JPS5924990B2 - 新規なピペリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピペリジン誘導体に関する。

さらに詳しくは本発明は一般式〔Ｉ〕−黴・−・一〇ブ
！ニメ （式中ｍ、ｎは０または１であり、ｍが１のときはｎは
０であり、ｍが０のときはｎは１である。

Ｒ２は水素またはハロゲンである。Ｘはカルボニルまた
はヒドロキシメチレンであり、Ｒは炭素原子１−４個を
有するアルキレンまたは低級アルキル置換基を有する炭
素原子１−４個を有するアルキレンである。Ｄｌ，Ｄ２
およびＤ３は同一もしくは異なつて水素ハロゲンまたは
低級アルコキシである。またＤ，，Ｄ２およびＤ３のう
ち２個が一体となつて低級アルキレンジオキシを形成し
てもよい。）で示される新規なピペリジン誘導体（以下
、化合物〔１〕という。他の式番号の化合物についても
同様）及びそれらの薬理的に許容される酸付加塩に関す
る。化合物〔１〕はすべての光学異性体を含むものとす
る。

化合物〔１〕の薬理的に許容される酸付加塩としては種
々の無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、種々の有
機酸との塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、シユウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α，β−エタン
ジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられ
る。

本発明の目的化合物は薬理活性、特に降圧作用を有する
。

また本発明の目的化合物中には抗潰瘍、抗血小板凝集作
用を有するものもある。化合物〔１〕の代表例を第１表
に示ず。

また、それら化合物の物性値を第２および第３表に示す
。次に化合物〔１〕の血圧降下作用を実験例により説明
する。実験例 本実験はＳｐＯｎｔａｎｅＯｕｓｌｙＨｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｖｅ（ＳＨＲ）ＲａｔｓＧｕｉｄｅｌｌｎｅｓｆＯ
ｒＢｒｅｅｄｉｎｇ，ＣａｒｅａｎｄＵｓｅ（ＳＨＲ協
議会発行）（１９７６）１１頁に記載の方法に準じて行
つた。

実験動物は自然発症高血圧ラツト（ＳＨＲ）（１５週令
、血圧１８０ｍｍ１勿以上のもの）を各１群５匹として
用いた。

薬物は０，３７０（′Ｗ／ｌ）ＣＭＣ水溶液に３巧／Ｍ
ｅになるように懸濁し、ラ９ツトに１Ｔ！１ｅ／１００
ｆ！体重の量で経口投与した。血圧変化を尾動脈プレチ
スモグラフイ法（上記文献参照）で測定した。投与前値
に対する投与後の最大血圧降下度（ＭｍＨ９）を第４表
に示す。次に化合物〔１〕の製造法について説明する。
化合物〔１〕は一般式〔旧（式中、Ｍ，ｎおよびＲ２は
前記と同義である）で示されるピペリジン誘導体と一般
式〔〕（式中Ｄ，，Ｄ２，Ｄ３及びＲは前記と同義であ
り、Ｘ／は酸素、イオウ、カルボニルまたはメチレンで
あり、Ｚはハロゲンまたは脱離性基である。

）で示される化合物とを不活性溶媒中で反応させること
により得ることができる。化合物〔〕のＺの定義におい
てハロゲンとしては塩素、臭素またはヨウ素が、脱離性
基としてはアルキルスルホニルオキシ（例えばメタンス
ルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例
えば、ベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホ
ニルオキシなど）などがあげられる。

不活性溶媒としてはケトン（例えばアセトンなど）、ハ
ロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム、メチレンクロ
ライドなど）、アミド（例えばジメチルホルムアミドな
ど）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシドなど
）、置換もしくは非置換芳香族炭化水素（例えばベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼンなど）、低級アルコール
（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールな
ど）などが単独もしくは組合せて用いられる。反応は交
換される基Ｚの反応性に応じて、０〜１５０℃の範囲で
好ましくは室温ないし使用した溶媒の沸点の間で実施さ
れる。

上記反応を塩基の存在下に実施すれば一般に反応をより
円滑にすすめることができる。

使用される塩基としては、低級アルコラード（例えばナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラートなど）、水
酸化アルカリ（例えば水酸化ナトリウムなど）、炭酸ア
ルカリ（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、
第３級アミン（例えばトリエチルアミン、ピリジンなど
）などがあげられる。

使用する塩基の量は化合物〔〕に対して１．０−１．２
倍当量（化合物〔旧の塩酸塩等の酸付加塩を用いる場合
は酸を中和するのに必要な塩基を余分に要することはも
ちろんである）である。，またヨウ化カリウム等の反応
促進剤の使用も反応の円滑な進行のため好適である。Ｒ
２およびＤのいずれかがヒドロキシル、アミノまたは低
級アルキルアミノである場合には、これらの置換基を予
め公知の方法で保護した後に反応させる。

反応後、常法により保護基を除去し目的化合物を得るこ
とができる。Ｘ′がカルボニルである場合には得られた
生成物を更に還元してＸがヒドロキシメチレンである化
合物〔１〕に導くことができる。

この反応はメタノール、エタノール、イソプロパノール
などの低級アルコール中、Ｘがカルボニルである化合物
〔１〕とソジウムボロハイドライドなどの金属水素錯化
合物とを−１０〜１００℃、好ましくはＯ℃ないし使用
した溶媒の沸点の範囲で反応させることにより行なわれ
る。またこの反応はＸがカルボニルである化合物〔１〕
をパラジウムカーボンのような水素化触媒を用いてメタ
ノール、エタノールのような低級アルコール、酢酸のよ
うな低級脂肪酸、水またはそれらの混合溶媒中で接触還
元することにより行なうこともできる。これらの反応は
開放下に行なつてもよく、また密閉した容器内で加圧下
に行なつてもよい。上記還元反応においてＸに隣接する
Ｒ，の炭素が不斉炭素である場合、化合物〔１〕は還元
法によつて立体選択的に得られる。

