KR20090082502A - 스피로-피페리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 V1a 수용체 길항제로서의 신규한 스피로-피페리딘 유도체, 이들의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 불안증 및 우울 장애 및 기타 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 기재된다:
화학식 I
Figure 112009037092554-PCT00075
상기 식에서, R1 내지 R5, R5', R7 내지 R9, R7', R8', X 및 Y는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

스피로-피페리딘 유도체{SPIRO-PIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 V1a 수용체 길항제로서의 신규한 스피로-피페리딘 유도체, 이들의 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 불안증 및 우울 장애 및 기타 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00001
상기 식에서,
X는 O이고 Y는 C=O이거나, X는 O이고 Y는 CH2이거나, X는 C=O이고 Y는 NR6이거나, X 는 CH2이고 Y는 O이거나, X-Y는 CH=CH이거나, X-Y는 CH2-CH2이거나, X는 C=O이고 Y는 O이거나, X는 CH2이고 Y는 NR6이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로; OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬; 할로-C1-6-알킬; OH로 임의로 치환되는 C1-6-알콕시; 또는 할로-C1-6-알콕시이고;
R5 및 R5'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R7, R7' R8, R8', 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 할로; 할로-C1-6-알킬; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 니트로; 또는 시아노 중에서 선택되거나,
R7과 R8, R7'과 R8', R8과 R9, 또는 R8'과 R9는 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
이때, -R7-R8- 또는 -R7'-R8'-은,
-N(R10)-N=CH-, 또는 -CH=N-N(R10)-(여기서, R10은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-N(R11)-CH=CH-, 또는 -CH=CH-N(R11)-(여기서, R11은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이거나,
-O-(CR16R16')n-O-(여기서, n은 1 또는 2이고, R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-N(R17)-CH=N- 또는 -N=CH-N(R17)-(여기서, R17은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-N(R18)-C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-N(R18)-(여기서, R18은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이다.
화학식 I의 화합물은 후술되는 방법, 실시예에서 제공되는 방법, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계를 위한 적당한 반응 조건은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법, 문단에서 인용하는 참고문헌에 기술된 방법, 실시예의 방법, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 활성을 보유하며, 특히 이들은 V1a 수용체 활성의 조절자이다. 보다 구체적으로, 화합물은 V1a 수용체의 길항제이다.
바소프레신은 시상하부의 뇌실곁핵에 의해 주로 제조되는 9개의 아미노산 펩 타이드이다. 클래스 I G-단백질 커플링된 수용체에 속하는 3개의 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되며, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되고, V2 수용체는 신장에서 발현되며, 여기서 이들은 수분 분비 및 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개한다.
주변부에서, 바소프레신은 신경호르몬으로서 작용하고, 혈관수축, 글리코겐 분해 및 항이뇨를 자극한다. 뇌에서, 바소프레신은 신경조절자로서 작용하고 스트레스 중에 편도에서 증가한다(문헌[Ebner, K., C. T. Wotjak, et al.(2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8] 참조). V1a 수용체는 뇌에서, 구체적으로 불안을 조정하는데 중요한 역할을 하는, 해마, 외측 중격, 및 편도와 같은 변연 영역에서 광범위하게 발현된다. 실로, V1a 녹-아웃 쥐는 플러스-메이즈, 오픈 필드 명암 상자(plus maze, open field and light dark box)에서 불안한 거동의 감소를 나타냈다(문헌[Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al.(2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology] 참조). 중격내 안티센스 올리고뉴클레오타이드 주입을 사용하는 V1a 수용체의 하향 조절은 또한 불안한 거동의 감소를 유발한다(문헌[Landgraf, R., R.gerstberger, et al.(1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39] 참조).
V1a 수용체는 또한 고립로 핵에서의 혈압 및 심장 속도를 전신적으로 조절함으로써 뇌에서의 바소프레신의 심혈관 효과를 매개한다(문헌[Michelini, L. C. and M. Morris(1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211] 참조). 주변부에서, 이는 혈관 평활근의 수축을 감소하고, V1a 수용체의 만성적 억제는 심근 경색 래트에서 혈류역학 파라미터를 개선한다(문헌[(Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al.(2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)] 참조).
따라서, 본 발명의 목적은 V1a 수용체 조절제, 특히 V1a 수용체 길항제로서 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 길항제는 월경통, 고혈압, 만성 심장기능상실, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박 반응성 장애, 불안증 및 우울 장애의 상태에 대한 치료제로서 유용하다.
본원의 기재에 있어서, "알킬"이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 기와의 조합된 형태로, 분지쇄형 또는 직쇄형 일가 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-6-알킬"은 탄소수가 1 내지 6인, 포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필-, n-뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸의 이성질체 등을 들 수 있다. C1-6 알킬의 바람직한 하부-그룹은 C1-4-알킬, 즉 탄소수가 1 내지 4인 알킬이다.
본 발명에서, "알킬렌"이란, 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 구체적으로, "C1-6-알킬렌"이란, 탄소수가 1 내지 6인 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수가 3 내지 6인 분지쇄형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, n-프로필렌, 2-메틸프로필렌 등을 의미한다.
본 발명의 기재에서, "알콕시" 및 "C1-6-알콕시"란, 화학식 R'-O(여기서, R'은 앞서 정의한 바와 같은 알킬 또는 C1-6-알킬이다)의 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 3급-뷰톡시, 2급-뷰톡시 등을 들 수 있다. C1-6 알콕시의 바람직한 하부-그룹 및 여전히 보다 바람직한 알콕시기는 메톡시 및/또는 에톡시이다.
본 발명의 기재에 있어서, "티오알킬" 및 "C1-6 티오알킬"이란, R'-S의 기(여기서, R'은 앞서 정의한 바와 같은 알킬 또는 C1-6-알킬이다)를 지칭한다.
"C1-6-하이드록시알킬" 또는 "OH로 치환되는 C1-6-알킬"이란, 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록실 기에 의해 치환되는, 앞서 정의한 바와 같은 C1-6 알킬기를 의미한다.
"C1-6-시아노알킬" 또는 "CN에 의해 치환되는 C1-6-알킬"이란, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 CN기에 의해 치환되는, 앞서 정의한 바와 같은 C1-6-알킬기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"이란 용어는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 지칭하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"할로-C1-6-알킬"이란, "C1-6-할로알킬" 또는 "할로에 의해 치환되는 C1-6-알킬"의 동의어이고, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환되는, 앞서 정의한 바와 같은 C1-6-알킬 기를 의미한다. 할로-C1-6-알킬의 예로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실 및 하기 실시예에 의해 구체적으로 설명되는 기를 의미한다. 이들 중, 바람직한 할로-C1-6-알킬기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 -에틸이다.
