PT92782A - Processo para a preparacao de piperidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
Descrição da patente de invenção de LIPKA, LYGKKAISE INDUS-TRIELIS PHARliACE UTIQUE, francesa# industriai e comercial# com sede em 34# rue saint Ro-main# 69008 Lyon, França# (inventoress Gerard Ferrand, Hervé Dumas# tfean-Claude Depin e Gilles Chavernae, residentes na França)# para “PROCESSO PARA
A mEPAR^ÃQ^& i^XPERIDINA^J D2 COMPOSIÇÕES FARMACBIglCAS nm m cohtsi-í» gfi^Qglggfe A presente invenção refere-se a piperi-dinas# a processos para a sua preparação e refere ainda à sua aplicação no domínio terapêutico. O papel principal dos reeeptores seroto-nlnérgicos em associação com os reeeptores adernérgicos no tratamento de certas doenças, cardiovasculares e em particular da hipertensão, e ilustrada pela 3-^/“ 2-£~4- (4-fluoroben- GSP ; zoil) l-piperidinil7eti2j7quinazolin-2r4(lH# 3H)-diona conhecida sob a designação de cetanserina. Conhece-se também a acção sobre os reeeptores serotoninlrgicos da 3-/" 2-/~4-(6--f luoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-l-piperidinil7etil7-2-metil--6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido/ 1# 2-a/pirimidin-4-ona descrita
*· X Λ
por ΐι.Ε* J. Kennis e J, Vandenberic na patente europeia 196 132 e conhecida com a designação de risperidona. Por outro lado# J. P. Gornu e col. descreveram, na patente vvO 33/04.022, as acções antih ipertensivas, vasodiiatadoras e sedativas de piperidinas substituídas no átomo de azoto por um grupo feniloxialquilo, como por exemplo a N-ciano-M11--££ l-/~4- (4-fluorofeníl) -4-oxobuti^«4-piperidinil7rnetil7*“ -Ntt-metilguanidina.
Os compostos objecto da invenção s3o representados pela formula geral I
na qual X ê o grupo 4-fluorobenzilo, 2-(4-£luoro£enil)-l,3--dioxolan-2-ilo ou 6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-ilo, Y é um átomo de hidrogénio ou o grupo hidroxi, m e um número inteiro compreendido entre 0 e 4 inclusive, n é O ou 1, Q é um átomo de azoto ou o grupo metino; quando Q ê um átomo de azoto, R e o grupo ciano ou o grupo carbaraoilo; quando Q e um grupo metino, R ê o grupo nitro; R e R podem ser iguais; ou diferentes e s3o hidrogénio, um radical alquilo inferior, o radical fenilo, o grupo 2,2,2-trífluoroetilo ou 2-/~4--(4-fluorofoenzoil)-l-píperidiniJl7©tilo? ou a estrutura base f)R R2 é o radical piperidino ou o grupo 4-(4-£luorobenzoil)--1-piperidinilo. O termo inferior aplicado a um radical alquilo significa que o radical pode ser linear ou ramificado e que pode compreender ds 1 a 6 átomos de carbono, — 2 —
As formas tautoméricas eventuais dos compostos da invenção fazem parte integrante da invenção.
Os compostos com uma formula em que x é o grupo 4-fluorobenzoilo ou 6-fluoro-l# 2-*benzisoxazol-3-ilo# t m um átomo de hidrogénio# m é igual aO# 1 ou 2 e n é igual a 1# constituem uma classe particularmsnte interessante·
Os sais farmaceuticamente aceitáveis fazem igualmente parte integrante da invenção. Estes podem ser sais preparados seja a partir de ácidos minerais como o ácido clorídrico# ácido bromídrico# ácido sulfárieo# ácido fosfórico# seja a partir de ácido orgânico como o ácido tartárico# ácido cítrico# ácido acético# ácido raaleico# ácido fumárico# ácido oxalico# ácido metanossulfónico.
Os compostos da invenção podem preparar--se de acordo com pelo menos ura dos processos seguintes:
a) Condensar-se uma amina com a fórmula II
(II)
com um derivado de fórmula III - 3 -
R
R1 (lll) R2 1 2
Nas fórmulas IX e III# 'il* 1Γ# Q# R# U » R ra e n tem as si-gnificaçSes dadas anteriormente» Na fórmula III# & representa um grupo facilmente substituível por uma amina e e de preferência meti.ltio ou um radical fenoxi» A reacção ê efectua-da num solvente inerte* Os solventes preferidos são os alca-nóis de baixo peso molecular em particular o etanol e o 2--metoxietanol* A temperatura pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente utilizado* 0 tempo da reacção está geralmente compreendido entre 3 e 40 horas»
b) Condensar-se um derivado conua fórmula IV
com uma amina com a fórmula V — 4 —
V 1 t i
R
Nas fórmulas IV e V, Y, Q, R, R1, R2* m e n tem as siçni-fieaçães dadas anteriormente. 17a formula IV, 2 representa um grupo facilmente substituível por uma amina e e de preferência um radical metiltio ou um radical fenoxi. 3gta condensação faz-se sem solvente, na presença de um excesso de amina com a fórmula V# ou num solvente inerte* Os solventes preferidos são os aleanóis de baixo peso molecular, em particular o etanol. & temperatura pode variar entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da amina de formula V ou do solvente utilizado* O tempo de reacção está compreendido entre 1 e 22 boras.
c) No caso particular em que X e o grupo 4-fluoroben-zoilo, Q um átomo de azoto e R o grupo carbanoilo, os compostos da invenção I correspondentes podem ser obtidos por hidrólise dos compostos I em que X é o grupo 2-(4-fluorofenil)-l# 3-dioxolan-2-ilo, Q ê um átomo de azoto e R é o grupo oiano. d) No caso particular em que X ê o grupo 6-xluoro-l, 2--benzísoxazol-3-ilo, Q é um átomo de azoto e R o grupo carbamoilo, os compostos da invenção I correspondentes são obtidos por hidrólise dos compostos I em que X é o grupo 6-f luoro-1, 2-benzisoxazol-3-ilo, Q ê um átomo de azoto e R ê um grupo ciano.
As aminas intermediárias com a fórmula geral II são alguns compostos conhecidos. As que são novas foram preparadas pelas técnicas usuais* a) Quando X ê o grupo 4-fluorobenzoilo ou 2-(4-fluorofe-nil)-1,3-dioxolan»2-iIo, V um átomo de hidrogénio e m - 5 -
é Igual a 1 e n é igual a 1, as aminas correspondentes ¥111 e IX slo obtidas segundo o esquema reaccional seguinte? ί
- 7 - * f
Faz-se reagir a piperidina VI com o acrilonitrilo para produzir um 3-piperidinopropionitrilo com a fórmula VII que e em seguida reduzido cataliticamente para uma 1- (3-aminopropil) piperidina com a fórmula VIII# A função acetal do composto VIII pode ser hidrolisada em meio ácido para produzir a 1- (3-aminopropil) -4-(4-fluoro-benzoil) piperidina com a fórmula IX. β Quando é o grupo 4-fluorobenzoilo ou 2- (4-fluorofenil)--1# 3-dioxolan-2-ilo, ¥ um átomo de hidrogónio eme igual a 4 e n e igual a 1# as aminas correspondentes XI e XII são obtidas segundo o e squema reaccional seguinte# 8
- 9 -
A piperidina VI @ condensada com a N- (6-clorohexil) ftalimida na presença de ama base tal como um carbonato alcalino, preferivelmente o carbonato de potássio, para produzir um composto com a formula X* Por tratamento com o hidrato de hídrazina, a K-alcoilftalimida X produz uma 1-(6~aminohex il}piperidina com a formula XI. A função acetal do composto XI pode ser hidrolisada em meio ácido para dar a 1- (6-aroinobexil)-4- (4-fluorobenzoil) piperidina com a fórmula XII. ΊΡ> Quando X ê o grupo 4-f3.uorobenzoilo ou 2- (4-fluoro-fenil)-l,3-dioxolan-2-ilof γ o grupo hidroxi eme igual a lene igual a 1, as aminas correspondentes XIV e XV são obtidas segundo o esquema raaecienal a seguir indicados
av
A piperidina VI é tratada com eplclori— drina para dar o composto clorado com a fórmula XIII* Por síntese de Gabriel» a 1- (3-cloro-2-hiclroxipropi 1)piperidina XIII produz uma 1-O-amino-a-bidroxipropil)piperidina com a fórmula XIV* A função acetal do composto XIV pode ser hi-drolisado em meio ácido para produzir o l-amlno-S-/·*4- (4--fluorobenzoil)-l-piperidinil7propan-2-ol com a fórmula XV* ^ ) Quando K ê o grupo 6-fluoro-l» 2-benzisoxazol-3-ilo» Y um átomo de hidrogénio e n ê igual a 1# as aminas corres** pondentes XIX são obtidas segundo o esquema reaccional a seguir indicados
O
m
- 12 -
ÊWHjf CHg- (CH2)to-NH2 XIX
Faz-se reagir a piperidina XVI com uma N- (o:) -bromoalqtiil) ftalimida XVII na presença de uma base tal como o carbonato de potássio, para produzir uma ftalimida com a fórmula XVIII, que é em seguida transformada por hidre-zinolj.se num 3-/" 1- (os) -aminoalqui 1) -4-piperiâinil7-6-f 1 uoro--1, 2-benzisoxazole com a fórmula XIX*
Ho caso particular em que X á o grupo 6-fluoro-l, 2-beiizissoxazol-3-ilo, Y \m átomo de hidrogénio e em que m e igual a 1 e n é igual a 1* a amina correspondente xxil pode igualmente ser obtida segundo o esquema reaccio-nal a seguir indicados
— 13
Paz-se reagir a piperidina xx com acrilamira num solvente inerte como o etsnol, pura produzir a propionamida cora a formula XXI gue ê em seguida reduzida por um hidreto como o hidreto misto de lítio e alumínio, para 3-1- O-arrlnopropili-é-pipericiinilJ^-t-fluoro-l# 2-benzi3axa-zole com a fórmula XXII. lo caso particular em que X ê o grupo 6--£luoro-I, 2-benzissoxazol-3-ilo# & um átomo de hidrogénio s em que m ê igual a ϋ e n é igual a 1, a araina correspondente XXIV pode iguaimente ser obtida por reduçSo do acetonitrilo com fórmula 2DCIII segundo o esquema reacional a seguir indicado» 14
-CH2-CN
Os derivados intermediários com a formula III são na maioria compostos conhecidos* Os gue são novos foram preparados segundo as técnicas usuais a saber* quando 0 é um afcomo de azoto* R o grupo ciano e 2 o radical raetiltio* os derivados com a formula III correspondentes são obtidos por condensação das aminas com a formula V com o N-cianodifcioimlnodarhonato de dimefcilo. designado habitualmente e em seguida como Kf-cianoditioiminocarbonato de metilo* Na formula V* Rx e R tem as significacSes anteriores.
Os derivados intermediários com a formula IV são produtos novos* 33c preparados por condensação de uma amina com a formula II com um derivado com a fórmula z \
C=Q-R - 15 - 2 XXV. i
%s formulas II e 50CV, os substituin-tes a# Q, R, emes têm a significação anterior· Na fórmula ZZítf, Z representa um grupo facilmente substituível por uma andna e é de preferência um radical metiltio ou um radical fenoxi.
Os compostos representados pela fórmula geral I possuem propriedades anti-hipertensivas e antisero-tonina notáveis susceptíveis de tomá-los particularmente interessantes para a utilização na doença, hipertensiva assim como nas doenças orgânicas provocadas ou agravadas por um evcssso de serotonina. A actividade anti-hipertensiva foi investigada no rato geneticamente hipertenso era que a pressão arterial foi regularmento seguidas agruparam-se ratos raa-cloe hipertensos, possuindo uma tensão arterial particular-mente estável, em lotes de 10 e ttrdarem-se oralmente com os compostos estudados* Mediu-se a sua tensão arterial 3 horas mals tarde* Determina-se cissim para cada composto a dose mínima que reduz significativamente a tensão arterial mádia do lote tratado (D.A.M*)* 0 antagonismo em relação â serotonina foi posto em evidência na aorta isolada do ratos sacrificaram--se ratos machos com cerca de 300 g e sangraram-se* Retirou-se rapidamente a aorta torácica. Cortou-se um fragmento (Krebs-Menseleit) mantido a 3?°C e oxigenado (o^95vi, <20- 5ϊΓ>)* & <& A contracç-ão ê registada por uma sonda de deformação isotó-nica* Após um repouso de 45 min* aparecera ccatracçoes supra--wáximas devidas à adição de serotonina (20 vM/X) ao meio de sobrevida. Atingiu-se geralmente um patamar após 10 min de contacto, não ultrapassando este último 25 min* Um repouso de 30 min e numerosas lavagens separam cada contracção* Adicionam-se os produtos 10 min após a serotonina e deixa--se em repouso durante 15 min, tempo ao fim do qual se mede a inibição. Determina-se para cada composto estudado e num - 16 -
mínimo de 3 aortas# a concentração inibidora 50 (Cl 50).
