PL198857B1 - Nowe związki piperazynowe i piperydynowe, sposób wytwarzania nowych związków piperazynowych i piperydynowych, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents
Nowe związki piperazynowe i piperydynowe, sposób wytwarzania nowych związków piperazynowych i piperydynowych, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związkówInfo
- Publication number
- PL198857B1 PL198857B1 PL358201A PL35820101A PL198857B1 PL 198857 B1 PL198857 B1 PL 198857B1 PL 358201 A PL358201 A PL 358201A PL 35820101 A PL35820101 A PL 35820101A PL 198857 B1 PL198857 B1 PL 198857B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- piperazine
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 6
- -1 SCF3 Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- LMRCKXYHPYNEJV-UHFFFAOYSA-N piperazine;piperidine Chemical class C1CCNCC1.C1CNCCN1 LMRCKXYHPYNEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008484 agonism Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1=2C=C(O)C(O)=CC=2CCNCC1C1=CC=CC=C1 JUDKOGFHZYMDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- AVCVKLFYUIZIDL-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1N(CC)CCC(C=2C=3CC(=O)NC=3C=CC=2)=C1 AVCVKLFYUIZIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288950 Callithrix jacchus Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- LEEAWDCJRIAXFL-UHFFFAOYSA-N N1CCNCC1.O1COC2=C1C=CC=C2 Chemical group N1CCNCC1.O1COC2=C1C=CC=C2 LEEAWDCJRIAXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002426 anti-panic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000028838 turning behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Nowe zwi azki piperazynowe i piperydynowe, sposób wytwarzania nowych zwi azków piperazyno- wych i piperydynowych, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca te zwi azki oraz zastosowanie tych zwi azków. Przedmiotem wynalazku s a nowe zwi azki piperazynowe i piperydynowe o wzorze ogólnym I, w którym -Z oznacza -C, =C lub -N, Q oznacza ben- zyl lub 2-, 3- lub 4-pirydylometyl, które to grupy mog a by c podstawione jednym lub kilku podstawnikami z grupy obejmuj acej halogen, grup e cyjanow a, (1C- 3C) alkoksylow a, CF 3 , OCF 3 , SCF 3 , (1C-4C) alkilow a lub (1C-3C) alkilosulfonylow a i ich sole oraz sposób wytwarzania tych zwi azków. Stwierdzono, ze zwi azki te maj a ciekawe w la sciwo sci farmakologiczne dzi eki kombinacji (czesciowego) agonizmu wzgl edem przedstawicieli podrodziny receptora D 2 dopaminy oraz maj a powinowactwo do odno snych receptorów serotonergicznych i/lub noradrenergicznych. Przed- miotem wynalazku jest w zwi azku z tym równie z kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca zwi azki o wzorze I jako substancj e czynn a oraz zastosowa- nie tych zwi azków do wytwarzania kompozycji far- maceutycznej do leczenia zaburze n centralnego uk ladu nerwowego. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa grupa pochodnych piperazynowych i piperydynowych mających korzystne właściwości farmakologiczne dzięki kombinacji (częściowego) agonizmu względem przedstawicieli podrodziny receptora D2 dopaminy oraz dzięki powinowactwu do odnośnych receptorów serotoniny i/lub noradrenaliny, sposób wytwarzania tych związków, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki jako substancję czynną oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego.
Z opisu EP patentowego 0189612 wiadomo, ż e pochodne piperazynowe podstawione przy jednym azocie heterocykliczną grupą fenylową i niepodstawione przy drugim atomie azotu wykazują aktywność psychotropową. Ponadto z opisu patentowego EP 0190472 wiadomo, że benzofuranowe i benzodioksolowe pochodne piperazyny podstawione przy drugim atomie azotu grupy piperazynowej także wykazują aktywność psychotropową. Również z opisu patentowego EP 0169148 wiadomo, że 1,3-dihydro-4-(1-etylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-2H-indol-2-on i związki podobne wykazują właściwości znieczulające.
Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że wąska grupa pochodnych piperazynowych i piperydynowych o wzorze (I)
Q w którym
-Z oznacza -C, =C lub -N,
Q oznacza benzyl lub 2-, 3- lub 4-pirydylometyl, które to grupy mogą być podstawione jednym lub kilku podstawnikami z grupy obejmującej halogen, grupę cyjanową, (1C-3C) alkoksylową, CF3, OCF3, SCF3, (1C-4C) alkilową lub (1C-3C) alkilosulfonylową i ich sole wykazuje łączenie (częściowego) agonizmu względem przedstawicieli podrodziny receptora D2 dopaminy oraz powinowactwo do odnośnych receptorów serotonergicznych i/lub noradrenergicznych.
Przedmiotem wynalazku są wyżej omówione związki.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki zastrz. wzorze (I), w którym Q oznacza podstawiony lub niepodstawiony benzyl i -Z ma znaczenie podane wyżej. Korzystnymi związkami są również związki o wzorze (I), którym Q oznacza benzyl i -Z oznacza -N i które przedstawia wzór
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze (I) polegający na tym, że związek o wzorze (Ia)
PL 198 857 B1
poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Q-Hal, w którym Q ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a Hal oznacza halogen, w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl i w obecności zasady takiej jak etylodiizopropyloamina lub trietyloamina.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden wyżej określony związek o wzorze (I). Dalszym przedmiotem wynalazku jest:
zastosowanie związków o wzorze I wyżej określonych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego (CNS), zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lęków i/lub depresji, zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia choroby Parkinsona oraz zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia uzależnień.
Związki według wynalazku wykazują powinowactwa do co najmniej dwóch przedstawicieli podrodziny receptora dopaminy D2 (zakres pKi 6,0 - 9,5) i do odnośnego receptora serotoniny (5-HT1A
5HTsa, 5ΗΤγ) (zakres pKi 5,0 - 8,0) i/lub do receptorów noradrenergicznych (αι, α2) mierzonych do3 kładnie określonymi sposobami (patrz na przykład: Creese I., Schneider R., Snyder SH, „[ H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain”, Eur. J. Pharmacol. 1997, 46: 377381 i Gozlan H., El Mestikawy S., Pichat L., Glowinsky J., Hamon M., 1983, „Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT”, Nature 1983, 305: 140-142).
Związki te wykazują różne aktywności jako (częściowe) agonisty względem przedstawicieli podrodziny receptora D2 dopaminy i nieoczekiwanie względem receptora 5-HT1A serotoniny i/lub receptora α1 noradrenergicznego.
Tę aktywność mierzono ogólnie dla tworzenia się cyklazy adenylanu w liniach komórek wyrażających te receptory klonowane (na przykład ludzkie receptory D2 i receptory 5-HT1A w linii komórek CHO wyrażone sposobami opisanymi przez Solomon Y., Landos C., Rodbell M., 1974, „A highly selective adenylyl cyclase assai”, Anal. Biochem., 1974, 58: 541-548 i Weiss S.,Sebben M., Bockaert JJ, 1985, „Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture”, J.Neurochem. 1985, 45: 869-874).
Unikalna kombinacja agonizmu podrodziny receptora D2 dopaminy i powinowactwa względem odnośnych receptorów serotoniny i receptorów noradrenergicznych powoduje nieoczekiwanie szeroką aktywność w kilku zwierzęcych modelach przewidujących zaburzenia psychiatryczne i/lub neurologiczne.
Związki te nieoczekiwanie wykazują dużą skuteczność w modelu terapeutycznym aktywności anksiolitycznej/antydepresyjnej: model warunkowej wokalizacji ultradźwiękowej u szczurów (patrz na przykład: Molewijk HE, Van der Poel AM, Mos J, Van der Heyden JAM, Olivier B., 1995, „Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening anti-panic drugs”, Psychopharmacology, 1995, 117: 32-40).
Aktywność związków w tym modelu zawarta była w zakresie kilku mikrogramów/kg, co oznacza nieoczekiwanie większą aktywność (od 100-krotnie do 3000 razy) w porównaniu do związków opisanych poprzednio w opisach patentowych EP 0190472 i EP 0398413.
