CZ20023721A3

CZ20023721A3 - Piperazinové a piperidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ20023721A3
Application number: CZ20023721A
Authority: CZ
Inventors: Roelof W. Feenstra; Der Heijden Johannes A. M. Van; Cornelis G. Kruse; Stephen K. Long; Scharrenburg Gustaaf J. M. Van
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2003-02-12
Also published as: HK1055952A1; WO2001085725A1; PT1283838E; NO323778B1; SK15872002A3; US6911448B2; IL152177A; EP1283838B1; DZ3370A1; US7297699B2; SK286778B6; DE60101386D1; ES2211809T3; PL358201A1; DE60101386T2; CA2405971A1; DK1283838T3; CA2405971C; BR0110592A; ZA200208537B

Description

Piperazinové a piperidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nové skupiny piperazinových a piperidinových derivátů se zajímavými farmakologickými vlastnostmi díky kombinaci (parciálního) agonismu vůči členům podrodiny dopaminových D₂-receptorů a afinity k relevantním serotoninovým nebo/a noradrenergním receptorům.

Dosavadní stav techniky

Z EP 0 189 612 je známo, že piperazinové deriváty substituované na jednom atomu dusíku fenyl-heterocyklickou skupinou a nesubstituované na dalším atomu dusíku vykazují psychotropní účinky.

Dále je známo z EP 0 190 472, že benzofuran- a benzodioxol-piperazinové deriváty substituované na dalším atomu dusíku piperazinové skupiny také vykazují psychotropní účinky. Konečně je známo z EP 0 169 148, že l,3-dihydro-4-(l— ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-2H-indol-2-on a podobné sloučeniny vykazují analgetické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě piperazinových a piperidinových zjištěno, že malá skupina derivátů obecného vzorce I

b (I) , ve kterém

Y znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupinu CN, skupinu CF₃, skupinu OCF₃, skupinu SCF₃, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, aminoskupinu nebo mono- či dialkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí substituovanou aminoskupinu nebo hydroxyskupinu,

X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu S0₂,

---Z znamená -C, =C nebo -N,

Rl a R2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

Q znamená benzylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu CF₃, skupinu OCF₃, skupinu SCF₃, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinu, a jejich soli a profarmaka vykazují kombinaci (parciálního) agonismu vůči členům podrodiny dopaminových D₂-receptorů a afinity k relevantním serotonergním nebo/a noradrenergním receptorům.

Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Y, Rl a R2 znamenají atomy • · vodíku, X znamená atom kyslíku a ---Z a Q mají významy uvedené výše, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny, kde Y, R1 a R2 znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku a ---Z znamená

-N a Q znamená popřípadě substituovanou benzylovou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují afinitu vůči alespoň dvěma členům podrodiny dopaminových D₂-receptorů (pKi rozmezí 6,0 až 9,5) a relevantnímu serotoninovému (5-HT_1A, 5-HT_5A,

5-HT7) receptoru (pKi rozmezí 5,0 až 8,0) nebo/a noradrenergním (αχ, α₂) receptorům, stanovenou dobře definovanými způsoby (např. Creese I., Schneider R. a Snyder S. H., [³H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitarz and brain, Eur. J. Pharmacol. 1997, 46: str. 377 až 381 a Gozlan H., El

Mestikawy S., Píchat L., Glowinsky J. a Hamon M., 1983,

Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand ³H-PAT, Nátuře 1983, 305: str. 140 až 142) .

Sloučeniny vykazují lišící se aktivity jako (parciální) antagonisté vůči podrodině dopaminových D₂ receptorů a překvapivě vůči serotoninovému 5-HT_1A receptoru nebo/a noradrenergnímu αχ receptoru. Tato aktivita byla obecně měřena na tvorbě adenylátcyklázy v buněčných liniích exprimujících tyto klonované receptory (např. lidské D₂ receptory a 5-HT_1Areceptory exprimované u buněčné linie CHO známými způsoby popsanými v Solomon X., Landos C., Rodbell M. , 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal. Biochem. 1974, 58: str. 541 až 548 a Weiss S, Sebben M. a Bockaert J. J. , 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J. Neurochem. 1985, 45: str. 869 až 874.

