JPH02275853A - アリールピペリジン誘導体 - Google Patents

アリールピペリジン誘導体

Info

Publication number
JPH02275853A
JPH02275853A JP1312235A JP31223589A JPH02275853A JP H02275853 A JPH02275853 A JP H02275853A JP 1312235 A JP1312235 A JP 1312235A JP 31223589 A JP31223589 A JP 31223589A JP H02275853 A JPH02275853 A JP H02275853A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methoxyphenyl
phenyl
naphthyl
product
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP1312235A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0710850B2 (ja
Inventor
Arthur A Nagel
アーサー・アダム・ネイジエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPH02275853A publication Critical patent/JPH02275853A/ja
Publication of JPH0710850B2 publication Critical patent/JPH0710850B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、薬化学及び化学療法の分野に携わる者にとっ
て興味ある新規にして有用なアリールピペリジン誘導体
類に関する。さらに具体的には、本発明は新規な一連の
、その医薬的に許容可能な酸付加塩を含む、トアルキル
又はオキシアルキルアリールピペリジン化合物に関し、
これらはそのアルキル又はオキシアルキル側鎖においで
ある種のアリール又は複素環類によってさらに置換され
ている。これら特定化合物は、各種精神障害の制御に神
経安定剤として治療上有用である。 従来から、新規の改良された抗精神障害剤を得んとする
試みはいろいろなされてきた。その中には、Ｎ−アルキ
ルドアリールピペラジン誘導体で、そのアルキル側鎖に
おいてさらに各種のアリール又は複素環類によって置換
されているものが、合成試験されている０例えば米国特
許第２，９２７，９２４号及び第３，１７０，９２６号
には、この種目的に有効な各種Ｎ−フェニルエチル−Ｎ
ｏ−アリールピペラジン化合物が開示されており、さら
に米国特許第４，５５８゜０６０号並びに欧州特許公開
第２７９．５９８号（１９８８年４月２４日）及び第２
８１，３０９号（１９８８年９月７日）には、対応のＮ
−複素環アルキルーＮ°−アリールピペラジン化合物が
開示されている。この他にもこの分野では各種アリール
ピペリジン誘導体類が合成試験されており、例えば米国
特許第４，４５８，０７６号及び欧州特許公開第１９６
，１３２号のいずれにも、連のト置換１．２−ベンゾイ
ソチアゾール−３−イルピペリジン誘導体が教えられて
おり、これらも抗精神障害剤として有用だとされている
。しがしながら、これら公知例のいずれも従来入手でき
なかったトアルキルアリールビベリジン誘導体やその抗
精神障害目的への使用については教示も示唆もない。 本発明者は、各種アリールピペリジン化合物のある種の
新規Ｎ−アルキル又はオキシアルキル誘導体類が各種精
神障害の制御に神経安定剤として治療上有用であること
を見出だしな、さらに具体的には、本発明の新規化合物
は式： を有する、Ｎ−ｆｉ換アリールピペリジン類及びその医
薬的に許容可能な酸付加塩であって、式中、Ａｒはフェ
ニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオ
ロメチルフェニル、メトキシフェニル、トリル又は弗素
、塩素、ｌ・リフルオロメチル若しくはメトキシでＷｔ
’Ａされていることのあるナフチルであり： ｎは２乃至４でそれを含む整数であり：Ｘは酸素、硫黄
又は直接結合であり；そしてＲはフェニル、ヒドロキシ
フェニル、メ１へキシフェニル、トリル、２−アミノ−
４−チアゾリルフェニル、５−オキシンドリル、２−メ
チル−４−オキソ−４］トビリド［１，２ａｌピリミジ
ン−３−イル、７，９−ジオキソ−８−アザスピロ［４
，５］デカン−８−イル又は１．８８−トリメチル−２
，４−ジオキソ−３−アザビシクロＦ３．２８月オクタ
ン−３−イルである。この新規化合物は、ドーパミン−
２拮抗物質で、加えて動物のハルドール（ブチロフェノ
ン系強力精神安定剤）起因の強硬症を阻止する機能を有
する。このため、これら薬剤は哺乳動物における各種精
神障害の治療に特に有害な副作用を伴わずして有用であ
る。 本発明で特に興味深い化合物としては、上記式■におい
て八ｒがフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メト
キシフェニル又はナフチルであり、Ｘが酸素又は直接結
合であり、そしてＲがフェニル、ヒドロキシフェニル、
２−アミノ−４−チアゾリルフェニル、５−オキシンド
リル、２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２
ａ］ピリミジン−３−イル、７．９−ジオキソ−８−ア
ザスピロ［４，５］デカン−８−イル又は１，８．８−
トリメチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３
，２，１１オクタン−３−イルであるものがある。 中でも好ましいのは、＾「が２−メトキシフェニル又は
１−ナフチルであり、Ｘが直接結合であり、そしてＲが
２−アミノ−４−チアゾリルフェニル、５−オキシンド
リル、２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２
ａ］ピリミジン−３−イル又は１，８．８−トリメチル
−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３，２，１］
オクタン−３−イルであるものである。 上記に関連して本発明の典型的で好ましい特に興味ある
化合物としては、４−　［４−＋　２−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル）フェニ
ル】チアゾール−２−アミン、４−　Ｃ４−（４−［４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］−ｎ
−ブチル）フェニル】チアゾール−２−アミン、３−　
（４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジ
ニル］−ｎ−ブチル）−１，８，８−トリメチル−３−
アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン
、５−　＋　２−［４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペリジニル］エチル）オキシンドール及び３−（２
−（４−（１−ナフチル）−１−ピペリジニル］エチル
）−２−メチル−４トビリド［１，２ａｌピリミジン−
４−オンがそれぞれ挙げられる。 本発明の範喝には、医薬的に許容可能な担体又は稀釈剤
と、式■の化合物又はその医薬的に許容可能な酸付加塩
であって、Ａ「、ｎ、Ｘ及びＲがそれぞれ上記に定義し
たものであるものの治療有効量とから成る、治療を要す
る哺乳動物の精神障害に有効な、各稚新規医薬組成物も
含まれる。 本発明の新規化合物合成に用いられる操作によれば、Ａ
「が上記に定義したものである式■のアリールピペリジ
ン化合物： を、少なくともモル等量の式： ％式％） １式中、Ｒ，Ｘ及びｎはそれぞれ既に定義したらのであ
り、Ｑはｐ−トルエンスルホニルオキシ（ｐ−トシロキ
シ）又は塩素若しくは臭素のようなハロゲン等の［解離
基」である］ のアラルキル（若しくはアリールオキシアルキル）又は
複素環アルキルエーテル乃至は対応するハライドと反応
させる。この反応は、通常反応不活性の極性有機溶媒中
で、好ましくは実質上無水の条件下で、耐刷生物を中和
するに適した標準的塩基の少なくとも等量の存在下に行
なう、この点において好ましく使用される反応不活性の
極性有機溶媒には、ジオキサン及びテトラハイドロフラ
ン等・の環状エーテル、メタノール、エタノール、イソ
プロパツール、ｎ−ブタノール及びイソアミルアルコー
ル等の低級（Ｃ”””’Ｃｓ　）アルカノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
低級アルキルケトン、ジメチル及びジエチルスルホオキ
サイド等の低級ジアルキルスルホオキサイド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド等のＮ、Ｎ−ジアル
キル低級アルカノアミドに至るものまでが含まれる０反
応系として特に便利なものとしては、アセトン又はメチ
ルイソブチルケトンを溶媒とし、炭酸カリウム若しくは
ナトリウムを塩基とし、要すれば３モル等量、乃至はそ
れ以上の沃化ナトリウムを反応速度向上剤として加えた
ものである。標準的塩基の使用量は、前述のとおり反応
から副生ずる生成酸を中和するに十分なものとすべきで
ある。試薬ＲＸ　（ＣＨ２）。Ｑを過剰にすることは反
応にとって通常必須ではないが、比較的短時間のうちに
反応平衡を完結させる側に移す意図でこの種の過剰がし
ばしば採用される。この点で留意すべきこととして、Ｑ
の種類によっても（例えばＣＩ＞Ｂｒ）反応速度が多少
左右されることがある。 一般に、反応は約５０℃から約１５０℃の温度で、約２
から約２４時間の間、行なわれる０反応圧力は特に問題
ではなく、例えば約０．５から約２気圧が一般に使用さ
れ、好ましくは環境圧力（即ち１気圧）かその付近の圧
力が用いられる。アセトンスはメチルイソブチルケトン
を溶媒とし、炭酸カリウム若しくはナトリウムを塩基と
すると、上記目的に反応混合物の還流温度が特に便利で
ある０本反応に際しては、薄層クロマトグラフィーを通
じ、反応を完結するに十分な反応時間を定め、同時に不
要の副生物生成量を増加させ収率を低下させるような、
不必要な加熱や余分の反応時間を避けるようにする０反
応が完結したら、所望のＮ−アルキル又はオキシアルキ
ルＷ換アリールピペリジン最終生成物を反応混合物から
単離し、常法で精製する。 本反応で試薬として用いたＱ　（ＣＨ２）。ＸＲのエー
テル誘導体又はハライドは、その大部分が公知のもので
あるか、容易に入手可能な出発物質から有機化学の標準
的合成法（例えば、製造例Ｐ−Ｓ参照）により、当業者
にとっては問題なく合成できるものであることを指摘し
ておく。 本発明の上記操作で必要なアリールピペリジン出発物質
（即ち、構造式Ｈの有機アミン塩基性化合物）はその大
部分が新規化合物であるが、入手容易な有機物質から出
発して多段の反応繰作により便利に合成される０例えば
、式■のＮ−７換アリ一ルピペリジン化合物は、公知の