"할로-C1-6-알콕시"란, "C1-6-할로알콕시" 또는 "할로에 의해 치환되는 C1-6-알콕시"의 동의어이고, 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환되는, 앞서 정의한 바와 같은 C1-6-알콕시 기를 의미한다. 이들 중, 바람직한 할로겐화 알콕시 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 -에톡시이다.
"C2-12-알케닐"이란 용어는, 단독으로 또는 조합된 형태로, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 12의 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 잔기를 의미한다. C2-12 알킬렌의 바람직한 하부-그룹은 C2-6-알케닐이다. 바람직한 알케닐 기의 예로는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일(알릴), 뷰텐-1-일, 뷰텐-2-일, 뷰텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헥센-4-일 및 헥센-5-일 및 본원의 하기 실시예에 의해 예시된 구체적인 기이다.
"하나 이상"의 치환기란, 바람직하게는 고리 당 하나, 2개 또는 3개의 선택적인 치환기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란, 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 의미한다.
"서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하다"라는 용어는, 서로 오르쏘-위치에 위치하는 페닐 고리의 잔기가 페닐기에 접합하는 고리를 형성할 수 있음을 의미한다.
본 발명은 추가로 본원의 화합물의 개별적인 광학 이성질체 및 이들의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009037092554-PCT00002
상기 식에서,
X는 O이고 Y는 C=O이거나, X는 O이고 Y는 CH2이거나, X는 C=O이고 Y는 NR6이거나, X는 CH2이고 Y는 O이거나, X-Y는 CH=CH이거나, X-Y는 CH2-CH2이거나, X는 C=O이고 Y는 O이거나, X는 CH2이고 Y는 NR6이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로; OH로 임의로 치환되는 C1-6-알킬; 할로-C1-6-알킬; OH로 임의로 치환되는 C1-6-알콕시; 또는 할로-C1-6-알콕시이고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R7, R7' R8, R8', 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 할로; 할로-C1-6-알킬; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 니트로; 또는 시아노 중에서 선택되거나,
R7과 R8, R7'과 R8', R8과 R9, 또는 R8'과 R9는 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
이때, -R7-R8- 또는 -R7'-R8'-은,
-N(R10)-N=CH-, 또는 -CH=N-N(R10)-(여기서, R10은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-N(R11)-CH=CH-, 또는 -CH=CH-N(R11)-(여기서, R11은 수소 또는 C1 -6-알킬이다)이거나,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이거나,
-O-(CR16R16')n-O-(여기서, n은 1 또는 2이고, R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1 -6-알킬이다)이거나,
-N(R17)-CH=N- 또는 -N=CH-N(R17)-(여기서, R17은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-N(R18)-C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-N(R18)-(여기서, R18은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, OH에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알킬, 또는 OH에 의해 임의로 치환되는 C1-6-알콕시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 수소 또는 할로, 바람직하게는 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 수소, 할로 또는 C1-6-알콕시이고, 바람직하게는 수소, 플루오로, 브로모 또는 메톡시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 수소, 할로, 또는 OH로 임의로 치환되는 C1-6-알콕시; 바람직하게는 수소, 클로로, 브로모, 메톡시 또는 -O(CH2)2OH이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 수소 또는 C1-6-알킬; 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, 모든 R1 내지 R4는 수소이다.
특정 실시양태에서, R1 내지 R4 중 하나의 잔기는 할로이고, 나머지는 수소이다.
특정 실시양태에서, R1 내지 R4 중 하나의 잔기는 C1-6-알킬, 바람직하게는 메틸이고, 나머지는 수소이다.
특정 실시양태에서, R1 내지 R4 중 하나의 잔기는 OH로 임의로 치환되는 C1-6-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 -O(CH2)2OH이고, 나머지는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5 및 R5'은 둘다 수소이고, 본 발명의 다른 실시양태에서, R5 및 R5'은 둘다 메틸이고, 본 발명의 다른 실시양태에서, R5는 수소이고 R5'은 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 수소이고, R5'은 메틸이고, X는 O이고, Y는 C=O이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고, 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7 및 R7' 둘다는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7 및 R7'중 하나는 수소이고, 나머지는 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7 및 R7'은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7 및 R7'중 하나는 수소이고 나머지는 할로, 바람직하게는 클로로이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 및 R8'은 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 및 R8'은 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6-알콕시이고, 바람직하게는 수소, 클로로, 에톡시 또는 메톡시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7과 R8 또는 R7'과 R8'은 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고, 이때 -R7-R8- 또는 -R7결과, -N(R10)-N=CH-, 또는 -CH=N-N(R10)-(여기서, R10은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나; -N(R11)-CH=CH-, 또는 -CH=CH-N(R11)-(여기서, R11은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나; -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 독립적으로 선택된다)이거나; -O-(CR16R16')n-O-(여기서, n은 1 또는 2이고, R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이다)이거나; -N(R17)-CH=N- 또는 -N=CH-N(R17)-(여기서, R17은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7과 R8은 서로 결합하여 전술한 바와 같이 페닐기와 고리를 형성하고, 여기서 R9, R8' 및 R7'은 수소이거나; R9 및 R7'은 수소이고 R8'은 할로, 바람직하게는 클로로이거나; R9 및 R7'은 수소이고, R8'은 C1-6-알콕시, 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7과 R8'은 서로 결합하여 전술한 바와 같이 페닐기와 고리를 형성하고, 여기서 R9, R8 및 R7은 수소이거나; R9 및 R7은 수소이고 R8은 할로, 바람직하게는 클로로이거나; R9 및 R7은 수소이고 R8은 C1-6-알콕시, 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은 할로, 바람직하게는 클로로이고 R9, R7' 및 R8'은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 수소, 할로, 또는 C1-6-알킬, 바람직하게는 수소, 클로로 또는 3급-뷰틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8과 R9 또는 R8'과 R9는 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고, 이때, -R8-R9- 또는 -R8'-R9-는 -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이거나; -N(R18)-C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-N(R18)-(여기서, R18은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8과 R9는 서로 결합하여 전술한 바와 같이 페닐기와 고리를 형성하고, R7, R8'및 R7'은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8'과 R9는 서로 결합하여 전술한 바와 같이 페닐기와 고리를 형성하고, R7, R8 및 R7'은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 및 R9는 할로, 바람직하게는 클로로이고, R7, R7' 및 R8'은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8' 및 R9는 할로, 바람직하게는 클로로이고, R7, R7' 및 R8''은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 C1-6-알킬 또는 할로, 바람직하게는 3급-뷰틸 또는 클로로이고, R7, R7', R8, 및 R8'은 수소이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R8 및 R9가 할로이거나; R8과 R9가 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고, 여기서 -R8-R9-가 -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이고, R7, R7' 및 R8'이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, R8' 및 R9가 할로이거나, R8'과 R9가 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고, 이때, -R8-R9-가 -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15가 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이고, R7, R7' 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
