ES2211809T3

ES2211809T3 - Compuesto de piperazina y piperidina.

Info

Publication number: ES2211809T3
Application number: ES01938214T
Authority: ES
Inventors: Roelof W. Feenstra; Johannes A. M. Van Der Heijden; Cornelis G. Kruse; Stephen K. Long; Gustaaf J. M. Van Scharrenburg
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals BV
Current assignee: Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2004-07-16
Anticipated expiration: 2021-05-10
Also published as: HK1055952A1; WO2001085725A1; PT1283838E; NO323778B1; SK15872002A3; US6911448B2; IL152177A; EP1283838B1; DZ3370A1; US7297699B2; SK286778B6; DE60101386D1; PL358201A1; DE60101386T2; CA2405971A1; DK1283838T3; CA2405971C; BR0110592A; ZA200208537B; CZ301464B6

Abstract

Compuestos con la **fórmula** en donde: - Y es hidrógeno, halógeno, alquilo(1-3C), o CN, CF3, OCF3, SCF3, alcoxi(1-3C), amino o amino mono- o di- alquilo(1-3C) sustituido o hidroxi, - X es O o S, o SO o SO2, - Z representa -C, =C o -N, - R1 y R2 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo(1-3C), - Q es bencilo o 2-, 3- o 4-piridilmetilo, cuyos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo de halógeno, nitro, ciano, amino, mono- o di- alquil(1-3C)amino, alcoxi(1-3C), CF3, OCF3, SCF3, alquilo(1-4C), alquil(1-3C)-sulfonilo o hidroxi, y sales y profármacos de los mismos que son derivados de los compuestos con la fórmula (I), en donde está presente un grupo que se separa fácilmente después de su administración, tal como amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(carbamato de aciloximetileno), carbamato o enaminona.

Description

Compuestos de piperazina y piperidina.

La presente invención se refiere a un nuevo grupo de derivados de piperazina y piperidina con la propiedades farmacológicas interesantes debido a una combinación de agonismo (parcial) hacia los miembros de la subfamilia de receptores D_{2} de dopamina y afinidad para receptores relevantes de serotonina y/o noradrenérgicos.

Es conocido por el documento EP 0189612 que derivados de piperazina sustituidos en el nitrógeno uno con un grupo fenil-heterocíclico, y no sustituidos en otro átomo de nitrógeno, tienen actividad psicotrópica.

Además, es conocido por el documento EP 0190472 que derivados de benzofurano y benzodioxol-piperazina sustituidos en otro átomo de nitrógeno del grupo piperazina, también tienen actividad psicotrópica.

Finalmente, es conocido por el documento EP 0169148 que 1,3-dihidro-4-(1-etil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina-4-il)-2H-indol-2-ona y compuestos similares tienen propiedades analgésicas.

En el documento WO 97/36893 se describen derivados de benzoxazolona que muestran actividades diversas tanto respecto a agonistas parciales como antagonistas a receptores D_{2} de dopamina. Sin embargo, estos compuestos antagonizan de forma potente el comportamiento trepador de ratones inducido por apomorfina.

Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que un pequeño grupo de derivados de piperazina y de piperidina con la fórmula (I)

1

en donde

- Y es hidrógeno, halógeno, alquilo(1-3C), o CN, CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, alcoxi(1-3C), amino o amino mono- o di-alquilo(1-3C) sustituido o hidroxi,

- X es O, S, SO o SO_{2},

- - - -Z representa -C, =C o -N,

- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, hidrógeno o alquilo(1-3C),

- Q es bencilo o 2-, 3- o 4-piridilmetilo, cuyos grupos pueden ser sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo de halógeno, nitro, ciano, amino, mono-, di-alquil(1-3C)amino, alcoxi(1-3C), CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, alquilo(1-4C), alquil(1-3C)-sulfonilo o hidroxi, y sales y profármacos de los mismos tienen una combinación de agonismo (parcial) hacia la subfamilia de receptores D_{2} de dopamina y afinidad para receptores relevantes serotonérgicos y/o noradrenérgicos.