臭化アリールから次記３段階で兄事に合成できる。（１
）後者をマグネシウムとグリニヤール反応してグリニヤ
ール試薬（Ａｒ）ｌ＋８ｒ）を生成させ、直後に同試薬
を１−ベンジル−３−ピペリドン又は１−ベンジル−４
−ピペリドンで処理して、対応する１−ベンジル−３−
ヒドロキシ−３−アリール−又は１−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−３−アリール−ピペリジンとしく例えば、’
ＩＪ　３８例Ａ−Ｄ参照）、次いで（２）後者の型の化
合物を脱水素化し、冷三弗化酢酸中でトリエチルシラン
で処理して（例えば、製造例Ｆ−Ｊ参照）対応の１−ベ
ンジル−３，４−デしドロー３（４）−アリールピペリ
ジンとし、さらに最後に（３）上記３．４−デヒドロ化
合物を、酸媒体中での接触水素化により水素化分解して
所望のアリールピペリジンとする（例えば、Ｖ造例に一
０参照）、このようにして、１−ブロモナフタリンは、
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジン及び１−ベンジル−３，４−デしドロー４−
（１−ナフチル）ピペリジンを経て、４−（１−ナフチ
ル）ピペリジンへと容易に変換される。 本発明のＮ−置換アリールピペリジンは塩基性化合物で
あるからして、各種無機及び有ｍ酸と塩を作ることがで
きる。この種の塩は動物投与用として医薬的に許容可能
のはずで、あるものの、現実にはＮ−置換アリールピペ
リジン塩基性化合物を反応混合物から医薬的に許容でき
ぬ塩として一旦単離し、これをアルカリ性試薬で処理し
て後者を再び遊離塩基性化合物に戻し、その後に該遊離
塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩に変換する。 本発明に係るＮ−３７換アリ一ルピペリジン塩基性化合
物の酸付加塩は、塩基性化合物をほぼ等量の所定鉱酸又
は有機酸と、水性媒体又は適する有機溶媒、例えばメタ
ノール又はエタノール中で処理すれば、容易に得られる
。溶媒を注意深く留去すれば、所望の固体塩を得るのは
容易である。 上記した本発明に係るトｌ換アリールピペリジン塩基性
化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩の合成に使用され
る酸は、無毒の酸付加塩を与えるものであって、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩
若しくは重硫酸塩、燐酸塩若しくは酸性ｆ４酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、拘枢酸塩若しくは酸性拘握酸塩、酒石酸塩
若しくは重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン、酸塩、安息香酸塩
、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモール
酸塩［即ち、１．１−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ
−３−ナフトエ酸塩）］等の、薬理的に許容可能なアニ
オンを含む塩が挙げられる。 本発明の新規ト置換アリールピペリジン化合物は、その
ドーパミン−２（Ｄ２）拮抗物質として作用する性能の
故に、すべて動物の各種精神障害の制御のための精神安
定剤としての治療用途に適用可能（換言すれば、これら
は抗精神障害剤である）である、加えて、これらはラッ
トにおけるハルドール起因の強硬症を阻止する機能を有
する。このため、これら薬剤はヒトを含む哺乳動物に対
して特に有害な副作用を伴わない精神障害治療剤として
作用するものである。さらにまた、本発明の化合物の精
神安定活性は、ヒト患者の精神障害治療に格別有用であ
る０例えば、これら化合物は分裂病タイプの精神障害の
治療、中でも不安症、興奮症、緊張、過度の粗暴症及び
社会的及び／又は情緒的離脱症等の、この種精神病患者
を扱う際にしばしば遭遇する症状及び病態を阻止乃至軽
減するのに格別有用である。 本発明で開示したＮ４Ｆ換アリ一ルピペリジン化合物は
、経口又は非経口のいずれの経路によっても投与するこ
とができる。一般にこれら化合物は、日量的５．０■か
ら約ＳＯＯ，までの用量で投与するのがＲ適であるが、
治療される患者の体重や体調さらには選択された医薬投
与経路に応じて必然的に調節が必要となろう、しかしな
がら、日量体重ｋｉ当り約０．０７■から約７．０■の
範囲の用量が最も好ましく用いられる。それにもかかわ
らず、被治療動物の種や当該医薬の個体ごとの感受性、
さらには選択された剤型や投与の所要時間及び間隔とい
った要因に応じて、変動がそれでも起こり得る。 上記範囲の下限よりも低い用量で十分過ぎる位のことも
あるし、他の例では特に有害な副作用をもたらすことな
くさらに高い用量とすることができる。もっともこのよ
うな高用量のときには、まず−日を通して少量ずつに分
けて複数回投与とすべきである。 本発明のＮ−１Ｆ換アリ一ルピペリジン化合物は、前示
の二つの投与経路により単独でも、医薬的に許容可能な
担体と共にでも投与でき、この種の投与に際しては単回
投与又は複数回投与とすることができる。さらに具体的
（こは、本発明の新規治療剤は多種の異なった剤型で投
与することができる。 即ち、これらは各種の医薬的に許容可能な不活性担体と
錠剤、カプセル剤、菱形錠剤、トローチ剤、硬飴剤、粉
剤、噴霧剤、座薬、ゼリー剤、水性懸濁液、注射液、エ
リキシル剤、シロップ剤等々の形にすることができる。 この種の担体としては、固体稀釈剤乃至充填剤、滅菌水
性媒体及び各種無毒有機溶媒等が含まれる。さらに経口
の医薬組成物にあっては、適宜甘味づけや着替すること
もできる。一般に、本発明の治療有効成分はこの各種剤
型において重量で約５．０％がち約７０％の濃度範囲で
存在する。 経口投与のためには、微結晶セルロース、拘揚酸ナトリ
ウム、燐酸二カルシウム及びグリシンといった各種成分
を含む錠剤が、とうもろこし、馬鈴薯若しくはタピオカ
澱粉、アルギン酸及びある種のケイｆＩｉ複塩等の崩壊
剤、さらにはポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン及
びアカシアといった顆粒結合剤と共に用いられる。さら
にステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクといった潤滑剤も、錠剤化の目的に極めて有
用である。同様の固体組成物を、ゼラチンカプセルに充
填するようにすることもできる。この点で好ましい物質
には、乳糖やミルクシュガー、さらに高分子量ポリエチ
レングリコールもまた含まれる。経口投与のための水性
懸濁液やエリキシル剤が望ましい場合には、活性成分を
各種甘味剤、香料、着色剤又は染料と、さらに必要に応
じ乳化剤及び／又は懸濁剤を加え、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン及びこれらの類似混合
物等の稀釈剤と共に用いることができる。 非経口適用に際しては、上記Ｎ−置換アリールピペリジ
ンのごま油或いはビーナツツ油、又は水性プロピレング
リコールの溶液として用いることができる。水性溶液は
必要に応じ適宜緩衝（好ましくはｐＨ＞８）すべきであ
り、稀釈液はます等張にされる。このようにした水性溶
液は、静脈注射に適する。油性溶液は、関節内、筋肉間
及び皮下注射処置に適する。これらすべての滅菌状況下
の溶液調製は、当業者によく知られた標準的製薬技術に
より容易になすことができる。 各種精神障害の制御のための精神安定剤としての本発明
の化合物の抗精神障害効果は、主としてラットの脳に３
１月−トブロビルノラボモルフィン（ドーパミン−２受
容体）が摂取されるのを抑制する性能を、インビトロで
評価することによって測定される。この方法は標準の３
【旧−Ｎ−プロビルノラボモルフイン結合性能試験で、
放射能量が液体シンチレーションカウンターで定量され
る。このようにして、各化合物は上記ドーパミン−２受
容体に基づく放射能の量を減する能力という項目により
評価される。 （以下余白） 製−造一例一Δ 還流コンデンサー及び滴下ロートを具備した１００ｍの
三筒丸底反応フラスコを、窒素雰囲気Ｆで火炎乾燥した
。このフラスコに無水エーテル３５ｄ、　　１．２−ジ
ブＯモエタン２滴、ヨウ素１．θ■及びマグネシウム片
１．２９　（０，０５モル）を加えた。 次に、エーテル性混合物を激しく攪拌しながら、１−ブ
ロモナフタレン６．６８ａｅ　（０，０４８モル）を滴
下した。この段階が終了したら、（反応が発熱性である
ために既に温まっている）４８られた反応混合物を２，
５時間、攪拌しながら３９℃に維持し、次に水浴で５℃
に冷却した。この時点で、テトラヒドロフラン１Ｇ−に
溶解した　１−ベンジル−４−ピペリドン（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｉｎｃ、ミ
ルウオρ 一キー、ライスコンシンから入手）　６．４９ｍ　（７
，０３０モル）からなる溶液を滴下しながら得られた濃
厚な茶色の懸濁液を更に（５℃）攪拌した。添加完了後
、水浴を取り除き、最終的な反応混合物を室温（約２０
℃）で３時間攪拌した。反応混合物を次に冷却した飽和
塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、得られた水性懸濁液
をさらに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合
せ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し減圧下で蒸発すると
、粗生成物１５９からなる残留油が得られた。次に、こ
れを微粉シリカゲル２００９０カラムクＯマドグラフイ
ーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１容量比）で溶
出すると淡褐色の油状の純粋な１−ベンジル−４−ヒド
ロキシ−４−（１−ナフチル）ピペリジン７．２１９（
７６％）が最終的に得られた。純生成物を核磁気共鳴デ
ータで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　７．　Ｏ〜８．０（１，１２
８）。 ３．５０（ｓ、２旧、　　　２．０〜３．０（（９Ｈ）
　　。 製−造一斑一旦 １−ブロモナフタレンの代りに出発物質として１−ブロ
モ−３−トリフルオロメチルベンゼンを使用し、製造例
Ａと同じモル比で製造例Ａの手順を繰り返した。この特
定例では、対応の最終生成物として１−ベンジル−４−
ヒドロキシ−４（３−トリフルオロメチルフェニル）ピ
ペリジン（収率９０％）が得られた。純生成物を核磁気
共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣす）δ　７，０〜８．０（ｍ、９ｔｌ）
　。 ３．６０（ｓ、２Ｈ）、　　１．８〜３．０（Ｉｌｌ、
９Ｈ）　。 １１」１旦 １−ブロモナフタレンの代りに出発物質として１−ブロ
モー２−メトキシベンゼン（０−ブロモアニソール）を
使用し、製造例Ａと同じモル比で製造例Ａの手順を繰り