Jedinečná kombinace (parciálního) podrodiny dopaminových D₂-receptorů a agonismu vůči členům afinity k relevantním serotoninovým nebo/a noradrenergním receptorům vede k překvapivě široké aktivitě u různých živočišných modelů, předurčující pro psychiatrické nebo/a neurologické poruchy.

Tyto sloučeniny vykazují překvapivě vysokou účinnost v terapeutickém modelu pro anxiolytické/antidepresívní aktivitu: modelu podmíněné ultrazvukové vokalizace u krys (viz např.: Molewijk Η. E., Van der Poel Ά. M., Mos J., Van der

Heyden J. A. M.

Olivier B. (1995), Conditioned ultrasonic vocalizations in adult rats as paradigm for screening antipanic drugs, Psychopharmacology 1995, 117: str.

Aktivita těchto sloučenin v tomto modelu se v nízkém rozmezí mikrogramů/kg, což je činí účinnější (s faktorem 100 až 3000) v porovnání se sloučeninami dříve popsanými v EP 0 190 472 a EP 0 398 413.

až 40) . pohybovala překvapivě

Kromě toho tyto sloučeniny také vykazují účinky v modelech předpovídající antidepresívní aktivitu ve vyšších dávkách (test nuceného plavání, viz např.: Porsolt R. D., Anton G., Blavet N. a Jalfre M., 1978, Behavioral despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur. J. Pharmacol. 1987, 47: str. 379 až 391 a modelu odezvy na diferencované zesilování malých dávek u krys, viz např.: McGuire P. S. a Seiden L. S., The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980, 214: str. 635 až 641) .

V závislosti na stupni parciálního agonismu vůči podrodině dopaminových D₂-receptorů mají sloučeniny tendenci chovat se jako plní agonisté dopaminových receptorů u myši při vyvolaném chování v podobě lezení nebo, v přítomnosti plných agonistů dopaminových receptorů, jako antagonisté dopaminu, například u myši při apomorfinem vyvolaném chování v podobě lezení (antagonismus apomorfinem vyvolaného chování v podobě lezení u myši, např.: Costall B., Naylor R. J. a Nohria V., Differential actions of typical and atypical agents on two až 79) . Sloučeniny podle v živočišných modelech behavioral effects of apomorphine in the mouše, Brit. J. Pharmacol. 1978, 63: str. 381 až 382; suprese lokomotorické aktivity, např.: Filé S. E. a Hyde J. R. G., A test of anxiety that distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers or stimulants, Pharmacol. Biochem. Behav. 1979, 11: str. 65 vynálezu vykazují silné účinky předpovídající anti-Parkinsonickou aktivitu. Tyto zahrnují chování v podobě točení vyvolané 6-OH-DA u krys (Ungerstedt U., 6-OH-DA induced degeneration of centrál monoamine neurons, Eur. J. Pharmacol. 1968, 5: str. 107 až 110), opice z čeledi kosmanovitých poškozené l-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinem (MPTP) (Nomoto Μ. , Jenner P., Marsden C. D. : The dopamine agonist D₂ agonist LY 141865 but not the Di agonist SKF 38393, reverses Parkinsonism induced by l-methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydro-pyridine (MPTP) in the

Neurosci. Lett. , (1985) 57: str. 37 až 41) vynálezu překvapivě nemají nežádoucí vedlejší účinky spojené s dopaminergními léčivy užívanými v současné době, mezi něž patří vyvolání stereotypie, nausea, závratě a zvracení.

common Marmoset, Sloučeniny podle

Sloučeniny jsou cenné pro léčení onemocnění či chorob centrálního nervového systému způsobených poruchami dopaminergního nebo/a serotoninergního nebo/a noradrenergního systému, například návyků (včetně touhy), anxiózních poruch (včetně např. generalizované úzkosti, panik, nutkavých obsesí), deprese, autismu, schizofrenie, Parkinsonovy choroby, poruch vnímání a paměti.

Vhodnými kyselinami, s nimiž mohou sloučeniny podle vynálezu tvořit přijatelné adiční soli s kyselinou, jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselinafosforečná, kyselina dusičná a organické kyseliny, jako jsou kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina naftalensulfonová.