Apresentam-se os resultados obtidos por estos dois processos para alguns produtos da Invenção e para a cetanseriaa (3-/~ 2-/“4- (4-£luorobenzoil)-l-piperidi>-nii7-etil7guino3olin-2# 4 (1H, 3H) -diona) tomada como padrão# no quadro 1
Quadro X PRODUTOS Actividade antihiperfcen-siva do rato hipertenso D.I-Í.A. (rag/kg/FO) Actividade anti-serotonina aorta isolada do rato Cetanserina 25 0,15 Exemplo 1 10 0# 53 Exemplo 10 10 0,46 Exemplo 12 5 0,17 Exemplo 13 5 1,95 Exemplo 14 10 0,67 Exemplo 13 2 0,09 Exemplo 19 0,5 0,05 Exemplo 20 0# 5 0.04 Ξχβκιρίο 21 2 0,10 Εχβηιρίο 22 5 0,02 Exemplo 24 10 2,90 Exemplo 26 5 0,38
Os compostos da invenção manifestam uma toxicidade baixa. Como ilustração# a dose letal 50 determinada sobre o rato por via oral# para o exemplo descrito no exemplo 1# é de 1 700 mg/kg, ou seja 170 vezes a dose activa para esta espécie. - 17
O presente pedido tem igualmente por ob~ jectivo a aplicação dos compostos I como medicamentos e nomeadamente medicamentos anti-hipertensores.
Estes medicamentos podem ser administrados por via oral sob a forma de comprimidos, comprimidos dragei ficados ou geleias ou por via intravenosa sob a forma de soluto injectável, 0 principio activo está associado a diversos excipientes farmaceuticamente compatíveis. As posologias diárias podem variar de 2 a 100 mg do principio activo tomado por via oral e de O,2 a 10 mg de principio activo tomado por via intravenosa. DSo-se a seguir, a título de exemplos não limitativos, algumas formulações farmacêuticas* - CoraposiçSo de um comprimidos principio activo lo mg excipiente : lactose, amido de milho, polividèna, talco, estearato de magnésio. - Composição de uma geleias principio activo ----·----------------10 mg excipiente s lactose, amido de milho, talco, esfcearato de magnésio*
Os exemplos seguintes ilustram a invenção a título nlo limitativo.
Nos dados de ressonância magnética nuclear (η.ι·.Ν.), foram utilizadas as abreviaturas seguintes* s para singleto, d para dobleto, t para tripleto, q para quadrupleto e m para complexo mássico? os deslocamentos qui-micos são expressos em ppm. - 18 -
N-dano-N*--/" 2-/~ 4- (4~ £1 uorobenzoi 1) - l-t)iperidinil7-N"~ -metllauanidina a) N-Ciano-g»-/" 2-/"~ 4- (4-fluorobenzoil)-l-PÍoeridinil7 ~ftfcll7-*S-metilisotioggeia
Agicicna-ss gota a gota uma solução de 5,7 g (0,023 mol) de 1-(2-aminostil)-4-(4-fluorobenzoil)pi-peridina /"preparada segundo A. Storni, patente europeia 124 476y C.A. (1985) 102, 131917¾^ a uma solução de 3,3 g (0,023 mol) de If-cianoditioiminocarbonato de meti lo em 52 ml de etartol. Αρόε a adição prossegue-se a agitação durante 8 horas à temperatura ambiente. Froduz-se uma libertação de metilmercaptano. Arrefeceu-se era seguida o meio reaccional para 0°C. Isola-se o precipitado formado por filtração; lava-se com éter e recristaliza-se em e tanol.
Rend. 5, 5 g (69%); F * 137 - 139°0*
Análise centesimal: C^HgiFív^OS (11=348,44) C% li% F% 3% S% calculada 58,60 6,08 5,45 16,08 9,20 determinado 58,78 5,94 5, 30 16,13 9,45 IVs v (00)=1670 cm 1 v C*N)**2160 cm*1 R.í:*N* (CDC13)í S * 2,5(3H,s>; 1,6-3,7(13H,m> y 6,7(lH, pico permutável com D 2°) ? 7,0-7,4(2H, m), 7,8-8, 2'2H,m) · b) H-C4ana«-H*-/* 2-/~~ 4- (4-fluorobenzoll)-l-pÍperidinil7 eti l7-Hu-metilquanidina
Agicionam-se gota a gota 32 mi de uma solução a 33% de metilamina em etanol absoluto a uma sus- 19
pensão de 5,5 g (0,016 mol) de a-ciano-N*-/ 2-^4-(4- -fluorobenzoilo)-l-piperidini2/etll7-S-metilisotioureia em 32 ml de etanol* Leva-se a solução obtida a refluxo durante 1 hora* Produz-se uma libertação de metilmercaptano. Apos arrefecimento filtra-se o precipitado formado, lava-se com hexano e seca-se* Reeristaliza-se com etanol.
Rend. 4,3 g (82%),
P * 160 - 162°C
Análise centesimals ^17^22"%° (^==331, 39) 0% H% F% calculado 61, 61 6, 69 5,73 21,14 determinado 61, 79 -» A Λ 0,¾^ 5,46 21, 26 IV; v (0=0)=1670 era" V (C=N)=2160 cm ^ R.fc.M. (CDC1 ^-*Bw£0 d,-); S 2,7 (3H,d transforma-se em s com 3 o
DjO) ; 1,4-3,7 (13H, m); 6.3 {1H, pico permutável com DgO)? 6,9-7,4 (2ii, m) ; 7,7 (1H, pico permutável cora D2o); 7,8--8,2 (2A, m).
Exemplo 2 R-Ciano-R*-/~2-/",4-(4-fluorobenzoil)-l-r)iperidinil7-H*1- -metilouanidina a) H-C-f ano-M»-/~ 2-/~4- (4- fluorobenzoil) -i-plperidinil7 atu 7- fenoxiformamidina
Agita-se durante 15 foras à temperatura ambiente uma mistura de 9,5 g (0,040 mol) de tf-eiano-carbonimidato de difenilo 0 âe 10,0 g (0,040 mol) de l-(2--aminoetil)-4-(4-fluorobenzoil)piperidina em 100 ml de iso-propanol, Isola-se o precipitado fornado por filtração; lava-se com eter e recristaliza-se com acetato de etilo* Red. 11,0 g (70%);
P - 134-136°C - 20 -
Análise centesimalt C22H23FN4°2 ^Ka394') C% * Λ/ο Έ% K% calculado 66,99 5,88 4,82 14,20 determinado 66,93 5,82 4,83 14,08 iv* v (O0)»1655 cm*1 v (cSn)*217S cm*1 R.Il.N, (GDC13 + D2o) s è *1,5-3,8 (13¾ m) ; 6,9-7,6(7¾ m); 7,7-8,1 (2H, m), b) 8-Cfaao-sr»-Z"’2r;/*4·. (4~fluorobenzoil)-I-piperidinll7 etil7-N"-metilguaniaina A<gicionam-se gota a gota S,4 ml de uma solução a 33% de metilaraina em etanol absoluto a uma suspensão de 2,1 g (0,0053 mol) de N-ciano-N»-/*2-£4- (4-fluorobenzoil)-l-piperidinil7etilJ7fenoxiforraamida em 25 ml de etanol. Agita-se a solução obtida durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefece-se em seguida o meio reaccional para 0°C. Isola-se o precipitado formado por filtração; lava-se com éter e recristaliza-se em etanol*
Rend. 1,3 g (74%) , P » 160 - 162°C, 0 produto é igual ao obtido no exemplo 1» Exemplo 3; m,ch ano—N*—/“ 2-/* 4-/^2- (4-fluorobenzoil)-!. 3-dioxolan-2-il7--.l-piperidinil7etil7-N"-metilquanldina
Leva-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 10,4 g (0,035 mol) de 1-(2-aminoetil)-4-/~2-(4--fluorofenil)~l, 3-dioxolan-2-il)piperidina £ preparada segundo J. Vandenberk e col., patente europeia 184 258; c.A* (1986) 105, 133907j7e 4,5 g (0,035 mol) de N-eiano-N'-metil-• -S-metilisotioureia em 200 ml de 2-metoxietanol. Produz-se uma . libertação de metilmeroaptano, Apés arrefecimento, a solução - 21 -
obtida ê concentrada e seca sob pressSo reduzida· Lava-se O' resíduo sólido com éter de recristaliza-se com etanol· Rend· 4,1 g (31%),
F « 194 - 196°C
Análise centesimals 9H2gFNj.O^(M»375,44) c% H% F% mi calculado 60,78 6,98 5,06 18,65 determinado 60,75 6, 93 4,99 18,71 IV* V (C*N)*215Q cm”1 R.M.N, (DMSO d6 4* CF^COOD) i $ »2,7 (3H, s),* 1,2-3,6 (13H, m); 3,4-4,1 (4H, m); 6,8-7,5 (4H,m).
Exemplo 4 -piperldinll?etll?guanidina
Leva-se a refluxo durante 16 horas uma mistura de 4,0 g (0,0136 mol) de 1- (2-aminoetil)-4-^2- (4--fluorofenil)-l, 3-dioxolan-2-il7piperidina e 1,6 g (0,0136 mol) de N-ciano-S-metilisotioureia £ preparada segundo C.G. ílac Carty e col., J. Õrg. Chem. (1970) 35, 20677 em 100 ml de 2-metoxietanol. Produz-se uma libertaoSo de metil-mercaptano· Apos arrefecimento, o meio reaccional é concentrado à secura sob presslo reduzida. Cromatografa-se o resíduo em coluna de silica. Eluentes clorofórmio 4-motanol 1* A cvaporaçSo do eluato produz a N-ciano-Ν'-^Γ 2-£4-£2- (4--fluorofenil)-!, 3-dioxolan-2-il___7-l-piperidinil_-7 etilJ guanidina.
Rend. 1,0 g (20%),* F » 161 - 163°C» (etanol-éter isopropílico). - 22 -
Análise centesimal: C^gH24FKg02(Ms=361#42) C% E% F% calculado 59,82 6,69 5, 26 19,38 determinado 59,55 6, 65 4,92 19,46 m v (C*N)»2150 cnT1 R*M.N, (CDC13 + CJ?3CQ0B) : 5 = 1, 5-3# 7 (13H#m); 3, 5-4,1 (4H«m); 6,7-7# 5 Í4H, m).
Exemplo 5¾ N-Ciano-N*-/"' 2-/’4-/*2- (4-fluorofenil-l. 3-diox:olan-2-il)-l--piperidinilTetllquanidina a) N-Ciano-N *-/’ 2~/~4-/~ 2- (4-£luorofenil)-l. 3-dioxolan-2- -il7-l-t>it>eridinil7etil7-S-metllisotioureia
Adiciona-se gota a gota ama solução de 12,0 g (0,041 mol) de 1-(2-aminoetil)-4-/”2-(4-fluorofenil)--l#3-dioxolan-2-ll7-PáperiãJjia em 30 ml de etanol a uma solução de 6,0 g (0,041 mol) de N-cianoditioiminocarbonato de meti lo em 100 ml de etanol* Apés o fim da adição prossegue--se a agitação durante 9 horas â temperatura ambiente; produz-se uma libertação de metilmercaptano* A solução obtida é em seguida concentrada à secura sob pressão reduzida. O resíduo ê lavado com áter isopropllico e recristalizado numa mistura de etanol e éter isopropilico*
Rend. 12,1 g (75%);
R =* 133 - 134,5°C
Análise centesimals 9^5^4° 2S (M=392,49) C% E% mó $% calculado 58,14 6,42 4,84 14# 27 8,17 determinado 57,76 6,66 4,79 13,98 8,03 XV; v (<>IT)=2160 cm’1 R.M.N. (CDC13+D20) t S» 2,4 (3H, s); 1,3-3,6(13H,m), 3,5-4,1 - 23 - (4 H, m) i £»-8-7, 5 (4H, m). b) N-Ciano-N»-/" 2-Γ 4-/~ 2- (4-fluorofenil) -1- 3-dioxolan-2- -Il/-l-piperlâinil7etil7cmanidina
Levou-se a refluxo uma solução de 4,0 g (0,010 mol) de N-ciano-N*-^4-,/“2- (4-f luorofenil)-!, 3--dioxolan-2-il7-l-piperidlnil7-etil7-S-metil±sotioureia em 100 ml de etanol; faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco nesta solução durante 20 horas* Apés arrefecimento, concentrou-se à secura o meio reaccional sob pressão reduzida· Concentrou-se o resíduo numa mistura de éter isopropílico e isopropanol· Puri£icou-se por cristalização numa mistura de etanol e éter isopropílico·
Red* 0,6 g (17%), F * 161 - 163°C* o produto é idêntico ao obtido no exemplo 4· Exemplo 6s N-ciano-lfl1-/" 2-/~*4- (4-f luorobenzoil) -l-pjperidinil7etil7--Nw~ fenilauanldína
Levou-se uma mistura de 11,0 g (0,032 mol) de ií-ciano-itf*-^"’ 2-^"*4-(4-£luorobenzoil)-l~piperldinil7 mm etil/-S-metilisotioureia e 80 ml de anilina a 110 - 120 C durante 7 horas e depois a 135°C durante 1 hora e 45 min. Produz-se uma libertação de metilmercaptano. Em seguida o meio reaccional ê concentrado à secura sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por recristalização em etanol.
Red. 3,8 g (31%),
F a 199 - 201°C
Análise centesimals C^JI^FNgO (M*393,45) Q% E% F% m calculado 67,15 6,15 4,83 17,80 determinado 67,00 6,21 4,88 17,84 calculado determinado - 24
IVs v {C=0 )=1670 cm1 — — —1 v (Ο*Κ)*2160 cm E.M.N. (D&íSO dg + CF3OOOD5 í S * 1,4-2, 3 (4H, Ul) f 2,6-4,0 (9H, m); 6,9-7,5 (7íl,m); 7,8-8,2 (2E,m)*
Exemplo 7: tr-ciano-N · -/~ 2-/~ 4- (4- £1 uorobenzoil) -l-piper±dinil7etll7 -N»-isopropilauanidina
Leva-se a refluxo moderado durante 3,5 horas uma mistura de 4,0 g (0,0115 mol) de W-ciano-N1-/"*2--Z~ 4- (4-f 1 uorobenzoil)-l-piperidini^etil7-S-metilisotiou-reia e de 4o ml de isopropilamina* Adicionou-se 4o ml de etanol e leva-se a mistura a refluxo duranté 3 horas* A liber|-taçSo de metilmercaptano é multo progressiva* Aaicionou--se mais 20 ml de isopropilamina e continuou-se o refluxo durante 8 horas* Apôs arrefecimento, o precipitado formado é isolado por filtraoSor lava-se com efcer e recristaliza-se numa atmosfera de etanol e éter isopropílico na presença de Norit.