返した。この特定例では、対応の最終生成物として１−
ベンジル−４−ヒドロキシー４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペリジン（収率８０％）が得られた。純生成物を
核磁気共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ／６．８〜７．６（ｎ＋、９Ｈ
）　。 ３．８５（ｓ、３Ｈ）、　３．５８（ｓ、２Ｈ）、　　
１．８〜２．９（１！１．９８）。 １１」Ｌ旦 １−ベンジル−４−ピペリドンの代りに出発物質として
１−ベンジル−３−ピペリドンを使用し、製造例Ａと同
じモル比で製造例Ａの手順を繰り返した。この特定例で
は、対応の最終生成物として１−ベンジル−３−ヒドロ
キシ−３−（１−ナフチル）−ピペリジン（収率５４％
）が得られた。純生・酸物を核磁気共鳴データで同定し
た： ＮＭＲ（Ｃ［ＩＣ１３）６８．８０（ＩＢ、１旧、　７
．ＢＯ（１，２８）。 ７．２０〜７．６０（１１，９旧、　４．４０（ｂｒ　
ｓ、ＩＨ）　。 ３．６９（ｄｄ、２Ｈ）　、　３．２５（ｄ、１旧、　
３．ＱＯ（ｄ、１１１）。 １８〜２．６（ｌ、６Ｈ）。 覧ＪＩＬ旦 各々の出発物質として１−ブロモ−２−メトキシベンゼ
ン（」−ブロモアニソール）と１−ベンジル−３−ピペ
リドンを使用し、製造例Ａと同じモル比で製造例Ａ＠４
４＃を繰り返した。この特定例では、対応の最終生成物
として１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（２−メト
キシフェニル）ピペリジン（収率７３％）が得られた。 純生成物を核磁気共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ　６．８〜７．６（ｍ、９１）
　。 ３．７８（Ｓ、３１１）、　３．５０（Ｓ、２Ｈ）、　
　１．８〜２．９（１，９Ｈ）。 １１」Ｌ王 トリフルオロ酢酸４０ｄに溶解した５、Ｏｇ（０，０１
５８モル）の１−ベンジル−４−ヒドロキシ４−（１−
ナフチル）−ピペリジン（製造例Ａの生成物）溶液を良
く攪拌し、トリエチルシラン５、１ｄ　（０，０３２モ
ル）を滴下した。窒素雰囲気下に維持しながら、反応混
合物を５〜１０℃で１時間攪拌した。この段階が終了し
たら、冷混合物を氷上に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液で得られた水性混合物のＩＩＨを９．０に調整し、
塩基性となった水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出物を合せ、水洗し、無水＠酸ナトリウム上
で脱水した。濾過により脱水剤を除き、減圧蒸発で溶媒
を留去すると、黄色の油が残った。この油を微粉シリカ
ゲル７５ｇのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム
で溶出した。適当な両分を合せた後、與空下で蒸発させ
ると最後に無色ｊ油状の純粋な１−ベンジル−３，４−
デヒドロ−４−（１−ナフチル）ピペリジン４．２ｇ（
８８％）が得られた。この純生成物を核磁気共鳴データ
で同定した：ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３”）δ　７．２〜８．
１（ｅ、１２Ｎ）。 ５．７５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、　３．７５（ｓ、２Ｈ
）、　３．２５（ａ、２旧。 ２．８０（ｔ、２Ｎ）、　２．５８（■１２Ｈ）。 裂ＪＪＬ旦 １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに出発物質として１−ベンジル−４−
ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペリジン（製造例Ｂの生成物）を使用し、製造例Ｆと
同じモル比で製造例Ｆの手順を繰り返す。この特定例で
は、対応の最終生成物として１−ベンジル−３，４−デ
ヒド０−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
リジンが得られる。 艷」［」Ｌ旦 １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３
−（１−ナフチル）−ピペリジン（製造例りの生成物）
を使用し、製造例Ｆと同じモル比で製造例Ｆの手順を繰
り返した。この特定例では、対応の最終生成物として　
１−ベンジル−３，４−デヒドロ−３−（１−ナフチル
）ピペリジン（収率８９％）が得られた。純生成物を核
磁気共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６８．０５（ＩＩ、１）１）。 ７．６〜７．８（１，２Ｈ）、　　７．１〜７．５（Ｊ
ｌ、９１１）／。 ５．８（ｂｒ　ｓ、１Ｈ）　、　３．６５（ｓ、２Ｈ）
、　３．２５（ｄ、２Ｈ）。 ２．７２（ｔ、２１１）　、　２．４０（ｅ、２旧。 １１」１ユ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４
−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（製造例Ｃの生
成物）を使用し、製造例Ｆと同じモル比で製造例Ｆの手
順を繰り返した。この特定例では、対応の最終生成物と
して１−ベンジル３．４−デヒドロ−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペリジン（収率７８％）が得られた。純
生成物を核磁気共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６６．８〜７．８（ｍ、９Ｈ）　
。 ５．７５（ｂｒ　ｓ、１１１）　、　３．８０（ｓ、３
Ｈ）、　３．６５（ｓ、２１１）。 ３、１５（ｍ、　２旧、　２．６０（ｍ、４１１）。 製造例Ｊ １−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（１−ナフチル）
ピペリジンの代りに１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３
−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（製造例Ｅの生
成物）を使用し、製造例Ｆと同じモル比で製造例Ｆの手
順を繰り返した。この特定例では、対応の最終生成物と
して１−ベンジル３．４−デヒドロ−３−（２−メトキ
シフェニル）ピペリジン（収率６６％）が得られた。純
生成物を核磁気共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）６６，６〜７．４（ｍ、９Ｈ）
　。 ５．７５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、　３．６２（ｓ、３Ｈ
）、　３．５８（ｓ、ＩＨ）。 ３．２０（ｍ、２旧、　　２．０〜２．６（ｍ、４１１
）　　。 １ＬｉｉＪＬノ エタノール８０ｄ中に溶解した１−ベンジル−３，４−
デヒドロ−４−（１−ナフチル）ピペリジン（製造例Ｆ
の生成物）　　５．７ｇ（０，０１８モル）からなる溶
液に、ギ＠４０ｄ及び１０％炭担持パラジウム触媒２９
を加えた。次に、窒素雰囲気下、室温（約２０℃）で８
日間、得られた反応混合物を攪拌した。 得られた混合物をＰ遇し、Ｐ液を等量の水に加えた。濃
水酸化ナトリウム水溶液で水性混合物のｐＨを９．０に
調整してから、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
物を合せて水洗し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。 濾過して脱水剤を、減圧蒸発で溶媒を除去すると、最終
的に無色の油が残った。これを微粉シリカゲルのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／
メタノール（１０：１８吊比）で溶出した。この方法で
、最終的に純粋な４−（１−ナフチル）ピペリジン３．
２９　（８０％）が得られた。純生成物を核磁気共鳴デ
ータで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ　７．２〜８．３５（ｅ、７旧
。 ２．６〜３．８（ｔｌ、５１１）　、　２．５５（ｂｒ
　ｓ、ＩＨ）　。 １．５〜２．２（ＩＩ、４Ｈ）。 製造例Ｌ １−ベンジル−３，４−デヒドロ−４−（１−ナフチル
）ピペリジンの代りに出発物質として　１−ベンジル−
３，４−デヒドロ−４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペリジン（！１を造例Ｇの生成物）を使用し、
製造例にと同じモル比で製造例にの手順を繰り返した。 この特定例では、対応の最終生製造例Ｍ １−ベンジル−３，４−デヒドロ−４−（１−ナフチル
）ピペリジンの代りに出発物質として１−べレジルー３
，４−デヒドロ−３−（１−ナフチル）ビにと同じモル
比で製造例にの手順を繰り返した。 この特定例では、対応の最終生成物として３−（１−ナ
フチル）ピペリジン（収率４０％）が得られた。 純生成物を核磁気共鳴データで同定した：ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＪ！３）δ８．１５（ｄ、ＩＨ）、　７．８０（ｄｉ
旧。 ７．１５〜７．５５（ｍ　４Ｎ）、　　１．６〜３．８
（ｍ、１０旧。 ｈ」Ｅ」ＬＮ １−ベンジル−３，４−デヒド［ｌ−４−（１−ナフチ
ル）ピペリジンの代りに出発物質として　１−ベンジル
−３，４−デヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペリジン（製造例Ｉの生成物）を使用して、製造例にと
同じモル比で製造例にの手順を繰り返した。この特定例
では、対応の最終生成物として４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペリジン（収率１８％）が得られた。純生成物
を核磁気共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）６７．２５（ｓ、４Ｈ）。 ３．５８〜３．８２（ｍ、ＩＨ）、　３．５０（ｓ、３
旧。 １．４０〜３．０（ｍ、７８）。 ＩＪ二」皇 １−ベンジル−３，４−デヒド０−４−（１−ナフチル
）ピペリジンの代りに出発物質として　１−ベンジル−
３，４−デヒド０−３−（２−メトキシフェニル）ピペ
リジン（製造例Ｊの生成物）を使用し、ｇＡＴｊｉ例に
と同じモル比で製造例にの手順を繰り返した。この特定
例では、対応の最終生成物として３−（２−メトキシフ
ェニル）ピペリジン（収率３２％）が得られた。純生成
物を核磁気共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）６７．０〜７．６（ｍ、４Ｈ）　
。 ４．０５（Ｓ、３Ｈ）、　　１．６〜３．８（ｆｉ、１
０Ｈ）。 乳ＪＪＬＥ 還流コンデンサーと窒素導入管とを具備した２５０ｍの
