ES2345132T3 - Indoles que actuan como agonistas del receptor v1a. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** en la que X e Y se eligen entre las combinaciones de: X es NR7 e Y es C=O, X es CH2 e Y es C=O, X-Y es N=N, o X es O e Y es C=O; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, o -(alquileno C1-6)-C(O)-NRaRb; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -(alquileno C1-6)-NRcRd, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, o -O-alquenilo C2-10; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; o R4 y R5 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R4-R5- es -O-(CH2)n-O-, en el que n es el número 1 ó 2; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, -(alquileno C1-6)-NRgRh, -(alquileno C1-6)-C(O)-NRiRj, -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, nitro, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-C(O)Rf, fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano, -(alquileno C1-3)-Rm, en el que Rm es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o R5 y R6 están unidos con el resto benzo para formar un anillo, en el que -R5-R6- es: -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, o -O-(CH2)n-O-, en los que n es el número 1 ó 2; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo-alcoxi C1-6; Ra, Rb, Ri y Rj con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-NRkRl, en el que Rk y Rl con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o Ra y Rb, o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; Rc, Rd, Rg y Rh con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Re, o -S(O)2Re, en los que Re se elige entre: hidrógeno, alquilo C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre; o Rc y Rd, o Rg y Rh junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona; Rf se elige entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo-alcoxi C1-6, nitro, o ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Indoles que actúan como agonistas del receptor
V1a.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
indol-2-il-carbonil-piperidina-benzoimidazolona
y de
indol-2-il-carbonil-piperidina-benzoxazolona
que actúan como antagonistas del receptor V1a, a su obtención, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización
como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención
son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, de
trastornos depresivos y de otras enfermedades.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de la fórmula general (I)
en la
que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- X
- es NR^{7} e Y es C=O,
- X
- es CH_{2} e Y es C=O,
- X-Y
- es N=N, o
- X
- es O e Y es C=O;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b};
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- -(alquileno C_{1-3})-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}-
es:
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halo-alcoxi
C_{1-6};
R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6},
o
R^{a} y R^{b}, o R^{i} y
R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
una
isoindol-1,3-diona;
R^{f} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, y
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por
métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares.
Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales
ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales
de partida son productos comerciales o compuestos que pueden
obtenerse por métodos similares a los que se describen a
continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en
el texto o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la
técnica.
Los compuestos de la fórmula (I) poseen
actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la
actividad del receptor de la V1a. De modo más especial, los
compuestos son antagonistas del receptor de la V1a.
La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos,
producido principalmente en el núcleo paraventricular del
hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos
pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El
receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo
liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor de
la V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria;
el receptor de la V2 se expresa en los riñones, en los que regula la
excreción de agua y media en los efectos antidiuréticos de la
vasopresina.
En la periferia, la vasopresina actúa como
neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y
la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como
neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala
durante el estrés (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., "Forced swimming
triggers vasopressin release within the amygdala to modulate
stress-coping strategies in rats", Eur. J.
Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor
V1a se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas
de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo,
que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad.
En efecto, el ratón knock-out V1a muestra una
reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo
"plus-maze", en campo abierto y en la jaula de
luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col.,
"Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in
Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor
Knockout Mice", Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación
hacia valores bajos del receptor de la V1a aplicando una inyección
de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además
una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R.
Gerstberger y col., "V1 vasopressin receptor antisense
oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding,
social discrimination abilities and anxiety-related
behavior in rats", Regul. Pept. 59(2),
229-39, 1995).
El receptor V1a media también los efectos
cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando
centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el
núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris,
"Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to
exercise", Ann. N. Y. Acad. Sci. 897,
198-211, 1999). En la periferia induce la
contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica
del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que
sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y
col., "Chronic vasopressin V(1a) but not V(2)
receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted
rats", Eur. J. Pharmacol. 449(1-2),
135-41, 2002).
La WO 2007/006 688 se refiere a derivados de
indol-3-il-carbonil-spiro-piperidina
que actúan como antagonistas receptores de V1a, la WO 2007/009 906
se refiere a derivados de
indol-3-il-carbonil-piperidin-benzoimidazol
que actúan como antagonistas receptores de V1a y la WO 2007/039 438
se refiere a derivados de
indol-3-il-carbonil-azaspiro
que actúan como antagonistas receptores de V1a.