Rend* 1,6 g (39%), F * 158 - 160 °C*
Análise centeslmal: G^9H26^5° (M=359,44) Q% ti% W% calculado 63,49 7,29 5,29 19,48 determinado 63,33 7,15 5, 25 19,25 IV» V (C a 0) »1670 cnf1 V (C=N)=2150 ctrf1 R.M.N* (DMSO dg) » %S = l,l(6H,d>? 1, 2—4*1 (14íi,m) ;6,6 (1H, t permutável com CF^GOGd) ? 7,1 (lH,t permutável com CF^aooo); 7,1-7,5 (2íi.m); 7,8-8,2 (2H,m>* - 25 -
Exemplo 8 N-t-Butil-H ^ciano-H»-/" 2-f4- (4-fluorobenzoil)-I-piperidinil 7 etilT-auanidina
Obtida como no exemplo 3 a partir de 5,0 g (o,020 mol) de 1- (2-aminoetil)-4- (4-flnorobenzoil)pi-peridina e 3,4 g (0,020 mel) de κτ-t-but il-N*-ciano-S-metil- isotioureia /"preparada segundo H. <J* Fertersen, patente ale· mS 2 557 438? C, A. (1976) 85, 14293e_J em 120 ml de 2-me-toxietanol.
Análise centesimal: (M»373,47) C% m Έ% E% calculado 64,32 7,56 5,09 18,75 determinado 64, 60 7,56 5,01 18,81 iys v (CaO)*1665 cm"1 v (í>il)»2150 cm"1 R.*-;.N. (CDC1$) è -1,4 (913, s) f 1,5-3,6 (13H,m)? 5,6-6,1 (lH,m permutável com CP^GOOD)? 6,2 (1K, pico permutável com CF3c:od) ? 6,9-7,3 (2H, m) ? 7,7-8,1 (2H.m).
Exemplo 9¾ N-Ciano-N»-/" 2-/"4- (4-£luorobenzoil)-l-piperldinil7etil7- —N*1— (2, 2,2-trifluoroetil) quanidina a) K-ciano-B*-(2» 2, 2-tri£luoroetil)-S-metilisotioureia
Levou-se a 40 C durante 7 horas uma mistura de 8,0 g (0,055 mol) de N-cianoditioiminocarbonato de metilo, 8,1 g (0,060 mol) de cloridrato de 2, 2,2-trifluoroe-tilamina, e 6,0 g (0,059 mol) de trietilamina em 75 ml de etanol, Produziu-se uma libertação de metiImercaptano, Adicionam-se em seguida ao meio reaccional 3,7 g (0.027 mol) de cloridrato de 2,2, 2-trifluoroetilamiaa e 2,7 g (0,027 mol) - 26 -
de trietiiamina e prossegue-se o aquecimento a 40°C durante 4 horas. A^ieionaro-se de novo as mesmas quantidades reacti-vas e prossegue-se o aquecimento a 4o°C durante mais 3 horas. Apés arrefecimento, elimina-se um ligeiro precipitado por filtração* 0oncentra-se o filtrado à secura sob pressão reduzida. Lava-se o resíduo com água e recristaliza--se em etanol.
Red. 4,9 g (455$, F * 151-153°C.
Análise centesimal; CgHgF^N^SÍM * 197,18) H% F% m S% calculado 30,46 3,07 28,91 21, 31 16, 26 determinado 30, 58 321 28,98 21,18 16,43 IV: v (c>h')*2160 cm**1 R.M.N. (DKjSO dg + CF3C3Q0D) : 5 *2,6 (3H, s): 4,2 (2H. q). b) K-Otano-H»-/* 2-/~4- (4-fluogobengoil)-l-PÍperidinil7 etll/—HH—(2.2.2-trifluoroetii)auanidina
Agita-se durante 4 horas â temperatura ambiente uma solução de 2,8 g (0,011 mol) de l-(2-aminoetilí--4- (4-f 1 uorobenzui 1) piperidina e 2,2 g (0,011 mol) de N--ciano-N*-(2, 2,2-tri£luoroetil)-S-metilisotioureia em 50 ml de etanol, depois durante 3, 5 horas a 55°G e por ultimo durante 14,5 horas sob refluxo. Produz-se uma libertação de metiImercaptano. Arrefece-se em seguida o meio reaccional para o°c. Isola-se por filtração o precipitado formado: lava-se com êfcer e recristaliza-se em etanol·
Rend. 2,9 g (66%),
F * 156 - 158°C
Análise centesimal: Cj 18H21F4N5° 39) C% E% F% E% calculado 54,13 5,30 19,03 17,54 determinado ΙΪΙ 54,04 5, 38 18,95 17,55 V (c=a0 ) *1660 «*X cm N% 17, 54 17, 55 27 —
— « -1 -ν (ΟΝ) *2150 cm R.M.M* (CDCLg) * 5 * 1# 5-3, 5 (13H, m)? 3,6-4,2 (2H, m trane— formando-se em q com D2o); 6,6-7,0 (1H, m permutável com D^O); 6,9-7,3 (2H, m); 7#7—8,2 (2i*,m); 9,5-9,9 (1H, m permutável com D2o).
Exemplo 10: N *-Ciano-N, tf-dimetll-Nu-/~2-/ 4- (4-fluorobenzoil)-1-pjperl-dinll7efcll7auanidina
Procedendo como no exemplo 4, obteve--se este composto a partir de 5,0 g (0,020 mal) de l-(2--aminoetil)-4- (4-fluorobenzoil)piperidina e 4,4 g (0,030 mol) de N *-ciano-N, N-dimetil-S-metilisotioureia /“preparada segundo Heitke e C.G. Carty, <T» Org* Chem. (1974) 39, 1522_7 em 110 ml de etanol. Duração do refluxo® 34 horas. Eluente de cromatografia: cloreto de metileno 95 - metanol 5* Rend. 1,3 g (195¾), F * 139 - 141°C (etanol-áter isopropílico). Análise centesimal: ^8^24^5° ^M=s345, 42) Q% fflí F% 11% calculado 62,59 7,00 5,50 20, 28 determinado 62,65 7,03 5,42 20,13 IV: V (C=O)*1650 caT1 v (C*N)«2150 cm”1 R.M.K. (CDC13) 5 *1,5-3,2 3,0 Í6H, s); 3,5-3,9 (2.1, m); 5,8 (1H, pico permutável com D2o); 6,9-7,3 (2H, m); 7,7-8,2 (2H, m).
Exemplo 11f N-Ciano-N*-/” 3-/^4-/^2- {4-fltiogofenll) -1, 3-dloxolan-2-il7-- l-nip^id in il7propil7-Nu-me t ilcuan idina a) 3-/"4-/"2- (4-fluorofenil )-l, 3-dloxolan-3-il7-l-OÍpe- r -injLi /-proaionitrilo 23
Ã^icionam-se gota a gota 3# 2 g (o,060 mol) de acrilonitrilo a 12,6' g (0,050 ml) de 4-/“ 2- (4--fluorofenil) -1, 3-ãioxolan-2-il7piperidina jTpreparada segundo B. Dumaitree col., patente europeia 14 295? C. A,
O (1981) 94, 65S99y_/ mantido entre 55 e 60 C* ^assadas cerca de 15 minutos filtra-se o precipitado formado* Lava-se o solido obtido em hexano e seca-se. utiliza-se na fase seguinte sem qualquer purificação adieional.
Rend. 14,4 g (95%), P « 107 - 109°C. R.I5.M. (CDC13)í € - 1,1-3,1 (13H, m); 3,5-4,2 (4H, m)? 6,8-7,5 ¢4¾ m). b) 1- (3-Aminoprooil 2- (4-fluogofenil)-l, 3-dioxolan -2-il7piperidina
Introduz-se num autoclave e hidrogena--se à temperatura ambiente durante 6 boras uma mistura de 14,0 g, (0,046 mol) de 3-^4-/^2- (4-fluorofenil)-l,3-dioxo-lan-2-il7-l-piperidinil7propionitrilo, 46 g de amoníaco líquido e 6 g de níquel de Raney em 300 ml de metanol, sendo a pressão inicial de hidrogénio fixada em 85 bar. Apos des-gasificação, filtra-se o creio reaccional e concentra-se à secura sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por destilação sob pressão reduzida»
Rend. 12,1 g (85%), Sb1#5 * 168 - 175°C R.M.N. (CQCl^) S e 1,2{2H,s permutável com D^O) ? 1,2-3,1 (15m)? 3,5-4,1 (4H, m)? 6,3-7,5 (4Π, m). c) ÍT-Ciano-N»-/~ 3-/~4-/*" 2- (4-fluorofenil)-!, 3-dioxolan- -2-il7-l-pineridinil7-pronil7-Ht>-metilouanidina
Procsdenclo como no exemplo 3 obteve-se este composto a partir de 10,0 g (0,032 mol) cts 1- (3-amino-propil)-4-/*2- (4-fluorofenil)-l, 3-dioxolan-2-il7piperidina e 4,1 g (0,032 mol) de H—ciano-lvT*-metil-S-metilisotioureia em 100 ml de 2-metoxietanol. - 29 -
F * 179 - 181QC (etanol).
Análise centesimal: ^20^23^5° 2 ("a389,47) c% 71% Ií% calculado 61,68 7, 25 4,88 17,98 determinado 61,72 7,49 4, 66 17,84 I v< v (0¾-2150 citT1 R.K.N. (Dl'íS0 <3g>s ^ »2,2 (1K, t, permutável com CF^OOOD) t 2,6 (3H, d transformando-se em s com CF^ODOD) j 1,2-3,4 (15, m) 1 3,4 - 4,1 (4H, ir); 6,9 (1H, t permutável com CFgQOOD? 6,9--7,6 (4ií, m).
Exemplo 12s
Kun-i ^nn-N«-/*3-/~ 4- (4-fluorobenzoil)~l-O±periainii7propil7~ -w-met iigaaffA&taa a) 1-(3-Am£nopropll)-4-(4-£luoroben20Íl)pÍPerídina
Adicionam-se, gota a gota a uma solução de 11,8 g (0,0382 mol) de l-(3-aminopropil)-4-^~2-(4-£luoro-fenil)-1,3-dioxolan-2-il7pipsridina em 100 ml de isopropanol, 52,5 9' de ácido clorídrico a 22%. Leva-se a mistura obtida a refluxo durante S horas* Após arrefecimento, concentrou--se o meio reaceional à secura sob pressão reduzida* Dissolve-se o resíduo em 100 ml de água; basi£ica~se esta solução aquosa com amoníaco e extrai-se com cloreto de metileno* Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se em sulfato de sódio e concentram-se â secura sob pressão reduzida. O resíduo e utilizado na fase seguinte sem qualquer purificação adicional*
Rend* 10,6 g (quantitativo)* (CDClg) · S =1, 5—3, 6 (17H, m) j 6,8-7,4 (2Zi, m) j 7,7-8,2 (2H,m). - 30 -
N-Ciano-N<4-fluorobenzoil)-l-nlperldinil7 propi i7»Nlt»metilgu.anidina b)
Obtida procedendo como no exemplo 4 a partir de 10,1 g <0,0382 rool) de 1-(3-aminopropil)-4-(4--fluorobenzoil)piperidina e 4,7 g (0,0362 mol) de K-ciano--N *-nietil-S-inetilisotioureia em 100 ml de 2-metoxietanol. DuraçSo do refluxos 5,5 horas. Eluente de cromatografias cloreto de metileno 98 - metanol 2»
Rend. 3,7 g (30>í), F * 171 - 174°C (etanol).
Analise centesimals G^gH^EIígO (M»34S,42) C% E% F% calculado 62,59 7,00 5,50 20, 27 determinado 62,40 7, 22 5,30 20,09 IV s v <C=0) -1665 cm”?·
v (0¾) «2150 cnf A (DM80 dg) s $ *2,3 (lH,t permutável com CF^QQOD) s 2,7 <2H, d transforma-se em s com CF^ODOD) s 1,4-3,8 <15H,m) 7,0 (1„$, tpermutável com CF^OOOD)# 7,1-7, 6 (2H,m)? 7,8-8,3 (2H,m)«
Exemplo 13s N*-Ciano-M, H-dimetil-M1*-/**3-/ 4- (4-£luorobenzoll)-l—pineri-dinil7propil7quanidina
Obtida procedendo como no exemplo 4 a partir de 7,8 g (0,0295 mol) de 1-(3-aminopropil)-4-(4--fluorobenzoil)piperidina e de 3,5 g <0,0244 tnol) de N*--ciano-II,Ií-dirnetíl-S-metilisotioureia em 100 ml de etanol. DuraçSo do resfluxos 12 horas. Eloante de cromatografias cloreto de mefcileno 9 - metanol 1.