Compuestos preferidos según la invención son compuestos de la fórmula (I) en donde Y, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X representa oxígeno y - - -Z y Q tienen los significados anteriores, y las sales de los mismos.

Especialmente preferidos son los compuestos en donde Y, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X es oxígeno, - - -Z representa -N y Q es opcionalmente bencilo sustituido.

Compuestos según la invención muestran afinidades para al menos dos miembros de la subfamilia de receptores D_{2} de dopamina (intervalo de pK_{i} 6,0 - 9,5) y un receptor relevante de serotonina (5-HT_{1A}, 5HT_{5A}, 5HT_{7}) (intervalo de pK_{i} 5,0 - 8,0) y/o receptores noradrenérgicos (\alpha_{1}-\alpha_{2}), medidas según métodos bien definidos (por ejemplo: Creese I, Schneider R y Snyder SH, Receptores de dopamina de etiquetas [^{3}H]-Spiroperidol en pituitaria y cerebro de ratas, Eur J Pharmacol 1997, 46: 377-381 y Gozlan H, EI Mestikawy S, Pichat L, Glowinsky J y Hamon M, 1983, Identificacion de autorreceptores presinápticos de serotonina que usan un nuevo ligando ^{3}H-PAT, Nature 1983, 305: 140-142).

Los compuestos tienen actividades diversas como agonistas (parciales) hacia miembros de la subfamilia de receptores D_{2} de dopamina y, sorprendentemente, hacia el receptor de serotonina 5-HT_{1A} y/o el receptor noradrenérgico \alpha_{1}. Esta actividad se midió, en general, sobre la formación de ciclasa adenilato en líneas celulares que expresan estos receptores clonados (por ejemplo: receptores D_{2} humanos y receptores 5-HT_{1A} expresados en la línea celular CHO según los métodos descritos por Salomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, Un ensayo de adenilil ciclasa muy selectivo, Anal Biochem 1974, 58: 541-548 y Weiss S, Sebben M and Bockaert JJ, 1985, Regulación de corticotropina-péptido de la producción de AMP cíclico intracelular en meuronas corticales en cultivo primario, J Neurochem 1985, 45: 869-874).

La única combinación de agonismo (parcial) a la subfamilia receptora D_{2} de dopamina y afinidad hacia receptores relevantes de serotonina y/o noradrenérgicos da como resultado una actividad sorprendentemente amplia en varios modelos animales, predictivos para trastornos psiquiátricos y/o neurológicos.

Los compuestos muestran una eficacia sorprendentemente elevada en un modelo terapéutico para la actividad ansiolítica/antidepresiva: el modelo de vocalización ultrasónica condicionada en ratas (véase, por ejemplo, Molewijk HE, Van der Poel AM, Mos J, Van der Eiden JAM and Olivier B (1995), Vocalizaciones ultrasónicas condicionadas en ratas macho adultas como paradigma para clasificar fármacos antipánico, Psychopharmacology 1995, 117: 32-40). La actividad de los compuestos en este modelo estaba en el intervalo bajo de microgramos/Kg, que es sorprendentemente más activo (en un factor de 100 a 3000) en comparación con los compuestos previamente descritos en los documentos EP 0190472 y EP 0398413.

Además, estos compuestos también muestran efectos laterales en modelos predictivos para actividad antidepresiva a dosis más elevadas (ensayo de inmersión forzada, véase por ejemplo: Porsolt RD, Anaton G, Blavet N and Jalfre M, 1978, Comportamiento desesperado en ratas: Un nuevo modelo sensible a los tratamientos antidepresivos, Eur J Pharmacol 1978, 47: 379-391 y el reforzamiento diferencial de tasas bajas del modelo de respuesta en ratas, véase por ejemplo: McGuire PS y Seiden LS, Los efectos de antidepresivos tricíclicos sobre el comportamiento bajo un esquema de reforzamiento diferencial de tasa baja en ratas, J Pharmacol Exp Ther 1980, 214:635-641).