すなわち、金属水素錯化合物を用いる場合はトレオ体の
化合物〔１〕が酸性条件下での接触還元によつては工リ
トロ体の化合物〔１〕が得られる。酸性条件は塩酸のよ
うな無機酸または酢酸、プロピオン酸、コハク酸のよう
な有機酸によつてもたらすことができる。

化合物〔１〕の合成原料である化合物〔〕も新規化合物
である。

化合物〔〕のうちｍ＝１，ｎ＝０である一般式〔『〕（
式中、Ｒ２は前記と同様である） で示される化合物は次のごとくして製造される。

すなわち、まず一般式〔約（式中、Ｒ３はアミノ基の保
護基である）で示される４−アミノピペリジン誘導体と
一般式〔〕（式中、Ｒ２は前記と同義である）で示され
る化合物とを反応させて一般式〔（式中、Ｒ２およびＲ
３は前記と同義である）で示される化合物を製造する。

化合物（５）において、Ｒ３（アミノ基の保護基）の例
としては、アシル（例えばアセチル、ベンゾイルなど）
、アルキルオキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルはど）、ベンジル、トシル
などがあげられる。

上記反応は無溶媒で、または低級アルカノール（例えば
メタノール、エタノール、プロパノールなど）、芳香族
炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレンなど）
、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロホ
ルムなど）、もしくはこれらの混合溶媒中で行うことが
できる。アルカノール中で行う場合には次の一般式Ｉ〕
で示される化合物への変換は化合物〔〕を単離すること
なく行うことができるので好適である。原料化合物の使
用量としては、化合物〔町に対し化合物〕を１．０〜１
．２倍当量、特に１．０倍当量使用するのが適当である
。上記反応は室温下で短時間で進行するが、必要ならば
加温下でも行うことができる。

次に、この化合物〔田をメタノール、エタノール、イソ
プロパノールのような低級アルカノール中、ソジウムボ
ロハイドライド、ソジウムシアノボロハイドライドなど
の金属水素卦錯化合物を用いて還元することにより一般
式Ｉ〕（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である）で
示される４一置換ピペリジン誘導体を製造する。

この反応は−１０〜１００℃、特にＯ℃ないし室温の範
囲で行うのが適当である。次に、〔〕を還元して一般式
〔〕 （式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である）で示される
化合物を製造する。

この反応はニトロ基をアミノ基に還元するのに使用され
る一般的手法、例えばＳｎ，Ｆｅ，Ｚｎなどの金属と塩
酸、硫酸などの鉱酸もしくは酢酸などの有機酸による還
元、硫化物、ヒドラジンによる還元、パラジウム・カー
ボンなどの触媒を用いる接触還元などにより行われる。

接触還元による場合には、反応は水、低級アルカノール
（例えばメタノール、エタノールなど）もしくはこれら
の混合溶媒中、化合物〔に当量の水素を吸収させること
により行なう。

反応温度は２０〜６０℃、特に室温下で行なうのが適当
である。

次に化合物〔〕と炭酸ハロゲン化物（例えばホスゲン、
トリクロロメチルクロロホーメイト、クロロ炭酸アルキ
ルなど）、１，１′一カルボニルジイミダゾールおよび
尿素などから選ばれる化合物とを反応させて一般式〔〕
（式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である）で示され
る化合物を製造する。

上記反応はいずれも公知の手法により行なうことができ
るが、１，１／一カルボニルジイミダゾールを用いる場
合について説明する。

この場合、反応はハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチ
レン、クロロホルムなど）、エーテル（例えばエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アセ
トニトリル、ジメナルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの非プロトン性極性溶媒（単独もしくは混合溶
媒）中で好ましくは攪拌下に行なわさる。１，１′一カ
ルボニルジイミダゾールの使用量は化合物〔〕に対して
１．０〜２．０倍当量が適当である。

反応温度は室温ないし溶媒の沸点の範囲が適当である。
反応時間は反応を溶媒の沸点下に行なう場合は１〜３時
間、室温では１晩が適当である。

最後に化合物〔〕をアミノ基の保護基を脱離するために
通常用いられる反応に服せしめて化合物〔『〕に変換す
る。

保護基Ｒ３がベンジルの場合を ご選んで脱離法を説明
する。脱ベンジル化は化合物〔〕を低級アルコール（例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど）
、水もしくはこれらの混合溶媒中、パラジウム触媒（例
えばパラジウム・カーボンなど）１などの接触還元用触
媒の存在下接触還元することにより行なわれる。

該反応は好ましくは鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、過塩素酸など）の共存下（使用量は１〜
２当量が適当）に行なう。反応温度は室温ないし５０℃
が適当で１ある。化合物〔１〕の合成原料である化合物
〔〕のうち、ｍ＝０，ｎ＝１である一般式〔つ（式中、
Ｒ２は前記と同義である） で示されるピペリジン誘導体は下記のごとくして製造で
きる。

まず、一般式〔Ｘ〕 （式中、Ｒ４は置換もしくは非置換のベンジルアリール
スルホニル、アルキルスルホニルまたはｔ−ブトキシカ
ルボニルである）で示される４オキソピペリジン誘導体
と一般式〔ｘ〕（式中、Ｒ２は前記と同義である）で示
される化合物とをベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素系溶媒中、硫酸、アルカンスルホン酸（
例えばメタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（
例えばパラトルエンスルホン酸など）を触媒として反応
させることにより一般式Ｕ（式中、Ｒ２およびＲ４は前
記と同義である）上記反応は好適にはパラトルエンスル
ホン酸を触媒として還流下水の留去により行われる。

次に化合物（至）をエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル溶媒中、金属水素錯化合
物、好ましくはリチウムアルミニウムハイドライドによ
り還元して一般式〔〕（式中、Ｒ２およびＲ４は前記と
同義である）で示される化合物を製造する。

金属水素錯化合物は化合物Ｕに対し１．０〜１０倍当量
、特に２〜６倍当量使用するのが適当である。

反応は室温から１５０℃、特に５０〜１２０℃で行うの
が適当である。反応は使用化合物によつてはより短時間
で終了する場合もあるが通常２〜２４時間で終了する。
次に化合物Ｉ〕から化合物〔〕をへて化合物〔勺を得る
場合と同様の方法により、化合物〔〕から化合物〔Ｏを
得ることができる。