바람직하게는, R7, R7', R8, R8' 및 R9는 동시에 수소가 아니다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009037092554-PCT00003
상기 식에서,
X는 O이고 Y는 C=O이거나, X는 O이고 Y는 CH2이거나, X는 C=O이고 Y는 NR6이거나, X는 CH2이고 Y는 O이거나, X-Y는 CH=CH이거나, X-Y는 CH2-CH2이거나, X는 C=O이고 Y는 O이거나, X는 CH2이고 Y는 NR6이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로; OH로 임의로 치환되는 C1-6-알킬; 할로-C1-6-알킬; OH로 임의로 치환되는 C1-6-알콕시; 또는 할로-C1-6-알콕시이고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R7 및 R7'은 각각 독립적으로 수소; 할로; 할로-C1-6-알킬; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 니트로; 또는 시아노 중에서 선택되고;
R8과 R8'은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알콕시, 니트로 또는 시아노 중에서 선택되고;
R7과 R8, 또는 R7'과 R8'은 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
이때, -R7-R8- 또는 -R7'-R8'-은,
-N(R10)-N=CH-, 또는 -CH=N-N(R10)-(여기서, R10은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-N(R11)-CH=CH-, 또는 -CH=CH-N(R11)-(여기서, R11은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이거나,
-O-(CR16R16')n-O-(여기서, n은 1 또는 2이고, R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1 -6-알킬이다)이거나,
-N(R17)-CH=N- 또는 -N=CH-N(R17)-(여기서, R17은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이고;
R9는 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로 또는 시아노이고;
R8과 R9, 또는 R8'과 R9는 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
이때, -R8-R9- 또는 -R8'-R9-은, -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이거나,
-N(R18)-C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-N(R18)-(여기서, R18은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009037092554-PCT00004
상기 식에서,
X는 O이고 Y는 C=O이거나, X는 O이고 Y는 CH2이거나, X는 C=O이고 Y는 NR6이거나, X는 CH2이고 Y는 O이거나, X-Y는 CH=CH이거나, X-Y는 CH2-CH2이거나, X는 C=O이고 Y는 O이거나, X는 CH2이고 Y는 NR6이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로; 또는 OH로 임의로 치환되는 C1-6-알콕시이고;
R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R7 및 R7'은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;
R8 및 R8'은 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 C1-6-알콕시이고;
R7과 R8 또는 R7'과 R8'은 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
이때, -R7-R8- 또는 -R7'-R8'-은,
-N(R10)-N=CH-, 또는 -CH=N-N(R10)-(여기서, R10은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-N(R11)-CH=CH-, 또는 -CH=CH-N(R11)-(여기서, R11은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이거나,
-O-(CR16R16')n-O-(여기서, n은 1 또는 2이고, R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이다)이거나,
-N(R17)-CH=N- 또는 -N=CH-N(R17)-(여기서, R17은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이고;
R9는 수소, 할로, 또는 C1-6-알킬이고;
R8과 R9 또는 R8'과 R9은 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
이때, -R8-R9- 또는 -R8'-R9-는 -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-(여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택된다)이거나,
-N(R18)-C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-N(R18)-(여기서, R18은 수소 또는 C1-6-알킬이다)이다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00005
상기 식에서, R1 내지 R5' 및 R7 내지 R9는 앞서 개시한 바와 같은 임의의 조합으로 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00006
상기 식에서, R1 내지 R5' 및 R7 내지 R9는 전술한 바와 같은 임의의 조합으로 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ic의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00007
상기 식에서, R1 내지 R9는 전술한 바와 같은 임의의 조합으로 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Id의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00008
여기서, R1 내지 R5' 및 R7 내지 R9는 전술한 바와 같은 임의의 조합으로 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ie의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00009
상기 식에서, R1 내지 R5' 및 R7 내지 R9는 전술한 바와 같은 임의의 조합으로 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 If의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00010
상기 식에서, R1 내지 R5' 및 R7 내지 R9는 전술한 바와 같은 임의의 조합으로 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ig의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00011
상기 식에서, R1 내지 R5' 및 R7 내지 R9는 전술한 바와 같은 임의의 조합으로 정의된 바와 같다.
본 발명의 실시양태는 하기 화학식 Ih의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009037092554-PCT00012
상기 식에서, R1 내지 R9는 전술한 바와 같은 임의의 조합으로 정의된 바와 같다.
화학식 Ia 내지 화학식 Ih 중 임의의 화합물은 앞서 정의한 바와 같은 R1 내지 R9 잔기 중 임의의 잔기 또는 이들의 조합일 수 있다.
바람직한 화합물은 화학식 Ia 내지 If의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예의 화합물이다. 하기 화합물이 보다 바람직하다:
6-메톡시-1'-(2-나프토일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
1'-(4-3급 뷰틸벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘],
1'-[(5-메톡시-1H-인돌-7-일)카보닐]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘],
5-브로모-1'-(2-나프토일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
1'-(2-나프토일)스피로[인덴-1,4'-피페리딘], 및
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘].
본 발명은 또한, 월경통, 고혈압, 만성 심장기능상실, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박 반응성 장애, 불안증 및 우울 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 월경통, 고혈압, 만성 심장기능상실, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박 반응성 장애, 불안증 및 우울 장애에 유용한 것으로, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한, 월경통, 고혈압, 만성 심장기능상실, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박 반응성 장애, 불안증 및 우울 장애에 유용한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih의 화합물의 용도를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIb의 산 염화물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112009037092554-PCT00013
Figure 112009037092554-PCT00014
상기 식에서, R1 내지 R10, X 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
화학식 II
Figure 112009037092554-PCT00015
Figure 112009037092554-PCT00016
상기 식에서, R1 내지 R10, X 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 합성은 후술되는 실시예에서 보다 상세하게 설명할 것이다.
본 발명의 화합물은, 후술하는 바와 같이, 검출될 수 있는 V1a 활성을 나타낸다.