Dependiendo del grado de agonismo parcial hacia la subfamilia del receptor D_{2} de dopamina, los compuestos tienden a comportarse como agonistas completos del receptor de dopamina en el comportamiento trepador inducido en ratones o, en presencia de un agonista completo de receptor de dopamina, se comporta como un antagonista de dopamina, por ejemplo comportamiento trepador inducido por apomorfina en ratones (antagonismo del comportamiento trepador inducido por apomorfina en ratones, por ejemplo: Coastall B, Naylor RJ y Nohria V, Acciones diferenciales en agentes típicos y atípicos sobre dos efectos del comportamiento de apomorfina en el ratón, Brit J Pharmacol 1978, 63:381-382; supresión de la actividad locomotora, por ejemplo: File SE y Hyde JRG, Un ensayo de ansiedad que distingue entre las acciones de benzodiazepinas y las de otros tranquilizantes o estimulantes menores, Pharmacol Biochem Behav 1979, 11:65-79). Los compuestos de la invención muestran una potente eficacia en modelos animales predictivos de actividad antiparkinsoniana. Éstos incluyen comportamiento rotatorio inducido por 6-OH-DA en ratas (Ungerstedt U, Degeneración de neuronas centrales de monoamina inducida por 6-OH-DA, Eur. J. Pharmacol, 1968 5: 107-110), Tití lesionado por MPTP (Nomoto M, Jenner P, Marsden CD: El agonista D_{2} de dopamina agonista LY 141865 pero no el agonista D_{1} SKF 38393, invierte el parkinsonismo inducido por 1-metil-4-fenil-1,2,3-tetrahidropiridina (MPTP) en el tití común Neurosci lett., (1985) 57: 37-41). Sorprendentemente, los compuestos de la invención carecen de efectos laterales no deseados asociados con los fármacos dopaminérgicos actualmente usados, que incluyen la inducción de estereotipia, náuseas, vértigo y vómitos.

Los compuestos son válidos en el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central, producidas por trastornos de los sistemas dopaminérgicos y/o serotonérgicos y/o noradrenérgicos, por ejemplo: adicción (incluso angustia), trastornos de ansiedad (incluso por ejemplo ansiedad generalizada, pánico, trastorno compulsivo obsesivo), depresión, autismo, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, trastornos del conocimiento y de la memoria.

Ácidos adecuados con los que los compuestos de la invención pueden formar sales de adición de ácido aceptables son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico y ácido nafatalensulfónico.

Son profármacos los derivados de los compuestos con la fórmula (I) en donde está presente un grupo que se separa fácilmente después de su administración. Por ejemplo, son profármacos adecuados los compuestos que contienen uno de los siguientes grupos: amidina, enamina, base de Mannich, un derivado hidroxi-metileno, un derivado de O-(carbamato de aciloximetileno), carbamato o enaminona.

Los compuestos y las sales de los mismos se pueden llevar a formas para administración por medio de procedimientos usuales que utilizan sustancias auxiliares tales como materiales portadores líquidos o sólidos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar según métodos conocidos para la síntesis de compuestos análogos.

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Método A

Se pueden obtener compuestos con la fórmula (I) en donde - - -Z representa -N o -C haciendo reaccionar el compuesto en el que Q es hidrógeno con un compuesto Q-Hal, en donde Q tiene el significado anterior y Hal es halógeno, preferiblemente bromuro. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como acetonitrilo en presencia de una base, por ejemplo, etil-diisopropilamina o trietilamina.

Compuestos de partida en los que Q es hidrógeno y - - -Z es -N son conocidos o se pueden obtener tal como se describe en el documento EP 0189612. Compuestos de partida en los que Q es hidrógeno y - - -Z es -C se pueden obtener tal como se describe a continuación en el esquema A.i (compuesto III-H).

Método B

Los compuestos B1, esto es los compuestos con la fórmula (I) en donde - - -Z representa =C se pueden obtener según el método indicado en el siguiente esquema A.i:

Esquema A.i

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El compuesto de partida para la etapa (ii) se puede obtener según el procedimiento que se describe en J. Org. Chem. 45, (1980), 4789, y la propia etapa (ii) se puede llevar acabo como se describe en J. Org. Chem. 47, (1982), 2804.

La etapa (iii) se lleva a cabo de una manera conocida para este tipo de reacciones químicas.