Es, pues, un objeto de la presente invención el
proporcionar compuestos que actúen como moduladores del receptor de
V1a y en particular como antagonistas del receptor de V1a. Tales
antagonistas son útiles como agentes terapéuticos en los estados de
dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción
inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico,
trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de
ansiedad y depresión. Las indicaciones preferidas en lo que
respecta a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y
los trastornos depresivos.
En la presente descripción, el término
"alquilo", solo o en combinación con otros grupos, denota un
resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o
ramificada. El término "alquilo C_{1-6}"
denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal
o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo y
similares. Un subgrupo preferido de alquilo
C_{1-6} es el alquilo C_{1-4},
es decir, los que tienen 1-4 átomos de carbono.
En la presente invención, el término
"alquileno" indica un resto hidrocarburo saturado divalente, de
cadena lineal o ramificada. En concreto, "alquileno
C_{1-6}" denota un resto hidrocarburo saturado
divalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis
átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, n-propileno,
2-metilpropileno y similares.
En la presente descripción, el término
"alcoxi" o "alcoxi C_{1-6}" denota un
grupo R'-O-, en el que R' es alquilo
C_{1-6}, ya definido antes. Los ejemplos de grupos
alcoxi son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, tert-butoxi,
sec-butoxi y similares. Un subgrupo preferido de
alcoxi C_{1-6} y los grupos alcoxi todavía más
preferidos son el metoxi y/o el etoxi.
En la presente descripción, el término
"tioalquilo" y "tioalquilo C_{1-6}"
indican el grupo R'-S-, en el que R' es alquilo
C_{1-6} ya definido antes.
El término "hidroxialquilo
C_{1-6}" o "alquilo C_{1-6}
sustituido por OH" significa un grupo alquilo
C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado
por un grupo hidroxilo.
El término "ciano-alquilo
C_{1-6}" o "alquilo C_{1-6}
sustituido por CN" significa un grupo alquilo
C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos
un átomo de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un
grupo CN.
El término "halógeno" o "halo" indica
flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I); son preferidos el
flúor, el cloro y el bromo.
El término "halo-alquilo
C_{1-6}" denota un grupo alquilo
C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por
un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con
preferencia especial flúor. Los halo-alquilo
C_{1-6} incluyen, pero no se limitan a: metilo,
etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo o n-hexilo
sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como los
grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los
grupos halo-alquilo C_{1-6}
preferidos son el difluor- o trifluor-metilo o
-etilo.
El término "halo-alcoxi
C_{1-6}" significa un grupo alcoxi
C_{1-6} ya definido antes, en el que por lo menos
uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado
por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con
preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi halogenados cabe
mencionar al difluor- o trifluor-metoxi o
-etoxi.
El término "alquenilo
C_{2-12}" solo o en combinación, indica un
resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a
12 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace. Un
subgrupo preferido de alquenilo C_{2-12} es el
alquenilo C_{2-6}. Los ejemplos de grupos
alquenilo preferidos son el etenilo,
propen-1-ilo,
propen-2-ilo (alilo),
buten-1-ilo,
buten-2-ilo,
buten-3-ilo,
penten-1-ilo,
penten-2-ilo,
penten-3-ilo,
penten-4-ilo,
hexen-1-ilo,
hexen-2-ilo,
hexen-3-ilo,
hexen-4-ilo y
hexen-5-ilo, así como los ilustrados
específicamente en los ejemplos que siguen.
El término "heteroarilo de 5 ó 6 eslabones"
significa un anillo aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo, que
contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre
N, O y S, los demás son átomos de carbono. El heteroarilo de 5 ó 6
eslabones puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes, cada sustituyente se elige con independencia
entre el grupo formado por hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
tioalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, nitro,
haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, amino, (alquil
C_{1-6})-amino, di(alquil
C_{1-6})-amino, aminocarbonilo o
carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los
sustituyentes preferidos son: halógeno,
halo-alquilo C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halo-alcoxi C_{1-6}, nitro y
ciano. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se
limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo
opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido,
pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente
sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo
opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido,
furanilo opcionalmente sustituido y los que aquí se ejemplifican
específicamente.