Rend. 3,6 g (41$$, P a 89 - 92°C (etanol-eter etílico). - 31 -
Análise centesimals C^SggFKgO (1*1=359,45) c% Ί?% 51% calculado 63,49 7,29 5, 29 19,48 determinado 63, 26 7,33 5,16 19,35 IV* v (CoO)*165G cm*1 V (0¾) «2150 cm*1 R.TT„H. (GQQ13)í S »1,5-3,9 (211. ®) dont 3,0 (6H, s) ©3,6 (21í,m transforma-se em t para B,p) y 6,8-7,5 (3H,m onde 1H permutável com B20 ); 7,7-8,2 (2K, m),
Exemplo 14t N-Ciano-N *-/~ 4-/* 4- (4-flttorobenzoil)-l-T3lperidlnil7butil7-Iflw--metilauanidina
Obtida operando como no Exemplo 4 a partir de 4,9 g (0,0176 mal) de l-(4-aminobutil)-4-(4~fluo-roben2dil) piperidina /fpreparada de acordo com <T* Vanden-berk e col·, patente europeia 184*258, G.A. (1986) 105, 133907 j_7 e éte 2*05 9 (0,0159 mol) de W- ciano-I7 * -meti 1-5--metilisotioareia era 50 ml de 2-metoxietanol* BuraçSo do aqueci ir.entot 6 horas 30 minutos a 1GQ°C. Sluente de cromato-grafia : cloreto de metileno 9-metanol 1*
Rena* 2,2 g (38%), solido amorfo.
Análise centes ;imals í 'I9a26m50{i €=*359,45) C% E% T?Cf Jf /0 calculado 63,49 7, 29 5,29 19,48 determinado 63,51 7,55 5,39 19,42 IV» * v (0=0) »1660 cm*A V (<>N) -214G cm*1 (CDClg) S -0,8-3,6 (17H, m); 2,9 (3.a, d transforraa-—se em s com D20); 5,8 (2K pico permutável com D<p) ? 6,9--7,3 (2íí, m); 7,7-8,1 (2H, ra>. - 32 -
Kf-CHano-N»-/"6-/"4» fluorobenzoil)-l-pioeridlnaThexil 7*»*--metilouanidina a) 2—/~ 6~/~ 2— (4-£luorofenil)-l. 3-dioxolan-2-il7~l--piperld íníl7hexil7-lH-isoindo1-1, 3 (2H)-diona
Leva-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 18,S g (0,0748 mol) de 4-^/“ (4-fluorofenil)-iL,3--dioxolan-2-il7piperidina, 25,6 g (0,0825 moi) de 2-(6--bromohexil)-lH-isoindol-l,3(2£)-dion a (preparada por E.F. Elslager e col., J. Am. Chem. Soe. (1957) 79, 4699) e 11,4 g (0,0825 mol) de carbonato de potássio em 150 ml de acetonitrilo. Apôs eliminação por filtração dos sólidos em suspensão, concentra-se à secura a solução a pressão reduzida: Agita-se o resíduo obtido em 500 ml de êter etílico. Filtra--se a suspensão formada? evapora-se o filtrado etéreo para se obter a 2-/^6-^2- (4-fluorofenil)-l, 3-âio^olan-2--ll/-lH-isoindol-l,3(2H-diona. IVt v (c«0)*1700 cm*1 R.M.H. (CDCl3>s 5 «1,0-2,6 (17H, m); 2,7-3,2 (211, ra); 3,5-4,1 (6H, m); 6,7-8,0 (3H, tn). b) 1- (6-Aminohexil)~4-/‘,‘ 2- (4-f luorofeniD-l. 3-dioxolan--2-il7piperldina
Adieionam-se gota a gota à temperatura ambiente 3,6 g (0,0719 mol) de hidrato de hidrazina a uma suspensão de 30,5 g (0,0635 mol) de 2-^6-^4-^2- (fluoro-f enil) -1,3-dioxolan- 2-il7-l-piperidinil7hexil7-l«-isoindoi~ -1,3(2ri)-diona em 600 ml de etanol. Continua-se a agitação durante 23 horas à temperatura ambiente. Após eliminação do precipitado por filtração, concentra-se a solução à pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se cora cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos combina- - 33
dos em sulfato de sadio e concentram-se à secura a pressão reduzida. Utiliza-se o resíduo na fase seguinte sem mais purificação*
Rend* 19,0 g (85%)* r.M.N* (CDClg)s 5 *0,9-4,1 (27H, m em que 2Eí permutáveis com DjO) t 6*7 - 7/6 (4H, m), c) 1-(6-Aminohexil)-4-(4-fluorobenzoil)pjperidina A uma solução de 19,0 g (0,0542 mol) de 1- (6-aminohexil)-4-/~ 2- (4-f luorofenil) -1* 3-dioxolan-2--il7piperidina em 140 ml de isopropanol, adicionam-se gota a gota 75,0 g de ácido clorídrico a 22%. Leva-se a mistura obtida a refluxo durante 8 horas. Apás arrefecimento, concentra-se o meio reaccional è secura a pressão reduzida Lava-se o resíduo com eter e seca-se, obtendo-se o dielori-drato de l-(6-aminohexil)-4-(4-fluorobenzoll)piperidina. Rend* 18,6 g (90%), = 205 - 208°C* IV» v (c»o)s*166G cra"*^ R.K»N* (D/iSOdg) i 5 «1,0-4,1 (23H, m em que 2H permutáveis com GP3CX)0D) ,* 7,1-7,6 (2H, m); 7,7-8,3 (2H, m); 11,0 (2H, pico permutável com GP3G00d). A base ê obtida por retoma d-° diclori-drato em amoniaeo diluído e extracção com cloreto de meti-leno* P^nd* 15,0 g (quantitativo)* IV* v (C-o )=1660 caf1 R.M.H. (cdc13> : $ * 0,9-3, 8 (23H. m em que 2H permutáveis com 020); 6,8-7,3 (2H, m); 7,8-8,1 (2H. tn). d) N-Cf ano-Nft 6-/"4-(4-fluorobenzoil)-l-pÍperidinil7- -Nw-metllquanidina - 34 -
Obtida operando como no exemplo 4 a partir de 6,0 g (0,0196 mol) de 1- (6-aminohexil)-4- (4-fluoroben-zoil) piperidina e de 2,3 g (o, o 178 mol) de N- ciano-N * -meti 1-s--metilisotioureia em SO ml de 2-metoxiefcanol * DuraçSo do aquecimentos 2 horas a 85°C e em seguida 7 horas e 30 minutos a 115°c. Eluente de cromatogra fia: cloreto de metileno 9--metanol 1*
Rends 1,2 g (17%), F « 121-123°C.
Análise cenfcesimals ^1^30^¾0 (11=387,50) c% 11% ¥% calculado 65,09 7,80 4,90 18,07 determinado 65,03 7,95 4,86 17,95 IVs v (€=0)=1660 enf1 v (C*N)=2160 cm*1 R*M*N* (CDC13; 5 *0,8-2,7 (17H, m) ? 2#8 (33* d transforma--se em s com D^O) ? 2,8-3-5 (4lí, m); 5,2 (11, pico permutável com DjO) ? 5,5 (13, pico permutável com D20); 6,9-7,3 (2H.m); 7,7-8,1 (23, m).
Exemolo 16s 2-/“ 4-(4-£luorobenzoil)-l-pÍperidinil7etil7lT,t--cianoauanidina A^iciona-se uma solução de 3,2 g (0,0127 mol) de 1-(2-aminoetil)-4-(4-fluorobenzoil)piperidina em Γ0 ml de etanol a uma suspensão de 5,0 g (0,0127 mol) de IT-- ciano-N-/- 2-/" 4- (4-fluorobenzoil)-l-piperiainil7 et±l7 fenoxiformamída em 60 ml de etanol* Agita-se a mistura reac-cional durante 11 horas à temperatura ambiente, e em seguida concentra-se à secura a pressão reduzida* Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica* Eluente: cloreto de metileno 9-mstanol 1* A evapor ação do eluato produz a iJ, N*-bis/~2-/”4- (4-fluorobensoil)-l-pípericl Anil7 etil7-He--cianoguanidina. - 35 -
Rendi 1,1 g (16%), F - 152»156°C (etanol) Análise centesimals ^3οΗ36^2Ν6Ο2{Μ*550# 65) Q% WM/V F% Wí calculado 65*44 6*59 6,90 15, 26 determinado 65, 25 6* 66 6*68 15*20 y (GO) »1655 cm ^ - -1 v (c*»N) =*2160 era IV; R,M*N* (CDCIg) i 5 =*1*5 - 3*6 (26H. m)? 6* 7-7* 3 (6H, mera que 2K permutável com D^o) ? 7* 6-8* 2 Í4H* m),
N-Qi ann-M *-/~3-7"4- (_4-f luorobenzoil )-l-pineridinil?jrJ.^i=· droxi7prQPil7-M»-metll-quanidina a) nm.-V/'* 4-/" 2- (4-fiuorofenil)—I, 3-dioxQlan-2- i i7-l-E»iperidinil7proT3en- 2-ol A uma suspensão de 55* 2 g (O* 220 mol) de 4-/” 2~(fIuorofenil)-l, 3-dioxolan-2-lL7piperidina em 220 ml de éter etílico, são adicionados gota a gota 20*4 g (©, 220 mol) de epicloridrina, Continua-se a agitação à temperatura ambiente durante 12 horas apos o fim da adição, Xgo-la-se o precipitado formado por filtração e seca-se* Utili-za-se este produto na fase seguinte sem mais purificação, Rends igual a 60,0 g (79%), R.I4. H» (CDC13 +D20)í Ô * 1* 2-4*1 (18H* ra)? 6*7 - 7*5 (4H. m). b) 2-/^3-/^4-/^ 2-(4-f Iuorofenil )-1. 3-dioxolan-- 2-il7- -I-plperiaipil-2-hidroKi7pror>il2--lH-.isoindol-l, 3 (2H)-diona
Levou-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de 59,6 g (0,173 mol) de !-cloro-3-/~4- (2-4-fluoro- - 36 -
feni1)-1,3-dioxolan-2-il7-l-piperidinil7propan-2-ol e de 32,1 g (0,173 mol) de ftalimidato de potássio em 710 ml de Ν,Ν-dimetilformamida* Apés arrefecimento, deita-se o meio reaceional em 4,3 1 de água. Agita-se em seguida a suspensão obtida durante 2 horas à temperatura ambiente* Isolou--se em seguida o precipitado por filtração, Lava-se com hexano e recristaliza-se de uma mistura de hexano e de acetato de etilo na presença de Norit.
Rends 31,5 g (40%), £ * 124 - 126°C. IV* v (C=0)«1690 cm”1 R.M.N* (CDC13)í 5 *1,2-4,2 (18H, m)s 6,7-7,5 (4H, m); 7, 5—7, 9 (4H, m) · c) 1—Amino—3— f4-/”2-(4-£luorofenil)-l*3-dioxolan-2--{ τ 7-l-piperidinil7oropan-2-ol
Aciicionam-se gota a gota à temperatura ambiente 3,9 g (0,0779 mol) de hidrato de hidrazina a uma suspensão de 31,5 g (0,0693 mol) de 2./-3-/-4-/"2- (4--fluorofenil)-1,3-dioxolan-2-il7-l-piperiâinil7-2-bidroxi7 propil7”iII“isoin<30l~l#3(2H)-diona em 650 ml de etanol. Continua-se a agitação durante 60 horas à temperatura ambiente, Concentra-se a solução obtida a pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 1 1 de êter etílico. Isola-se o solido formado por filtração e lava-se com eter. Extrai-se em seguida com 3x500 ml de cloro formio ebuliente. A concentração destes extractos cloro fórmicos produz o l-amino-3-/~4--£ 2- (4-f luorofenil)-!* 3-dioxol aii- 2- il7- 1-piperidini17 propan-2-ol que se utiliza na fase seguinte sem outra purificação
Rend: 18,5 g (82%), F = 132 - 136°C R.M.N. (CDC13>í S * 1*3 - 4,1 (21K, em que 3K permutável com t 6,3 - 7,5 (4H, m), d) i-Amirwrw3~/“ 4- (4-fluQrobenzoil)-i~mpsrldÍnil7pgo-pan-2-ol - 37 -
de l-amino-3-/"*4-/"*4-fluorofenil) «1,3-dioxolan-2-il7-l-pi-peridin±i7proPaa“2-ol em 85 ml de isopropanol, são adicionado^ gota a gota 44,1 g de ácido clorídrico a 22%, Leva-se a mistura obtida a refluxo durante 10 horas. Apos arrefecimento* concentra-se o meio reaccional à secura a pressão reduzida* O resíduo, recristalizado de uma mistura dé etanol e de éter etílico, produz o dicloridrato de 1-βΗΐ1ηο-3-^~4-fluoro-bensoil)-l-píperidinil7propan-2-òl.