化合物〔〕および上記各中間体の単離精製は有機合成化
学の分野で一般に使用されている方法、例えば濃縮、抽
出、再結晶、クロマトグラフイ一により行なうことがで
きる。

例えば化合物〔１〕は一般に結晶性が良好であるので反
応終了液から溶媒を留去し、残渣を適当な溶媒（例えば
エタノールなど）から再結晶すればよい。化合物〔１〕
の薬理的に許容できる酸付加塩は、化合物〔１〕と適当
な酸とを適当な溶媒（例えばエタノールなど）中で反応
させることにより得ることができる。

次に化合物〔１〕の製造例を実施例に各中間体の製造例
を参考例に示す。

実施例 １ １−（３，４−ジメトキシベンゾイルメチル）４−（３
，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル
）ピペリジン：４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−
キナゾリノン一３−イノ（ハ）ピペリジン２．３１９、
ω−ブロモ−３，４−ジメトキシアセトフエノン２．５
９９、トリエチルアミン１．０１９及びクロロホルム７
０ｄを混合し、室温で８時間かきまぜた。

次いで得られた溶液を濃縮し、結晶残渣を得た。これに
水を加えて▲取し、乾燥して３．８０９の粗生成物を得
た。これを熱エタノールから再結晶して目的物３．１７
９を得た。実施例 ２ １−（３，４−メチレンジオキシベンゾイルメチル）−
４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一
３−イル）ピペリジン：４−（３，４−ジヒトロー２（
１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン２。

３１９およびωブロモ−３，４−メチレンジオキシアセ
トフエノン２．４３９を用いる以外は実施例１と同様に
操作して粗生成物を得た。

これを熱エタノールから再結晶して目的物３．１８９を
得た。実施例 ３ １−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）２−ヒドロ
キシエチル〕−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−
キナゾリノン一３−イル）ピペリジン：１−（３，４−
ジメトキシベンゾイルメチル）４−（３，４−ジヒトロ
ー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン２
．８０９及びメタノール１５０ｒ１７！を混合し、室温
でかきまぜつつソジウムポロハイドライド４６０Ｔｆ！
９を３０分間で加えた。

その後、室温で一夜かきまぜた後、析出した白色結晶を
沢取し、メタノール、水で洗浄、乾燥して２．０２９の
粗生成物を得た。これを熱エタノールから再結晶して目
的物１．８６９を得た。実施例 ４１−〔２−（３，４
−メチレンジオキシフエニル）−２−ヒドロキシエチル
〕−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノ
ン一３イル）ピペリジン：１−（３，４−メチレンジオ
キシベンゾイルメチル）−４−（３，４−ジヒトロー２
（１Ｈ）キナゾリノン一３−イノ（ハ）ピペリジン２．
２９及びソジウムボロハイドライド４１０Ｔｆ１ｆを用
いる以外は実施例３と同様に操作して粗生成物１．６９
９を得た。

これを熱エタノールから再結晶して目的物１．５０９を
得た。実施例 ５ １−〔１−（３，４−ジメトキシベンゾイノ（ハ）エチ
ル〕−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリ
ノン一３−イル）ピペリジン：４−（３，４−ジヒトロ
ー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン３
．４６ｙ１α−プロモー３，４−ジメトキシプロピオフ
エノン４．１０７、トリエチルアミン２．１７０１及び
ジメチルホルムアミド３０ｍ１を混合し、室温で２時間
３０分かきまぜた。

次いで、反応液を氷水１５０ｍ１にあけ、３０分間かき
まぜた後、析出した白色結晶を済取、水洗、乾燥して５
．８７７の粗生成物を得た。これを熱エタノールから再
結晶して目的物４．４４ｙを得た。実施例 ６ １−〔３−（３，４−ジメトキシフエニノ（ハ）−３−
ヒドロキシプロピル−２〕−４−（３，４−ジヒトロー
２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン：１
−〔１−（３，４−ジメトキシベンゾイノ（ハ）エチル
〕−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）ーキナゾリノ
ン一３−イル）ピペリジン３．０ｙとメタノール１５０
ｍ１を混合し、−氷冷下でかきまぜっつソジウムボロハ
イドライド１．５０ｙを３時間で加えた。

その後、室温で一夜かきまぜた後、析出した白色結晶を
淵取し、メタノ“−ル、水で洗浄後乾燥して粗生成物２
．０３ｙを得た。他方、済液を濃縮後、残渣に水を加え
、析出した白色結晶を淵取、水洗、乾燥して粗生成物０
．７７７を得た。これらの粗生成物を合わせて熱エタノ
ールより再結晶して目的物２．０８７を得た。実施例
７ １−〔２−（３，４，５−トリメトキシフエニル一２−
ヒドロキシエチル］−４−（３，４−ジヒトロー２（１
Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン：４−（３
，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル
ノピペリジン３．４７ｆ７、ω−ブロモ−３，４，５−
トリメトキシアセトフエノン４．３３ｙ１トリエチルア
ミン２．１ｍ１及びメタノール１００ｍ１を混合し、室
温で１時間４０分かきまぜた。

次いで、反応液を濃縮した後、得られた残渣に水を加え
結晶化させ、済取、水洗、乾燥して１−（３，４，５−
トリメトキシベンゾイノ（ハ）−４−（３，４−ジヒト
ロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン
の粗結晶６．５０ｙを得た。このうち３．２０７をメタ
ノール１５０Ｔ！１１に懸濁し、氷冷下かきまぜつつソ
ジウムボロハイドライド２、５ｙを３時間で加えた。そ
の後、室温に戻し、一夜かきまぜた後、析出した白色結
晶を淵取し、メタノール、水で洗浄後、乾燥して粗生成
物２．２７ｙを得た。これをクロロホルム、エタノール
の混合溶媒から再結晶して目的物１．８６ｆ７を得た。
実施例 ８ １−（３，４−ジメトキシベンゾイルメチノ（ハ）一４
−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一１
−イル）ピペリジン：４−（３，４−ジヒトロー２（１
Ｈ）−キナゾリノン一１−イル）ピペリジン２．７７７
、ω−ブカモ一３，４−ジメトキシアセトフエノン３．
１１７及びトリエチルアミン１．２１７を用いる以外は
実施例１と同様に操作して粗生成物４．１５７を得た。