丸底反応フラスコに、塩化アルミニウム３０．７９　（
０，２３０モル）、二硫化炭素１５０ｄ及び塩化クロロ
アセチル３．８ｄ　（０，０４８モル）を加えた。攪拌
を開始し、次に、攪拌混合物にオキシンドール５．０ｇ
（０，０３７モル）を１５分間に亘り少量ずつ加えた。 反応混合物を更に１０分間攪拌した後、２時間速流した
。この段階が終了したら温かい反応混合物をｖｌ（約２
０℃）まで冷却し、砕氷の上に注いだ後、得られた水性
混合物を激しく攪拌した。この時間で形成された薄茶色
の沈澱を吸引濾過により回収水洗し、恒量となるまで空
気乾燥した。この方法で最終的には純粋な５−クロ０ア
セチルオギシンドール７．６７９　（９７％）が得られ
た。純生成物を核磁気共鳴データで同定した： ＮＭＲ（ロＨ８０−ｄ６　）　　６３．４０（ｓ、２Ｈ
）、　　５．０５（ｓ、２１１）。 ６．８〜７．９（１，３Ｈ））。 胤ＪＬＬΩ 還流コンデンサーと窒素導入管とを具備した１００−の
丸底反応フラスコに、５−クロロアセチルオキシンドー
ル（製造例Ｐの生成物）　　ｓ、ｏｇ（Ｑ、　０２３９
モル）とトリフルオロ酢１Ｉｌ１１８．５ＪｆＩＲ１を
入れた。攪拌を開始し、発熱を避けるため外から常に冷
ＩＩ　Ｌ、ながら、攪拌溶液にトリエチルシラン８．７
７ｍ　（０，０５４９モル）を加えた。最終の反応混合
物を室温（約２０℃）で１６時間攪拌した。この段階が
終了したら、攪拌しながら氷水上に混合物を注ぎ入れ、
得られた薄茶色の沈澱を吸引濾過により水性混合物から
回収し、水とヘキサンで良く洗い、恒量となるまで空気
乾燥した。この方法で最終的に、純粋な５−（２−クロ
ロエチル）オキシンドール（融点１６８〜１１０℃）が
３．０ｇ（６４％）得られた。純生成物を質量スペクト
ル分析と核磁気共鳴データで更に同定した： 質量スペクトル、　ａｌｅ　１９５／１９７（３０／１
１．親）。 １４７（１８）　、　１４６（１０Ｇ）、　１１８（４
８）　、　９１（１３）、　７７（１１）　：Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＤＨ８Ｏ−ｄ６）δ３．００（ｔ、２Ｎ）、　３．
４８（ｓ、２旧。 ３．８２（ｔ、２旧、６．７〜７．２（ｍ、３Ｈ）。 ！ＩＩ造例Ｒ ディージ・スターク・トラップ、還流コンデンサー及び
窒素導入管を具備した１２５ｍの丸底反応フラスコに、
無水」−樟脳酸５．３５９　（０，０２９モル）、４−
ヒドロキシ−〇−ブチルアミン２．４９９　（０，０２
８モル）及びトルエン６０ａｅを入れた。得られた反応
混合物を２０時間還流し、その間生成する縮合水を除去
した。この段階が終了したら、反、発温合物を室Ｉ！（
約２０℃）まで冷却し、減圧濃縮して油とし、これを酢
酸エチルに溶解させた。この溶液を５％塩酸水溶液、５
％水酸化ナトリウム水溶液及び最後に食塩水で洗った後
に、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過して脱水剤
を、減圧蒸発で溶媒を除去した後に、最終的に油状残渣
の形で純粋な３−（４−ヒトＯキシー〇−ブチル）１．
８．８−トリメチル−３−アザビシクロ［３，２，１］
−オクタン−２，４−ジオン６．０ｇ（８５％）が得ら
れた。純生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴デ
ータで同定した： 質量スペクトル（％）　、　２５４（１８）　、　２５
３（１８，親）。 ２３６（２３）　、　２３５（３７）　、　２２６（１
７）　、　２２３（４７）　。 ２２２（２３）　、　２２０（２１）　、　２０９（１
３）　、　２０８（１４）　。 ２０６（２９）　、　１９５（３３）　、　１９４（１
００）、　１８２（７６）　。 １８１（２２）　、　１６６（２４）　、　１３８（３
１）　、　１３７（３１）　。 １３６（１５）　、　１２４（１７）　、　１２３（１
８）　、　１１２（３５）　。 １１１（Ｉｓ）　、　１１０（２８）　、　１０９（８
６）　、　１０８（１０）　。 １０５（９１２）、　９８（２７）、　９７（１２）、
　９６（３４）、　９５（５５）。 ９３（１１）、　９１（１４）： ＮＭＲ（ＣＤＣ１３”）　　６０．８７（１２個のｓ、
６Ｈ）　。 １．１１（ｓ、３Ｈ）、　　１．３〜１．５（１，２１
１）　。 １．６５〜１．９５（ｇ＋、２Ｈ）、　　２．５４（ｓ
、ＩＨ）。 ３．３〜３．７（ｉｎ、　４Ｈ）　　。 覧」【」Ｌ旦 窒素導入管を具備した２５０ｍの丸底反応フラスコに、
３−（４−ヒトＯキシー〇−ブチル）−１，８，８−ト
リメチル−３−アザビシクｏ（３，２，１］−オクタン
−２，４−ジオン（Ｉ造例Ｒの生成物）５．３５ｇ（０
，０２１１モル）、塩化４−トシル４．４３ｇ。 炭酸カリウム５．８４９　（０，０４２２モル）及びピ
リジン７０ｍを入れた。得られた反応混合物を、最初は
０℃で最後には室温（約２０℃）で、５時間攪拌した。 この段階が終了したら、反応混合物を水に注ぎ入れ、得
られた水性溶液を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物
を水、硫酸第二銅溶液、炭酸ナトリウム溶液、再度水そ
して食塩水で順時洗りた後、無水硫酸ナトリウム上で脱
水させた。濾過して脱水剤を、減圧蒸発で溶媒を除去し
た後に、最終的に残留油の形で純粋な３−　（４−トシ
ルオキシｎ−ブチル）　−１，８，８−トリメチル−３
−アザビシクｏ　［３，２，１］オクタン−２，４−ジ
オン５．３ｇ（６２％）が得られた。純生成物を質量ス
ペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定した：質量ス
ペクトル（％）　、　４０９（１０）　、　４０８（３
１）　。 ４０７（１１，Ｉり　、　２５２（２１）　、　２３７
（２４）　、　２３６（１００）。 ２３５（８８）　、　２２６（１Ｇ）　、　２２０（２
０）　、　２０７（４４）　。 ２０Ｂ（８１）　、　１９４（４０）　、　１８２（１
２）　、　１７３（１０）　。 １６６（１４）　、　１５５（２０）　、　１３８（１
１）　、　１３７（１４）　。 １３６（１１）　、　１１２（１１）　、　１１０（１
３）　、　１０９（４９）　。 １０８（１２）　、　１０７（１１）　、　９６（１４
）、　９５（３７）、　９３（１２）。 ９１（８１）： Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２　）　６０．８７　（７２１１
）ｓ、６１１）　。 １．１１（ｓ、３Ｈ）、　　３．５〜３．７（ｍ、２Ｈ
）　。 ３．９〜４．１（ｅ、２Ｎ）、　　　７．２〜７．８（
ｓ、４Ｈ）　　。 宋ＪＪＬユ ２０ｍのメチルイソブチルケトン中に全て分散し縁り でいる、４−（１−ナフチル）ピペリジン（製造−にの
生成物）　　１８０ＩＩＦＩ（０，０００１８モル）、
３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４１トビリド
［１，２ａｌピリミジン−４−オン（欧州特許出願第１
９６，１３２号に記載されているようにして合成）１９
０■（０，００Ｑ８５モル）、炭酸ナトリウム２２０ｍ
５Ｆ　（０，００２２モル）及びヨウ化ナトリウム１０
０＃ｇからなる混合物を３０分間還流した。得られた反
応混合物をＶ温く約２０℃）まで冷却し、（撹拌しなが
ら）等砧の水に加えた。このようにして得た水溶液を酢
酸エチルで抽出した後に有機抽出物を合せ、無水硫酸ナ
トリウム上で脱水し、Ｐ遇した。濾過により脱水剤を、
減圧蒸発で溶媒を除去した後、最終的に粗生成物として
褐色の残留油が得られた。これをシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（１０・１
容Ｍ比）で溶出すると、最終的に純粋なＮ−置換ピペリ
ジン塩基性誘導体、１なわち、３−　（２−［４−（１
−ナフチル）−ピペリジニル１エチル）−２−メチル−
４Ｈ−ピリド（１，２ａｌ−ピリミジン−４−オン２８
０＃ｌ！Ｊ　（８３％　）が得られた。純粋な塩基性生
成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで固定
した：質量スペクトル、ａｌｅ　３９７．１（親ピーク
）：ＮＨＲ（ＤＣＣｊ！３）δ／８．９０（ｄ、ＩＮ）
、　　７〜８．１０（Ｈ，１叶）。 Ωノ ２．５５（Ｓ、３Ｈ）、　　１．Ｂ　〜３．（Ｉｌｌ、
１３１１）。 酢酸エチル５．０ＩＲＩｌ中の上記塩基性ｆ最終生成物
り。 酢酸エチル中の１当臣のＨＣＲを滴下して処理すると、
白色の沈殿が得られ、これを吸引濾過して集めると塩酸
１２ＢＯｒ１１ｇが得られた。 実施例２ ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４１１−ピリ
ド、ｌ［１，２ａｌピリミジン−４−オンの代りに４（
４−（２−クロロエチル）フェニル］−２−アミノチア
ゾール（欧州特許出願第２７９．５９８号に初めて臭化
水素酸塩として報告された）を反応体として使用して、
実施例１と同じモル比で実施例１の手順を繰り返した。 この特定例では、対応の最終生成物４−（４−（２−［
４−（１−ナフチル）ピペリジニル１エチル）フ１ニル
］−チアゾールー２−アミン（収率５９％）が得られ、
これも又塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成物を質量
スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定した：質量
スペクトル、ｔｏ／ｅ　４１３．２（親ピーク）；ＮＨ
Ｒ（ＣＤＣ１３）δ８．１２（ｄ、ＩＨ）、　７．８５
（ｄ、ＩＨ）。 ７．７−７．８（ＩＩＩ、３１１）　、　７．４−７．
６（１ｍ、３１１）　、　６．６７（Ｓ、ＩＨ）。 ５．２８（ｓ　２Ｎ）、　３．３５（ｍ、１１１）、　
３．０５（ｄ、２旧。 ２．９０（ｍ、２１１）、　２．７２（ｍ、２Ｎ）、　
２．３５（ｍ、２Ｎ）。 １、９−２．２　（ｍ、　４１１　）。 ！１１九旦 ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４■−ピリド
−［１，２ａｌピリミジン−４−オンの代りに８−（４
−クロロ−ｎ−ブチル）−８−アザスピロ［４，５］デ
カン（米国特許第３．７１７．６３４号に記載の通りに
合成）を反応体として使用して、実施例１と同じモル比
で実施例１の手順を繰り返した。この特定例では、体温
の最終生成物８−　（４−［４−（１−ナフチル）−１
−ピペリジニルコブチル）−８−アザスピロ［４，５］
デカン（収率３３％）が１ｑられ、これも塩酸塩に変換
した。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び核
磁気共鳴データで同定した質量スペクトル、ａｌｅ　４
３２．３（親ピーク）；ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！３）δ８．
０７（ｄ、ｌ１ｌ）、　７．８５（ｄ、Ｉｌｌ）。 ７．６８（ｄ、１１（）、　７．３−７．５（ｍ、４１
１）　、　２．５８（ｓ、４１１）。 １．４−３．８（１１１，２５旧。 文ＪＬＬ庄 ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４１１−ピリ