Ponadto, związki te wykazują działania także w modelach przewidujących antydepresyjną aktywność przy wyższych dawkach (test wymuszonego pływania, patrz na przykład: Porsolt RD, Anton G., Blavet N., Jalfre M., 1978, „Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments”, Eur. J. Pharmacol., 1978, 47: 379-391 i różnicowe wzmocnienie małych odpowiedzi w modelu u szczurów, patrz na przykła: McGuire PS, Seiden LS, „The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1980, 214: 635-641).
PL 198 857 B1
W zależ ności od stopnia agonizmu częściowego wzglę dem związków podrodziny receptora D2 dopaminy, związki te wykazują tendencję do zachowywania się tak, jak pełne agonisty receptora dopaminy w indukowanym zachowaniu się myszy podczas ich wspinania się lub, w obecności pełnego agonisty receptora dopaminy, zachowują się jak antagonista dopaminy w indukowanym zachowaniu się myszy podczas wspinania; patrz na przykład Costall B., Naylor RJ, Nohria V., „Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse”, Brit. J. Pharmacol., 1978, 63: 381-382; spowolnienie aktywności ruchowej, patrz na przykład: File SE, Hyde JRG, „A test of anxiety that distiguishes between the actions of benzodiapines and those of other minor tranquillisers or stimulants”, Pharmacol. Biochem. Behav., 1979, 11: 65-79).
Związki według wynalazku wykazują silne działanie na modelach zwierzęcych przewidujących aktywność przeciwparkinsonowską. Obejmują one indukowane przez 6-OH-DA zachowanie się szczurów podczas ich obracania się (Ungerstedt U., „6-OH-DA induced degeneration of central monoamine neurons”, Eur. J. Pharmacol., 1968, 5: 107-110); MPTP-lesioned Marmoset monkey, Namoto M., Jenner P., Marsden CD, „The dopamine agonist D2 agonist LY 141865 but not the D1 agonist agonist SKF 38393, reverses Parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the common Marmoset, Neurosci. Lett., 1985, 57: 37-41).
- Związki według wynalazku nie wykazują nieoczekiwanie niepożądanych działań ubocznych towarzyszących stosowanym obecnie lekom dopaminergiczycznym, włącznie z wywoływaniem stereotypii, nudności, zawrotów i wymiotów.
- Związki te są cenne w leczeniu dolegliwości lub chorób ośrodkowego układu nerwowego spowodowanych przez zaburzenia w układach dopaminergicznych i/lub serotonergicznych i/lub noradrenergicznych, jak na przykład: uzależnienia (włącznie z manią), zaburzeń lękowych (na przykład obejmujących uogólniony lęk, przestrach, obsesyjne zaburzenia przymusowe), depresja, autyzm, schizofrenia, choroba Parkinsona, zaburzenia świadomości i pamięci.
Odpowiednimi kwasami, z którymi związki według wynalazku mogą tworzyć dopuszczalne sole przez przyłączenie są na przykład następujące kwasy: kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwasy organiczne, takie jak kwas cytrynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas octowy, kwas benzoesowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy.
Związki o wzorze (I) mogą występować w postaci ich pochodnych, w których występuje grupa, która jest z łatwością usuwana po podaniu. Przykładami tych związków (stanowiących proleki) są na przykład związki zawierające jedną z następujących grup: grupę amidynową, grupę enaminową, zasadę Mannicha, pochodną hydroksymetylenową, pochodną karbaminianu O-acyloksymetylenu, karbaminian lub enaminon. Związki te i ich sole można przeprowadzić do postaci odpowiedniej do podawania za pomocą zwykłych sposobów, stosując takie substancje pomocnicze, jak ciekłe lub stałe materiały nośnikowe. Związki według wynalazku można otrzymywać sposobami stosowanymi w syntezie związków analogicznych.
Sposób A.