El término "heterocicloalquilo" significa
un resto saturado monovalente, que contiene un anillo de 3 a 7
átomos como eslabones de dicho anillo, con preferencia de 4 a 6
átomos, incluidos uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás son átomos de carbono. El
heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones puede estar opcionalmente
sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada
sustituyente es con independencia hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
tioalquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, nitro,
haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo
C_{1-6}, (alcoxi
C_{1-6})-carbonilo, amino, (alquil
C_{1-6})amino, di(alquil
C_{1-6})-amino, aminocarbonilo o
carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los
sustituyentes preferidos son halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro y ciano. Los ejemplos de restos
heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido,
piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente
sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo
opcionalmente sustituido y similares o los que se ejemplifican
específicamente en esta descripción.
El término "heterociclo" de la expresión
"R^{a} y R^{b}, R^{c} y R^{d}, R^{g} y R^{h}, R^{i}
y R^{j} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un
heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y azufre" significa un heterocicloalquilo o un heteroarilo en el
sentido recién definido, que puede estar opcionalmente sustituido
del modo indicado antes. Con preferencia, el "heterociclo"
puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres
sustituyentes elegidos entre halógeno, halo-alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo-alcoxi
C_{1-6}, nitro y ciano. Los heterociclos
preferidos son piperazina, N-metilpiperazina,
morfolina, piperidina y pirrolidina.
El término "uno o más" sustituyentes
significa con preferencia uno, dos o tres sustituyentes por
anillo.
El término "sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable" abarca las sales de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido
nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido fórmico,
el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido
succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Con detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- X
- es NR^{7} e Y es C=O,
- X
- es CH_{2} e Y es C=O,
- X-Y
- es N=N, o
- X
- es O e Y es C=O;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b};
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- -(alquileno C_{1-3})-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}-
es:
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halo-alcoxi
C_{1-6};
R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6},
o R^{a} y R^{b}, o R^{i} y
R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y azufre,
o
R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
una
isoindol-1,3-diona;
R^{f} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{a} y R^{b}, R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, o R^{g}
y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden
formar una piperazina, 4-(alquil
C_{1-6})-piperazina,
4-metilpiperazina, morfolina, piperidina o
pirrolidina.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{a} y R^{b}, R^{c} y R^{d}, R^{i} y R^{j}, o R^{g}
y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden
formar una 4-metilpiperazina, o morfolina.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
en las que R^{m} es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, el
heteroarilo preferido se elige entre el grupo formado por la
piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol,
oxazol, e isoxazol.
En las formas de ejecución de la invención, en
las que R^{m} es un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones, el
heterocicloalquilo preferido se elige entre el grupo formado por la
pirrolidina, oxetano, tetrahidropirano, piperidina, morfolina y
piperazina.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
opcionalmente sustituido por CN u OH.
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno, -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f}, en el que R^{f} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la invención,
R^{3} es hidrógeno o halógeno.
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, o
- \quad
- alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} junto con el
resto benzo al que están unidos forman un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2.
\global\parskip0.970000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} junto con el
resto benzo al que están unidos forman un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el que R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j}, en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- o R^{i} y R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- R^{f} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- -(alquileno C_{1-3})-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos al
resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}-
es:
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución de la
invención,
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- nitro;
o R^{5} y R^{6} están unidos al
resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}- es
-O-(CH_{2})_{n}-C(O)- o
-C(O)-(CH_{2})_{n}-
O-, en los que n es el número 1 ó 2.
O-, en los que n es el número 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas formas de ejecución, R^{7} es
hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, todos los restos
de R^{8} a R^{11} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, de R^{8} a
R^{11} son con independencia hidrógeno o halógeno.
En ciertas formas de ejecución, R^{9} es
flúor, y R^{8}, R^{10} y R^{11} son hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución, R^{8}, R^{9}
y R^{11} son hidrógeno y R^{10} es bromo.
En ciertas formas de ejecución, de R^{8} a
R^{11} son con independencia hidrógeno o metilo.
En ciertas formas de ejecución, de R^{8} a
R^{10} son hidrógeno y R^{11} es metilo.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X es NR^{7} e Y es C=O, es decir, compuestos de la fórmula
(Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{11}
tienen los significados definidos
anteriormente.
\newpage
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X es CH_{2} e Y es C=O, es decir, compuestos de la fórmula
(Ib)
en la que de R^{1} a R^{6} y de
R^{8} a R^{11} tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X-Y es N=N, es decir, compuestos de la fórmula
(Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{6} y de
R^{8} a R^{11} tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
X es O e Y es C=O, es decir, compuestos de la fórmula (Id)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que de R^{1} a R^{6} y de
R^{8} a R^{11} tienen los significados definidos
anteriormente.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
de R^{1} a R^{6} no son todos hidrógeno.
