わす特許請求の範囲第１項記
   載の化合物、並びのそれらの酸との付加塩。
3. 【請求項３】Ｚが水素原子、１〜４個の炭素原子を含有
   するアルキル基、式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ａｒ又は （ここで、ｎは２〜４までの整数を表わし、 Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を表わす） の基を表わす特許請求の範囲第１又は２項記載の化合
   物、並びにそれらの酸との付加塩。
4. 【請求項４】Ｚが （ここで、Ａｒはプロペニルオキシ基で置換されたフェ
   ニル基を表わす） の基を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
   載の化合物、並びにそれらの酸との付加塩。
5. 【請求項５】ａ及びｂがそれぞれ水素原子を表わす特許
   請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物、並び
   のそれらの酸との付加塩。
6. 【請求項６】ａとｂとが一緒になって炭素−炭素二重結
   合を形成する特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
   載の化合物、並びのそれらの酸との付加塩。
7. 【請求項７】ａが水素原子を表わし且つｂがヒドロキシ
   ル基若しくはメトキシ基を表わす特許請求の範囲第１〜
   ４項のいずれかに記載の化合物、並びのそれらの酸との
   付加塩。
8. 【請求項８】次の名称 １，３−ジヒドロ−４−［１−［２−ヒドロキシ−３−
   ［２−（２−プロペニルオキシ）フェノキシ］プロピ
   ル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニ
   ル］−２Ｈ−インドール−２−オン及びその塩酸塩、 ４−（４−メトキシ−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イン
   ドール及びそのフマル酸塩、 ４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−α−［［２−
   （２−プロペニルオキシ）フェノキシ］メチル］−１，
   ２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジンエタノール及
   びその蓚酸塩 の化合物のうちのいずれか１つである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンを次式（I
   I） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ′はベンジ
   ル基を表わす） の化合物と縮合させて次式（Ｉ_Ａ） の化合物を得て、 次いで、式（Ｉ_Ａ）の化合物に低温においてアンモニア
   中でナトリウムを作用させることによってインドール核
   上にあるベンジル基を選択的に解裂させて次式（Ｉ_Ｄ） の化合物を得て、 上で得られた化合物に触媒存在下において水素を作用さ
   せることによってピペリジニル核上にあるベンジル基を
   解裂させることを特徴とする、次式（Ｉ_Ｆ） の化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】次式（Ｉ） ［式中、Ｒは、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
    るアルキル基又は７〜１２個の炭素原子を含有するアラ
    ールキル基を表わし、 Ｚは、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有するアルキ
    ル基、２〜８個の炭素原子を含有するアルケニル基、３
    〜８個の炭素原子を含有するシアノアルキル基、 （ここで、ｎは２〜８までの整数を表わし、 Ａｒは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
    ５個の炭素原子を含有するアルコキシ基、ハロゲン原
    子、ヒドロキシル基、１〜５個の炭素原子を含有するヒ
    ドロキシアルキル基、アルケニル基、アルケニルオキシ
    基、アルキニル基、アルキニルオキシ基、ニトロ基、ア
    ミノ基及びトリフルオルメチル基よりなる群から選ばれ
    る１個又はそれ以上の基で置換されていてもよいアリー
    ル基を表わす） の基を表わすか、或いはＺは、１〜５個の炭素原子を含
    有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するアル
    コキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオ
    ルメチル基、トリフルオルメトキシ基、ニトロ基及びア
    ミノ基よりなる群から選ばれる１個又はそれ以上の基で
    置換されていてもよい、７〜１２個の炭素原子を含有す
    るアラールキル基を表わし、 ａ及びｂは、それぞれ水素原子を表わすか、又はａが水
    素原子を表わし且つｂがヒドロキシル基若しくは１〜８
    個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わすか、又は
    ａとｂとが一緒になって炭素−炭素二重結合を形成し、 インドール核上に点線で示した２−オキソ基は、２−オ
    キソ基が存在し得ることを意味する。但し、インドール
    核上に２−オキソ基が存在する時にはインドール核の炭
    素−炭素二重結合はもはや存在しないものとする。］ の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸との付加塩か
    ら成る鎮痛剤。