ド−［１，２ａｌピリミジン−４−オンの代りに５−（
２−クロロエチル）オキシンドール（製造例Ｑの生成物
）を反応体として使用して、実施例１と同じモル比で実
施例１の手順を繰り返した。この特定例では、対応の最
終産物５−　（２−［４−（１−ナフチル）−１−ピペ
リジニル］エチル）−オキシンドール（収率３９％）が
得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成物
を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定した
：質９スペクトル、ｇ＋／ｅ　３６９．２（親ピーク）
；ＮＨＲ（ＣＤＣＪ！３）δ８．９０（ｂｒ　ｓ、１Ｎ
）　、　８．１５（ｄ、１１１）。 ７．８５（ｄ、１１１）、　７．７０（ｄ、ＩＨ）、　
７．３５−７．５５（ｍ、４１１）　。 ７．０８（ｓ、ＩＨ）、　７．０５（ｄ、１Ｈ）、　６
．７８（ｄ、１１１）。 ３．５５（ｓ、２Ｎ）、　１．９−３．４（ｍ、１３旧
。 Ｘ１１丸旦 各出発物質として３−（１−ナフチル）ピペリジン（製
造例Ｍの生成物）及び５−（２−クロロエチル）オキシ
ンドール（製造例Ｑの生成物）を使用して、実施例１と
同じモル比で実施例１の手順を−玉 一一−ノ 繰り者−よ−した。本例では、対応の最終生成物５−（
２−［３−（１−ナフチル）−１−ピペリジニル］エチ
ル）−オキシンドール（収率４３％）が得られ、これも
塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成物を質量スペクト
ル分析及び核磁気共鳴データで同定シタ：質ａスペクト
ル、ｖａｌｅ　３７１．１．；８８１（ＣＤＣＪ！３）
δ８．２５（ｂｒ　ｓ、ＩＩＩ）　、　８．１５（ｄ、
１旧。 ７．８２（ｄ、１旧、　７．６８（ｄ、１１１）、　７
．３−７．５（ＩＩ、４Ｎ）　。 ７．０４（ｓ、１８）、　６．９５（ｄ、１ｆｔ）、　
６．７０（ｄ、１Ｎ）。 ３、７０（ｓ、　１旧、　３．４５（Ｓ、２Ｎ）、　３
．２５（ｄ、ＩＨ）。 ３．１５（ｄ、ＩＮ）、　１．８０−２．８０（１，１
叶）。 実施例６ ３−（２−クロロエチル）−２−メチル−４１１−ピリ
ド−［１，２ａｌピリミジン−４−オンの代りに３−（
４−トシルオキシ−ｎ−ブチル）−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２４
−ジオン（製造例Ｓの生成物）を反応体として使用して
、実施例１と同じモル比で実施例１の手順を繰り返した
。本例では最終生成物３−　（４−［４−（１−ナフチ
ル）−１−ピペリジニル］−ｎ−ブチル）　−１，８，
８−トリメチル−３−アザビシクロ［３，２，１］オク
タン−２，４−ジオン（収率７０％）が得られ、これも
塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成物を質量スペクト
ル分析及び核磁気共鳴データで同定した：質聞スペクト
ル、ｍ／ｅ　４４６．１（親ピーク）　：　ＮＨＲ（Ｃ
ＤＣＩ！３）δ８．０５（ｄ、１旧、　７．８０（ｄ、
１旧。 ７．３−７．５２（ｍ、４Ｈ）、　１．１５（Ｓ、３１
１）、　　ｆ＃４０．９５（Ｓ、３１１）。 ０．９３（ｓ、３旧、　１．２−３．８（ｍ、４Ｎ＞。 大１１１Ｌ 各出発物質として３−（１−ナフチル）ピペリジン（製
造例Ｍの生成物）及び３−　（４−トシルオキシ−ｎ−
ブチル）　−１，８，８−トリメチル−３−アザビシク
ロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン（！！Ｉ造
例Ｓの生成物）を使用して、実施例１と同じモル比で実
施例１の手順を繰り換えした。本例では、対応の最終生
成物３−　（４−（３−（１−ナフチル）１−ピペリジ
ニル］−ｎ−ブチル）　−１，８，８−トリメチル−３
−アザビシクロ［３，２，１］］オクタンー２４−ジオ
ン収率２０％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純
粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴
データで同定した：質重スペクトル、ｍ／ｅ　４４Ｂ、
２（ＩＩビーク）：ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！３）δ８．１５
（ｄ、　ＩＨ）、　７．７５（ｄ、　ＩＨ）。 ７．６５（ｄ、１１１）、　７．３０−７．５５（ｅ、
４Ｈ）　、　１．１５（ｓ、３Ｎ）。 ダ ０．９ｆｆ（ｓ、６ｔｌ）、　１．２−３．７（ｍ、２
１１１）。 大ｉｔ旦 各出発物質として４−フェニルピペリジン（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｉｎｃ、、
ミルウオーキ、ライスコンシンから入手）及び塩化２−
　（ｐ−ヒト１コキシフエニル）エチルを使用して、実
施例１と同じモル比で実施例１の手順を繰り返した。 本例では、対応の参集生成物４−　［２−（４−フェニ
ル−１−ピペリジニル）エチル］フェノール（収率２２
％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。 Ｃ１９ＩＩ　２３　Ｎ　Ｏ・　ＭＣＩについての計算値
：Ｃ，７１，７９：１１．７．６１　；　Ｎ、４．４１
゜測定値：　Ｃ，７１，６３：　Ｈ，７，４２：Ｎ、４
．１３゜ 実施例９ 各出発物質として　４−　（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペリジン（製造例しの生成物）及び塩化２−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）エチルを使用して、実施例
１と同じモル比で実施例１の手順を繰り返した。本例で
は、対応の最終生成物４−（２［４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペリジニル１エチル）フェノール
（収率６５％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純
粋な塩基性生成物を核磁気共鳴データで同定した：　Ｎ
ＨＲ（ＣＤＣｊ３　”）６６．８〜７．６（ｍ、８１１
）　、　　０．６〜４．０（ｍ、１４旧。塩ｗＩ塩は２
０７〜２１０℃で溶融した。更に、元素分析で同定した
。 Ｃ２ｏ１２２Ｆ３ＮＯ−ＨＣｊ！についての計算値：Ｃ
，６２，２５：　Ｈ，６，０１：　Ｎ、３．６３゜測定
値：Ｃ，６２，０１；Ｈ，５，９２：　Ｎ、３．５８゜ １１１基 各出発物質として４−　（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペリジン（製造例しの生成物）と塩化２−フェ
ノキシエチルを使用して、実施例１と同じモル比で実施
例１の手順、１ｍり返した。本例では、対応の最終生成
物１−（２−［４−（３−トリフルメロメチルフェニル
）−１−ピペリジニル１エチルオキシ）ベンゼン（収率
２８％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩
基性生成物を買電スペクトル分析及び核磁気共鳴データ
で同定した：質ボスベクトル、Ｉｌｌｅ　３４９（親ピ
ーク）；ＮＨＩｌｆＣ［）ＩＪ３）　５６．８−７．６
（ｍ、９ｌ−１）　、　３．８−４．３（ｍ、３旧。 供希１．６−３．４（ｍ、　１０１１）。 実施例１１ 各出発物質として４−（２−メチキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｎの生成物）と４−　［４−（２酸塩とし
て木葉された）を使用して、実施例１と同じモル比で実
施例１の手順を繰り返した。本例では、対応の最終生成
物４−　［４−（２−［４−（２ト メグキシフェニル）−１−ピペリジニル１エチル）フェ
ニルｌチアゾール−２−アミン（収率２２％）が得られ
、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩・、を性生成物を
￥１ｉｎスペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定し
た：質量スペクトル、ｒ＊／ｅ　３９２．２（親ビーク
）　：　Ｎ）Ｉｌｌ（ＣＤＣｊ！３）６７．６５（ｄ、
　ＩＮ）。 ６．８−７．３（ｍ、　７旧、　ｅ、ｅｓ（ｓ、　１１
１）、　５．１６（ｄ、２Ｈ）。 ３．８０（ｓ、３１１）、　１．７−３．２（ｍ、１３
１１）。 実施例１２ 各出発物質として３−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（ｌＩＪＴｉ例Ｏの生成物）と４−［４−（２−ク
ロロエチル）フェニル］−２−アミノチアゾール（欧州
特許出願第２７９，５９８号に臭化水素酸塩として初め
て報告された）を使用して、実施例１と同じモル比で実
施例１の手順を繰り返した。本例では、対応の最終生成
物４−　［４−（２−［３−（２−メチドジフェニル）
−１−ピペリジニアずデル）フェニル】チアゾール−２
−アミン（収率３１％）が得られ、これも塩酸塩に変換
した。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び核
磁気共鳴デ一タで同定した：質量スペクトル、ａｌｅ　
３９２．７（族ピーク）　：　ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！３）
６６、６０　（ｄ、　ＩＨ）　。 ７．１−７．２（＋ｎ、５Ｈ）　、　６．８−６．９（
ｎ、２Ｈ）　、　６．８０（ｓ、１ｔ（）。 ５．０（ｓ、２Ｈ）　　、３．７６（ｓ、３１１）、　
　１．６−３．６（ｍ、１３ｔｌ）。 実施例１３ 各出発物質として３−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（′！Ｊ造例Ｏの生成物）及び４−［（４−クロロ
−ローブチル）フェニル］−２−アミノチアゾール（欧
州特許出願箱２７９．５９８号に臭化水素酸塩として初
めて報告された）を使用して、実施例１と同じモル比で
実施例１の手順を繰り返した。 本例では、対応の最終生成物４．−　［４−（４−（３
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニルｌｎ−
ブチル）フェニル】チアゾール−２−アミン（収率４５
％）が得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性
生成物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同
定した：質量スペクトル、ａｌｅ　４２１．１（族ピー
ク）； Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｊ！３）６６．８０（ｄ、１旧、　７
．０５−７．２（ｍ、４１１）。 ６．８５（ｎ＋、２Ｎ）、　６．６０（ｓ、１１１）、
　４．９２（ｓ、２Ｈ）。 ３．７５（ｓ　３ｆｔ）、　１．４−３．４（ｍ、１７
１１）。 クロロ−ローブチル）フェニル］−２−アミノチアゾー
ル（欧州特許出願箱２７９．５９１に臭化水素酸塩とし