En ciertas formas de ejecución de la invención,
de R^{1} a R^{11} no son todos hidrógeno.
La invención abarca además una forma de
ejecución, que es el compuesto de la fórmula (I), en la que
- X
- es NR^{7} e Y es C=O; o
- X
- es CH_{2} e Y es C=O; o
- X-Y
- es N=N;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b}, en el que R^{a} y R^{b} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno, -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- o R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f}, en el que R^{f} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; o en el que R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j}, en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- o R^{i} y R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre;
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- -(alquileno C_{1-3})-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos al
resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}-
es:
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6} o halo-alquilo
C_{1-6}.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención abarca también una forma de
ejecución que es el compuesto de la fórmula (I), en la que
- X
- es NR^{7} e Y es C=O;
- X
- es CH_{2} e Y es C=O;
- X-Y
- es N=N;
- X
- es O e Y es C=O;
\global\parskip0.970000\baselineskip
- R^{1}
- es hidrógeno, o alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH;
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno, -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- o R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f}, en el que R^{f} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano; o
- \quad
- nitro;
o R^{5} y R^{6} están unidos al
resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}- es
-O-(CH_{2})_{n}-C(O)- o
-C(O)-
(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno;
R^{8}, R^{9}, R^{10}, y R^{11} son
hidrógeno en cada caso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención son
los que se describen en los ejemplos que siguen.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de la fórmula Ia
son:
{5-bromo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo,
N-{5-metoxi-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-3-il}-2-nitro-ben-
zamida,
zamida,
4-fluor-N-{5-metil-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-3-il}-benzami-
da,
da,
{2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-3-il}-acetato
de etilo,
1-[1-(7-benciloxi-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
{5-cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo,
o
{5-cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto preferido de la fórmula Ib es la
1-[1-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona.
Un compuesto preferido de la fórmula Ic es la
(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(5-cloro-1H-indol-2-il)-metanona.
La invención abarca también los compuestos de la
fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id), para el uso en la prevención
o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco
crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática,
síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo,
ansiedad y trastornos depresivos.
La invención abarca también una composición
farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), (Ia),
(Ib), (Ic), o (Id), dicha composición farmacéutica es útil contra la
dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción
inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico,
trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y
trastornos depresivos. La composición farmacéutica puede contener
también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención contempla además el uso de
compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), o (Id), para la
fabricación de un medicamento que es útil contra la dismenorrea,
hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de
vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos
depresivos.
En cierta forma de ejecución, el compuesto de la
invención puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en
el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
con una amina de la fórmula
1
en la que de R^{1} a R^{6} y de
R^{8} a R^{11} y X e Y tienen los significados definidos
anteriormente.
En cierta forma de ejecución, el compuesto de la
invención puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en
el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula
(I-1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un electrófilo de la fórmula
R^{1}-hal, para obtener un compuesto de la fórmula
general (I) ya definida
antes.
La síntesis de los compuestos de la fórmula
general (I) se describe con mayor detalle a continuación y en los
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
General esquema
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- X
- es NR^{7} e Y es C=O,
- X
- es CH_{2} e Y es C=O,
- X-Y
- es N=N, o
- X
- es O e Y es C=O.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
obtenerse por adición de amida entre un ácido indol
2-carboxílico (II) y un compuesto de la fórmula
(A-H), en la que A tiene el significado definido
anteriormente. Para efectuar la adición de amida pueden utilizarse
los reactivos habituales y aplicarse métodos ya conocidos de la
técnica. Los ácidos
indol-2-carboxílicos (II) son
productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente
aplicando los procedimientos que se describen a continuación. Los
compuestos de la fórmula (A-H) son productos
comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya
conocidos de la técnica partiendo de materiales que son productos
comerciales. El esquema general A se ilustra a continuación con el
procedimiento general I.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada 0,1 M de un derivado de
ácido indol-2-carboxílico del tipo
(II) en CH_{2}Cl_{2} se le añaden el EDC (1,3 eq.), HOBt (1,3
eq.), Et_{3}N (1,3 eq.) y el derivado de amina
(A-H, ya definido antes, 1 eq.). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre
agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío.