Związki o wzorze (I), w których -Z oznacza -N lub -C można otrzymać w wyniku reakcji odpowiedniego związku, w którym Q oznacza wodór, ze związkiem Q-Hal, w którym Q ma powyższe znaczenia i Hal oznacza halogen, korzystnie brom. Reakcję tę można przeprowadzać w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w obecności zasady, na przykład etylodiizopropyloaminy lub trietyloaminy.
Związki wyjściowe, w których Q oznacza wodór i -Z oznacza -N, są znane i można je otrzymywać, jak podano w opisie patentowym EP 0189612.
Związki wyjściowe, w których Q oznacza wodór i -Z oznacza -C, można otrzymywać, jak podano poniżej w schemacie A.i (związek III-H).
Sposób B.
Związki B1, to jest związki o wzorze (I), w których -Z oznacza =C, można otrzymywać sposobem podanym w następującym schemacie A.i:
PL 198 857 B1
Η
schemat A.i
Związek wyjściowy dla etapu (ii) można otrzymać sposobem postępowania opisanym w J. Org. Chem., 45, (1980)4789.
Etap (ii) można przeprowadzać sposobem opisanym w J.Org.Chem.,47, 1982, 2804.
Etap (iii) przeprowadza się sposobem znanym dla tego typu reakcji chemicznych.
Wynalazek przedstawiono w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1:
Ogólny sposób postępowania sposobem A.
a) Do 1 mmola halogenku Q-Hal wprowadzono 0,8 mmola I-H (-Z = -N) rozpuszczonego w 7,5 ml CH3CN. Następnie wprowadzono 0,43 ml (2,5 mmola) (izo-Pr)2NEt i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 h w temperaturze 85°C. Gdy mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojową, wprowadzono do niej 7,5 ml dichlorometanu, otrzymany roztwór wprowadzono na szczyt kolumny do ekstrakcji w fazie stałej (Varian 5 g, typ Si), a następnie frakcję zawierającą pożądany produkt wprowadzono na szczyt kolumny do ekstrakcji w fazie stałej (Varian 5 g, typ Strong Cationic Exchange (SCX) kondycjonowanej za pomocą MeOH, następnie kondycjonowanej za pomocą CH2Cl2), po czym kolumnę przemyto za pomocą MeOH. Następnie tę ostatnią kolumnę przemyto 2-krotnie za pomocą 0,1 M NH3/MeOH i eluowano 0,1 M NH3/MeOH. Eluat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, usuwając rozpuszczalnik i resztę (izo-Pr) 2NEt, otrzymując pożądany produkt.
Oczyszczanie można także przeprowadzić standardowymi sposobami chromatograficznymi. W jednym przypadku (to jest w przypadku A1) jako rozpuszczalnik stosowano dimetyloformamid (DMF), patrz poniżej.
b) 10,2 g (40 mmoli) I-H.HCl zawieszono w 150 ml DMF i do otrzymanej mieszaniny wprowadzono, jednocześnie mieszając, 21 ml (120 mmoli) (izo-Pr)2NEt.
Roztwór 7,0 g (41 mmoli) bromku benzylu w 25 ml DMF wprowadzono w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut; proces jest słabo egzotermiczny (5 - 10°C). Mieszano nadal w temperaturze pokojowej w ciągu 3 h po czym mieszaninę reakcyjną wlano do 700 ml wody. Następnie przeprowadzono ekstrakcję za pomocą 3 porcji po 250 ml octanu etylu, połączone frakcje organiczne przemyto 2-krotnie za pomocą 150 ml wody i wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 10,5 g surowego produktu.
Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (SiO2, eluent CH2Cl2/MeOH 98/2), otrzymując 8,5 g (69%) czystego produktu A1 w postaci wolnej zasady o temperaturze topnienia: 189 - 190°C.
PL 198 857 B1
Związki od A2 do A46 podane w tabeli A otrzymano analogicznie do procedury postępowania a) ze sposobu A.