て初めて報告された）を使用して、実施例１と同じモル
比で実施例１の手順を繰り返した。 本例では、対応の最終生成物４−　［４−（４−［４（
２−メトキシフェニル）−１−ビベリジニ／ｂＴ−ブチ
ル）フェニル】チアゾール−２−アミン（収率４４％）
が得られ、これも塩酸塩に変換した。純粋な塩基性生成
物を質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データで同定し
た：質量スペクトル、ＩＩｌ／ｅ　４２１．３（族ピー
ク）；１．８−３．６（＋ａ、１７旧。 実施例１５ 各出発物質として３−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例０の生成物）と８−［４−クロロ−ｎ−ブ
チル）−８−アザスピロ［４，５］デカン１．９−ジオ
ン（米国特許第３，７１７，６３４号に記載の通りに合
成）を使用して、実施例１と同じモル比で実施例１の手
順を繰り返した。本例では、対応の最終生成物８−　（
４［３−（２−メトキシフェニル）１−ピペリジニル］
−ｎ−ブチル）−８−アザスピロ［４，５］デカン−７
，９−ジオン（収率３２％）が得られ、これも塩酸塩に
変換した。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及
び核磁気共鳴データで同定した：質量スペクトル、ａｌ
ｅ　４１２．３（族ピーク）　　；ＮＨＩｔ（ｃＤｃｊ
！３）δ７．１５（１，２Ｈ）。 ６．８５（ｍ、２Ｈ）、　３．８１（ｓ、ＩＨ）、　２
．５８（ｓ、４旧。 １、６−３．８（ａ、　２５旧。 実施例１６ 各出発物質として４−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｎの生成物）と５−（２−クロロエチル）
オキシンドール（製造例Ｑの生成物）を使用して、実施
例１と同じモル比で実施例１の手順を繰り返した。本例
では、対応の最終生成物５−　（２−［４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペリジニル］エチル）オキシン
ドール（収率５５％）が得られ、これもＪ！！酸塩に変
換した。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び
核磁気共鳴データで同定した：質すスベクトル、ａｌｅ
　３５１．１（族ピーク）　：　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３
）δ６．７５−７．２５（ｍ、７ｔｌ）　。 ３．８１（ｓ、３１１）、　３．５０（ｓ、２旧、　１
．８−３．２（ｍ、　１４１１）。 友１」ＬＵ 各出発物質として４−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｎの生成物）及び３−（４−トシルオキシ
−ｎ−ブチル）　−１，８，８−トリメチル３−アザビ
シクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジと同じモル
比・で９例１の手順を繰り返した。本例では、対応の最
終生成物３−　（４−［４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペリジニル］−ｎ−ブチル）　−１，８，８−
トリメチル−３−アザビシクＯ［３，２，１］オクタン
−２，４−ジオン（収率９２％）が得られ、これも塩酸
塩に変換した。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分
析及び核磁気共鳴ブーキ２ら　λ 夕で同定した：質量スペクトル、ｍ　／　ｅ　勃土日（
親ビーク）　　；　ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！３）６７．２５
（ｎ＋、２１１）、　６．９５（ｍ、２Ｈ）。 ３．７２（ｍ、ＩＨ）、　１．７−３．２（ｍ、２１Ｈ
）、　１．２４（ｓ、３１１）。 １．０１（ｓ、６旧。 火ＩＬす 各出発物質として３−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例Ｏの生成物）及び３−（４−トシルオキシ
−ｎ−ブチル）　−１，８，８−トリメチル３−７ザビ
シクロ［３，２，１］オクタン−２，４−ジオン（製造
例Ｓの生成物）を使用して、実施例１と同じモル比で実
施例１の手順を繰り返した。本例では、対応の最終生成
物３−　（４−［３−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペリジニル］−ｎ−ブチル）　−１，８，８−トリメ
チル−３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２，
４−ジオン（収率３８％）が得られ、これも塩酸塩に変
換した。純粋な塩基性生成物を質量スペクトル分析及び
核磁気共鳴データで同定した：質量スペクトル、ｍ／ｅ
　４２６，４（親ピーク）　：　ＮＨＲ（ＣＤＣｊ’３
）δ７．１２（＋ｅ、２Ｈ）、　６．５８（ｍ、２ｔｌ
）。 ３．７８（ｓ　３旧、　１．１５（ｓ、３Ｈ）、　０．
９５（ｓ、６Ｈ）。 １．３−３．７（ｍ、２１Ｈ）。 夫１」（す に、　ＦｕｘｅらがＥｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙフィン結合性能試験
に基づき、実施例１〜１８の各々のＮ−１１換アリ一ル
ピペリジン化合物のラットでの抗精神障害活性を調べた
。 この方法では、所領したラットから手早く脳を取りだし
、脳尾（ｃａｕｄａｔｅ）及び中通縁（ｍｅｓｏｌｉｍ
ｂｉｃ）部分を脳から切断してラット１匹当り平均約１
５０〜１８０ηの材料を得た。次に１　、　ＯＩＩＭエ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び０．０１％アス
コルビン酸も含んでいる。ｐｌ−１７，５の氷冷した１
５１１ＭのＴｒｉｓ　（すなわち、２−アミノ−２−ヒ
ドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトロ
メタミン）塩酸緩衝液４０容と混合して、上記材料をホ
モゲナイズした。次に、ボモゲネートを３５．０ＯＯｘ
　Ｑで１０分間遠心分離にかけた。上澄液を傾瀉し、得
られたベレットを４０容の新鮮な氷冷Ｔｒｉｓ−ＥＤＴ
Ａ緩衝液に再懸濁してホモゲナイズしてから３７℃で１
０分間インキュベートした。得られたホモネゲートを再
び３５，０ＯＯＸ　Ｇでもう１０分間遠心分離した後、
上澄液を頭高した。この方法で得たペレットを再び丁ｒ
ｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液に再懸濁し、遠心分離と傾瀉の手
順を繰り返してから、最終ベレットを１１．２５η／ｄ
の濃度でもう１度１５ｍＭ　　Ｔｒｉｓ　−Ｅ　Ｄ　Ｔ
ＡＸＩ衝液に再懸濁した。これにより組織調製の全製造
段階が完了した。 次のような放射性配位子結合法、すなわち、２個ずつ組
にした管に組織調製物を先ず加え、核管が最終的に組織
懸濁液８００／１１（最終濃度９．０η／ｄ）、放射性
標識配位子としての３［Ｈ］−トノ 一′５ボモルフィン１００１１１（最終濃度０．３２＋
ａＭ　）及びテスト化合物又は緩衝液（Ｒ終濃度の１０
倍で）１００成を含有するようにしてインキュベーショ
ン反応を開始した。次に、最終反応混合物を撹拌（ｓｏ
ｒｔｅｘ）　Ｌ／、２５℃の水溶を使用して３０分間、
その温度でインキュベートした。非常に強力な神経弛緩
剤である（＋）−ブタクラモール２．０μＭによるテス
トにより、非特異的な結合を規定した。反応段階が完了
したら、管を真空下でファイバーフィルターに通して急
速に濾過し、次に核管毎に氷冷１５ｍＭ　　Ｔｒｔｓ−
Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ緩衝液５ｄで２回すすぐことによってイ
ンキュベーションを終結させた。 このようにして得たフィルターを次にＡｑｌＪａＳＯＩ
　２（液体シンチレーションカウンター用品についての
Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ　、ボストン、マサチューセットの登録商
標）　１０ｄに付け、撹拌、そして放射能を除くように
室温に一晩（約１８時間）放置した。β−カウンターを
５３％計数効率で使用して液体シンチレーション計数に
より放射能量を測定した。その後、標準的な統計手法に
よりＩＣ５０を算定した。これを基にして、３［Ｈ］−
Ｎ−プロビルノラボモルフィンにより生じた放射能量を
減少させる各テスト化合物の能力は、ＩＣ５ｏ値として
ｎ１ｙｌ単位で得られる。 この方法で、実施例１〜１８で最終生成物として報告さ
れた式１のＮ−置換アリールピペリジン化合物を全てア
ッセイし、前記のテスト用量で、ドーパミン−２受容体
部位で３［Ｈ］−Ｈ−プロビルノラボモルフィン結合を
阻止しうることが判明した。この方法で得た結果を次の
表に示す。表中、各化合物の結合アッセイを前記のＩＣ
５ｏ値で報告している。 化　　合　　物　　　　　　　ＩｌＣ５０（ｎ　）実施
例１の化合物　　　　１１３．９ 実施例２の化合物　　　　１９６．４ 実施例３の化合物　　　２３８．６ 実施例４の化合物 実施例５の化合物 実施例６の化合物 実施例７の化合物 実施例８の化合物 実施例９の化合物 実施例１０の化合物 実施例１１の化合物 実施例１２の化合物 実施例１３の化合物 実施例１４の化合物 実施例１５の化合物 実施例１６の化合物 実施例１７の化合物 実施例１８の化合物 １８４．６ １６８．６ １６９．０ １１０９．５ ３６２．０ ２１０．０ ３６．３ １４９．８ ５１．６ ５３１．３ ５２．２ ６７８．７ 手続補正書 平成２　ｆｆ２月２２日 １、事件の表示 平成１年特許願第３１２２３５号 ２、発明の名称 アリールピペリジン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称 ファイザー・インコーホレイテッド ５、補正命令の日付　自　発 ６、補正により増加する請求項の数　ｔ１７、補正の対
染　明細府 ８、補正の内容 （１）明細書中、第２８頁第１５行のｒ　３．５８（ｓ
、　１旧」を［３゜５８（ｓ、２１１）　Ｊと補正する
。 （２）回申、第３１頁第７行のｒ７．８０（ｄ、ＩＨ）
、　Ｊの後にｒ７．６５（ｄ、１＋１）、　Ｊを挿入す
る。 （３）回申、第３２頁第２〜４行の全文をｒＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）δ　６．８〜７．４（ｎ、　４ｔｌ）、　３
．６０（ｓ、　３Ｈ）。 １．４０〜３．６（ｎ、ｌ０Ｈ）、　Ｊと補正する。 （４）回申、第３６頁第１７行のｒ　（ｉ、　２Ｈ）　
Ｊをｒ　（＋＋＋、　４Ｈ）　Ｊと補正する。 （５）回申、第３７頁第１行のｒ（ｎ、２旧」をｒ　（
ｎ＋、　４１１）　Ｊと補正する。 （６）回申、第３８頁第１５行のｒ　（Ｓ、３＋１）、
、の後にｒ　１．３〜１．５．ｈｍ、４Ｈ）、　１．６
５〜１．９５（ｎ、４Ｈ）、　２．４（ｓ、３１１）２
．５４（ｓ、１１１）、　　Ｊを挿入する。 （７）回申、第４１頁第１３行の２つ目のｒ　（ＩＩ、