Por cromatografía flash o por HPLC preparativa se obtiene un
compuesto de la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula
(I-2) (compuestos de la fórmula (I), en la que
R^{1} es diferente de H), pueden obtenerse por alquilación del
derivado de indol de la fórmula (I-1), con un
electrófilo de la fórmula R^{1}-hal (producto
comercial, en el que hal es halógeno, con preferencia Cl o Br)
aplicando procedimientos estándar. Los derivados
(I-1) se obtienen aplicando la adición de amida del
modo descrito en el esquema general A.
\newpage
Esquema general C: obtención de
los ácidos
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos
indol-2-carboxílicos sustituidos
pueden obtenerse con arreglo al esquema general C. Los indoles V se
obtienen por una síntesis de indol de Fischer a partir de una
aril-hidrazina III y un
\alpha-cetoéster IV. Por saponificación se
obtiene el ácido de la fórmula II-a. Como
alternativa, por protección con Boc del nitrógeno del indol
nitrógeno se obtiene el compuesto VI. Por bromación selectiva del
grupo metilo de la posición 7 del indol con NBS se obtiene el
compuesto VII. Con la posterior sustitución nucleófila del compuesto
intermedio 7-bromometil-indol VII
con NaCN o una amina secundaria se obtienen los compuestos
intermedios VIII y IX, respectivamente. Después de la desprotección
del N y la saponificación del resto éster se obtienen los
correspondientes ácidos carboxílicos II-b y
II-c.
Abreviaturas que se emplean:
- NBS = N-bromosuccinimida
- Boc = tert-butoxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se clona el receptor V1a humano mediante
RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. Se
subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión
después de una secuenciación para confirmar la identidad de la
secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para
demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención
con el receptor de la V1a humana. Se preparan membranas celulares de
células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de
expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al
método siguiente.
Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml
de un tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM
HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, ajustado a pH = 7,4 + cóctel completo
de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneíza en el
Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo
durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de
ultrasonidos de tipo Vibracell). Se centrifuga la mezcla resultante
a 500 rpm y 4ºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga
el líquido sobrenadante a 4ºC y 43.000 rpm durante 1 hora (19.000
rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampón de lisis
+ 12,5 ml de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante
1-2 min. Se determina la concentración de proteína
por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80ºC
hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan
60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una
parte alícuota de membrana en el tampón de fijación (50 mM Tris,
120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) durante 15 minutos
con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50
\mul de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50
\mul de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled
Chemicals). Para medir la fijación total se añaden 100 \mul de
tampón de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no
específica se añaden 100 \mul de vasopresina 8,4 mM fría y para el
compuesto a ensayar 100 \mul de una serie de diluciones de cada
compuesto en DMSO del 2%. Se incuba la placa a temperatura ambiente
durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el
recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan
las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan
los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el
100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva
empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el
valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.
Los compuestos de la fórmula (I) y de (Ia) a
(Id) así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
utilizables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de
preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden
administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en
forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de la fórmula (I) y de (Ia) a
(Id) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables
pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos,
farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas,
tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como
excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus
derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej.
para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes idóneos para las cápsulas de
gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las
grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes idóneos para la fabricación de
soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Los excipientes idóneos para las soluciones
inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la
glicerina, los aceites vegetales, etc.
Los excipientes idóneos para supositorios son
p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas,
los polioles similíquidos y líquidos, etc.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales
para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o
antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias
terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos
individuales de cada caso particular. En general, para el caso de
la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000
mg de un compuesto de general formula (I) por persona, aunque el
límite superior podrá rebasarse si fuera necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en
grados centígrados.
\vskip1.000000\baselineskip
Por el método habitual pueden fabricarse
tabletas de la siguiente composición:
Se fabrican cápsulas de la composición
siguiente:
En primer lugar se mezclan en una mezcladora la
sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una
máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le
añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la
mezcla en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican supositorios de la composición
siguiente:
En un reactor de vidrio o de acero se funde la
masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45ºC. A
continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y
se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la
mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado y se deja
enfriar; después se extraen los supositorios de los moldes y se
envasan en papel encerado o en láminas de aluminio.
A continuación se ejemplifica con mayor detalle
la síntesis de los compuestos de la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada 0,1 M de un derivado de
ácido indol-2-carboxílico del tipo
(II) en CH_{2}Cl_{2} se le añaden el EDC (1,3 eq.), HOBt (1,3
eq.), Et_{3}N (1,3 eq.) y el derivado de amina
(A-H, ya definido antes, 1 eq.). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre
agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío.
Por cromatografía flash o por HPLC preparativa se obtiene un
compuesto de la fórmula (I).