V1a 활성
재료 및 방법:
인간 V1a 수용체는 전체 인간 간의 RNA으로부터 RT-PCR에 의해 클로닝하였다. 증폭된 서열의 동일성을 확인하기 위해서 서열분석(sequencing)한 후, 코딩 서열을 발현 벡터에서 서브-클로닝하였다. 본 발명에 따른 화합물의 인간 V1a 수 용체에 대한 친화성을 입증하기 위해서, 결합에 대한 연구를 수행하였다. 세포막은 발현 벡터에 의해 일시적으로 트랜스펙션된 HEK293으로부터 제조하고 하기 프로토콜에 따라 20 리터들이의 발효통에서 성장시켰다.
50g의 세포를 30ml의 새롭게 제조된 빙냉 라이시스(lysis) 완충액(50mM HEPES, 1mM EDTA, 10mM MgCl2, pH 7.4로 조절됨, 프로테아제 억제제의 완전 칵테일(로슈 다이그노스틱스(Roche Diagnostics)) 첨가)에 현탁시켰다. 1분 동안 폴리트론으로 균질화하고 80%의 강도에서 2×2분 동안 얼음위에서 초음파 처리(sonicate)하였다(바이브라셀 소니케이터(Vibracell sonicator)). 상기 제제는 4℃에서 500g으로 20분 동안 원심분리하고, 펠렛트는 폐기하고, 상청액은 4℃에서 43,000g으로 1시간 동안 원심분리하였다. 펠렛은 12.5㎖의 라이시스 완충액 + 12.5㎖의 수크로즈 20%에 재현탁시키고, 1 내지 2분 동안 폴리트론을 사용하여 균질화하였다. 단백질 농도는 브래드포드법(Bradford method)에 의해 측정하고, 액적은 사용하기 전까지 -80℃에서 보관하였다. 결합 연구를 위해서, 60mg의 이트륨 실리케이트 SPA 비드(아머샴(Amersham))는, 혼합하면서, 15분 동안 결합 완충액(50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 10mM MgCl2)내 막의 액적과 혼합하였다. 그다음, 50㎕의 비드/막 혼합물을 96웰 플레이트의 각각에 웰에 첨가하고, 그다음 50㎕의 4nM 3H-바소프레신(아메리칸 라디오라벨 케미칼(American Radiolabelled Chemicals))을 첨가하였다. 전체 결합도 측정을 위해서, 100㎕의 결합 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 비-특이적 결합을 위해서, 100㎕의 8.4mM의 찬 바소프레신 을 첨가하고, 컴파운드 시험을 위해서, 2% DMSO에 각각의 화합물의 일련의 희석액을 100㎕씩 첨가하였다. 플레이트는 상온에서 1시간 동안 배양하고, 1000g으로 1분 동안 원심분리하고, 팩커드 탑 카운트(Packard Top Count)로 계수하였다. 비-특이적 결합 수를 각각의 웰로부터 빼고 데이터는 100%에서의 최대 특이적 결합 세트에 대해 일반화하였다. IC 50을 계산하기 위해서, 비선형 회귀 모델(XLfit)을 사용하여 피팅하고, 쳉-프루소프 식(Cheng-Prussoff equation)을 사용하여 Ki를 계산하였다.
Figure 112009037092554-PCT00017
화학식 I 및 Ia 내지 If의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은, 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들면, 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액제, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 예를 들면, 좌약의 형태로 직장 내로 투여되거나, 예를 들면 주사액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I 및 Ia 내지 Ig의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은, 정제, 피복정, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액을 위한 적당한 부형제로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 들 수 있다.
좌약에 적합한 부형제로는, 예를 들면, 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 투여시, 1인당 약 10 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물인 1일 투여량이 적당하지만, 전술한 상한치는 필요한 경우 증가될 수도 있다.
하기 실시예는, 본 발명의 제한 없이, 본 발명을 추가적으로 설명하기 위해 제공된다. 모든 온도의 단위는 ℃이다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112009037092554-PCT00018
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112009037092554-PCT00019
활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 우선 혼합기에서 혼합하고, 그다음 분쇄기에서 혼합하였다. 그다음, 혼합물을 혼합기로 되돌리고, 여기에 활석을 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 혼합물은 기계를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112009037092554-PCT00020
좌약 매스를 유리 또는 강 용기에서 용융하고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각시켰다. 그다음, 여기에 미분된 활성 성분을 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 혼합물을 적당한 크기의 좌약 모듈에 붓고, 냉각시키고, 그다음, 모듈로부터 좌약을 제거하고, 왁스지 또는 금속 호일에 개별 포장하였다.
하기에서, 화학식 I의 화합물의 합성을 추가로 설명한다.
하기 일반 반응식 A는 일반 방법 1에 따른 본 발명의 화합물의 제조방법의 예이다:
일반 반응식 A
Figure 112009037092554-PCT00021
일반 방법 1 - 산 염화물에 의한 아마이드 커플링
DMF내 아민(1당량), 산 염화물(1당량) 및 DIPEA(1.5당량)의 용액을 14시간 동안 상온에서 교반한다. 혼합물을 농축하고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
하기 일반 반응식 B는 일반 방법 2에 따른 본 발명의 화합물의 제조방법의 예이다:
Figure 112009037092554-PCT00022
일반 방법 2 - 카복실산에 의한 아마이드 커플링
DMF내 산(1당량) 및 HATU(1당량)의 용액을 상온에서 30분 동안 교반하고, DMF내 아민(1당량) 및 DIPEA(2당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간동안 상온에서 진탕한다. 혼합물을 농축하고, 제조용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
실시예 1
6-메톡시-1'-(2-나프토일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온:
Figure 112009037092554-PCT00023
일반 방법 1에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호 참조)
- 산 염화물: 나프탈렌-2-카보닐 클로라이드
ES-MS m/e(%): 388.4(M+H+).
실시예 2
1'-(4-3급-뷰틸벤조일)-6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00024
일반 방법 1에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산 염화물: 4-3급-뷰틸-벤조일 클로라이드
ES-MS m/e(%): 398.4(M+H+).
실시예 3
Rac-(1R, 3'S)-1'-(4-3급-뷰틸벤조일)-3'-메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00025
일반 방법 1에 따른 아마이드 커플링:
-아민: rac-(1R, 3'S)-3'-메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(국제특허 공개공보 제 WO 9929696 호에 기재됨)
-산 염화물: 4-3급-뷰틸-벤조일 클로라이드
ES-MS m/e(%): 378.5(M+H+).
실시예 4
1'-(4-3급-뷰틸벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00026
일반 방법 1에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(문헌[Journal of Organic Chemistry (1976), 41(15), 2628-33]에 기재됨)
-산 염화물: 4-3급-뷰틸-벤조일 클로라이드
ES-MS m/e(%): 364.5(M+H+).