３Ｈ）、　」の後に「７，２〜７．３５（ｎ、３Ｈ）、
　Ｊを挿入する。 （８）回申、第４２頁第５行及び同頁第１０行の「デカ
ン」をそれぞれ［デカン−７，９−ジオンＪと補正する
。 （９）回申、第４５頁第１５行の２つ目のｒ（ｄ、１旧
、」の後にｒ７．６８（ｄ、ＩＨ）、　、を挿入する。 （１０）回申、同頁第１７行のｒ（ｎ、４旧」を’　（
ＩＩ、　２２ｔｌ　）　」と補正する。 （１１）回申、第４６頁第１７行のｒ　（ｎ、２１旧Ｊ
をｒ　（ＩＩ、２２１１）　Ｊと補正する。 （１２）回申、第５２頁第３行のｒ（Ｉｌ、４Ｈ）、を
ｒ（ＴＩ、５Ｈ）Ｊと補正する。 （１３）回申、第５３頁第４行のｒ　（ＩＩ、　ＩＨ）
　Ｊをｒ　（ｎ、４旧」と補正する。 （１４）回申、第５４頁第３行のｒ　（ｎ、　２Ｎ）　
Ｊをｒ　（ｎ、　４１１）　Ｊと補正する。 （１５）回申、第５５頁第１５行の２つ目のｒ（ｎ＋、
２Ｈ）、　Ｊの後にｒ３．８５（ｓ、３ｔｌ）、　Ｊを
挿入する。 （１６）回申、第５６頁第１７行のｒ（ｎ、２１旧」を
ｒ　（Ｉｎ、２２１１）　。 と補正する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒはフェニル、フルオロフェニル、クロロフ
    ェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニ
    ル、トリル又は弗素、塩素、トリフルオロメチル若しく
    はメトキシで置換されていることのあるナフチルであり
    ； ｎは２乃至４でそれを含む整数であり； Ｘは酸素、硫黄又は直接結合であり；そしてＲはフェニ
    ル、ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、トリル、
    ２−アミノ−４−チアゾリルフェニル、５−オキシンド
    リル、２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２
    ａ］ピリミジン−３−イル、７，９−ジオキソ−８−ア
    ザスピロ［４，５］デカン−８−イル又は１，８，８−
    トリメチル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３
    ，２，１］オクタン−３−イルである。］ で表わされるＮ−置換アリールピペリジン化合物又はそ
    の医薬的に許容できる酸付加塩。
  2. （２）Ａｒがピペリジン環の３−位に結合していて、メ
    トキシフェニル又はナフチルであり、かつＸが直接結合
    である請求項１記載の化合物。
  3. （３）Ａｒが２−メトキシフェニルであり、ｎが２又は
    ４であり、かつＲが４−（２−アミノ−４−チアゾリル
    ）フェニルである請求項２記載の化合物。
  4. （４）Ａｒがピペリジン環の４−位に結合していて、フ
    ェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニ
    ル又はナフチルであり、かつＸが酸素又は直接結合であ
    る請求項１記載の化合物。
  5. （５）Ｘが直接結合である請求項４記載の化合物。
  6. （６）Ａｒが２−メトキシフェニルであり、ｎが２又は
    ４であり、かつＲが４−（２−アミノ−４−チアゾリル
    ）フェニルである請求項５記載の化合物。
  7. （７）Ａｒが２−メトキシフェニル又は１−ナフチルで
    あり、ｎが２であり、かつＲが５−オキシンドリルであ
    る請求項５記載の化合物。
  8. （８）Ａｒが２−メトキシフェニルであり、ｎが４であ
    り、かつＲが１，８，８−トリメチル−２，４−ジオキ
    ソ−３−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イ
    ルである請求項５記載の化合物。
  9. （９）Ａｒが１−ナフチルであり、ｎが２であり、かつ
    Ｒが２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２ａ
    ］ピリミジン−３−イルである請求項５記載の化合物。
  10. （１０）医薬的に許容可能な担体又は稀釈剤と、請求項
    １記載の化合物の抗精神障害有効量とから成る、経口又
    は非経口投与に適する抗精神障害性医薬組成物。
JP1312235A 1988-12-02 1989-11-30 アリールピペリジン誘導体 Expired - Lifetime JPH0710850B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WO88/04300 1988-12-02
PCT/US1988/004300 WO1990006303A1 (en) 1988-12-02 1988-12-02 Arylpiperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02275853A true JPH02275853A (ja) 1990-11-09
JPH0710850B2 JPH0710850B2 (ja) 1995-02-08

Family

ID=22209025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1312235A Expired - Lifetime JPH0710850B2 (ja) 1988-12-02 1989-11-30 アリールピペリジン誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5153206A (ja)
EP (1) EP0372776B1 (ja)
JP (1) JPH0710850B2 (ja)
KR (1) KR910006980B1 (ja)
AT (1) ATE143366T1 (ja)
AU (1) AU633858B2 (ja)
CA (1) CA2004249C (ja)
DE (1) DE68927254T2 (ja)
DK (1) DK606889A (ja)
ES (1) ES2092475T3 (ja)
FI (1) FI95465C (ja)
GR (1) GR3021496T3 (ja)
HU (1) HU207310B (ja)
IE (1) IE75359B1 (ja)
IL (1) IL92466A (ja)
NO (1) NO175257C (ja)
NZ (1) NZ231612A (ja)
PT (1) PT92468B (ja)
WO (1) WO1990006303A1 (ja)
ZA (1) ZA899192B (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801186A (en) * 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
CA2105666C (en) * 1991-04-17 2006-02-14 Kjell Anders Ivan Svensson New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2684379B1 (fr) * 1991-12-02 1995-04-28 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2690158B1 (fr) * 1992-04-17 1994-07-22 Sanofi Elf Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2703354B1 (fr) * 1993-03-31 1995-06-30 Lafon Labor Derives de 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
DE4335718A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
US5414010A (en) * 1994-05-10 1995-05-09 Warner-Lambert Company Dimeric benzimidazoles as central nervous system agents
US5486517A (en) * 1994-05-10 1996-01-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents
IL114027A (en) * 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
PL327582A1 (en) 1995-12-29 1998-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Derivatives of phenylthiazole exhibiting antiviral properties against herpes virues
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
DK0889889T3 (da) 1996-03-29 2007-01-29 Duphar Int Res Piperazin- og piperidinforbindelser
JP2002520408A (ja) 1998-07-17 2002-07-09 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用
AU2002360561A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
PL3154967T3 (pl) 2014-06-16 2021-01-11 Johnson Matthey Public Limited Company Sposoby wytwarzania alkilowanych związków arylopiperazyny i alkilowanych związków arylopiperydyny obejmujący nowe związki pośrednie
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
CN105214087B (zh) 2015-10-29 2017-12-26 陈敏 Pcsk9单克隆抗体在制备治疗炎症免疫性疾病药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4946313A (ja) * 1972-09-05 1974-05-02
JPS59106460A (ja) * 1982-12-10 1984-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎ−含有複素環化合物誘導体
JPS6137768A (ja) * 1984-07-26 1986-02-22 フアイザー・インコーポレーテツド １，３‐二置換ピペリジン化合物
JPS6479151A (en) * 1987-06-22 1989-03-24 Eisai Co Ltd Cyclic amine derivative