A una solución agitada 0,1 M de un derivado de
la fórmula general (I-1) en DMF se le añade el NaH
(al 60% en aceite, 2,1 eq.). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min. y se le añade el reactivo electrófilo
R^{1}-hal (1,1 eq.). Se agita la mezcla a 60ºC
durante 14 horas más, después se vierte sobre agua y se extrae con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Por purificación
mediante HPLC preparativa se obtienen los correspondientes derivados
de la fórmula general (I-2).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 6-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 391,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 405,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-bromo-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (descrito a continuación).
EM-ES m/e (%) = 478,0
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,0 eq. de
5-bromo-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (obtenido con arreglo a US 5854245) en una mezcla 9/1 de
THF/H_{2}O se le añade el LiOH.H_{2}O (1,0 eq.) y se agita la
mezcla reaccionante a t.amb. durante 6 h, se acidifica a pH = 2, se
concentra parcialmente hasta que precipita el producto en bruto,
que se separa por filtración, se lava con Et_{2}O y después se
seca, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido beige
(86%).
ES-MS m/e (%):= 279,0
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 564,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-(2-acetilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico.
ES-MS m/e (%):458,6
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-(2-acetilamino-propil)-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 519,6
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-metoxi-9-oxo-1,7,8,9-tetrahidro-pirano[2,3-g]indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 461,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-(4-fluor-benzoilamino)-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 498,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-(2,4,5-trimetil-benzoilamino)-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 522,6
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-metoxi-3-(2-nitro-benzoilamino)-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 555,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-(4-fluor-benzoilamino)-5-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 512,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-metil-3-(3-trifluormetil-benzoilamino)-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 560,6
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-bromo-3-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 453,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-etoxicarbonilmetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 447,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-fluor-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 379,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 4-etil-5-metil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido con arreglo a DE 2203542)
EM-ES m/e (%) = 403,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 391,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 393,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 359,1
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 4-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 375,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-fenil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 437,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 1-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 375,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 4,5-dimetil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido con arreglo a DE 2203542)
EM-ES m/e (%) = 389,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-cloro-4-metil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido con arreglo a DE 2203542)
EM-ES m/e (%) = 407,5
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-fluor-4-metil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido con arreglo a DE 2203542)
EM-ES m/e (%) = 393,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 389,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-etil-4-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 403,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-etil-5-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 403,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-etil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 389,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 389,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3,5,7-trimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 403,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 439,0
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 3-bencil-5-metil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido con arreglo a Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 3(7), 10-15, 1969)
EM-ES m/e (%) = 463,6
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-metil-3-fenil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 449,5
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 6-metoxi-3-metil-1H-indol-2-carboxílico (obtenido con arreglo a Journal of Organic Chemistry 62(26), 9298-9304, 1997)
EM-ES m/e (%) = 405,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 4,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 389,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 7-benciloxi-1H-indol-2-carboxílico (obtención descrita en WO 2004/018428)
EM-ES m/e (%) = 467,6
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 4-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (obtención descrita en DE 2203542)
EM-ES m/e (%) = 425,4
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 389,5
(M+H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 4,5-dicloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 429,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-metoxi-6-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 405,5
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-bromo-4-metil-1H-indol-2-carboxílico (descrito en US 2004053979)
EM-ES m/e (%) = 451,5
(M-H^{+}).
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Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 409,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 400,4
(M+H^{+}).
A una solución de 1,0 eq. de
1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en una mezcla 9/1 de THF/H_{2}O se le añade el
LiOH.H_{2}O (1,0 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb.
durante 6 h, se acidifica a pH = 2 y se concentra parcialmente
hasta que precipita el producto en bruto, que se separa por
filtración, se lava con Et_{2}O y se seca, obteniéndose el
producto deseado en forma de sólido ligeramente amarillo (70%).
EM-ES m/e (%) = 199,0
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 434,1
(M+H^{+}).
A una solución de 1,0 eq. de
5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (obtenido con arreglo a Indian Journal of Chemistry,
sección B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry
28B(12), 1065-8, 1989) en una mezcla 9/1 de
THF/H_{2}O se le añade el LiOH.H_{2}O (1,0 eq.), se agita la
mezcla reaccionante a t.amb. durante 6 h, se acidifica a pH = 2, se
concentra parcialmente hasta que precipita el producto en bruto,
que se separa por filtración, se lava con Et_{2}O y se seca,
obteniéndose el producto deseado en forma de sólido ligeramente
amarillo (84%).