실시예 5
5-메톡시-1'-(2-나프토일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00027
일반 방법 1에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산 염화물: 나프탈렌-2-카보닐 클로라이드
ES-MS m/e(%): 388.5(M+H+).
실시예 6
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00028
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(문헌[Journal of Organic Chemistry (1976), 41(15), 2628-33] 참조)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 376.4(M+H+).
실시예 7
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00029
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 406.4(M+H+).
실시예 8
6-클로로-1'-(3,4-다이클로로벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00030
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 410.3(M+H+).
실시예 9
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00031
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 406.4(M+H+).
실시예 10
5-브로모-1'-(3,4-다이클로로벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00032
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(본원에 기재됨)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 456.3(M+H+).
5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(화학식 3)의 합성은 하기 반응식 1에 기재되어 있다:
Figure 112009037092554-PCT00033
1'-메틸-(5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온)(화학식 1)의 제조방법: 질소 분위기하에서 3.5시간 동안 -78℃에서 뷰틸리튬(헥산내 1.47M 용액 97.2ml, 143mmol)을 무수 THF(300ml)내 2,5-다이브로모-벤조산(20g, 72mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 78℃에서 30분 동안 헥산(40ml)내 N-메틸 피페리딘(11.31g, 99mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되도록 하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500ml) 및 에터(300ml)의 혼합물에 첨가하였다. 수성층은 에터(5×150ml)로 추출하고, 진한 HCl에 의해(pH 2 내지 3까지) 산성화하고, 에터(2×150ml)로 추출하였다. 산성 용액을 1시간 동안 끓인 후, 0 내지 5℃로 냉각하고, NaOH 수용액으로 알칼리성(pH 9 내지 10까지)이 되도록 하였다. 찬 용액을 재빨리 클로로폼(5×300ml)으로 추출하였다. 클로로폼 추출액을 모아, 물(150ml)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물은, 다이클로로메테인내 메탄올(0.5% 내지 2.5%)로 용리되는 실리카 겔(100 내지 200) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 1의 화합물(4.2g, 20%)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.71(d, J=14.2Hz, 2H), 2.15-2.24(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.45-2.52(m, 2H), 2.83-2.87(m, 2H), 7.26(d, J=8.25Hz, 1H), 7.75(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H). 13C-NMR(100MHz, CDCl3): δ 35.95, 46.05, 51.42, 84.00, 122.54, 122.97, 127.52, 128.64, 137.06, 152.24, 167.77.
1'-시아노-(5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온)(화학식 2)의 제조방법: 질소 분위기하에서 클로로폼(50ml)내 화학식 1(3.0g, 10mmol)의 용액을 클로로폼(100ml)내 시아노겐 브로마이드(12.16g, 120mmol)의 교반된 비등액에 적가하고, 생성된 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 5% HCl의 25ml으로 세척하고 그다음 20ml의 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물은 다이클로로메테인내 메탄올(0.5% 내지 1.0%)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200)에 의해 정제하여 순수한 생성물(1.6g, 51%)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.72(d, J=14.2Hz, 2H), 2.24-2.32(m, 2H), 3.37-3.59(m, 4H), 7.32(d, J=8.2Hz, 1H), 7.83(dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 8.03(d, J=1.7Hz, 1H).
(5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온)(화학식 3)의 제조방법: 질소 분위기하에서 6시간 동안 화학식 2의 화합물(1.0g, 3.2 mmnol) 및 20%의 HCl(12ml)의 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, NaOH 수용액으로 pH를 9 내지 10으로 조정한 후, 클로로폼(3×50ml)으로 빠르게 추출하였다. 추출액을 모아 물로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 희석된 헥산으로 세척하고, 고도의 진공하에서 건조시켜 순수한 생성물(0.64g, 70%)을 수득하였다. IR(KBr) 3333.84, 290.53, 283525, 2811.07, 2749.38, 1756.04, 1470.28, 1415.14, 1271.03, 1196.28, 1083.84, 929.07, 831.50, 792.35, 734.78, 691.24, 548.46, 534.50 cm-1. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 1.66-1.72(m, 2H), 2.02-2.09(m, 2H), 3.07-3.18(m, 4H), 7.29(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.99(d, J=1.7Hz, 1H). 13C-NMR(100MHz, CDCl3): δ 6.33, 42.49, 85.23, 122.61, 122.93, 127.39, 128.64, 137.07, 152.44, 167.91. FIA-MS: 282.1 및 284.1; C12H12BrNO2 [MH+]는 282.1을 요구함. mp: 162-163 ℃.
실시예 11
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00034
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(국제특허 공개공보 제 WO 2001014376 호 참조)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 394.3(M+H+).
실시예 12
1'-(3,4-다이클로로벤조일)-6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00035
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(국제특허 공개공보 제 WO 2001014376 호 참조)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 436.4(M+H+).
(6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온)(화학식 6)의 제조방법
Figure 112009037092554-PCT00036
1'-메틸-6-(2-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(화학식 4)의 제조방법: -78 ℃에서 무수 THF내 치환된 2-브로모-4-플루오로-벤조산(10.9g, 50mmol)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥산내 1.6M)(100mmol)을 적가하고(3시간), 생성된 용액을 동일한 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 무수 헥산(25ml)내 새로 증류한 N-메틸-4-피페리딘(화학식 6)(7.91g, 70mmol)을 첨가하였다. 그다음, 상기 혼합물을 상온에서 교반하고, 마지막으로 에터(200ml) 및 물(300ml)에 첨가하였다. 염기성(수성) 층을 에터(5×100ml)로 추출하고, 수성층을 진한 염산(pH 2 내지 3)으로 산성화하고, 에터로 추출하였다. 상기 수용액을, 1시간 동안 끓이고, 그다음 0 내지 5℃로 냉각하고, 찬 수산화나트륨 수용액에 의해 알칼리성(pH 9 내지 10)으로 만들었다. 찬 용액은 클로로폼(5×200ml)으로 재빨리 추출하였다. 클로로폼 추출액을 모아 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜, 연황색 고체를 수득하고, 상기 고체를, 30 내지 50%의 구배의 에틸 아세테이트-헥산을 용리하는 중성 알루미나상에서 정제하여 1.75g(15%)의 화학식 9의 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 1.68-1.75(m, 2H), 2.18-2.19(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.44-2.52(m, 2H), 2.68-2.84(m, 2H), 2.84-2.85(m, 1H), 7.02-7.05(m, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.84-7.87(m, 1H); FIA-MS: 236(M+1).