Profarmaka jsou deriváty sloučenin obecného vzorce I, které obsahuji skupinu, kterou lze po podání snadno odstranit. Vhodnými profarmaky jsou například sloučeniny obsahující jednu z následujících skupin: amidinovou skupinu, enaminovou skupinu, Mannichova báze, hydroxymethylenový derivát, 0-(acyloxymethylen-karbamát)ový derivát, karbamát nebo enaminon.

Sloučeniny a jejich soli lze vložit do forem pro podávání pomocí obvyklých způsobů s použitím pomocných látek, jako jsou kapalné a pevné nosiče.

Sloučeniny podle vynálezu lze připravovat způsoby, které jsou známé pro syntézu analogických sloučenin.

Způsob A

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém---Z znamená -N nebo -C, lze získat reakcí odpovídajících sloučenin, v nichž Q znamená atom vodíku se sloučeninou obecného vzorce Q-Hal, ve kterém Q nabývá výše uvedených významů a Hal znamená atom halogenu, výhodně brom. Tuto reakci lze provádět v rozpouštědle, jako je acetonitril, v přítomnosti báze, například ethyl— diisopropylaminu nebo triethylaminu.

Výchozí sloučeniny, ve kterých Q znamená atom vodíku a

---Z znamená -N, jsou známé nebo je lze získat, jak je znázorněno níže na schématu A.i (sloučenina III-H).

Způsob B

Sloučeniny Bl, tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

---Z znamená =C, lze získat způsobem znázorněným na následujícím na schématu A.i:

«·· ·· · · · ·

B1 schéma A.i

Ph = fenylová skupina

Výchozí sloučeninu pro stupeň ii lze získat způsobem popsaným v J. Org. Chem. 4 5, (1980), 4789, a stupeň ii samotný lze provádět, jak je popsáno v J. Org. Chem. 47, (1982), 2804.

Stupeň iii se provádí způsoby, které jsou pro tento typ reakcí známy.

Předkládaný vynález ilustrují následující příklady provedení vynálezu.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Všeobecný postup pro způsob A

a) K 1 mmol halogenidu vzorce Q-Hal bylo přidáno 0,8 mmol sloučeniny I-H (---Z = -N) rozpuštěné v 7,5 ml CH₃CN. Následně

- 8 - ♦ · * · • · • · · · · · bylo přidáno 0,43 ml (2,5 mmol) ethyl-diisopropylaminu [(i-Pr)₂NEt] a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin při 85° C. Potéco reakční směs dosáhla pokojové teploty, bylo přidáno 7,5 ml dichlormethanu, výsledný roztok byl vložen na vrchol extrakčního sloupce pevné fáze (Varian 5 g typu Si) a frakce obsahující požadovaný produkt byla následně vložena na vrchol extrakčního sloupce pevné fáze (Varian 5 g 0,8 meq./g typu Strong Cationic Exchange (SCX), s methanolem (MeOH), poté s CH₂C1₂) ) , posléze byl sloupec promyt dvakrát MeOH. Poté byl posledně jmenovaný sloupec promyt O,1M NH₃/MeOH a eluce byla prováděna pomocí l,0M NH₃/MeOH. Eluát byl koncentrován odstraňováním rozpouštědla ve vakuu a zbytku (í-Pr)₂NEt za zisku očekávaného produktu.

Purifikaci bylo možné také provádět pomocí standardních chromatografických postupů. V jednom případě, tj. Al, byl použitým rozpouštědlem dimethylformamid (DMF), viz níže.

b) 10,2 g (40 mmol) sloučeniny I-H.HC1 bylo suspendováno ve 150 ml DMF, k míchané výsledné směsi bylo přidáno 21 ml (120 mmol) (i-Pr)₂NEt. Po dobu 10 minut byl při pokojové teplotě přidáván roztok 7,0 g (41 mmol) benzylbromidu ve 25 ml DMF, proces byl lehce exotermní (5 až 10° C). V míchání bylo pokračováno po dobu 3 hodin při pokojové teplotě, načež byla reakční směs nalita na 700 ml vody. Následná extrakce byla prováděna pomocí 3x 250 ml ethylacetátu, smíchané organické frakce byly promyty 2x 150 ml vody a sušeny pomocí MgSC/.

Odstraněním sušícího činidla filtrací a rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 10,5 g surového produktu. Ten byl purifikován pomocí bleskové sloupcové chromatografie (SiO₂, eluent CH₂Cl₂/MeOH 98/2), za zisku 8,5 g (69 %) čistého produktu Al v podobě volné báze, teplota tání: 189 až 190° C.