EM-ES m/e (%) = 232,9
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (descrito a continuación).
EM-ES m/e (%) = 434,3
(M+H^{+}).
A una solución agitada de 0,55 g (2,85 mmoles)
de la
(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazina
en ácido acético (5 ml) se le añaden 0,34 g (2,91 mmoles) de
piruvato de etilo. Se agita la mezcla a 35ºC durante 2 horas, se
vierte sobre una solución acuosa sat. de NaHCO_{3} y se extrae con
acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío, obteniéndose 0,702 g
(97%) del
2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo en forma de sólido ligeramente anaranjado.
En un tubo sellado, a una solución de 0,70 g
(2,75 mmoles) del
2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propionato
de etilo se le añaden tolueno (10 ml) y Amberlyst 15 (1,60 g). Se
calienta la mezcla reaccionante a 120ºC durante una noche. Se
concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica por
cromatografía flash (SiO_{2}, EtOAc/hexano 1/6), obteniéndose
0,22 g (34%) del
5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) =
238,1 (M+H^{+}).
A una solución de 0,22 g (0,9 mmoles) del
5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añaden 0,21 g de
dicarbonato de di-tert-butilo, 0,13
ml de Et_{3}N y 23 mg de DMAP. Se agita la mezcla reaccionante a
t.amb. durante 2 horas, se vierte sobre una solución acuosa 1M de
HCl y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se concentra la mezcla
reaccionante con vacío y se purifica por cromatografía flash
(SiO_{2}, EtOAc/hexano 1/9), obteniéndose 0,30 g (97%) del
5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en forma de sólido ligeramente amarillo.
A una solución de 0,30 g (0,9 mmoles) del
5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en CCl_{4} (10 ml) se le añaden 016 g de
la N-bromosuccinimida (NBS) y 11 mg de peróxido de
benzoílo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante una
hora y se enfría a t.amb. Se separa la succinimida por filtración y
se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose 0,35 g
(95%) del
7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en forma de sólido ligeramente marrón. Este
producto se emplea directamente para el paso siguiente (es
inestable).
A una solución de 1,00 g (2,4 mmoles) de
7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en DMSO (10 ml) se le añaden a t.amb. 012 g
de cianuro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante
una hora, se vierte sobre una solución acuosa saturada de cloruro
amónico y se extrae el producto con EtOAc. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan con Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío.
Por cromatografía flash (SiO_{2}, EtOAc/hexano 9/1) se obtienen
0,31 g (36%) del
5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en forma de aceite ligeramente amarillo.
A una solución de 0,30 g (0,8 mmoles) del
5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxilato
de 1-tert-butilo y
2-etilo en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se le añaden a
t.amb. 2 ml de TFA. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb.
durante una hora y se concentra con vacío. Se recoge el material en
bruto en EtOAc y se neutraliza con una solución acuosa de
NaHCO_{3}. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con
Na_{2}SO_{4} y se concentran con vacío. Por HPLC preparativa
(CH_{3}CN al 30% en H_{2}O) se obtienen 81 mg (35%) del
5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco.
A una solución de 81 mg (0,3 mmoles) del
5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo en THF/EtOH/H_{2}O (5 ml) se le añaden a t.amb. 39 mg de
LiOH.H_{2}O. Se agita la mezcla reaccionante a 40ºC durante tres
horas y después se acidifica con una solución acuosa 1M de HCl. Se
extrae el producto con EtOAc y se concentra con vacío, obteniéndose
71 mg (98%) del ácido
5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico
en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 232,9
(M-H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona,
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 394,4
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Formación de amida según el procedimiento
general I:
- -
- amina: 1-piperidin-4-il-1H-benzotriazol,
- -
- ácido: ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.
EM-ES m/e (%) = 380,4
(M+H^{+}).
Claims (19)
1. Un compuesto de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X e Y se eligen entre las combinaciones de:
- X
- es NR^{7} e Y es C=O,
- X
- es CH_{2} e Y es C=O,
- X-Y
- es N=N, o
- X
- es O e Y es C=O;
- R^{1}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH, o
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{a}R^{b};
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- R^{3}
- es hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es hidrógeno,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- -O-alquenilo C_{2-10};
- R^{5}
- es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2;
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j},
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- -(alquileno C_{1-3})-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos
con el resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}-
es:
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
halo-alcoxi
C_{1-6};
R^{a}, R^{b}, R^{i} y R^{j} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6},
o R^{a} y R^{b}, o R^{i} y
R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
R^{c}, R^{d}, R^{g} y R^{h} con
independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano; o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos
heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno
y
azufre;
o R^{c} y R^{d}, o R^{g} y
R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
una
isoindol-1,3-diona;
R^{f} se elige entre el grupo formado por:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, y
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1, en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por CN u OH.