1'-시아노-6-(2-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(화학식 5)의 제조방법: 무수 클로로폼(10ml)내 N-메틸화 락톤(화학식 9)(1.17g, 5mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드(60 mnol)를 첨가하고, 생성된 용액을 36시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 5% HCl(5ml)로 추출하고, 그다음 물(2.5ml)로 추출하였다. 클로로폼 용액을 건조시키고(무수 MgSO4), 농축시켜 연황색 고체를 수득하고, 상기 고체를, 1% MeOH-CH2Cl2를 용리하는 SiO2상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 858mg(70%)를 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 1.72-1.76(m, 2H), 2.22-2.30(m, 1H), 3.48-3.60(m, 4H), 7.09-7.11(m, 1H), 7.11-7.28(m, 1H), 7.89-7.92(m, 1H); IR(KBr): 3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478cm-1.
6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온)(화학식 6)의 제조방법: N-시아노-락톤(화학식 5)(1.23g, 5mmol)을 에틸렌글리콜(5ml) 및 수산화나트륨(0.82g, 20.5mmol)과 함께 130℃에서 15분 내지 20분 동안 가열하였다. 대부분의 에틸렌 글리콜은 고도의 진공하에서의 증류에 의해 제거하였다. 잔류 반응 혼합물을 물로 희석하고, 클로로폼으로 반복해서 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고, 농축시켜, 반고체 물질을 수득하고, 이것을 NH3-함유 5 내지 7%의 MeOH/CH2Cl2를 용리시키면서 Al2O3 컬럼으로 정제하여 789mg(60%)의 CRI 1072를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.47-1.50(m, 2H), 2.03-2.10(m, 2H), 2.79-2.85(m, 2H), 2.95-2.97(m, 2H), 3.73-3.76(m, 2H), 4.12- 4.14(m, 2H), 7.09(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 7.69(d, J=8.4Hz, 1H); 13C-NMR(d6-DMSO, 100 MHz): δ 35.9, 42.3, 59.3, 70.4, 84.6, 106.4, 116.6, 117.0, 126.8, 156.9, 163.9, 168.5; FIA-MS: 264.3(M + 1).
실시예 13
1'-(2,3-다이클로로벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온:
Figure 112009037092554-PCT00037
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(문헌[Journal of Organic Chemistry (1976), 41(15), 2628-33] 참조)
-산: 2,3-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 376.4(M+H+).
실시예 14
1'-(2,3-다이클로로벤조일)-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00038
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산: 2,3-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 406.4(M+H+).
실시예 15
6-클로로-1'-(2,3-다이클로로벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00039
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산: 2,3-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 410.2(M+H+).
실시예 16
1'-(2,3-다이클로로벤조일)-5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00040
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산: 2,3-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 406.4(M+H+).
실시예 17
1'-(2,3-다이클로로벤조일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00041
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(국제특허 공개공보 제 WO 2001014376 호 참조)
-산: 2,3-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 394.3(M+H+).
실시예 18
1'-(2,3-다이클로로벤조일)-6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00042
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(본원에 기재됨)
-산: 2,3-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 436.4(M+H+).
실시예 19
1'-[(5-클로로-1H-인다졸-7-일)카보닐]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00043
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(문헌[Journal of Organic Chemistry (1976), 41(15), 2628-33]에 기재됨)
-산: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산(국제특허 공개공보 제 WO 2006013048 호에 기재됨)
ES-MS m/e(%): 382.4(M+H+).
실시예 20
1'-[(5-클로로-1H-인다졸-7-일)카보닐]-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112009037092554-PCT00044
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(유럽특허 제 EP 722941 호에 기재됨)
-산: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산(국제특허 공개공보 제 WO 2006013048 호에 기재됨)
ES-MS m/e(%): 412.4(M+H+).
실시예 21
1'-(1-나프토일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00045
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 나프탈렌-1-카복실산
ES-MS m/e(%): 344.4(M+H+).
실시예 22
4-플루오로-1'-(1-나프토일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00046
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 4-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](문헌[Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(11), 2009-17]에 따라 제조함)
-산: 나프탈렌-1-카복실산
ES-MS m/e(%): 362.3(M+H+).
실시예 23
1'-(2-에톡시-1-나프토일)-4-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00047
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 4-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](문헌[Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(11), 2009-17]에 따라 제조함)
-산: 2-에톡시나프탈렌-1-카복실산(CAS 2224-00-2)
ES-MS m/e(%): 406.5(M+H+).
실시예 24
1'-(2-에톡시-1-나프토일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00048
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 2-에톡시나프탈렌-1-카복실산(CA 2224-00-2)
ES-MS m/e(%): 388.3(M+H+).
실시예 25
1'-(4-3급-뷰틸벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00049
일반 방법 1에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 4-3급-뷰틸-벤조일 클로라이드
ES-MS m/e(%): 350.5(M+H+).
실시예 26
1'-[(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-일)카보닐]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00050
일반 방법 1에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-카보닐 클로라이드(CAS 143096-86-0)
ES-MS m/e(%): 374.4(M+H+).
실시예 27
1'-[(5-메톡시-1H-인돌-7-일)카보닐]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00051
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 5-메톡시-1H-인돌-7-카복실산(본원에서 제조됨)
ES-MS m/e(%):363.5(M+H+).
5-메톡시-1H-인돌-7-카복실산의 제조방법:
Figure 112009037092554-PCT00052
5℃에서 THF내 7-브로모-5-메톡시-1H-인돌(국제특허 공개공보 제 WO 2002028861 호에 기재됨)의 용액을 n-헥산내 n-BuLi 용액(1.6M) 2당량으로 처리하고, 30분 후, 이 온도에서 -75℃까지 냉각시켰다. 드라이 아이스(과량)를 첨가하고, 15분 후, 혼합물을 H2O로 급냉시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 산성화하고 CH2Cl2로 추출한 후, 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
ES-MS m/e(%):192.1(M+H+).
실시예 28
1'-(1H-벤즈이미다졸-7-일카보닐)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00053
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 3H-벤조이미다졸-4-카복실산(CAS 46006-36-4)
ES-MS m/e(%): 334.4(M+H+).
실시예 29
1'-(1H-인돌-7-일카보닐)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00054
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 1H-인돌-7-카복실산(CAS 1670-83-3)
ES-MS m/e(%): 333.5(M+H+).
실시예 30
1'-(1,3-벤조다이옥솔-4-일카보닐)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00055
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 벤조[1,3]다이옥솔-4-카복실산(CAS 5768-39-8)
ES-MS m/e(%): 338.4(M+H+).