Sloučeniny A2 až A46, jak jsou uvedeny v tabulce A byly připraveny analogicky k postupu a) způsobu A.

Tabulka A

4

				poloha substituce
slouč.	Hal	sůl	tsílota taní °C	2	3	4	5	6
A1	Ér	tb	iš£3ů
A2	Br	fb	220-22 d	Br
A3	Br	fb	170-2 d '	F	F	F.	F	F
A4	Br	fb	220-2 d			“SÍT
A5	Br	fb	130-2 d		OMe
A6	Br	fb	223-5 d			SQjMe
A7	Br	7E	235-7 d	Cl				Cl
A8	Br	fb	190-2 d	F	Me
A9	Br	fE	200-2 d “	F	F
A10	Br	fb	1224 d		scf₃
ATI	Br	fb	>250 d	Cl			Cl
A12	Sr	ÍE	'160-70 ď	Me
A13	Cl	fb	165-7 d			T5Kžíě
ÁT?	Br	fb	T77ú		F	F
A15	Br	fb	150-2			ocf₃
A16	Br	fb	146-8		Br
ÁT7	Br	fE	193-5		Br	ΌΜθ
ΑΪ8	Br	fb	TÁT1		F	F	F
A19	Br	fb	W7	F		F
A20	Br	fb	171-3	ocf₃
A21	Br	' fE	191-6 d		Cl	Cl
Á22	Br	fb	183-6		Me
A23	Br	fb	132-4			cf₃
Á24	Br	fb	194-206 d		F		F
A25	Br	fb	124-7		cf₃
Á26	Br	fb	184-6			tĎut
A27	Br	fB	216-8 d	Úl
A28	Br	fb	115-20		cf₃	F
A29	Br	fb	175-8	cf₃
A30	Br	fb	186-8	Cl			CF₃
A31	Br	fb	197-200	F		F		L-F~
A32	Br	fb	W63			Br
A33	Cl	fb “	152-8 d		Me	Me
Á33	Br	fb	T7&33	F
A35	Br	fb	2153	“ČET
A36	Br	fb	198-200		Me		Me
A37	Sr	fb	TĚS53			Me
A38	Br	fb	TěSTě		CM
A39	Br	fb	188-90	cf₃		F
A40	Sr	fb	2ÍÓ4	Cl		F
Á3!	Br	fb	180-6			F
Á42	Br	fb	159-63		F
A43	Br	fb	WŠ5	F	cl

• ·

Tabulka A (pokračování)

slouč.	Hal	sůl	teplota tání ^eC	Q
Á44	Cl	fb		2-pyridylmethyl
Á4S	cl	fb	TŤ53	3-pyridylmethyl
A46	cl	ťb	230-á d	4-pyridylmethyl

fb = volná báze d = dekompozice

Me = methylová skupina tBut = terč.butylová skupina

Příklad 2

Stupeň ii a iii (schéma A.i):

Za inertní atmosféry bylo rozpuštěno 16,5 g (78,2 mmol) N-(terč.butyloxykarbonyl)-meta-fluoranilinu ve 230 ml suchého tetrahydrofuranu (THF), načež byl roztok ochlazen na -75° C (suchý led, aceton). Za míchání byl pomalu přidán roztok terč.butyllithia v heptanu (cca 156 mmol, 2 molekvivalenty), poté byla reakční směs míchána po dobu 0,5 hod. při -70° C a následně po dobu dalších 2 hodin při -25° C. Poté byla reakční směs opět ochlazena na -75° C a byl přidán roztok 14,4 ml N-benzylpiperidonu (78 mmol, 1 molekvivalent) ve 25 ml suchého THF. Reakční směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty a míchána po dobu dalších 16 hodin. Následně bylo opatrně přidáno 250 ml 2M HC1, reakční směs byla extrahována ethylacetátem (EtOAc, 3x). Vodná vrstva byla za míchání nalita na 84 g NaHCCd a poté byla vodná vrstva opět extrahována EtOAc. Výsledná organická vrstva byla sušena na Na₂SO₄. Po odstranění sušícího činidla filtrací a rozpouštědla odpařováním ve vakuu bylo izolováno 15 g tmavě žlutého oleje. Pomocí sloupcové chromatografie (SiO₂, eluent: CH₂Cl₂/MeOH 9/1) bylo získáno

7,5 g (cca 30 %) světle žluté pěny. Za míchání byl 1 g pěny • » triturován pomocí diethyletheru a malého objemu EtOAc. Po 50 hodinách byla vyfiltrována pevná látka a promyta směsí diethylether/hexan za vzniku 0,5 g téměř bílé pevné látky xl, teplota tání: 125 až 8° C.