これを熱エタノールから再結晶して目的物２．５８７を
得た。実施例 ９ １−（３，４−メチレンジオキシベンゾイルメチノ（ハ
）−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノ
ン一１−イル）ピペリジン：４−（３，４−ジヒトロー
２（１Ｈ）−キナゾリノン一１−イノリピペリジン３，
４６ｙ１ω−ブロモ−３，４−メチレンジオキシアセト
フエノン３．６４７、トリエチルアミン２．１Ｔｆ１１
及びジメチルホルムアミド３０ＷＬＩを混合し室温で３
時間かきまぜた。

次いで得られた溶液を氷水にあけ析出した結晶を済取し
、水洗、乾燥して粗生成物５。２３ｙを得た。

これを熱エタノールから再結晶して目的物３．８７７を
得た。実施例 １０ １−〔２−（３，４−ジメトキシフエニル）一２−ヒド
ロキシエチル〕−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）
−キナゾリノン一１−イル）ピペリジン：１−（３，４
−ジメトキシベンゾイルメチル）−４−（３，４−ジヒ
トロー２（１Ｈ）キナゾリノン一１−イル）ピペリジン
２．２０ｙ及びメタノール１５０ｗ１１を混合し室温で
かきまぜつつソジウムボロハイドライド２００ワを３０
分間で加えた。

その後、室温で一夜かきまぜた後、反応液を濃縮した。
次いで残渣に水を加えて結晶化させ、済取、水洗、乾燥
して粗生成物の１，６８ｙを得た。こねを熱エタノール
から再結晶して目的物１．２３ｙを得た。実施例 １１ １−〔２−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−２
−ヒドロキシエチル〕−４−３，４−ジヒトロー２（１
Ｈ）−キナゾリノン一１−イノリピペリジン：１−（３
，４−メチレンジオキシベンゾイルメチル）−４−（３
，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一１−イル
）ピペリジン２．７０ｙとメタノール１５０ｍ１を混合
し氷冷下でかきまぜつっソジウムボロハイドライド２．
０ｙを１時間で加えた。

その後、室温に戻し、３時間かきまぜた後、反応液を濃
縮した。次いで、得られた残渣に水５０ｍ１を加え酢酸
エチル（１００ｍノＸ２、５０７ｎ１Ｘ１）で抽出した
。抽出液を水洗、乾燥、濃縮後、得られたアメ状残渣に
メタノール５ｍ１を加え結晶化させた。これを済取、メ
タノールで洗浄した後、乾燥して粗生成物２．０５７を
得た。こねを熱エタノールから再結晶して目的物１，７
４ｆ７を得た。実施例 １２１−〔１−（３，４−ジメ
トキシベンゾイル）エチル〕−４−（３，４−ジヒトロ
ー２（１Ｈ）ーキナゾリノン一１−イル）ピペリジン：
４−（３，４−ジヒトロー２（［１Ｈ）−キナゾリノン
）ピペリジン３．４６７とα−ブロモ−３，４−ジメト
キシプロピオフエノン４．１０７、トリエチルアミン２
．１ｍ１及びジメチルホルムアミド３０ｍ１を混合し室
温で３時間かきまぜた。

次いで得らねた溶液を氷水にあけ、析出した不溶物を済
取し、水洗した後、メタノールを加えて結晶化させた。
これを流取し、メタノールで洗浄した後、乾燥して粗生
成物４．６８ｙを得た。他方、水層を更にクロロホルム
で抽出後、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。次いで得ら
れた残渣にメタノール２ｍ１を加え、結晶化させた。こ
れをＦ取、乾燥して粗生成物０．４６ｆ７を得た。

これらを合わせて熱エタノールから再結晶して目的物３
．７３７を得た。実施例 １３ １−〔３−（３，４−ジメトキシフエニノ（ハ）−３−
ヒドロキシプロピル−２〕−４−（３，４−ジヒトロー
２（１Ｈ）−キナゾリノン）ピペリジン：１−〔１−（
３，４−ジメトキシベンゾイノ（ハ）エチル〕−４−（
３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一１−イ
ル）ピペリジン２．７０ｙとメタノール１５０ｍ１を混
合し、氷冷下でかきまぜつつソジウムボロハイドライド
２．０７を１時間で加えた。

その後、室温に戻し、３時間かきまぜた。次いで析出し
た白色結晶を淵取した後、メタノール、水で洗浄し、乾
燥して粗生成物２．０７７を得た。これをクロロホルム
、エタノールの混合溶媒から再結晶して目的物１．８７
７を得た。実施例 １４１−ベンゾイルメチル一４−（
３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イ
ル）ピペリジン：４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）
−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン・１塩酸塩４．
０７、ω−プロモアセトフエノン３．０ｙ１トリエチル
アミン４．２ｍ１及びメタノール６０ｍ１を混合し、一
晩室温でかきまぜた。

次いで析出した目的物の白色結晶を淵取した後、メタノ
ール、水で洗浄後乾燥して４．３８７の粗生成物を得た
。これをクロロホルム、エタノールから再結晶して目的
物３．４０７を得た。実施例 １５ １−（３−クロロベンゾイルメチル）−４−（３，４−
ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３一イル）ピペ
リジン：４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）キナゾリ
ノン一３−イル）ピペリジン・１塩酸塩２．６７ｙ１α
−ブロモ−ｍ−クロロアセトフエノン２．３３ｙ１トリ
エチルアミン２．８ＴＩ１１及びメタノール３０ｍ１を
混合し、一晩室温でかきまぜた。