실시예 31
3,3-다이메틸-6-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온
Figure 112009037092554-PCT00056
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산(유럽특허 제 EP 344634 호에 기재됨)
ES-MS m/e(%): 377.5(M+H+).
실시예 32
5-브로모-1'-(4-3급-뷰틸벤조일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009037092554-PCT00057
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 5-브로모-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온(본원에서 제조함)
-산: 4-3급-뷰틸-벤조산
ES-MS m/e(%): 441.5(M+H+).
5- 브로모 - 스피로 [인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009037092554-PCT00058
1,5-다이클로로-3-메틸-3-아자펜탄, 하이드로클로라이드(화학식 8)의 제조방법: 폼산(10.0g; 0.2mol) 및 37%의 폼알데하이드(20ml)를, 환류 응축기가 장착된 250ml들이의 둥근바닥 플라스크에서 혼합하였다. 1,5-다이클로로-3-아자펜탄, 하이드로클로라이드(17.0g; 0.1 mol)를 첨가하고, 상기 용액을 100℃에서 자석으로 교반하면서 가열하였다. 3시간 후, 20분 동안 온도를 120℃까지 승온시키고, 마지막으로 상온까지 냉각하고, 그다음 진공하에서 용매를 증발시켜, 화학식 8의 화합물을 정량적인 수득량의 백색 고체로 수득하였다. 1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ 3.0(s, 3H); 3.45(br s, 2H); 3.62(br s, 2H); 4.07(br s, 4H).
1'-(메틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온(화학식 10)의 제조방법: THF(500ml)내 옥스인돌(화학식 9)(6.25g, 47mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각하고, 여기에 N2 분위기하에서 THF(300ml)내 나트륨 헥사메틸다이실라자이드(43g, 235mmol)의 용액을 적가하였다. 45분 동안 -78℃에서 교반한 후, N-메틸비스(2-클로로메틸) 아민 하이드로클로라이드(9g, 47mmol)를 고체로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. H2O(90ml)로 급랭시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 염수(25ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(5 내지 50%의 MeOH/CH2Cl2, 구배)에 의해 6g(57%)의 화학식 10의 화합물을 고체로서 수득하였다. 1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ 1.84(m, 2H); 2.51(m, 2H); 2.62(s, 3H); 3.02(m, 2H); 3.37(m, 2H); 6.82(d, 1H, J=7.68Hz); 6.94(t, 1H, J=7.58Hz); 7.12(t, 1H, J=7.7Hz); 7.26(d, 1H, J=9Hz); 9.27(br s, 1H).
5-브로모-1'-(메틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온(화학식 11)의 화합물의 제조방법: CH3CN(100ml) 및 MeOH(5ml)내 1'-(메틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온(6.3g, 29.1mmol)의 용액을 -5℃까지 냉각하고, 교반하면서 NBS(7.8g, 44mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공속에서 제거하였다. 잔류물은 실리카 크로마토그래피(2 내지 20%의 MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 6g의 고체를 수득하였다. 고체 화합물을 에틸 아세테이트(600ml)에 용해하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에서 용매를 증발시켜, 4.2g(47%)의 화학식 11의 화합물을 수득하였다. 1HNMR(CD3OD, 400MHz) d 7.51(d, J=1.8Hz, 1H), 7.35(dd, J=1.9 및 8.2Hz, 1H), 6.81(d, J=8.2Hz, 1H), 2.93(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.86(m, 4H).
5-브로모-1'-(시아노)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)온(화학식 12)의 제조방법: 5-브로모-1'-(메틸)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온(화학식 11)(4.6g, 15.6mmol)을 클로로폼(700ml)에 용해시키고, 상온에서 CNBr(22g, 209.5mmol)로 처리하였다. 혼합물은 가열하여 24시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(300ml)로 희석하고, 10%의 K2CO3 수용액(2×100ml)으로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 고체 3.9g(82%)으로 화학식 7의 화합물을 수득하였다. 1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ 7.52(d, J=1.8Hz, 1H), 7.37(dd, J=1.8 및 8.2Hz, 1H), 6.82(d, J=8.2Hz, 1H), 3.83(m, 2H), 3.41(m, 2H), 2.00(m, 2H), 1.86(m, 2H).
5-브로모-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온(화학식 13)의 제조방법: 5-브로모-1,2-다이하이드로-옥소스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-시아노(화학식 12)(3.3g, 10.8mmol)를 에틸렌 글리콜(10ml)에 현탁시켰다. 혼합물은 NaOH(1.8g, 45mmol)에서 처리하고 15분 동안 130℃로 가열하였다. 이것을 메틸렌 클로라이드(500ml)로 희석하고 10%의 K2CO3 수용액(2×100 m)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(30% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 화학식 13의 화합물을 연한 도자기와 같은(ceramic) 백색의 고체 1.8g(60%)으로 수득하였다. mp 256 내지 258℃. 1HNMR(DMSO-d6, 400MHz) δ 10.6(br s, 1H, NH), 7.57(d, J=1.84Hz, 1H), 7.36(d, J=8.2Hz, 1H), 6.79(d, J=8.2Hz, 1H), 4.05(br s, 1H, NH), 3.06(m, 2H), 2.84(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.55(m, 2H), 13C NMR(DMSO-d6, 100MHz) δ 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 111.45, 46.24, 40.92, 32.94. C12H13BrN2O에 대한 분석치: C, 51.26; H, 4.66; N, 9.9. 측정치: C, 50.87; H, 4.91; N, 9.67.
실시예 33
5-브로모-1'-(2-나프토일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009037092554-PCT00059
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 5-브로모-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온(본원에서 기재한 제조방법)
-산: 나프탈렌-2-카복실산
ES-MS m/e(%): 435.4(M+H+).
실시예 34
1'-(4-클로로벤조일)-4-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009037092554-PCT00060
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 4-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온(1,5-다이클로로-3-메틸-3-아자펜탄, 하이드로클로라이드로부터 5-브로모-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온으로의 제조방법과 유사한 제조방법)
-산: 4-클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 355.4(M+H+).
실시예 35
1'-(3,4-다이클로로벤조일)스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00061
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘](CAS 38309-60-3)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 362.4(M+H+).
실시예 36
1'-(2-나프토일)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00062
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 스피로[인덴-1,4'-피페리딘](CAS 33042-66-9)
-산: 나프탈렌-2-카복실산
ES-MS m/e(%): 340.5(M+H+).
실시예 37
1'-(4-3급-뷰틸벤조일)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00063
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 스피로[인덴-1,4'-피페리딘](CAS 33042-66-9)
-산: 4-3급-뷰틸-벤조산
ES-MS m/e(%): 346.5(M+H+).