La invención se ilustrará con los siguientes Ejemplos:

Ejemplo 1 Procedimiento general para el método A

a) Se añadieron 0,8 mmol de I-H (- - -Z = -N) disueltos en 7,5 ml de CH_{3}CN a 1 mmol de haluro Q-Hal. A continuación se añadieron 0,43 ml (2,5 mmol) de (i-Pr)_{2}NEt y a la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 85ºC. Después de que la reacción hubo alcanzado la temperatura ambiente, se añadieron 7,5 ml de diclorometano, se puso la solución resultante en lo alto de una columna de extracción de fase sólida (Varian 5 g tipo Si) y la fracción que contenía el producto deseado se puso a continuación en lo alto de una columna de extracción de fase sólida (Varian 5 g 0,8 meq./g tipo Intercambio Catiónico Fuerte (SCX), acondicionado sobre MeOH, luego sobre CH_{2}Cl_{2}) después de lo cual se lavó la columna dos veces con MeOH. Luego, la última columna se lavó con NH_{3}/MeOH 0,1 M y se llevó a cabo la elución con NH_{3}/MeOH 1 M. Se concentró el eluido a vacío separando el disolvente y el resto de (i-Pr)_{2}NEt, obteniéndose el producto deseado.

También es posible llevar a cabo la purificación con procedimientos cromatográficos normales. En un particular (por ejemplo A1), el disolvente usado fue dimetilformamida (DMF), véase a continuación.

b) Se suspendieron 10,2 g (40 mmol) de I-H.HCl en 150 ml de DMF y se añadieron 21 ml (120 mmol) de

\hbox{( i -Pr) _{2} }

NEt a la mezcla agitada resultante. Se añadió una solución de 7,0 g (41 mmol) de bromuro de bencilo en 25 ml de DMF a temperatura ambiente durante un período de 10 minutos, el proceso es ligeramente exotérmico (5ºC-10ºC). Se continuó la agitación 3 horas a temperatura ambiente después de las cuales se vertió la mezcla de reacción sobre 700 ml de agua. A continuación, se llevó a cabo la extracción con 3 x 250 ml de acetato de etilo, se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con 2 x 150 ml de agua y se secaron con MgSO_{4}. La separación del agente de secado por filtración y la del disolvente a vacío dieron 10,5 g de producto crudo. Este último se purificó por cromatografía relámpago en columna (SiO_{2}, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2), obteniéndose 8,5 g (69%) de producto puro A1 como base libre, p.f.: 189ºC-190ºC.

Los compuestos A2 a A46 como se indican en la Tabla A se han preparado análogamente al procedimiento a) del método A.

TABLA A

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TABLA A (continuación)

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Ejemplo 2

Etapas ii y iii (esquema A.i)

Bajo atmósfera inerte, se disolvieron 16,5 g (78,2 mmol) de N-(terc-butiloxicarbonil)-meta-fluoroanilina en 230 ml de tretrahidrofurano (THF) seco, después de lo cual se enfrió la solución a -75ºC (hielo seco, acetona). Al tiempo que se agitaba, se añadió lentamente una solución de terc-butil litio en heptano (ca. 156 mmol, 2 equivalentes) después de lo cual se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 horas a -70ºC y, a continuación, durante 2 horas más a -25ºC. De nuevo, se llevó la mezcla de reacción a -75ºC y se añadió solución de 14,4 ml de N-bencilpiperidona (78 mmol, 1 equivalente) en 25 ml de THF seco. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. A continuación, se añadieron cuidadosamente 250 ml de HCl 2M y se extrajo la mezcla resultante con ETOAc (3x). Al tiempo que se agitaba, la capa acuosa se vertió sobre 84 g de NaHCO_{3} después de lo cual, se extrajo de nuevo la capa acuosa con EtOAc. La capa orgánica resultante se secó con Na_{2}SO_{4}. Después de la separación del agente se secado por filtración y del disolvente por evaporación a vacío se aislaron 15 g de aceite amarillo oscuro. La cromatografía en columna (SiO_{2}, eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1), dio 7,5 g (ca. 30%) de una espuma amarilla clara. Al tiempo que se agitaba, se trituró 1 g de espuma con dietiléter y un pequeño volumen de EtOAc. Después de 50 horas, el material sólido se filtró y se lavó con dietiléter/hexano para dar 0,5 g de un sólido caso blanco x1, p.f. 125-8ºC.