T a b e l a A d = decomposition (rozkład) fb = free base (wolna zasada)
| położenia podstawników | ||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| związek | Hal | sól | temp. topn. °C | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| A1 | Br | fb | 189-90 | |||||
| A2 | Br | fb | 220-22 d | Br | ||||
| A3 | Br | fb | 170-2 d | F | F | F | F | F |
| A4 | Br | fb | 220-2 d | CN | ||||
| A5 | Br | fb | 130-2 d | OMe | ||||
| A6 | Br | fb | 223-5 d | SO3Me | ||||
| A7 | Br | fb | 235-7 d | Cl | Cl | |||
| A8 | Br | fb | 190-2 d | F | Me | |||
| A9 | Br | fb | 200-2 d | F | F | |||
| A10 | Br | fb | 122-4 d | SCF3 | ||||
| A11 | Br | fb | >250 d | Cl | Cl | |||
| A12 | Br | fb | 160-70 d | Me | ||||
| A13 | Cl | fb | 165-7 d | OMe | ||||
| A14 | Br | fb | 177-9 | F | F | |||
| A15 | Br | fb | 150-5 | OCF3 | ||||
| A16 | Br | fb | 146-8 | Br | ||||
| A17 | Br | fb | 193-5 | Br | OMe | |||
| A18 | Br | fb | 170-1 | F | F | F | ||
| A19 | Br | fb | 195-7 | F | F | |||
| A20 | Br | fb | 171-3 | OCF3 | ||||
| A21 | Br | fb | 191-6 d | Cl | Cl | |||
| A22 | Br | fb | 183-6 | Me | ||||
| A23 | Br | fb | 132-4 | CF3 | ||||
| A24 | Br | fb | 194-206 d | F | F | |||
| A25 | Br | fb | 124-7 | CF3 | ||||
| A26 | Br | fb | 184-6 | tBut |
PL 198 857 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| A27 | Br | fb | 216-8 d | Cl | ||||
| A28 | Br | fb | 115-20 | CF3 | F | |||
| A29 | Br | fb | 175-8 | CF3 | ||||
| A30 | Br | fb | 186-8 | Cl | CF3 | |||
| A31 | Br | fb | 197-200 | F | F | F | ||
| A32 | Br | fb | 159-63 | Br | ||||
| A33 | Cl | fb | 152-8 d | Me | Me | |||
| A34 | Br | fb | 178-83 | F | ||||
| A35 | Br | fb | 215-9 | CN | ||||
| A36 | Br | fb | 198-200 | Me | Me | |||
| A37 | Br | fb | 190-5 | Me | ||||
| A38 | Br | fb | 166-76 | CN | ||||
| A39 | Br | fb | 188-90 | CF3 | F | |||
| A40 | Br | fb | 210-4 | Cl | F | |||
| A41 | Br | fb | 180-6 | F | ||||
| A42 | Br | fb | 159-63 | F | ||||
| A43 | Br | fb | 178-80 | F | Cl |
T a b e l a A
| związek | Hal | sól | temp. topn., °C | Q |
| A44 | Cl | fb | 188-90 d | 2 -pirydylometyl |
| A45 | Cl | fb | 175-9 | 3 -pirydylometyl |
| A46 | Cl | fb | 230-5 d | 4 -pirydylometyl |
P r z y k ł a d 2:
Etap ii i etap iii (schemat A.i).
W oboję tnej atmosferze rozpuszczono 16,5 g (78,2 mmole) N-(tert-butyloksykarbonylo)-meta-fluoroaniliny w 230 ml suchego tetrahydrofuranu (THF), następnie roztwór ochłodzono do temperatury -75°C (suchy lód, aceton). Wprowadzono powoli, jednocześnie mieszając, roztwór tertbutylolitu w heptanie (okoł o 156 mmoli, 2 równoważ niki molowe), po czym mieszaninę reakcyjną w cią gu 0,5 h mieszano w temperaturze -70°C i następnie jeszcze w ciągu 2 h w temperaturze -25°C.
Mieszaninę reakcyjną doprowadzono ponownie do temperatury -75 °C i wprowadzono roztwór 14,4 ml (78 mmole, 1 równoważnik molowy) N-benzylopiperydonu w 25 ml suchego THF.
Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano jeszcze w cią gu 16 h. Następnie wprowadzono ostrożnie 250 ml 2 M HCl i tę mieszaninę ekstrahowano
3-krotnie za pomocą EtOAc. Warstwę wodną wlano, z jednoczesnym mieszaniem, do 84 g NaHCO3 i nastę pnie warstwę wodną ekstrahowano ponownie za pomocą EtOAc. Otrzymaną warstwę orga8
PL 198 857 B1 niczną wysuszono nad Na2SO4. Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 15 g ciemnożółtego oleju.
Metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent CH2Cl2/MeOH 9/1) otrzymano 7,5 g (około 30%) jasnożółtej pianki. Podczas mieszania 1 g pianki, roztarto w eterze etylowym i w małej objętości EtOAc.
Po 50 h odsączono stały materiał i przemyto go mieszaniną eter etylowy/heksan, otrzymując
0,5 g prawie białego ciała stałego x1, temperatura topnienia 125-128°C.
Etap iv (schemat A.i).
Rozpuszczono, podczas jednoczesnego mieszania, 6,3 g (19,4 mmole) związku x1 (schemat A.i.) w 250 ml dioksanu, następnie wprowadzono 150 ml stężonego HCl, otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 h.
Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i wlano ją do 140 g NaHCO3, następnie wprowadzono około 250 ml EtOAc oraz wodę w ilości wystarczającej do rozpuszczenia stałego materiału, przy pH>7.
Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną ekstrahowano 2-krotnie za pomocą EtOAc. Połączone 3 frakcje organiczne wysuszono nad Na2SO4.
Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 8 g ciemnożółtego oleju. Metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, eluent CH2Cl2/MeOH9/1) otrzymano 4,56 g (około 30%) prawie białego produktu. Zawieszono go w heksanie i mieszano w ciągu 20 h.
Po odsączeniu i wysuszeniu pozostałości, otrzymano 3,5 g (59%) białego ciała stałego B1, w postaci wolnej zasady, temperatura topnienia około 153°C.
P r z y k ł a d 3.
Wytwarzanie związku przejściowego III-H według schematu A. i.
Etap v (schemat A.i.).
2,71 g (8,9 mmole) związku B1 według schematu A. i. rozpuszczono w 250 ml bezwodnego EtOH. Do roztworu wprowadzono 0,6 g 20% Pd(OH)2 na węglu, po czym mieszaninę reakcyjną uwodorniono w ciągu 18 h w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono (hyflo supercel) i pozostałość (hyflo) przemyto mieszaniną metanol/trietyloamina 97/3. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,87 g prawie białego ciała stałego, które zawieszono w EtOAc i mieszano w ciągu 20 h.
Po odsączeniu i wysuszeniu ciała stałego, otrzymano 1,56 g (81%) związku przejściowego III-H (schemat A. i.).
Związki o wzorze ogólnym I ze względu na swoje właściwości są stosowane do wytwarzania leków do leczenia wymienionych powyżej chorób.
Przykładowy środek farmaceutyczny zawierający związki o wzorze I jako substancję czynną ma następujący skład
| Składnik | Zawartość (% wagowy) |
| Związek o wzorze I (związek A1) | 5% |
| Laktoza (DCL II) | 59% |
| Celuloza mikrokrystaliczna Avicel (PH 101) | 29% |
| SSG (sól sodowa glikolanu skrobi) | 3% |
| Poliwinylopirolidon (PVP) 29/32 | 3% |
| Stearynian magnezu | 1% |
| 100% |
PL 198 857 B1
Claims (9)
1. Nowe związki piperazynowe i piperydynowe o wzorze (I)
Q w którym
-Z oznacza -C, =C lub -N,
Q oznacza benzyl lub 2-, 3- lub 4-pirydylometyl, które to grupy mogą być podstawione jednym lub kilku podstawnikami z grupy obejmującej halogen, grupę cyjanową, (1C-3C) alkoksylową, CF3, OCF3, SCF3, (1C-4C) alkilową lub (1C- 3C) alkilosulfonylową i ich sole.