Anâlisecentesimals 26) Q% Ά% QX% mi mi calculado 51,00 6,56 20,07 5,38 7,93 determinado 50,75 6,69 19,98 5,17 7,82 IV s v (0*0) *1665 cm*"1 K.M.3SL (DíflSO d + CP.OOOD) í ô =1,7-2,2 (4¾ m)í 2,6-4,6 o 3 (lOH, m) j 7,0 - 7,4 (2H, mb 7,8 - 8,2 (2H, m)* A base é obtida por retoma do dicloridrato em amoníaco diluído e extracção com cloreto de metileno IV1 v (C«o) *1655 em”1 R.lC.ri. (CDC13) í ê *1,6 - 4,0 (17li, m em que 3H permutáveis com D20)í 6,9 - 7,3 (2h, m); 7,7 - 8,1 (2H, m). e) N-Píano-H*-/"^-/* 4- (4-fluorobQnzoil?-l-PÍDeridinil7-
Idrny-i /proDÍl7-Mtt-metilquanidina
Adficiona-se gota a gota uma solução de 4,7 g (0,0168 mol) de l-amino-3-^f4-f 1 uorobenzoil)-l-piperidl--nil?propan-2-ol em loo ml de etanoi à temperatura ambiente a uma solução ãm 2,5 g (0,0168 mol) de H-cianoditioiminocar-bonato de metilo em 100 ml de etanol. Agitou-se o meio reaccional durante 24 horas è temperatura ambiente. Produziu-se uma evolução de metilmsrcaptano. Adicionou-se em seguida gota a gota 14,4 gl (0,116 mol) de uma solução de metilamina — 38 —
a 33% em etanol. Agita-se o sistema reaccional durante 20 horas a temperatura ambiente. P^oduz-se um novo desenvolvimento de metiIcaptaptano, A solução obtida ê concentrada à secura à pressão reduzida. Purlfica-se o resíduo por cro-matografia em coluna de siliea. Eiuente* cloreto de meti-leno 9-metanol 1. A evaporação do eluato produz a N-ciano- -^*-^”3-/” 4- (4-fluorobenzoil)-l-piperidinil_7-2-bidroxi-7 propilJ^-s^-metilguanidina,
Análise centesimal? ^3^24^5° 2 4 ^ 0/j tl% W% 39% calculado 59,82 6, 69 5, 26 19,38 determinado 59,64 6, 53 5,35 19,60 v (CO )=1660 cmT v (G*N) *2160 cnT^ R.M.N. (GQCl^) í 5 =*1.7 - 2,6 (88, m); 2,9 (3K, transforma-se em s com D^>); 2,8-3,6 Í5H, m)y 3,7 - 4,3 (2H, m em que llí permutável com Ώ*ρ)ϊ 6,2 (lu, pico permutável com D2°) · (1H, pico permutável com D^O); 6,9 - 7,4 (2H, m); 7,8 - 8,2 (2H, m).
Exemplo 18: N-Giano-N * - /* 2-/~4- (6-fluoro-l. 2-benzisoxazol-3-il) - 1-p ipe-ridinil7etil7-Kw-metilquanidina a) 6—Pluoro-3- /* 1-C 2-f^alimidoeti1)-4-piperidinil,7- -1.2-benzisoxazole
Leva-se a refluxo durante 4 horas uma suspensão de 20,0 g (0,091 mol) de 6-fluoro-3- (4-piperidi-nil)-l, 2-benzisoxasole (preparado de acordo com «T.T-. Strupczewski e col,# J. Med. Chem. (1985) 28, 761_?, 23,0 g (0,091 mol) de (2-foromoetil ftalimida e 12,6 g (0,091 mol) de carbonato de potássio em 2,6 1 de acetonitrilo. Piltra-se em seguida a guente o sistema reaccional e lava-se - 39 -
o bolo do filtrado com acstonitrilo# 0oncentra-se o filtrado e a solução de lavagem combinadas à secura sob pressão reduzida# Lava-se o resíduo obtido e extrai-se com cloreto de metilano, Ag fases orgânicas são lavadas com água, secas em sulfato de sódio e concentradas à secura a pressão reduzida# Purifica-se o resíduo por recristalização em acetato de etilo na presença de Norit·
RendJ 13,7 g (3836), F <* 143-145°C* ^alise. centes itrtal t ^22^20^3^ 3 ^s393 #42) C% 1% sm calculado 67,17 5,12 4,83 10,68 determinado 67,03 5,30 4,93 10,60 IV* v (c=o) =*1690 cm ^ R.M.N. (CDC13): 5 «1,7 - 3,5 (11H, m) em que 2,7 (2H, t); 3,9 (2H, t)? 6,7 - 8,1 (7tS, m)# b) 3-/"l- (2-Aminoetil)-4-piperiginil 7-6-fluoro-l. 2-foen- zisoxazole
Adicionam-se gota a gota 1,8 g (0,0360 mal) de hidrato de hidrazina a uma suspensão de 12,3 g (0,0313 mol) de 6-£luoro-3-</’~ 1- (2-£talimidoetil)-4--piperidinil__7-l, 2-benzisoxazole em 180 ml de etanol. Após 20 horas de agitação à temperatura ambiente, adicionam-se ao sistema reaccional 45 ml de potássio a 10¾ e elimina-se o etanol por concentração a pressão reduzida. Δ solução aquosa residual ê extraída com cloreto de metileno· Secam-se os •xtractos orgânicos em sulfato de sódio e concentra-se à secura a pressão reduzida. 0 resíduo obtido sólido ê utilizadc na fase seguinte sem outra purificação#
Rend* 7,8 g (93¾), F 61 - 65°G. R.i-I.H# (CDClg) s 3 =« 1#5 - 3,5 (15.-1, m), em que 1,7 (2:1, pico permutável com D^O) ? 6,8 - 7,8 (3H, m)« c) 2-/"4- (6-fluoro-l. 2-benzisoxazol-3-il)-l- -rpipscid inllZ,e^yZ~^r.tSQt il-i sotioareia - 40 -
Obtida operando como parágrafo a do exemplo 1 a partir de ama solução de 2*1 g (o,0144 mol) de N-cianocarbonimidoditioato de metilo em 40 ml de etanol e de uma solução de 4*0 g (0,0152 mol) de 3-^f 1- (2-amino-etil)-4-piperidinilJ7-6-fluoro-l*2-benzisoxazole em 40 ml de etanol* A duração da agitação* 20 horas#
Rend: 4,2 g (81%), F * 148 - 151°C (etanol)*
Análise jcenteslmal* C^H^PKgOS {M=361,44) c% H% F% H% 8% calculado 56,49 5,58 5, 26 19,38 8,87 determinado 56, 78 5,57 5,38 19,35 9,00 IV* v (C«N)*2150 cnf^ R.íl.N* (CDGl^)* $ **1,6 - 3,7 (16H, m) em que 2,5 (3H, s) e 3,5 (2H, m traneforma-se em t com D^O); 6,6 - 7,4 (3H, m em que 1H transforma-se com D^O); 7,4 - 8,0 (1H, m), d) N-Ciano-Ht-/",2-/“,4- (6-fluoro-L· 2-benzisoxazol-3-il) -l-pineridinil7etil7-N,t-metil-auanidina
Adicionam-se 1,2 g (0,00332 mol) de K--ciano-N •-/-2-Z-4 - (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il) -1-pipe-ridinil7etil7-S-metilisotioureia a 100 ml (0,803 mol) de uma solução de metilaraina a 33% em etanol absoluto* Continua--se a agitação durante 20 horas à temperatura ambiente? produz-se uma libertação de mati 1 raercaptano. A solução obtida e em seguida concentrada à secura a pressão reduzida* Lava--se o resíduo com éter e recristaliza-se em etanol na presen- ça de Norit. Rends 0,8 g (70%), F a 166 - 168°C. Análise centesimal* c17H2W (11=344,39) C% H% F% calculado 59,29 6,15 5,52 24,40 determinado 59,27 6, 25 5, 21 24, 27 m - 41 -
V (C*N> *2150 cm"*1 (CDCI3)s 6 « 1,6 - 2,8 (8X~I, mh 2,8 (3H, d transformar-se em s com D^>) ; 2,9-3,6 (5H, m)í 6,0 (1K, pico permutável com D2o) ? 6,8 - 8,0 (3H, m) ? 7,9 (1H, pico permutável com D^O);
Exemplo 19; H-Qiano-H1-/"3-/*4- (6-fluoro-l, 2-benzisoxagol-3-il)-l--piperidinil7propil7r^,,rjnetilguan_iâina a) 6-Fluoro-3-./*1-(3-ftalimidàpropil)-4-plperidinil7- —1«2-bensisoxazole
Obtido operando como no parágrafo a do exemplo 18 a partir de 288,0 g (1,308 mole) de 6-£luoro-3-(4--piperidinil)-!, 2-b2nzisoxazole, 350,6 g (1,308 mol) de N--(3-bromopropil)ftalimida e de 180,6 g, (1,307 mol) de carbonato de potássio em 2,6 1 de acetonitrilo. Duração de refluxo: 5 horas e 30 minutos.
Rends 357,7 g (67%), F » 128 - 130°C (acetato de etilo). Análise centesimalt G23^22^3°3^-s407»44 ^ C% H% F% N% calculado 67,80 5,44 4,66 10,31 determinado 67,60 5,42 4,73 10,30 IV: v (0=0)=.1690 cm*1 (CDClj): & =»1,6 - 3,3 (13H, m); 3,75 (2H, t)? 6#7 - 7,3 (2H, m)? 7,4 - 8,0 (5H, m). b) 3-/^1-(3-Aminopropil)-4-pÍperldinil7-6-fluoro-l. 2- -benzisoxagole
Operando como no parágrafo b do exemplo 18 a partir de 46,6 g (0,931 mol) de hidreto de hidrazina e de 330,0 g (0,810 mol) de 6-f 1 uoro-3-/~ 1- (3-ftalimidopropil)- - 42 - 1
-4-piperidinil7-l* 2-benzisoxasole em 4,7 1 âe etanol. Renâ* 204,6 g (91%), F * 59 - 62°C. R,M*N» CGDG13) s S ® 1,4 - 3*6 (17H, m) em que 1*8 (2H* pico permutável com D^O) · 6*8 - 7,4 (2H, m); 7,5 - 7,9 (lií, m) · c) N-Ciano-N »-/~ 3-/~ 4-(6-fluoro-l. 2-benzisoxazole-3- - i 1) - 1-piner id in i l/crooi l7-H11 -met i lauanidina
Adiciona-se gota a gota urna solução de 130,2 g (0,469 mol) âe 3-/1- (3-arainopropil)-4-piperidinil7--6-fltioro-l, 2-benzisoxaaole em 450 ml de etanol a uma solução de 64,5 g (0,441 mol) de U-cianocarbonimidoditioato de metilo em 1,2 1 de etanol· Continua-se a agitação durante 22 horas à tempratura ambiente; produz-se uma libertação de metilmereaptano, Adicionara-se em seguida ao sistema reaccional 520 ml (4,176 mol) de uma solução de metilamina a 33% em etanol absoluto e leva-se a 60°C durante 3 horas* Produz-se uma nova libertação de metilmereaptano. Após arrefecimento para cerca de -10°C, o precipitado formado é isolado por filtração.
Rends 137,0 g (87%), F *» 177 - 180°C (etanol).
Análise centesimals (M»358,42) C% H% F% calculado 60, 32 6,47 5,30 23, 45 determinado 60, 23 6, 77 5,48 23, 26 IV» V (C*n) »2150 cm'1 R.I-Í.H. (mBO d-): 6 $ * 1,5 — 2, 6 (10E, m); 2,7 (3¾ d trans- forma-se em s com Tj£j) ; 2,7 - 3,4 (ss. m); 7,0 (2F, pico per- mutável com Do0); 6,9 - 8,1 (312, m).
Exemplo 50; N-Ciano-H * -etil-!7w-/',3-/*4-(6-fluoro-l. 2-benzisoxasol-3-il)- -1 -p* id in ί i7-pgopilguaniaina 43 -
a) N-Ciano-lW~3-/"4- (6-fluoro-l, 2-henzisoxagol-3-il)-l--oioer id ini l7ompil7-S«metni soMourela
Obtida operando corno no parágrafo a do exemplo 1 a partir de uma solução de 12,8 g (0,0875 mol) de N- eianoearbonimidoditioato de metilo em 240 ml de etanol e uma solução de 25,8 g (0,0930 mol) de 3-/“ 1- (3-aminopropi 1) --4-piperidinil} - G- f 1 uoro-1,2-benz isoxazole em 240 ml de etanol# Duração da agitaçãos 18 horas#
Rend: 24,1 g (73½), F = 142 - 145°G (etanol).
Análise centesimal: G2,8H22^K5OS (11=375,47) 0¾ H/o F% IU S% calculado 57, 58 5,91 5,06 18, 65 8,54 determinado 57,42 6,08 5,38 18,62 8,27 XV t V (c£n)*216Q cm'1 (CDC13 +D20)s ã « 1,6 - 3,3 (16H,m); 3,5 (2H, t); 6,8 - 7,4 (2.1, m), 7,4 -8,2 ClII, m) · b) H-Ciano-H*-etil-Jg=/'3-/~4- (β-fluoro-1, 2-benzisoxa- zol-3-il)-l-c>ioeriainil7prQioil?guaniâlna
Agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente uma mistura de 3,0 g (o,00799 mol) de Π-ciano-líl-3-/~ 4- (6-f luoro-l, 2-bensisoxazol-3-il) -l-piperidinil7 -propil7 -S-matilisotioureia e 25 ml (0,377 mol) de etilamina. L:roduz-se ama libertação de metilmercaptano, tendo-se evaporado a etilaraina, Junta-se a mesma quantidade anterior e prossegue-se a agitação durante 1 hora, Apás evaporação de etilamina, recristalisa-se o resíduo era etanol#
Rend 5 2,6 g (87½), F * 153 - 155°C Análise centesimal: 019H25FW6o(H=372,45) calculado determinado Q% H% 61,27 6,77 61,16 6, 79 F% 5,10 5,16 22,56 22, 65 - 44 -
IV» v (<>H)«2150 era"1 Ε.*·ΰ*Ν* (Ώι-iSO dg) ί — 1,1 (3Η, t); 1, 4 — 2,5 (lQH,m); 2,1 — - 3# 5 (7¾ m),* 6,7 -3,2 (5Η, m em que 2H permutável com DgO)* S&eipplQ ,31¾ N,-Ciano-»l^ÍT--dlmetil-HtV/*“3-/,,>4-(6-fluaro-L· 2-ben-zisoxazol--3-il)-l-piperidlnil7propll7cmaaidlYia
Obtida ©parando como no exemplo 4 a partir de 5,8 g (0,0209 mo!) de %-£l-(3-aminopropil)-4-pi-peridinil7~6-fluoro-l, 2-bensisoxaaole e de 3,0 g (0,0209 mo!) de N *-ciano-N, IT-dimetil-S-metilisotioureia em 70 ml de eta-nol. Duração do refluxos 9 horas e 30 minutos* Eiuente de cromatografias cloreto de raetileno 95-metanol 5.