次いで析出した目的物の白色結晶を済取した後、メタノ
ール、水で洗浄後、乾燥して２．８９ｙの粗生成物を得
た。これをクロロホルム、エタノールの混合溶媒から再
結晶して目的物１．９３７を得た。実施例 １６ １−（４−クロロベンゾイルメチノ（ハ）−４−（３，
４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）
ピペリジン：４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン一３−イル）ピペリジン・１塩酸塩４．０７
、α−ブロモ−ｐ−クロロアセトフエノン３．５ｙ１ト
リエチルアミン４．２ｍ１及びメタノール６０ｍ１を混
合し、一晩室温でかきまぜた。

次いで析出した目的物の白色結晶を済取した後、メタノ
ール、水で洗浄後、乾燥して５．１７７の粗生成物を得
た。

これをクロロホルム、エタノールの混合溶媒から再結晶
して目的物３．２１７を得た。実施例 １７１−（４−
メトキシベンゾイルメチノ（ハ）−４−（３，４−ジヒ
トロー２（１Ｈ）−キナゾリンー３−イル）ピペリジン
：４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン
一３−イル）ピペリジン・１塩酸塩４．００ｙ１α−ブ
ロモ−ｐ−メトキシアセトフエノン３．４４７、トリエ
チルアミン４．２ｍ１及びメタノール６０ｍ１を混合し
、一晩室温でかきまぜた。

次いで析出した目的物の白色結晶を済取した後、メタノ
ール、水で洗浄後、乾燥して４．７１７の粗生成物を得
た。これをクロロホルム、エタノールの混合溶媒から再
結晶して目的物３．７９ｙを得た。実施例 １８１−（
２−フエニル一２−ヒドロキシエチル）−４−（３，４
−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イノ（ハ
）ピペリジン：１−ベンゾイルメチル一４−（３，４−
ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペ
リジン２．３０ｙとメタノール１００ｍ１を混合し、室
温でかきまぜつつソジウムボロハイドライド１．５ｙを
５時間で加えた。

その後、室温で一夜かきまぜた後、析出した白色結晶を
済取し、メタノール、水で洗浄後、乾燥して２．０６７
の粗生成物を得た。これをクロロホルム、エタノールの
混合溶媒から再結晶して目的物１．４７ｙを得た。実施
例 １９１−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）
−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン：１−（３−ク
ロロベンゾイルメチノ（ハ）−４−（３，４−ジヒトロ
ー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３一イル）ピペリジン１
．５０７とメタノール７５１１１を混合し室温でかきま
ぜつつソジウムボロハイドライド１．０ｙを５時間で加
えた。

その後、室温で一晩かきまぜた後、析出した白色結晶を
済取し、メタノール、水で洗浄後、乾燥して粗生成物１
．２１ｙを得た。これをクロロホルム、エタノールの混
合溶媒から再結晶して目的物０．８７ｆ７を得た。実施
例 ２０１−〔２−（４−クロロフエニノ（ハ）−２−
ヒドロキシエチル〕−４−（３，４−ジヒトロー２（１
Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン：１−（４
−クロロベンゾイルメチノ（ハ）−４−（３，４−ジヒ
トロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３一イル）ピペリジ
ン２．７０７とメタノール１５０ＴＩＩＩを混合し室温
でかきまぜつつソジウムボロハイドライド２．０ｙを５
時間で加えた。

その後、室温で一夜かきまぜた後、析出した白色結晶を
淵取し、メタノール、水で洗浄後、乾燥しで阻生成物２
．０７ｙを得た。これをクロロホルム、エタノールの混
合溶媒から再結晶して目的物１．５９ｙを得た。実施例
２１１−〔２−（４−メトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシエチル〕−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）
−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン：１−（４−メ
トキシベソゾイノ（ハ）−４−（３，４−ジヒトロー２
（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン２．７
０７とメタノール１５０ｍ１を混合し室温でかきまぜつ
つソジウムボロハイドライド２．０７を５時間で加えた
。

その後、室温で一夜かきまぜた後、析出した白色結晶を
済取し、メタノール、水で洗浄後、乾燥して２．４０ｙ
の粗生成物を得た。これをクロロホルム、エタノールの
混合溶媒から再結晶して目的物１．４１ｇを得た。実施
例 ２２１−〔２−（３，４−ジクロロフエニノ（ハ）
−２−ヒドロキシエチル〕−４−（３，４−ジヒトロー
２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル）ピペリジン：４
−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３
−イル）ピペリジン塩酸塩３．２０ｇ１ω−ブロモ−３
，４−ジクロルアセトフエノン３．２２ｇ１トリエチル
アミン３．３６ｍ１及びメタノール４８ｍ１を混合し、
終夜かきまぜた。

次いで、析出した結晶を濾取しこれをメタノール５ｗ１
１で洗浄した後、乾燥して１−（３，４−ジクロルベン
ゾイルメチル）−４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）
−キナゾリノン一３−イル）ピペリジンの粗結晶４．５
５ｇを得た。このうち４．００ｇをエタノール２００７
ｎ１に懸濁し、室温でかきまぜつつソジウムポロハイド
ライド２．０ｇを加え、そのまま終夜かきまぜた。翌日
、更にソジウムボロハイドシイド１．０ｇを加え、３時
間加熱還流した。加熱を止め室温まで冷却した。析出し
た白色結晶を濾取し、メタノール、水で洗浄後、乾燥し
て粗生成物３．５ｇを得た。これをＤＭＦ−メタノール
の混合溶媒から２回再結晶して目的物１．８８ｇを得た
。実施例 ２３ １−（２−ベンゾイルエチル）−４−〔３，４−ジヒト
ロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３ーイル〕ピペリジン
：４−〔３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）キナゾリノン一
３−イル〕ピベリジン・１塩酸塩４．０２ｇ１ω−クロ
ロプロピオンエノン２．５３７、トリエチルアミン４．
２ｍ１及ひメタノール７５ｍ１を混合し６．５時間室温
でかきまぜた。