3. El compuesto de la fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, en la que
- R^{2}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{c}R^{d}, en el que R^{c} y R^{d} con independencia entre sí son hidrógeno, -C(O)R^{e}, o -S(O)_{2}R^{e}, en los que R^{e} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, y
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- R^{c} y R^{d} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una isoindol-1,3-diona,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f}, en el que R^{f} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6}, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano,
- \quad
- bencilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano, o
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que
- R^{4}
- es hidrógeno;
- \quad
- halógeno;
- \quad
- alquilo C_{1-6}; o
- \quad
- alcoxi C_{1-6};
o R^{4} y R^{5} están unidos al
resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6},
o R^{4} y R^{5} están unidos al
resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{4}-R^{5}- es
-O-(CH_{2})_{n}-O-, en el que n es el
número 1 ó
2.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{g}R^{h}, en el que R^{g} y R^{h} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, o en el que R^{g} y R^{h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)-NR^{i}R^{j}, en el que R^{i} y R^{j} con independencia entre sí son:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-NR^{k}R^{l}, en el que R^{k} y R^{l} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- \quad
- o R^{i} y R^{j} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre el grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- nitro,
- \quad
- halógeno,
- \quad
- ciano,
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alcoxi C_{1-6},
- \quad
- halo-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -(alquileno C_{1-6})-C(O)R^{f},
- \quad
- en el que R^{f} se elige entre:
- \quad
- hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6},
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- fenilo o un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- -(alquileno C_{1-3})-R^{m}, en el que R^{m} es fenilo, un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, un heterocicloalquilo de 4 a 6 eslabones o un cicloalquilo de 3 a 6 eslabones, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
o R^{5} y R^{6} están unidos al
resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}-
es:
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-C(O)-,
- \quad
- -C(O)-(CH_{2})_{n}-O-, o
- \quad
- -O-(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que
- R^{6}
- es hidrógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido por CN u OH,
- \quad
- -O-bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, halo-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo-alcoxi C_{1-6}, nitro, o ciano;
- \quad
- nitro;
o R^{5} y R^{6} están unidos al
resto benzo para formar un anillo, en el que
-R^{5}-R^{6}- es
-O-(CH_{2})_{n}-C(O)- o
-C(O)-
(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2.
(CH_{2})_{n}-O-, en los que n es el número 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es NR^{7}
e Y es C=O.
9. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es CH_{2}
e Y es C=O.
10. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que
X-Y es N=N.
11. El compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que X es O e Y
es C=O.
12. El compuesto de la fórmula (I), que se elige
entre:
{5-bromo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo,
N-{5-metoxi-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-3-il}-2-nitro-benzamida,
4-fluor-N-{5-metil-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-3-il}-benzami-
da,
da,
{2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-3-il}-acetato
de etilo,
1-[1-(7-benciloxi-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona,
{5-cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrilo,
{5-cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrilo,
1-[1-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona
y
(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(5-cloro-1H-indol-2-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un proceso para la obtención de los
compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste
en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de la fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la
fórmula (I), en la que de R^{1} a R^{6}, de R^{8} a R^{11},
X e Y tienen los significados definidos en la reivindicación
1.
14. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el
paso de la reacción de un compuesto de la fórmula
(I-1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un electrófilo de la fórmula
R^{1}-hal, obteniéndose un compuesto de la fórmula
general (I), en la que de R^{1} a R^{6}, de R^{8} a R^{11},
X e Y tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con
la condición de que R^{1} no sea
H.
15. Un compuesto de la fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para el uso en la
prevención o en el tratamiento de la dismenorrea, hipertensión,
fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina,
cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos
depresivos.
16. Una composición farmacéutica que contiene
un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 16, que es útil contra la dismenorrea, hipertensión,
fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina,
cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos
depresivos.
18. Uso de un compuesto de la fórmula (I),
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la
fabricación de un medicamento.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que
el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo
cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis
hepática, síndrome nefrótico, trastorno
obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos
depresivos.
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