실시예 38
1'-[(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-4-일)카보닐]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00064
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 스피로[인덴-1,4'-피페리딘](CAS 33042-66-9)
-산: 2,2-다이플루오로-벤조[1,3]다이옥솔-4-카보닐 클로라이드(CAS 143096-86-0)
ES-MS m/e(%): 370.4(M+H+).
실시예 39
1'-(3,4-다이클로로벤조일)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00065
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 스피로[인덴-1,4'-피페리딘](CAS 33042-66-9)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 358.4(M+H+).
실시예 40
1'-(2,3-다이클로로벤조일)스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00066
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 스피로[인덴-1,4'-피페리딘](CAS 33042-66-9)
-산: 2,3-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 358.4(M+H+).
실시예 41
1'-[(5-클로로-1H-인다졸-7-일)카보닐]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00067
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 스피로[인덴-1,4'-피페리딘](CAS 33042-66-9)
-산: 5-클로로-1H-인다졸-7-카복실산(국제특허 공개공보 제 WO 2006013048 호에 기재됨)
ES-MS m/e(%): 364.4(M+H+).
실시예 42
1'-(3,4- 다이클로로벤조일 )-2,3- 다이하이드로스피로 [ 인덴 -1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00068
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘](CAS 428-38-6)
-산: 3,4-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 360.4(M+H+).
실시예 43
1'-(2,3-다이클로로벤조일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112009037092554-PCT00069
일반 방법 2에 따른 아마이드 커플링:
-아민: 2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘](CAS 428-38-6)
-산: 2,3-다이클로로-벤조산
ES-MS m/e(%): 360.4(M+H+).

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009037092554-PCT00070
    상기 식에서,
    X는 O이고 Y는 C=O이거나,
    X는 O이고 Y는 CH2이거나,
    X는 C=O이고 Y는 NR6이거나,
    X는 CH2이고 Y는 O이거나,
    X-Y는 CH=CH이거나,
    X-Y는 CH2-CH2이거나,
    X는 C=O이고 Y는 O이거나,
    X는 CH2이고 Y는 NR6이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로; OH로 임의로 치환되는 C1-6-알킬; 할로-C1-6-알킬; OH로 임의로 치환되는 C1-6-알콕시; 또는 할로-C1-6-알콕시이고;
    R5 및 R5'은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R6은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R7, R7' R8, R8', 및 R9는 각각 독립적으로 수소; 할로; 할로-C1-6-알킬; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 니트로; 또는 시아노 중에서 선택되거나,
    R7과 R8, R7'과 R8', R8과 R9, 또는 R8'과 R9는 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
    이때, -R7-R8- 또는 -R7'-R8'-은,
    -N(R10)-N=CH-, 또는 -CH=N-N(R10)-이되, 여기서, R10은 수소 또는 C1-6-알킬이거나,
    -N(R11)-CH=CH-, 또는 -CH=CH-N(R11)-이되, 여기서, R11은 수소 또는 C1-6-알킬이거나,
    -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-이되, 여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택되거나,
    -O-(CR16R16')n-O-이되, 여기서, n은 1 또는 2이고, R16 및 R16'은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1 -6-알킬이거나,
    -N(R17)-CH=N- 또는 -N=CH-N(R17)-이되, 여기서, R17은 수소 또는 C1-6-알킬이거나,
    -N(R18)-C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-N(R18)-이되, 여기서, R18은 수소 또는 C1-6-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소; 할로; C1-6-알킬; 또는 OH로 임의로 치환되는 C1-6-알콕시인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R7 및 R7'이 각각 독립적으로 수소 또는 할로인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R8'이 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6-알콕시인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7과 R8 또는 R7'과 R8'이 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
    이때, -R7-R8- 또는 -R7'-R8-'이
    -N(R10)-N=CH-, 또는 -CH=N-N(R10)-이되, 여기서, R10이 수소 또는 C1-6-알킬이거나,
    -N(R11)-CH=CH-, 또는 -CH=CH-N(R11)-이되, 여기서, R11이 수소 또는 C1-6-알킬이거나,
    -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-이되, 여기서, R12, R13, R14, 및 R15가 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택되거나,
    -O-(CR16R16')n-O-이되, 여기서, n이 1 또는 2이고, R16 및 R16'이 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 C1 -6-알킬이거나,
    N(R17)-CH=N- 또는 -N=CH-N(R17)-이되, 여기서, R17이 수소 또는 C1-6-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서
    R9가 수소, 할로 또는 C1-6-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8과 R9, 또는 R8'과 R9가 서로 결합하여 페닐기와 고리를 형성하고,
    이때, -R8-R9- 또는 -R8'-R9-이
    -C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)이되, 여기서 R12, R13, R14, 및 R15가 각각 독립적으로 수소, 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 니트로, 또는 시아노 중에서 선택되거나;
    -N(R18)-C(O)-CH2- 또는 -CH2-C(O)-N(R18)-이되, 여기서, R18이 수소 또는 C1-6-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  8. 6-메톡시-1'-(2-나프토일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
    1'-(3,4-다이클로로벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
    1'-(3,4-다이클로로벤조일)-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
    1'-(3,4-다이클로로벤조일)-5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
    1'-(3,4-다이클로로벤조일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
    1'-(3,4-다이클로로벤조일)-6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
    1'-(4-3급-뷰틸벤조일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘],
    1'-[(5-메톡시-1H-인돌-7-일)카보닐]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘],
    5-브로모-1'-(2-나프토일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
    1'-(2-나프토일)스피로[인덴-1,4'-피페리딘], 또는
    1'-(3,4-다이클로로벤조일)-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
    인, 화학식 I의 화합물.
  9. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIb의 산 염화물과 반응시켜 제 1 항의 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112009037092554-PCT00071
    화학식 IIIb
    Figure 112009037092554-PCT00072
    상기 식에서, R1 내지 R10, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112009037092554-PCT00073
    화학식 IIIa
    Figure 112009037092554-PCT00074
    상기 식에서, R1 내지 R10, X 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 9 항 및 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 화학식 I의 화 합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    월경통, 고혈압, 만성 심장기능상실, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박 반응성 장애, 불안증 및 우울 장애의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    월경통, 고혈압, 만성 심장기능상실, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박 반응성 장애, 불안증 및 우울 장애에 대해 유용한, 약학 조성물.
  15. 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서,
    약제가 월경통, 고혈압, 만성 심장기능상실, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경화, 콩팥증후군, 강박 반응성 장애, 불안증 및 우울 장애에 대해 유용한, 용도.
  17. 본원에서 전술한 바와 같은 발명.
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