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2604473A (en) * 1950-07-17 1952-07-22 Schering Corp Propylamine type antihistamines
US2956058A (en) * 1957-08-19 1960-10-11 Lilly Co Eli Novel substituted piperidines and pyrrolidines
GB948071A (en) * 1959-05-01 1964-01-29 May & Baker Ltd New heterocyclic compounds
FR86403E (fr) * 1959-05-01 1966-02-04 May & Baker Ltd Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation
GB878284A (en) * 1959-07-20 1961-09-27 British Drug Houses Ltd 1-o-tolyloxyethyl-4-phenyl-piperidine
FR986M (ja) * 1960-07-20 1961-12-11
FR1462199A (fr) * 1964-05-07 1966-04-15 Koninklijke Pharma Fab Nv Préparation de nouvelles n-aralcoylpipéridines
US3573310A (en) * 1967-09-28 1971-03-30 Miles Lab 1-substituted derivatives of 2-indolinone
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2060816C3 (de) * 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
FR2310762A1 (fr) * 1975-05-16 1976-12-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de la phenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2443246A1 (fr) * 1978-12-05 1980-07-04 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
DE2950064A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4320131A (en) * 1981-03-16 1982-03-16 Mead Johnson & Company N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4623728A (en) * 1984-07-26 1986-11-18 Pfizer Inc. Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB2176474A (en) * 1985-06-15 1986-12-31 Tanabe Seiyaku Co Thiazolidine derivatives
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
US4891375A (en) * 1988-01-13 1990-01-02 Pfizer Inc. Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5086063A (en) * 1988-03-28 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5086054A (en) * 1990-07-31 1992-02-04 Sri International Novel arylcycloalkanepolyalkylamines

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4946313A (ja) * 1972-09-05 1974-05-02
JPS59106460A (ja) * 1982-12-10 1984-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎ−含有複素環化合物誘導体
JPS6137768A (ja) * 1984-07-26 1986-02-22 フアイザー・インコーポレーテツド １，３‐二置換ピペリジン化合物
JPS6479151A (en) * 1987-06-22 1989-03-24 Eisai Co Ltd Cyclic amine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
FI95465B (fi) 1995-10-31
EP0372776A2 (en) 1990-06-13
NO175257B (no) 1994-06-13
US5153206A (en) 1992-10-06
KR910006980B1 (ko) 1991-09-14
US5294619A (en) 1994-03-15
NZ231612A (en) 1991-02-26
NO903383L (no) 1990-10-01
HUT59127A (en) 1992-04-28
ES2092475T3 (es) 1996-12-01
IL92466A0 (en) 1990-08-31
DE68927254D1 (de) 1996-10-31
DE68927254T2 (de) 1997-02-06
PT92468B (pt) 1995-07-18
WO1990006303A1 (en) 1990-06-14
KR910011783A (ko) 1991-08-07
FI95465C (fi) 1996-02-12
EP0372776B1 (en) 1996-09-25
AU4586989A (en) 1990-06-28
JPH0710850B2 (ja) 1995-02-08
HU207310B (en) 1993-03-29
GR3021496T3 (en) 1997-01-31
ZA899192B (en) 1991-07-31
FI903829A0 (fi) 1990-08-01
HU892324D0 (en) 1990-12-28
IL92466A (en) 1994-02-27
EP0372776A3 (en) 1991-10-23
DK606889D0 (da) 1989-12-01
IE75359B1 (en) 1997-08-27
NO175257C (no) 1994-09-21
ATE143366T1 (de) 1996-10-15
CA2004249C (en) 1996-09-17
CA2004249A1 (en) 1990-06-02
IE893813L (en) 1990-06-02
AU633858B2 (en) 1993-02-11
NO903383D0 (no) 1990-08-01
DK606889A (da) 1990-07-18
PT92468A (pt) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02275853A (ja) アリールピペリジン誘導体
US5750549A (en) Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
KR100868353B1 (ko) 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU671836B2 (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
RU2065859C1 (ru) Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона
JPH06507179A (ja) 縮合三環式窒素含有複素環
PL178546B1 (pl) Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania
JPH06500546A (ja) ピペラジニル誘導体
EP0790248B1 (en) 3-Aza-piperidone- (tetrahydropyrimidin-2-one) and 3-oxa-piperidone (1,3 oxazin-2-one) derivatives, their preparation and their use as tachykinin/neurokinin antagonists
JPH0267274A (ja) （アザ）ナフタレンスルタムの誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している組成物
CZ282652B6 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů
PT92782A (pt) Processo para a preparacao de piperidinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
CZ284754B6 (cs) N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv
JPS60112778A (ja) モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物
SK3492002A3 (en) Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as d4 antagonists
HU191076B (en) Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
WO1989003385A1 (en) Fused pyrazole compounds, process for their preparation, and their medicinal use
FI71932B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat
US5077295A (en) Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides
Brubaker et al. Synthesis and pharmacological evaluation of some 6-substituted 7-methyl-1, 4-dioxa-7-azaspiro [4.5] decanes as potential dopamine agonists
JPH04211059A (ja) 新規なテトラヒドロピリジン誘導体