次に、析出した結晶を沖取し、メタノール２０７！Ｌｌ
ｌ水５０ｍ１で洗浄後、乾燥して目的物の粗結晶４．１
７を得た。これをメタノールから２回再結晶して目的物
２．２２７を得た。

実施例 ２４ １−（３−フエニル一３−ヒドロキシプロピル）−４−
〔３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）〜キナゾリノン一３−
イル〕ピペリジン：１−（２−ベンゾイルエチノ（ハ）
−４−〔３，４ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン〜
３−イル］ピペリジン２．５０７とエタノール１００ｍ
１を混合し、かきまぜつつ、室温でソジウムボロハイド
ライド２，５０７を加えた。

更に一晩室温でかきまぜた後、反応液を減圧濃縮した。
得らねた白色結晶残渣に水５０ｍ１を加えトリチユレー
トした後、済取した。

次にこれを水５０ｍｉで洗浄し、乾燥して目的物の粗結
晶２．３５７を得た。こねをエタノールから再結晶して
目的物１．８３７を得た。実施例 ２５ １−〔２−（４−クロロフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル］−４−〔３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾ
リノン一１−イル〕ピペリジン：４−〔３，４−ジヒト
ロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一１−イル〕ピペリジン
３４４６７、α−ブロモ−ｐ−クロロアセトフエノン３
．５０７、トリエチルアミン２．０９ｍ１及びエタノー
ル５０ｍ１を混合し、室温で一晩かきまぜた。

析出した結晶を淵取し、エタノール２０ｍ１１水１００
ｍ１で洗浄した後、乾燥して１−（４−クロロベンゾイ
ルメチル）−４−〔３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン一１−イル〕ピペリジンの粗結晶４．４５ｙ
を得た。このうち２．５０ｙをエタノール１００ｍ１に
ケンダクしソジウムボロハイドライド２．５７を加え、
室温で一晩かきまぜた。この反応液を減圧濃縮し、油状
残渣に水５０ｒｆＬ１を加え室温で一晩放置することに
より結晶化させた。こわをＦ取し、水５０ｍ１で洗浄後
、乾燥して目的物の粗結晶２．３２ｙを得た。このうち
２．１７をＤＭＦｌエタノールの混合溶媒から再結晶し
て目的物１．６２７を得た。

実施例 ２６１−〔２−（４−クロロフエニル）−２−
ヒドロキシエチル〕−４−〔６−クロロ−３，４−ジヒ
トロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル〕ピペリジ
ン：４−〔６−クロロ−３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）
一キナゾリノン一３−イル〕ピペリジン１塩酸塩５４１
．６即とα−ブロモ−ｐ−クロロアセトフエノン３７３
．６１７７９、トリエチルアミン０．６７ｍ１及び工タ
ノール１５７１１１を混合し室温で一晩かきまぜた。

析出した結晶をＦ取し、水洗、メタノール洗浄して１−
（４−クロローベンゾイルメチル）−４−〔６−クロロ
−３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）一キナゾリノン一３−
イル〕ピペリジンの粗結晶５５５ηを得た。このうち５
００７ｎ９をエタノール５０ｍ１にケンダクした後、ソ
ジウムボロハイドライド１ｙを加え、かきまぜつつ、３
時間加熱還流した。

３時間後、更にソジウムボロハイドライド１７を加え、
２時間加熱還流を続けた。

次いで９時間３０分室温でかきまぜた後、析出した目的
物と無機塩とを淵取した。これを水５０ｍ１で洗浄後、
メタノール４ｍ１で洗浄して目的物の粗結晶３７９．７
即を得た。他方、済過したエタノール溶液を減圧濃縮し
、残渣に水５０ｍ１を加え、析出した結晶を済取した。
これを水２５ｍ１で洗浄後、乾燥して目的物の粗結晶９
９．２〜を得た。これらを合わせエタノールから再結晶
することにより３９５．０〜を得た。参考例 １１−ベ
ンジル一４−〔Ｎ−（オルトニトロベンジル）アミノ〕
ピペリジン・２塩酸塩５．２４７の１−ベンジル一４−
アミノピペリジン・２塩酸塩、３．０２７のオルトニト
ロベンズアルデヒド、２．０２ｙのトリエチルアミン及
び３０ｄのメタノールを混合し、室温で１時間かきまぜ
た。

次いでこの溶液を氷冷し、かきまぜつつ１ｙのソジウム
ボロハイドライドを１時間で徐々に加えた。その後、室
温に戻し、室温で２時間かきまぜ、次いでこの溶液を２
００ＴｆＬ１の氷水にあけ、エーテル抽出した。次いで
有機層を水洗、乾燥した後、濃縮し得られた油状残渣を
２０ｍ１のエタノールに溶解した。このエタノール溶液
に１０ｍ１の５．７Ｎ塩酸一酢酸エチル溶液を加え、析
出した白色結晶を済取した。更に２０ＴｆＬ１の酢酸エ
チルで洗浄した後、乾燥して５．７０７の粗生成物を得
た。これを熱エタノールから再結晶して目的物２．９０
ｙを得た。Ｍ．ｐ．２６Ｏ．Ｏ〜２６３．５℃ 元素分析値 ＨＣＮ 計算６．３３５７．２９１０．５５ 実測６．４８５７．１９１０．２７ 参考例 ２ １−ベンジル一４−〔Ｎ−（オルトアミノベンジル）ア
ミノ〕ピペリジン・３塩酸塩３１．８ｙの１−ベンジル
一４−〔Ｎ−（オルトニトロベンジル）アミノ〕ピペリ
ジン・２塩酸塩、３．２ｙの１０％Ｐｄ−Ｃ及び５００
ｄの水を混合し、室温でかきまぜつつ約６ｔの水素ガス
を吸収させた後、反応を止め、Ｐｄ−Ｃを淵去した。