2. Związki według zastrz. 1, w których Q oznacza podstawiony lub niepodstawiony benzyl i -Z ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
3. Związki według zastrz. 2, w których Q oznacza benzyl i -Z oznacza -N które przedstawia wzór
4. Sposób wytwarzania nowych związków piperazynowych i piperydynowych o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (Ia) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Q-Hal, w którym Q ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 a Hal oznacza halogen, w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl i w obecności zasady takiej jak etylodiizopropyloamina lub trietyloamina.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden nowy związek piperazynowy i piperydynowy o wzorze (I) określony w zastrzeżeniu 1.
6. Zastosowanie nowych związków piperazynowych piperydynowych o wzorze (I) określonych w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego (CNS).
7. Zastosowanie według zastrz.6, znamienne tym, że zaburzeniami centralnego układu nerwowego są lęki i/lub depresje.
8. Zastosowanie według zastrz.6, znamienne tym, że zaburzeniami centralnego układu nerwowego jest choroba Parkinsona.
9. Zastosowanie według zastrz.6, znamienne tym, że zaburzeniami centralnego układu nerwowego są uzależnienia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00201699 | 2000-05-12 | ||
| PCT/EP2001/005320 WO2001085725A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Piperazine and piperidine compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358201A1 PL358201A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL198857B1 true PL198857B1 (pl) | 2008-07-31 |
Family
ID=8171488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358201A PL198857B1 (pl) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Nowe związki piperazynowe i piperydynowe, sposób wytwarzania nowych związków piperazynowych i piperydynowych, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz zastosowanie tych związków |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6911448B2 (pl) |
| EP (1) | EP1283838B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003532729A (pl) |
| CN (1) | CN1174979C (pl) |
| AR (1) | AR028443A1 (pl) |
| AT (1) | ATE255578T1 (pl) |
| AU (2) | AU2001263927B2 (pl) |
| BR (1) | BR0110592A (pl) |
| CA (1) | CA2405971C (pl) |
| CZ (1) | CZ301464B6 (pl) |
| DE (1) | DE60101386T2 (pl) |
| DK (1) | DK1283838T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ3370A1 (pl) |
| ES (1) | ES2211809T3 (pl) |
| HK (1) | HK1055952A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0302016A2 (pl) |
| IL (2) | IL152177A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02011084A (pl) |
| NO (1) | NO323778B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ522116A (pl) |
| PL (1) | PL198857B1 (pl) |
| PT (1) | PT1283838E (pl) |
| RU (1) | RU2261250C2 (pl) |
| SK (1) | SK286778B6 (pl) |
| TR (1) | TR200302294T4 (pl) |
| UA (1) | UA72337C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001085725A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200208537B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ522116A (en) * | 2000-05-12 | 2004-04-30 | Solvay Pharmaceuticals B | Piperazine and piperidine compounds that have partial agonism towards dopamine D2-receptor subfamily and affinity for relevant serotonin and/or noradrenergic receptors |
| DE60231507D1 (de) | 2001-07-20 | 2010-07-01 | Psychogenics Inc | Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten |
| WO2004000837A1 (ja) * | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 新規なベンズオキサゾリノン誘導体 |
| ES2232292B1 (es) * | 2003-07-30 | 2006-11-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona, su preparacion y uso como medicamentos. |
| US7596407B2 (en) | 2004-03-26 | 2009-09-29 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| EP1595542A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-11-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Transdermal iontophoretic delivery of piperazinyl-2(3H)-benzoxazolone compounds |
| AR058022A1 (es) * | 2005-08-22 | 2008-01-23 | Solvay Pharm Bv | Derivados de benzooxazoles, composiciones farmaceuticas y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso. |
| RU2394821C2 (ru) * | 2005-08-22 | 2010-07-20 | Солвей Фармасьютикал Б.В. | N-оксиды как пролекарства производных пиперазина и пиперидина |
| US7750013B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-06 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives |
| US20070275977A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-29 | Van Aar Marcel P | N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives |
| US8106056B2 (en) | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| WO2008068185A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists |
| AU2007329066B2 (en) | 2006-12-07 | 2012-04-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives |
| KR20090078367A (ko) | 2006-12-08 | 2009-07-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인돌 |