Rends 3,8 g (49%), F - 103 - 111°C Análise centesimals (i 1--=372,43) 0% H% P% H% calculado 61, 27 6,77 5,10 22,56 determinado 61, 24 6, 97 5,10 22, 57 IVs -1 v (3-H) =3 2140 cm R.--..17. (CDC13) 5 ê S 1,5 . 3,3 (19¾ m) em gue 3,0 (6¾ s); 3,4 -3,9 (2¾ ra transforma-se t com D^)); 6,7 - 7,4 (3H, m em gue 1K permutável com Do0)t 7,4 - 7,9 (III, m).
Exemplo 22s N-Ciano-N*~/“3-/**4- (6-£luaro-l, 2-bans1 soxaaol-3-11)-1--piperidinil7propil7guanidina
Leva-se a refluxo durante 8 horas uma solugSo de 1,5 g (0,00541 mal) de 3-/“l-(3-aminopropil)-4--piperidinil7-6~£luoro-l, 2-bansisoxasole e 0,6 g (0,00521 mol) de N-ciano-S-metilisofcioureia em 50 ml de etanol. Apos - 45
arrefecimento a cerca ds -iO°C, separou-se o precipitado formado por filtração* Purifica-se por cromatografia em coluna de silica (eluente: cloreto de metileno 95-metanol 5) e era seguida por reeristaliaação era etanol.
Renda 0,5 g ! (28>S), F * 178 - 181 °C. Análise centesimal: C17H2A0(K i=344,39) /no/ H5o w° n% calculado 59, 29 6,15 5,52 24,40 determinado 59,01 6,51 5,71 24,70 IVj. V (C*N)»2155 —1 cm (Dl-iso a6)s 5 = 1# 3 - 3,5 (15¾ m); 6,7 (3H,plco alarga3o 8,2 (3H, m)· permutável cora CS^OOOO); 6,9
Exemplo 23t TT-Ciano-l!»-(3» 3-dlrfletll-2-bufcil)-ir~/73~/~4-fô-fluoro-l, 2--benzisoxazol-3~il)-l-nicarldinil7crooil7';uanic!ina a) M-Qiano-ji-T*- C3f 3~âimetll-2-fotitil)-S~metilisotloureia
Agita-se durante 3 dias à temperatura ambiente uma solução de 2,0 g (0,0137 raol) de lí-cianoditioimi-nocarbonato de motilo e de 1,4 g (0,0138 raol) de 2-arnino--3,3-dÍTiétilbutano era 50 ral de etanol* Produz-se uma libertação de metilmsroaptano* Apás arrefecimento para -10°C, separa--se o precipitado formado por filtração*
Rendi 1,6 g (59>i), ff = 143 - 146°C (etanol).
Análise centesimal: 0;í=199,32) G% 11% m 8% calculado 54, 23 8, 60 21,08 16,09 determinado 54, 27 3,64 21,02 16,18 IV» «hiw» v (C-K) =*2150 cm R.M.N. (CDCl,): 5 »0,9 (9¾ s>? 1,2 (3H, â) f 2,5 (3¾ s)? w - 46 —
b) N-Ciano-E:*- ¢3, 3-dimetil- 2-buti i) -H"-/* 3 -/“4- (6- -fiuoro-1, 2-bensisoxazol-3--il) - l~x?ÍQeriáinil/propil7 auanldina
Obtida operando eorao no exemplo 4 a partir do 1,2 g (0,00433 mol) de 3-^1- (3-arainopropil)-4--piperidil7-6-fluoro-l, 2-benzisoxasole e de 0,8 g (0,00401 mol) de N-ciano-K*- (3,3-dimetil-2-butil)-S-metilisotioureia sm 50 ml de 2-mstoxietanol* Duração de refluxos 10 horas* Sluente de cromatografias cloreto de metileno 95-metanol 5* Rends 0,7 g (41%) , P « 164 — 166°C (etanol) *
Análise centesimals G23H33rlí6° 56^ G% E% Έ"/ό W/o calculado 64,46 7,76 4,43 19,61 determinado 64, 65 7,74 4,35 19,39 IVt v (θΞΐ7)=215θ —1 cm R.II.N. (CDC13 )í *1,0 (9ri, s)? 1,2 (3K, d) ? 1,3 - 4,0 (15u, m); 4,7 - 5,4 (1H, m); 6,7 - 7,4 (< JH, m em que 2H permtt- tável para DgO); 7,6 - 8,0 (IH, m).
Sxemplo 24 (4-!71 uorobsnsoi 1)-I-piperidinil7eti l7-H1 -meti 1--2-nitro-l*1-atsnodiamina a) H-/* 2—/** 4- (4-PluQrobenaall)-l-p±tseridinÍÍ7etil7-l- -matiltio)-2-nitrootenamina leva-se a refluxo durante 7 horas uma suspensão de 11,0 g (0,044 mol) de l-(2-aminoeti 1)-4-(4--fluorobenzoil)piperdina e de 7,3 g (0,044 mol) de 1,1-bis (mstiltio)-2-nitroetileno em 100 ml ds acetonitrilo. Apos arrefecimento, concentrou-se a solução obtida è secura e a - 47 -
pressão reduzida* Concentra-se o resíduo em acetato de etilo gelado e recristaliza-se em isopropanol.
Rends 7,4 g (46%), F = 106 - 110QC. Preparou—se uma amostra analítica por cromatografia em coluna de sílica. Siuente cloreto de metileno 98-metanol 2. F m 123 - 125°C (etanol). Análise centesimals C, 7a0,3 (;. 1^367,44) K% E% S% 6, 04 5,17 11,44 8,73 6,03 5,05 11,34 3, 66 C% calculado 55,57 determinado 55,42 IVi v (C=0)=sl655 era*1 R.M.N. (CDC13): * 1,6 - 3,3 U1H, m>? 2,4 (3H, s); 3,5 (2H, g transforma-se em t com D2O); 6,5 (1H, s)t 6,9 - 7,3 (2-i, m)? 7,8-8,1 (2H, m) ; 10,6 (lH,pico permutável com d2o). b) í?-/~2-/ 4- (4-Fluogobenzoil)~l-piperidinil7etil7-I\íl--ímõtlll-2-nitro-l,l-etanodiamina
Adicionam-se 6,4 g (0,0174 mol) cie 1-- (4-fluorobenzoil)-l- pipericlinil7etil7 -1- (mefciltio)-j -2-nitroetenamina a 18 ml (0,145 mol) de uma solução de rne-tilamina a 33% em etanol* A solução obtida e re—aquecida muito lentamente* Após os 30°C, aparece um precipitado abundante, acompanhado de uma libertação importante ds metilmercap-tano. Continuou-se em seguida a agitarão durante 2 horas à temperatura ambiente* Separa-se o precipitado formado por filtração. Lava-se com eter isopropilico e recristaliza-se em etanol na presença de íTorit.
Rend* 3,6 g (59%) P * 157 - 1S9°G.
Análise centesimals 7**23^¾03 (**=350,39) c% írp/ l*Á/ú F% 11% calculado 58, 27 6, 62 5,42 15,99 determinado 58,39 6, 66 5,35 16,09 IVt v (OO) *1660 cm*1
Ε,Μ,Η, (0Β015): é rn 1,5 - 3,6 (13Η, et)? 2,8 (3H, d transformando-se 8 com B20)5 6,5 (1H, s)í 6,8 - 7,3 (2H, m)| 7,7 - 8,2 (2H, m)| 9,4 (1H, pico permutável com D20); 10,2 (1H, pico permutável com BgO).
Exemplo 25 ww, -(4-fluorobeBgoil)-l-piperÍdinil7t-pgopil7-fft-me-til-2-nltro-l.l-etanodiamina a) ff-/~3~/~A~(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil7propil7 —1—(met1ltio)-2-nitroetenamina leiva- se a refluxo durante 6 horas uma mistura de 6,0 g (0,0227 raol) de l-(3-amÍnopropil)-4-(4--fluorobenaoil)piperidina e 3,1 g (0,0188 mol) de 1,1-bis (meti1tio)-2-nitroetileno em 80 ml de aoetonitrilo, Produz--se uma libertação de metilmereaptano. Apds arrefecimento, oentrifuga*ae a solução obtida k secura a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo oleoso por eromatografia em ooluna de sílica. Eluentei cloreto de metileno 95-metanol 5» Rend: 1.9 g (26$), P * 92-94°C (etanol)
Análise centesimal: σ1βΡΙ2^ΡΙ^0^8(1§=381,47)
Qfc Efa P$ S$ calculada 56,68 6,34 4.98 11,02 8,40 determinado 56,45 6,47 4,85 10,83 8,70 lYt v (0«0) » 1660 cm*^ R,M,K, (0BC15)í S * 1,5 — 3,8 (18B, m)| em aue 2,4 (3H, e) e 3,5 (2H, transforma-se em t com B20)| 6,5 (1H, s)| 6,9 - 7,3 (2H, m)í 7,8 - 8,2 (2H, m) j 10,6 (1B, pico permutável com BgO)* b) H-/~3-/~4-( 4-ffluorobenzoil )~l-piperidinil7propil7 -ff *-(metil)-2-nitro-l.1-etenodiamina - 49 -
Agita-se durante 6 horas à temperatura ambiente uma mistura de lf7 g (0,00446 mol) de I-/“3--Z" 4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidini^propil7-l-(metiltio)--2-nitroetenamÍna e 20 mi (0,161 mol) de uma solução de metilamina a 33$ em etanol absoluto, Apds 2 dias de repouso filtra-se o meio reacoional. lava-se o bolo do filtro com éter e purifica-se por ercmatografia em ooluna de silica, Sluente: cloreto de metileno 95-metanol 5,
Rend? 1,0 g (62$), P * 160 - 162°0.
Análise centesfemalí °igs25í'íí403 (K=í364,42) e$ H$ E$ ií$ calculado 59,33 6,92 5,21 15,37 determinado 59,32 7,03 5,33 15,56 IVt v (C»Q)«1655 cm*1 (0D013)i $ = 1,5 - 3,7 (18E, m)? 6,6 (1H, s)? 6,9 - 7,4 (2K, m)| 7,6 (1E, pico permutável com DgQ)? 7,8 - 8,2 (2H, m)? 10,2 (1H, pico permutável com DgO).
Exemplo 26 Η-/*"2-/**4-( 6-g luoro-l,2-benzisoxazol-3-il)-l-plperidinil7 etil7-N *-metil-2-nitro-l.1-etenodiamlna a) E-/~2-/"4-(6-fluoro-l« 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperi- dinil7etil7-l-(metiltio)-2-nitroetenamlna
Obtida operando como no parágrafo do exemplo 25 a partir de 3,7 g (0,0141 mol) de 3-Z”l-(2-aínino etil)-4-piperidinil7-6-fluoro-l,2-benzisoxasol e de 2,2 g (0,0133 mol) de lfl-bis(metiltio)-2-nitroetileno em 55 ml de acetonitrilo, Duração de refituxoí 13 horas e 30 min* Eluente de eromatografias cloreto de metileno 98-metanol 2. Rend* 1,3 g (26$), 3? » 150 - 154°C Análise centesimali ci7K2i^403s(Ka5380t44) - 50 -
Cf Hf Ifo W/o Sfo calculado 53,6? 5,56 4,99 14,73 8,43 determinado 53,61 5,73 4,93 14,39 8,41 (02)G1,)j $ » 1,8 - 3.3 (l4H,m) em que 2,4 (3H, * a) e 2,7 (2H* t); 3,5 (2H, q, transforma-se em t com D20)s 6,5 (1B, s)l 6,8 - 7,3 (2B, m)| ?,6 - 8,0 (1H, «)} 10,8 (1H, pico permutável eom BgO)* b) B-/~ 2-/~4-( 6-Fluoro-l. 2-benzisoxazol-5-il )pjperi- flinil7 etil7-E * -metil-2-nitro~l, l-etenodiamina
Agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente uma mistura de ísí-£*2-£"4-( 6-fiuoro-l, 2-ben-zisoxazol-3-il)-l-piperidinil7etil7-l-(metiltio)-2-nitro-etanamina e de 73 ml de uma solução de meti lamina a 33$> em etanol absoluto. Produz-se uma libertação de metilmercapta no . Apds o arrefecimento para -1G°C, separa-se o precipitado formado por filtraçSoj lava-se cota éter e recrista-liza-ae em etanol.
Eendf 0,7 g (73$), F * 181 - 182,5ÕC Análise oentesimali 017X%2PI505(í#*363,39) O1/* Efo 3?$ SÇS calculado 56,19 6.10 5.23 19.27 determinado 56.44 5.97 5.51 19.26 R.H.H. (CP015)í á * 1.5 - 3.7 (16H, ®) em que 2,8 (3H, a apds troca com I>20); 6,5 (1E, s)| 6,8 - 7,4 (2H, m); 7,4 -- 7,8 (1E, m)$ 9,1 (1E, pioo pico permutável D20)j 10,2 (1E, pico permutável comDgO).