この水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でＰＨｌｌに調整
した後、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を水洗、
乾燥した後、濃縮し、得られた油状生成物を１４０Ｔｆ
Ｌ１のエタノールに溶解した。この溶液に７０ｄの５．
７Ｎ塩酸一酢酸エチル溶液を加え、析出した白色結晶を
済取、酢酸エチルで洗浄、乾燥することによつて２３．
５ｙの粗生成物を得た。これをメタノール、酢酸エチル
の混合溶媒から再結晶することにより目的物１５．０ｙ
を得た。Ｍ．ｐ．２２５．Ｏ〜２２８，０℃元素分析値
ＨＣＮ 計算６．９７５６．３７１０．３８ 実測ＺＯＯ５６．３５ｌＯ．３ｌ 参考例 ３ １−ベンジル一４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−
キナゾリノン一３−イル）ピペリジン４．０４７の１−
ベンジル一４−〔Ｎ−（オルトアミノベンジル）アミノ
〕ピペリジン・３塩酸塩、３．０４ｙのトリエチルアミ
ン、２．０３７の１，１−カルボニルジイミダゾール及
び５０ｍ２のアセトニトリルを混合し、室温で４時間か
きまだた後、更に０．８ｙの１，１−カルボニルイミダ
ゾールを加え、２０分間加熱還流した。

次いでこの溶液を室温まで冷却し、析出した結晶を淵取
、水洗、乾燥して２．５０７の粗生成物を得た。これを
熱エタノールから再結晶して目的物１．７５ｆ７を得た
。Ｍ．ｐ．２Ｏ４．５〜２０５．５７Ｃ元素分析値
ＨＣＮ 計算７．２１７４．７４１３．０７ 実測７．１６７５．０２１３．２１ 参考例 ４ ４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）キナゾリノン一３
−イル）ピペリジン塩酸塩１．０７の１−ベンジル一４
−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３
−イル）ピペリジン、０．１０７の１０％Ｐｄ−Ｃ及び
１０ｍ１の酢酸と１０ｍ１のメタノールを混合し、室温
でかきまぜつつ水素ガスを通じた。

４日間通気した後、反応を止めＰｄ−Ｃを戸去した。

次いで、この沢液を濃縮し、得られた油状物質を５ｍ１
のエタノールに溶解した後、５７ｒＬ１の５．７Ｎ塩酸
一酢酸エチルを加え、一夜室温で静置した。析出した結
晶をＦ取、酢酸エチルで洗浄、乾燥して０．７４７の粗
生成物を得た。これをメタノール、酢酸エチルの混合溶
媒から再結晶して目的物０．５２７を得た。Ｍ．ｐ．２
８８．Ｏ〜２９３．０５Ｃ元素分析値 ＨＣＮ 計算６．７７５８．３２１５．６９ 実測６．８７５８．２６１５．６５ 参考例 ５ １−ベンジル一４−〔Ｎ−（オルトアミノメチルフエニ
ル）アミノ〕ピペリジン１３．６のアントラニルアミド
、１８．９７の１ーベンジル−４−ピペリドン１．０ｙ
のパラトルエンスルホン酸・一水和物及び２００ＴＬＩ
のベンゼンを混合し、デイーン・シユタークの装置によ
り６時間還流し水を留去した。

次いで得られたシツフベースのケンダク液を濃縮した後
、残渣に２５０ｍ１の乾燥ジオキサンを加え懸濁した。
他方、１００ｍ１の乾燥ジオキサンと１２．４ｙのリチ
ウムアルミニウムハイドライドを混合し、かきまぜつつ
冷却せずに前者のシツフベースの懸濁液を除々に加えた
。反応液は５５℃まで温度上昇した後、低下したが、そ
のまま１時間かきまぜた後、１８時間加熱還流した。次
いで反応液を室温まで冷却した後、１．３ｔの氷水に徐
々に加えた。得られた懸濁液をあらかじめ済過助剤をコ
ーテイングしたロード上にあけ、吸引沢過した。このケ
ーキを更に５００ｍ１のクロロホルムで洗浄、済過した
後、有機層を水洗、乾燥して濃縮することにより２２．
９７の粗生成物を得た。これを熱エタノールから再結晶
することにより目的物１８．７ｙを得た。Ｍ．ｐ．ｌｌ
７．Ｏ〜１１８．００Ｃ 元素分析値 ＨＣＮ 計算８．５３７７、２５１４．２２ 実測８．６６７７．４５１３．９８ 参考例 ６ １−ベンジル一４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−
キナゾリノン一１−イル）ピペリジン２３．０ｙの１−
ベンジル一４−〔Ｎ−（オルトアミノメチルフエニル）
アミノ〕ピペリジンと２００ＴＬＩのアセトニトリルを
混合し、４００乃至６０℃でかきまぜつつ３時間で１７
．４７のカルボニルイミダゾールを加えた。

その後、１時間加熱還流した後、室温に戻し２時間かき
まぜた。次いで析出した結晶を沢取、水洗、メタノール
で洗浄した後、乾燥して１６．８ｙの粗生成物を得た。
これをメタノールから再結晶して目的物１２．１８７を
得た。Ｍ．ｐ．ｌｌ９．５〜１２０．５℃ 元素分析値 ＨＣＮ 計算７．２１７４．７４１３．０７ 実測７．３１７４．７６１３．１６ 参考例 ７ ４−（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一
１−イル）ピペリジン１６．０７の１−ベンジル一４−
（３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノン一１−
イル）ピペリジン、４．０７の１０％Ｐｄ−Ｃｌ５Ｏｍ
ｌの１Ｎ塩酸、１５０ｍ１の水、及び３００ｄのメタノ
ールを混合し、４０℃でかきまぜつつ５時間水素ガスを
通じた後、Ｐｄ−Ｃを濾去した。