| EP2089381B1 (en) | 2006-12-08 | 2010-06-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Indoles which act as via receptor antagonists |
| KR20090082502A (ko) | 2006-12-22 | 2009-07-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 스피로-피페리딘 유도체 |
| US20110105523A1 (en) * | 2008-01-15 | 2011-05-05 | Van Stuivenberg Herman H | Bifeprunox derivatives |
| CA3034895A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Exciva Ug (Haftungsbeschrankt) | Compositions and methods thereof |
| SG11202100680WA (en) * | 2018-07-27 | 2021-02-25 | Chugoku Marine Paints | Antifouling paint composition, antifouling coating, substrate with antifouling coating, production method thereof, and repair method |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60126275A (ja) * | 1983-12-13 | 1985-07-05 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾ−ル誘導体 |
| FR2567884B1 (fr) | 1984-07-19 | 1987-03-06 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| ATE81975T1 (de) | 1984-12-21 | 1992-11-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit psychotroper wirkung. |
| ATE44528T1 (de) | 1984-12-21 | 1989-07-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung. |
| BRPI9708389B8 (pt) * | 1996-03-29 | 2015-12-08 | Duphar Int Res | compostos de piperazina e piperidina, composições farmacêuticas. |
| GB9811879D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| UA71590C2 (en) * | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| NZ522116A (en) * | 2000-05-12 | 2004-04-30 | Solvay Pharmaceuticals B | Piperazine and piperidine compounds that have partial agonism towards dopamine D2-receptor subfamily and affinity for relevant serotonin and/or noradrenergic receptors |
| CA2405758A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Use of compounds having combined dopamine d2, 5-ht1a and alpha adrenoreceptor agonistic action for treating cns disorders |
-
2001
- 2001-05-10 NZ NZ522116A patent/NZ522116A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DK DK01938214T patent/DK1283838T3/da active
- 2001-05-10 HU HU0302016A patent/HUP0302016A2/hu unknown
- 2001-05-10 EP EP01938214A patent/EP1283838B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 DE DE60101386T patent/DE60101386T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 MX MXPA02011084A patent/MXPA02011084A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 TR TR2003/02294T patent/TR200302294T4/xx unknown
- 2001-05-10 IL IL15217701A patent/IL152177A0/xx unknown
- 2001-05-10 PT PT01938214T patent/PT1283838E/pt unknown
- 2001-05-10 RU RU2002133458/04A patent/RU2261250C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 JP JP2001582326A patent/JP2003532729A/ja not_active Ceased
- 2001-05-10 CA CA2405971A patent/CA2405971C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 CN CNB018093302A patent/CN1174979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 US US10/257,677 patent/US6911448B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 AU AU2001263927A patent/AU2001263927B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 AT AT01938214T patent/ATE255578T1/de active
- 2001-05-10 AU AU6392701A patent/AU6392701A/xx active Pending
- 2001-05-10 CZ CZ20023721A patent/CZ301464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 WO PCT/EP2001/005320 patent/WO2001085725A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 SK SK1587-2002A patent/SK286778B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 DZ DZ013370A patent/DZ3370A1/xx active
- 2001-05-10 PL PL358201A patent/PL198857B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 BR BR0110592-2A patent/BR0110592A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 ES ES01938214T patent/ES2211809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-11 AR ARP010102239A patent/AR028443A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-05 UA UA2002129990A patent/UA72337C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-08 IL IL152177A patent/IL152177A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-22 ZA ZA200208537A patent/ZA200208537B/en unknown
- 2002-11-08 NO NO20025365A patent/NO323778B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-12 HK HK03108190A patent/HK1055952A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-16 US US11/129,465 patent/US7297699B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7297699B2 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
| EP1131308B1 (en) | New piperazine and piperidine compounds | |
| SK133198A3 (en) | Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2001263927A1 (en) | Piperazine and piperidine compounds | |
| CA2587381A1 (en) | Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition | |
| NZ264810A (en) | 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]piperazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| KR100791799B1 (ko) | 피페라진 및 피페리딘 화합물 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120510 |