Stupeň iv (schéma A.i):

Za míchání bylo rozpuštěno 6,3 g (19,4 mmol) sloučeniny xl (schéma A.i) ve 250 ml dioxanu, poté bylo přidáno 150 ml koncentrované HCl a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny.

Reakční směs byla ponechána dosáhnout pokojové teploty, poté byla nalita na 140 g NaHCO₃, následně bylo přidáno přibližně 250 ml EtOAc a dostatečné množství vody pro rozpuštění veškerého pevného materiálu, hodnota pH činila >7. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována pomocí EtOAc (2x). Smíchané organické frakce (3) byly sušeny pomocí Na₂SO₄. Po odstranění sušícího činidla filtrací a rozpouštědla koncentrací ve vakuu bylo izolováno 8 g tmavě žlutého oleje, který při stání tuhnul. Pomocí sloupcové chromatografíe (SiO₂, eluent: EtOAc) bylo získáno 4,56 g (cca 30 %) téměř bílého produktu. Ten byl suspendován v hexanu a míchán po dobu 20 hodin. Filtrací a sušením zbytku bylo získáno 3,5 g (59 %) bílé pevné látky B1 v podobě volné báze, teplota tání: cca 153° C.

Příklad 3

Příprava meziproduktu III-H ze schématu A.i

Stupeň v (schéma A.i):

2,71 g (8,9 mmol) sloučeniny B1 ze schématu A.i bylo rozpuštěno ve 250 ml absolutního EtOH (ethanolu) . K tomuto roztoku bylo přidáno 0,6 g 20% Pd(OH)₂ na uhlí a poté byla • · · reakčni směs podrobena hydrogenaci po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Následně byla reakčni směs filtrována (hyflo supercel) a zbytek (hyflo) promyt směsí methanol/triethylamin 97/3. Filtrát byl koncentrován ve vakuu za zisku 1,87 g téměř bílé pevné látky, která byla suspendována v EtOAc a míchána po dobu 20 hodin. Vyfiltrováním pevné látky a následným sušením bylo získáno 1,56 g (81 %) meziproduktu III-H (schéma A.i).

ζοοΖ-Τ·Τ2-1

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) , ve kterém

Y znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo skupinu CN, skupinu CF₃, skupinu OCF₃, skupinu SCF₃, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, aminoskupinu nebo mono- či dialkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí substituovanou aminoskupinu nebo hydroxyskupinu,

X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu SO nebo skupinu S0₂,

---Z znamená -C, =C nebo -N,

R1 a R2 znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy,

Q znamená benzylovou skupinu nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituované jedním nebo více substituenty ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy v každé z alkylových částí, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, skupinu CF₃, skupinu OCF₃, skupinu SCF₃, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, • · alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo hydroxyskupinu, a jejich soli a profarmaka.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde Y, R1 a R2 znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku, Q znamená popřípadě substituovanou benzylovou skupinu a ---Z má významy uvedené v nároku 1.
3. Sloučeniny podle nároku 2, kde Q znamená benzylovou skupinu a ---Z znamená -N.
4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Q znamená atom vodíku podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce Q-Hal, ve kterém Q nabývá významů uvedených v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu.
5. Farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1.
6. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 vnese do formy vhodné pro podávání.
7. Způsob léčení poruch centrální nervové soustavy, vyznačující se tím, že se použije sloučenina podle nároku 1.
8. Způsob léčení úzkosti nebo/a deprese, vyznačuj Ιοί se tím, že se použije sloučenina podle nároku 1.
9. Způsob léčení Parkinsonovy choroby, vyznačuj ící se t í m , že se použije sloučenina podle nároku 1.
10. Způsob léčení návyku, vyznačuj ící tím, že se použije sloučenina podle nároku 1.