次いでこの濾液を濃縮し、得られた白色結晶残渣を５０
ｍ１の水に溶解した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
ＰＨｌＯに調整し、クロロホルムで抽出した。この抽出
液を水洗、乾燥した後、濃縮して白色結晶残渣を得た。
これに酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：１混合液５０ｍ
１を加え、トリチユレートした後、濾取、洗浄して粗生
成物９．９ｇを得た。これを水−エタノールから再結晶
して目的物５．１ｇを得た。Ｍ．ｐ．ｌ５３．Ｏ〜１５
５．００Ｃ元素分析値 ＨＣＮ 計算７．４１６７．５１１８．１７ 実測７．５６６７．５４１８，１２ 参考例 ８ １−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−（２−ニトロ−５
−クロローベンジル）アミノ〕−ピペリジン・１塩酸塩
１−エトキシカルボニル−４−アミノ−ピペリジン８．
６１７と２−ニトロ−５−クロローベンズアルデヒド９
．２８ｙ及びメタノール２００ｍ１を混合し、室温で７
時間かきまぜた。

次いでこの溶液を氷冷し、かきまぜつつソジウムボロハ
イドライド１０７を１時間で徐々に加えた。その後、室
温に戻し、一晩かきまぜた。この反応液を減圧下で濃縮
し、残渣に水５０ｍ１を加え、クロロホルムで抽出した
。次いで有機層を水洗、乾燥した後、濃縮し得られた残
渣をメタノール５０ｄに溶解した。

このメタノール溶液に２０ｍ１の５．８Ｎ塩化水素一酢
酸エチル溶液を加え、減圧濃縮した。得らねた結晶残渣
に酢酸エチル５０ｍ１を加え、トリチユレートした後、
済取し、更に酢酸エチル５０ｍ１で洗浄した。

これを乾燥して目的物の粗結晶１３．２ｙを得た。こね
はそのまま次の反応に使用することができる純度であつ
た。参考例 ９ １−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−（２−アミノ−５
−クロローベンジル）アミノ〕ピペリジン・１塩酸塩１
−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−（２−ニトロ−５−
クロローベンジル）アミノ〕ピペリジン・１塩酸塩７．
５７７、ラネーニツケル１ｙ１メタノール１５０ｍ１及
び水４０ｄを混合し、室温でかきませつつ水素ガス６０
ｍｍ０１を吸収させた。

次いで反応液を済過し、得られた淵液を減圧濃縮した。
得られた結晶残渣を酢酸エチル２０ｍ１でトリチユレー
ト後済取し、更に酢酸エチル３０ｍ１で洗浄した。これ
を乾燥して目的物の粗結晶６．３７７を得た。これは次
の反応にそのまま使用できる純度であつた。参考例 １
０ １−エトキシカルボニル−４−〔６−クロロ−３，４−
ジヒトロー２（１Ｈ）−キナゾリノンー３−イル〕ピペ
リジン１−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−（２−アミ
ノ−５−クロローベンジル）アミノ〕ピペリジン・１塩
酸塩５．２２７とトリエチルアミン２．１ｄ及びアセト
ニトリル６０ｍ１を混合した。

この溶液を室温でかきまぜつつ、１，１′一カルボニル
ジイミダブール６ｙを加えた。１時間４５分後、更に１
，１ｆ−カルボニルジイミダブール１７を付加し、更に
２時間かきまぜた。

析出した結晶を済取、水洗、乾燥して２．４８ｆ７の粗
結晶を得た。こねをエタノールから再結晶して目的物１
．８６７を得た。Ｍ．ｐ．２Ｏ７．５〜２０９．４℃ 元素分析値 ＨＣＮ 計算５．９７５６．８９１２．４４ 実測５．９３５６．８０１２．６７ 参考例 １１ ４−〔６−クロロ−３，４−ジヒトロー２（１Ｈ）−キ
ナゾリノン一３−イル〕ピペリジン・１塩酸塩１−エト
キシカルボニル−４−〔６−クロロ−３，４−ジヒトロ
ー２（１Ｈ）−キナゾリノン一３−イル〕ピペリジン１
，３ｙと４７％臭化水素酸水２０ｍ１を混合し、１００
℃前後で１．５時間かきまぜた。

次にこの反応液を冷却下、濃水酸化ナトリウム水でアル
カリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄後、減圧濃縮することにより結晶残渣を
得た。これを酢酸エチル２ｗ１１でトリチユレート後、
戸取し酢酸エチル１ｍ１で洗浄して粗生成物８４６ηを
得た。この粗結晶をメタノール５ｍ１に溶解後、５．８
規定塩化水素一酢酸エチル５ｄを加えた。これを減圧濃
縮し得られた結晶残渣をメタノール３ｍ１でトリチユレ
ート後済取し、更にメタノール４ｍ１で洗浄して粗結晶
８８２１ｆ１９を得た。これをエタノールから再結晶し
て目的物６０８〜を得た。Ｍ．ｐ．２９７．Ｏ〜２９９
．０をＣ 元素分析値 ＨＣＮ 計算５．６７５１．６７１３．９０ 実測５．６７５１．６４１３．６３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｍ、ｎは０または１であり、ｍが１のときはｎは
   ０であり、ｍが０のときはｎは１である。 Ｒ＿２は水素またはハロゲンである。Ｘはカルボニルま
   たはヒドロキシメチレンであり、Ｒは炭素原子１−４個
   を有するアルキレンまたは低級アルキル置換基を有する
   炭素原子１−４個を有するアルキレンである。Ｄ＿１、
   Ｄ＿２およびＤ＿３は同一もしくは異なつて水素、ハロ
   ゲンまたは低級アルコキシである。またＤ＿１、Ｄ＿２
   およびＤ＿３のうち２個が一体となつて低級アルキレン
   ジオキシを形成してもよい。）で示される新規ピペリジ
   ン誘導体およびその薬理的に許容される酸付加塩。２
   Ｄ＿１、Ｄ＿２およびＤ＿３のうち少をよくとも１つが
   低級アルコキシで残りが水素である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ Ｄ＿１、Ｄ＿２およびＤ＿３のうち２つの基が一体
   となつて低級アルキレンジオキシを形成し、他の基が水
   素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｄ＿１、Ｄ＿２およびＤ＿３のうち少なくとも１つ
   がハロゲンで残りが水素である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５ Ｄ＿１、Ｄ＿２およびＤ＿３がすべて水素である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ Ｒがメチレン、低級アルキル置換メチレンまたはエ
   チレンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。