Exemplo 27; H-Qiano-IT *-/~2-/~4-/"2-(4-fluorofenil)-1.5-dioxolan-2-il7--l-piijeridlnil7etil7-mOeridinoformagaida
Operando como no exemplo 3 a partir de 2,0 g (0,068 tnol) de l-(2-aminoetil)-4-£"2-(4-fluorofenil)--l,3-dioxolan-2-il7piperidifia e àe 1>25 g (0,068 mol) de - 51 -
N-ciano-S-metil-piperidinotioformamida £preparada segundo R* Neidlein e U. Askani, Arch. Fharm* (Weinheim) (1977) 510, 820^ em 40 ol de etanol. Duração de refluxos 54 horas*
Rends 1,0 g (345¾) , F = 155 - 157°C (etanol-'eter etilico), Análise centesimals ^429,54)
Gfo Efz 2$ Ψβ> calculado 64,31 7,51 4,42 16.30 determinado 64,07 7.47 4,32 16,03 17: v (050=2150 enf1 Κ,Κ,ίϊ» (CDG15)j 5 1*3 - 3,6 (23E, m); 3,5 - 4,1 (4H, a)j 5,6 - 5,9 (1E, oi permutáveis com CF^OQGD): 6,7 ~ 7,5 (4H, m).
Sxem-plo 28: H-Qian o-I * -/^2-/^4-( 4-fluoroben zoil) -l-pip eridinil7etil7--piperidinoformamidina
Operando como no exemplo 4 a partir de 5,0 g (0,020 niol) de l-(2-a&inoetil)-4-(4-fluor0ben-benzoil)piperidina e de 3,7 g (0,020 mol) de I-ciano-S-meti 1<· -pipeEfâinotioformamida em 50 ml de etanol. Duração de refluxo: 13 horas* Bluente de cromatografia: eloreto de me-tileno 98-metanol 2.
Rend: 1,6 g (2¾¾), F = 139 - 141°c (etanol-áter isopropílico Análise centesiaal: 021Η28Μ5°(ϊ^385,48)
Análise centesiaal: G/i I?/ Wp calculado 65.43 7.32 4.93 18.17 determinado 65.33 7.32 4.87 18.19 IV: v (0=0)= 1670 em-*1 * - -i V (C=H)=2150 cm R.íi.lí· (QBQl^): è - 1,4 - 3.8 (23,m)j 5.7 (UI, pico permutável com D20): 6,9 - 7*4 (2H, m)j 7,8 - 8,2 (211, m). — 52 —
Exemplo 29ι H-Glano»ITl‘-aetil~/“'4~(4~fluorol3enzoil)~I~piperidliailforBia«» midina a) E-Giano-S-metll—/"* 4-(4-fluorobenzoil)-1-pjperidi-nll/tioformamida
Adiciona-se gota a gota urna solução de 3*0 g (0,0145 mol) de 4-(4-flu.orobenzoil)piperidina eta 30 ml de etanol a uma solução de 2,1 g (0,0145 mol) de I-cia-nocarbonimidodítioato de metilo em 50 ml de etanol, Gon-tinua-se a agitação durante 7 iioras à temperatura ambiente. Produz-se uma libertação de metilmercaptano. Concentra-se em seguida a solução obtida à seoura a pressão reduzida. Lava-se o resíduo com éter isopropílieo e reoristaliza-se numa mistura de etanol e de éter isopropílieo.
Rendi 2,5 g (56$), P = 101 - 103°G (etanol). IV; v (0=0)=1670 ceT1 v (0¾ 5=2160 om~^ S.i-Ι.ϊϊ. (GD015)í % 1*7 - 2.2 (4H* m)j 2.8 (3E, s)$ 3.1 - 3.8 (3E* ta) j 4.3 - 4.8 (2K, m) ? 7.0 - 7.4 (2Π, nt)j 7.8 - 8.2 (2Ií, m). b) H-Oiano-I^metil-/" 4-(4-£luorobenzoil)-l-piperldinÍl7 -tioiiormamidina A urna suspensão de 2,4 g (0,0079 mol) de n-ciano-S~metil-£~4-(4-fluorobenzoil)-l-piperi&iaii7 tioílormamida em 50 ml de etanol, são adicionados gota a gota 16 ml (0,129 mol) de uma solução de aatilamina a 33$ em etanol. Agita-se a solução obtida durante 5 boras à temperatura ambiente. Produz-se uma libertação de metilmercaptano. . Ooncentra-se em seguida o meio reaocional à secura a pressão * reduzida. Lava-se o resíduo com éter isopropílieo e reoris-taliza-se numa mistura de etanol e de éter isopropílieo na - 53 » presença de Norit. Eends 1 ,3 ê (57SS), I = 128 - 13Õ°0 Análise eentesimals C15E17^ ^0(1=288,33) 0& Efo Ψβ> calculado 62,49 5,94 6,59 19,43 determinado 62,42 6,( )i 6,85 19*58 IV? v (G=0): =1665 cm"1 v (ΟΞΗ): =2150 -1 cm E.M.I. (CDCl ,)« S = * 1,6 - 2, ,1 (4H, m); 2 ,9 - 3 3.0 (3E, d transforma-se em s com GF^OOOB); 3*3 - 4*3 (2H, m); 5,6 - 6,1 (1F, m permutáveis com OF^GOOD); 6,9 - 7,4 (2H, m); 7,7 - 8,2 (2Ií, m),
Exemplo 50: 1-Ciano-H * -/^2-/^4-(4-fluoro^engoiD-l-piperidinil/etil7--/"4-(4-fluorobenzoil)-l-piperidinil7formamidâna
Operando como no exemplo 4 a partir de 5,0 g (0,020 mol) de l~(2-aminoetil)-4~(4-.fluorofcenzoil) piperidina e de 3,6 g (0,012 mol) de H-Giano-8-metil^"2--Z“4-(4-fluorotien2oil)-l-piperidinil7tioformamida eca 100 ml de etanol. Duraçao de refluxos 21 ftoras e 30 minutos, fluente de crooiatografia cloreto de metileno 95-metanol 5, Eends 1,1 g (18,;), F * 137-139°C (etanoi-éter isopropílieo). Análise centesimali ^28^31^2¾½ C# ¥φ F/i ip calculado 66,26 6.16 7.49 13.80 determinado 65.99 6.22 7.44 13.71 IV i v (0=0)=1665 em"1 v (0=iT )=2150 ca"1 E.M.J. (OBOl^) «> = 1,5 — 4,4 (22Ii, m); 5,9 (li-, pico permutável com D20)j 6,9 - 7,4 (4E, ta); 7,7 - 8,2 (4H, m). - 54 -
li·,.
Exemplo 31s H-C-f ano-N*-metil-/“4- (S-fluoro)-!, 2-benzisoxazol-3-il)-l--p ipegidinil7forraaraiaina a) N-Ciano~gUraetil-/~ 4- (6-fiuoro-l, 2-benzisoxazol~3-il) - ^l-plp^ridlail7tiotemamida
Adiciona-se gota a gota uma suspensão de 4,0 g (0,0182 mol) de 6-£luoro-3- (4-piper:idinil/-i, 2--benzisoxazole etn 30 ml ãe etanol a uma. solução cíe 2,4 g (0,0164 mol) de K-cianacarbonimidodítioato de instilo em 40 ml de etanol* Continua-se a agitação durante 2 horas à temperatura ambiente. Produz-se uea libertação de mstilmsrcap-tano. Leva-se em seguida o maio reaccional a 6G°C durante uma hora; apés arrefecimento, concentrou-se â secura a pressão reduzida* Recristaliza-se o resíduo em etanol na presença de Korit*
Rends 3,1 g (59%), F - 143 - 15X°0 Analise centesimáls G^gH^gPK^OS (l-j»318, 37)
Cyá E% W% HSÃ S% calculado 56,59 4,75 5,97 17,60 10,07 determinado 56,36 4,88 6,13 17,37 9,77 IVg
_T v (C*í?) =2160 cm R.M.IT· (CDC1~) s ^ a 1,6 - 2,5 (4K, m) ? 2,8 (3K, s)jr 3, 2 -- 3,8 (33, m), 4,3 - 4,9 (2H, m)$ 6,3 - 7,9 (3L., tn). b) N-G-t ano-I? ♦-metil-/"4- (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-~l-piperidinil7formatnidina A uma suspensão de 1,6 g (0,00503 mol) de ii-Ciano-S-metil-/~4- (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il) -1--piperidinil7tiof ormamida era 30 ral de etanol, são adicionados 5,1 ml (0,0410 mol) de uma solução de metilamina a 33% era etanol absoluto* Continua-se a agitação durante 16 horas â - 55 -
temperatura ambiente? produz-se uma libertação de metilmer-captano. Adiciona-se em seguida a mesma quantidade de solução de metilamina anterior e continua-se a agitação durante mais 8 horas. Apos arrefecimento para -10°c, isola-se o precipitado formado por filtração? lava-se com éter e seca-se.
Rend* 1.3 g (86¾). F « 164 - 167°C (etanol).
Análise centesimal; (K=301, 32) 0¾ £4¾ mi calculado 59, 79 5, 35 6,30 23, 24 determinado 59, 61 5,47 6,39 23,20 IV* v (C*K)a2150 cm ^ r.M.N. (DMSO d-)* 3 * 1.5 - 2,3 (4H, m); 2,9 (3!u, d fcrans-
O forma-se em s com CP^ODOd)? 3,0 - 4,4 (5H, m)? 7,0 - 8, 2 (4H, m em que 1H permutável com CF^QQQD).
Exemplo 32:
Ilinia laato de H-carbamoll-H*-/’2-/"4- (4-fluorobenzoil)-l--pipegidinil7etil7-ívll-metilquanidina
Leva-se a refluxo durante 15 minutos uma solução de 3,0 g (O.OOSO mol) de H-ciano-H -fluorofeniD-1,3-dioxolan-2-il7-l-piperiâinil7etil7-H"-me-tilguaniclina em 69 ml d© ácido clorídrico 113 e antera-se nestas concliçães durante 2 minutos. Ap$s arrefecimento rápido por um banho de água, torna-se o meio rsaecional básico com soda cáustica a 30¾ e em seguida entrai-se com cloreto de metileno* Lavam-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de cloreto de séãio, secam-se em sulfato de sodio e concentram-se à secura a pressão reduzida* Solubiliza-se o resíduo em 100 ml de etanol e adiciona-se a uma solução de 2,1 g (0,018 mol) de ácido maleico em 50 ml de etanol. Concentra-se a solução assim obtida ã secura a pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cristalização em etanol. - 56
Rendi 3,0 g (64%). F = 148 — 150°C (decomposição) · Análise centesifflali C25H32FN5°10<M=581* 55> G% E% F% 11% calculado 56, 63 5,55 3 , 27 12,04 determinado 51,84 5,72 3, 27 12,04 IV8 • -1 v (C=G )=1665 em (D.-x>0 dg + CF^OÕGD); 5 «2^9 (3H, s)í 1,4 '«* 4,0 (1311, m); 6,2 (4H, s)? 7,0 - 7,5 (2¾ n). 7,0 - 8,3 (2H, m).
Exemplo 33*
OimaleatQ_âe_^earbamoil~^ 4. te-floorobenzoll) -1 -cis.egiâinil7pgQPil-i?w-tneti.l.guanidina
Obticla operando como no exemplo 32 a partir de 2,0 g (0,0051 reol) de ‘I-ciano-lT(4-—fluorofenil) —1,S-dioxolan— 2—il/-*l-.piperidinil7prooil7— -lí"-metilguaniâina a cie 44 ml cie áeiclo clorídrico 1H e a adição em seguida de uma solução de 1, 2 g (0,010 mal) de ácido maleieo em 50 ml Se atanol
Rends 1,8 g (59%), F Análise centsslmals
__ Q =2 149 - 151 Q (decomposição) (etsnol). α26"*34"1ί5010 5°) c% a% Itâ calculado 52,43 5,75 3,19 11,76 determinado XV» 52, 53 5, 76 3,12 11,50 V (0=0)^*1660 -1 cm R.A.H. (D1-B0 d^ 4 CF^OOQD) s S «2,8 (3H, s) # 1, 6 — 6, 2 (4H, s) ? 7,0 - 7,5 (2H, m) ? 7,8-8,2 {2-., m).
Exemplo 34s
Dimaleato de H-oagfoamoll-liTt-/‘<>3-/~4—(G-fluoro-l, 2-benzisoxa— zol-3-11) pÍpepidinÍl7propil/-Blf-raetilauanidlna 57 -
Obtida operando como no exemplo 32 a partir de 2,0 g (0,00558 mol) de I- ciano-!T,-^’~3-^~4-(4~ -fluorobenzoil) -l-piperidinil7-H,,~taetilgnanidina e 47 ml de ácido clorídrico II e adição em seguida de uma solução de 0,86 g (0,00741 mol) de ácido maleico em 50 ml de etanol, Rend; 1,5 g (440), $ ~ 136°C (decomposição) (etanol). Análise centesimalt ^26¾3^6°^q(Hs600,58) G0 E0 10 10 calculado 51,31 5,47 3,12 13,81 determinado 51,66 5,52 2,86 13,55 H.ii.N. (DHSO d6 * Cf^OOOD) ϊ S = 1,5 * 4,0 (18E, a) em que 2,9 (3H, s)} 6,2 (4H, s); 7,0 - 8,1 (3K, m).