Etapa iv (esquema A.i)

Al tiempo que se agitaba, se disolvieron 6,3 g (19,4 mmol) de x1 (esquema A.i) en 250 ml de dioxano, después de lo cual se añadieron 150 ml de HCl concentrado y la mezcla resultante se hirvió a reflujo durante 1,5 horas. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, después de lo cual se vertió sobre 140 g de NaHCO_{3}, se añadieron a continuación aproximadamente 250 ml de EtOAc y una cantidad de agua suficiente para disolver todo el material sólido, el pH fue >7. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Las fracciones orgánicas combinadas (3) se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la separación del agente se secado por filtración y del disolvente por concentración a vacío, se aislaron 8 g de aceite amarillo oscuro. La cromatografía en columna (SiO_{2}, eluyente EtOAc) dio 4,56 g (ca. 30%) de un producto casi blanco. Este último se suspendió en hexano y se agitó durante 20 horas. La filtración y el secado del residuo dieron 3,5 g (59%) de sólido blanco B1 como base libre, p.f. ca, 153ºC.

Ejemplo 3 Preparación del intermedio III-H del esquema A.i

Etapa v (esquema A.i)

Se disolvieron 2,71 g (8,9 mmol) de B1 de esquema A.i en 250 ml de EtOH absoluto. A esta última solución se añadieron 0,6 g de Pd(OH)_{2} al 20% sobre carbón, después de lo cual la mezcla de reacción se sometió a hidrogenación durante 18 horas a temperatura ambiente. A continuación, se filtró la mezcla de reacción (supercélula hyflo) y se lavó el residuo (hyflo) con metanol/trietilamina 97/3. El filtrado se concentró a vacío obteniéndose 1,87 g de un sólido casi blanco que se suspendió en EtOAc y se agitó durante 20 horas. La filtración del sólido y el subsiguiente secado proporcionaron 1,56 g (81%) del intermedio III-H (esquema A.i).

Claims

1. Compuestos con la fórmula (I)

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en donde:

- X es O o S, o SO o SO_{2},

- - - -Z representa -C, =C o -N,

- R_{1} y R_{2} representan, independientemente, hidrógeno o alquilo(1-3C),

- Q es bencilo o 2-, 3- o 4-piridilmetilo, cuyos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes del grupo de halógeno, nitro, ciano, amino, mono- o di-alquil(1-3C)amino, alcoxi(1-3C), CF_{3}, OCF_{3}, SCF_{3}, alquilo(1-4C), alquil(1-3C)-sulfonilo o hidroxi, y sales y profármacos de los mismos que son derivados de los compuestos con la fórmula (I), en donde está presente un grupo que se separa fácilmente después de su administración, tal como amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(carbamato de aciloximetileno), carbamato o enaminona.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que Y, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X representa oxígeno, Q es bencilo (sustituido) y - - -Z tiene el significado que se da en la reivindicación 1.

3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que Q es bencilo y - - -Z representa -N.

4. Método para la preparación de los compuestos de la reivindicación 1, haciendo reaccionar un compuesto con la fórmula (Ia)

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con un compuesto de fórmula Q-Hal, en donde Q tiene el significado que se da en la reivindicación 1 y Hal es halógeno.

5. Composiciones farmacéuticas que contienen, como componente activo, al menos un compuesto según la reivindicación 1.

6. Método para preparar una composición farmacéutica, caracterizado porque un compuesto según la reivindicación 1 se lleva a una forma adecuada para administración.

7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1-3 u 11, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del SNC.

8. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1-3 u 11, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la ansiedad y/o la depresión.

9. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1-3 u 11, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermadad de Parkinson.

10. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1-3 u 11, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la adicción.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y, R_{1} y R_{2} son hidrógeno, X representa oxígeno, Z representa nitrógeno y Q representa bencilo, por lo tanto representado por la fórmula:

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