Exemplo 35: K-Glano-I?f -/^5-/^4-( 6-f luQrobengisoxazoX-5~il3i )-l-piperidi-nil7-propil7-Htf-nietilffuanidina a) 3-/~4-/"*6 -lluoro-1.2-beaglsoxagol-5-il)-l-piperiai-nil7propjonaaida
Leva-se a refluxo durante 5 Loras uma solução de 3,4 g (0,0156 mol) de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)--1,2-benzisoxazole e de 1,3 g (0,0187 mol) de acrilamida em 25 ml de etanol. Arrefece-se o meio reaccional para 0e0. Separa-se o precipitado formado por filtração, lava-se coo éter e seca-se,
Rends 3,8 g (840), 1 * 144 - 147°0 IV: v (0=0)=1650 cia*1 R.H.IT. (0BG'15) $ = 1,8 - 3,3 (13H, a); 5,8 (1H, pico permutável com 1)2°)1 6,8 - 7,7 (3K, m)j 7,3 (1E, pico permutável com BgO): b) 3-/"l-( 5-Amlnopropll) -4-ptToerídinll7-6-f luoro-1,2-__ -benziaoxazole - 58 -
A uma suspensão de 1,9 g (0,050 mol) de hldreto de Iftio e de alumínio em 100 ml de tetrahidro-furano, são adicionados em fracçães 3,8 g (0,013 mol) de 3-^”4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-Il )-l~piperidlni2/ propionamida em suspensão em 50 ml de tetrahidrofurano. Agita-se o meio reaccional em atmosfera de azoto durante 20 horas* Após arrefecimento para 10°C elimina-se o Mdreto metálico em excesso pela adição de 15 ml de acetato de etilo e depois de 15 ml de soda cáustica a 10$* Eiltram--se os hidróxidos formados e lavaram-se com cloreto de me-tilsno. Lavam-se o filtrado e as soluções de lavagem combinadas com solução salina, secam-se em sulfato de sódio e concentram-se à secura à pressão reduzida* Utiliza-se o resíduo na fase seguinte seei outra purificação. Ele é idêntico ao obtido no parágrafo b do Exemplo 19,
Eendí 3,6 g (quantitativo). c) K-0 i ano-l? *-/^5-/^4-(6-fluoro-1* 2-be nz i soxa zo1-3-i1) -1-pi peridinil7propil7-S-aetil-isotioureia
Adiciona-se gota a gota uma solução de 3*6 g (0,013 mol) de 3-£“l- (3-aminopropil)-4-piperidi-nil7-6-fluoro-1,2-benzisoxazole em 90 ml de etanol a uma solução de 1,5 g (0,0103 mol) de I-cianocarbonimidoditioato de metiio em 90 ml de etanol. Agita-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Produz-se uma libertação de metilmercaptano* Coneentra-se a solução obtida à secura a pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica. Eluentes cloreto de metileno 95-meta-nol 5. A evaporação do eluato produz um produto idêntico ao obtido no parágrafo a do exemplo 20,
Rend: 1,3 g (27$). d) a-Olano-116-fluoro-1*2-bengisQxagol-3--Íl)-l-piperidinil7propil-I,>-metilauanidina 39 -
Agita-se ã temperatura ambiente durante 20 Jaoras uma solução de 1,3 g (0,0035 mol) de M-ciano-i?1--/“3-/"*4-( 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il) -i-piperidi»il7 propil^-S-metilisotioureia em 100 ml de uma solução de me-tilamina a em etanol, Produz-se uma libertação de metil-mercaptano* A solução obtida ê em seguida concentrada até um volume de cerca de 30 ml e arrefecida para ~20°0. 0 precipitado formado ê separado por filtração* lava-se com éter e reeristaliza-se em etanol. Ele é idêntico ao produto obtido no parágrafo c do exemplo 19*
Rendi 0,8 g (64fi)·
Análise centesiaal? 0^l2^IpIgO(l-&=358,425 C# Wfs . calculado 60,32 6,47 5,30 23,45 determinado 60,13 6,50. 5.01 23,46
Exemplo 36: R-0iano-Hf -/“ 2-/“4-( 6-fluoro-l. 2-benzisoxazol-3-il )-l--piperidinil7etil7-In-metilguanidiGa a) 5“/~l-(2~Amlnoetil)-4-~oÍPeridiBÍl7-6-fluoro~1.2--beRziaoxazole A uma solução de 1,3 g (0,034 mol) de kiure-to de lftio de alumínio em 89 ml de tetraMdrofurano, ê adicionado gota a gota, a 15°C, uma solução de 3,0 g (D.,0116 mol) de /7*-(6-fluoro-l,2-benzis0xasQl-3-il)-l-piperidinil7 aeetonitrilo /“preparado de acordo com J. T. Strupczewsfci e col., patente U.S. 4 355 037 í C.A. (1983) 98, 53870 em 50 ml tetraMdrofurano· Agita-se o meio reacoional em atmosfera de azoto durante 20 feoras. Após arrefecimento para 15°C, elimina-se o Mâreto metálico em excesso com adição de 20 ml de acetato de etilo e em seguida de 20 ml de água. Os Mdréxidos formados são filtrados e lavados - 60
com cloreto de metileno. lavam-se o filtrado e as soluçdes de lavagem combinadas com solução salina, secam-se em sulfato de sódio e concentram-se à secura a pressBo reduzida. Utiliza-se o resíduo obtido na fase seguinte sem outra purificação. Ele é idêntico ao produto obtido no parágrafo b do exemplo 18.
Eend: 2,8 g (92$). b) I-Oiano-U1-/^2-/^4-(6- fluoro-1.2-benzisoxazol-3-il)- -l-T>iperidinll7etil7-S-metilisotloureia
Obtida operando como no parágrafo c do exemplo 35 a partir de 1,7 g (0,0065 mol) de 3-^f*l-(2--aminoetÍl)-4-piperidinil7-6-fluoro-l,2-benzisoxazole em 50 ml de etanol e 0,95 g (0,0065 mol) de S-cianocarbonimi-doditioato de metilo em 50 ml de etanol. Eluente de ®ro-matografiaj cloreto de metileno 95-metanol 5. Evaporação do eluato produz um produto idêntico ao obtido no parágrafo c do exemplo 18.
Eend; 1,2 g (51$). o) N-Qiano-H *-/^2-/^4-(6-flaoro-1.2-benzlsoxazol-5-il)- -l-piperidinil7etil7-Ill-metilguanidina
Obtida operando como no parágrafo d do exemplo 35 a partir de 1,2 g (0,0033 mol) de Sf-Ciano-H*-2-£” 4-(6-fluoro-1,2-benzi soxazol-3-il)-1-pip eridini17 eti^-S-metilisotioureia e de 100 ml de uma solução de me-tilamina a 33$ em etanol. 1 reeristalização em etanol produz um produto idêntico ao obtido no parágrafo d do exemplo 18. — 61 —
Claims (1)
- reivindicacCes - - Processo para a preparação de compostos com a fórmula (X)na qual X ê o grupo 4-fluorofoenzoil-2- (4-fluorofenil)-l, 3- -dioxalan~2-ilo ou 6-fluoro-l, 2-benzisGxazol-3-ilo, Y é um átomo de hidrogénio ou o grupo hidroxi, m e um numero inteiro compreendido entre 0 e 4 ínclusivá, n é O ou 1* Q e um átomo de azoto ou o grupo metiiio, quando Q for um átomo de azoto e R ê o grupo ciano ou o grupo carbaraoilo, quando 0 fôr o grupo X 2 metino R e o grupo nitro, R e R são iguais ou diferentes e são hidrogénio, um radical alquilo inferior, o radical fe-nilo, o grupo 2, 2,2-trifluoroetilo ou 2-^f- (4-fluoroben-«oil)-l-piperiãinil7etilo, ou o grupo StITR'5 e o radical pipe* ridino ou o grupo 4· (4-f 1 uorobensoi 1)-1-pipericlinilo, e dos seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceutica-mente aceitáveis, caraeterizado por se efectuar pelo menos um dos seguintes passos: A) tratamento éb uma amina com a fórmula XX« 62 -com um derivado com a fórmula a— r (III) R 1 2 nas quais X, Y, Q, R, R # R, m e n têm as significações anteriores, reprsentando z o radical metiltio ou o radical fenóxi, ou Β) / i \ / N \ tratamento de um derivado com a fórmula IVCH- — CH — (CHL·) — MH ! *v. — G / i \ Q -— R # 1 2 com uma amina com a fórmula liMR R , em que X, Y, Qt R, 1 2 r , R , m e n tem as mesmas significações anteriores, representando Z o radical metiltio ou o radical fenoxi, ou Ο quando Q representar um átomo d© azoto e :·.Ί um grupo carbamoilo, e X representar o grupo 4— fluorobenzoil, a hidrólise dos compostos I correspondentes em que X representa o grupo 2- (4-fluorofeniD-l, 3-dioxolan~2-ilo e R o grupo ciano, ou D) quando Q representar um átomo de azoto e R um grupo carbamoilo, e X representar o grupo 6-fluorc-i,2-benzisoxazol--3-ilo, a hidrólise dos compostos I em que R representa o grupo ciano*- 2® - Processo de acordo cora a reivindicaçSo X, caracterizado por se efectuar o tratamento A) num solvente inerte, de preferencia o etanol ou o 2-raetoxietanol. 3® - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por se efectuar o tratamento B) num solvente inerte, de preferência o etanol ou sem solvente, num excesajo de uma arnica com a fórmula Έ m* 4 ^ *"*' Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por se obterem compostos em que X ê o grupo 4-fluorbenzoilo ou 6-fluoro-l, 2-benzisoxazo1-3-ilo, Y é um átomo de hidrogénio, m ê igual a O, 1 ou 2 e n é igual a 1 e os seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceu-ticamente aceitáveis - 5a „ Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por se obter o composto H-cianc-N*-/** 2-/”4-- (4-fluorobenzoil) -l-piperidinil7etil7-N“-raetilguanidina e os seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuti-camente aceitáveis* - m - I^roces áo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por se obter o composto N-ciano-N 2-^/f"4- - 64- (6-£luoro-l, 2-bsnzisoxazol-3-ll)-l*-piperidiniJ^etil7-N,,-meti3 guanidina e os seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis* - ?a - Processo de acordo cora a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto IT-ciano-N 3-^/“4- - (6-fluoro-l, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piper idinijl^propi]^?--Nw-raetilguanidina e os seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceutieamente aceitáveis. - 8 a ~ Processo de acordo cora a reivindicação 1# caracterizado por se obter o composto H-ciano-lT ·-eti 1~ '4- (6-£luoro-l, 2-benzisoxazol-3-il)-l-piperÍdinil7 propilT^uanidína e os seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceutieamente aceitáveis. - ga Processo de acordo cora a reivindicação 1* caracterizado por se obter o composto H*-eiano-i;, H-dirae-3-/*4- (6-fluora-l, 2-bansisoxazol-3-il) -1-piperidi-nil7propil/guanidinae os seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceutieamente aceitáveis. • 103 - Processo de acordo cora a reivindicação 1# caracterizado por se obter o composto K-cia:.io-H*-J/"3-/"4-- (6-fluoro-l, 2-benz icoxazol—3- ±1) -1-piperidiniX/propi3,/guani- - 65 -dina e os seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos far-maceuticamente aceitáveis. * U§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 « caracterizaclo por se obter o composto í!-/~2-/~4- (6-fluo-ro-1, 2-*benzisoxazoX-3-iX }-*l«-pÍperidinil7oti2^-H *-metil- 2--nitro-1, 1-etenod1anina# 12- Processo para a preparação de produtos intermediários ccm a formula IV -o- GEi- (GHJ- ΪΜ . 2 m / I Ί \ Q — R IV n na qual X, Y, Q, R, tae n têm as significações dadas na reivindicação 1 e 2 e o radical metiltio ou radical fenoxl, ou de intermediários para a preparação dos compostos com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1, earacterizado por se efeetuar uma condensação da arnina com a fórmula II com um derivado com a fórmula XXV, em que Z, Q e R tem as significações anteriores*- õ - R XXV - 66 2- 13« - Processo para a preparação de composições farmacêuticas caraeterizado por se incorporar pelo menos um composto com a formula Xna qual X é o grupo 4-£1uorobenzoi1-2-(4-f1uorof en í 1) -1 #3--dioxolan-2-ilo ou 6-fluoro~l# 2-benzisaxasQl-3«»ilo# ΊΓ e um átomo de hidrogénio ou o grupo hidroxi, m e mi numero inteiro compreendido entre O e 4 inclusive# n é O ou 1# Q e um átomo de azoto ou o grupo metino# quando ‘3 for um átomo de azoto R é o grupo ciano ou o grupo carbamoilo# quando Q for 1 A o grupo metino R ê o grupo nitro# E e P. podem ser iguais ou diferentes e sSc hidrogénio# um radieaX alquilo inferior# o radical fenilo, o grupo 2, 2# 2-trifluoroetilo ou 2-/"4- (4--fluorobenzo il)-l-piperidinil7etilo# ou o grupo RR R e o radical piperidino ou o grupo 4-{4-fluorobsnsoil)-l-piperi-dinilo# e dos seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamenfce aceitáveis# em associação cora um veiculo ou excipiente farmaceutieamente aceitável* - 14« - Processo de acordo com a reivindicação 13# caraeterizado por se obter a composição farmacêutica sob a forma de comprimidos# drageias# geleias ou soluto • 67 - I i injectável. A requerente reivindica a prioridade do pedido francês apresentado em 5 de Janeiro de 1989, sob o ns. 89 00071. Lisboa, 4 de Janeiro de 1990 ^ -úCrLiliTíS] ί/Κ'ίίΜΙι iii)Ii.68 -
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