JPS6137768A - １，３‐二置換ピペリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 人口の一部は精神病として知られた精神障害にかかつて
おシ、かかる個人は異常な知覚的及び行動的特徴を示す
。精神病に対する生化学的解明を発展させる試みがなさ
れ、これらの試みは脳内に見出され且つ生原体アミン類
（例えばドパミン）として公知の成る物質の可能な役割
に集中されていた。殊に、これらの生原体アミン類の中
で、考えられる重要な化学的不均衡が研究されている。

一方、成る場合には、精神病障害の症状を抗精神病剤、
精神安定剤または神経弛緩剤として公知の成る化学物質
の投与によって軽減し得ることがここ数年知られている
。これに関しては天然産の物質及び化学的に合成された
薬剤の双方が用いられている。例えば潅木、インド蛇木
（Ｒａｕｗｏｌｆｉａｓｅｒｐｅｎｔ　ｉｎａ　）から
の抽出物がインド人の医薬として長い間用いられておシ
、この抽出物の成分、アルカロイドのレセルピンが抗精
神病特性を有することが知られている。精神病の薬剤治
療に対する臨床医薬としての用途が見出された合成化合
物の２種のよく知られた群はフェノチアジン類、例えば
クロルプロマジン、及びブチロフェノン類、例えばハロ
ペリドールである。

しかしながら、全ての精神病の処置に理想的に適する単
一化合物は見出されていない；従って、新規な抗精神病
剤に対する探求が続けられている。

従って、本発明の目的は、精神病の処置において価値あ
る一連の新規化合物を提供することである。更に詳細に
は、これらの新規化合物は１−位置にフェニルアルキル
基及び３−位置に３−ヒドロキシフェニル基を有し且つ
随時更に置換基をもっていてもよいピペリジン誘導体で
ある。

シュリア（Ｊｕｌｉａ）等によシ、プル・ソック・１ニ
ーム−７うｙ　ス（Ｂｕｌ　ｌ、　Ｓｏｃ、Ｃｈｉｎ、
　Ｆｒａｎｃｅ。

３．１０００（１９６８）には、１−（２−フェニルエ
チル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジンを
含めて、一連の３−フェニルピペリジン類の製造が報告
されておシ、前者の化合物はドパミンーオートリセプタ
ー（ｄｏｐａｍｉｎｅ−ａｕｔｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）
刺激活性を有することが示されている〔ハックシェル（
Ｈａｃｋｓｅｌ１７等、ジャーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、２４．１４７５（１９８１）］。ヨーロッ
パ特許出願第８１１０１５５２号には、ドパミンーオー
トリセプター〇アゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔｓ）として
、一連の１−置換された−３−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン類が開示されている。

本発明は式 式中、Ｘ及びＹは各々水素、フルオロ、クロロまたはブ
ロモであυ； Ｚは水素、フルオロまたはクロロであり；Ｑは化学結合
、式−Ｃ（＝０１−４）２価の基または式−ＣＨ（ＯＨ
）−の２価の基を表わし；そして ｎは整数３〜５である、 の新規な１，３−二置換されたピペリジン化合物及びそ
の製剤上許容し得る酸付加塩を提供する。

該式■の化合物は神経弛緩剤として活性であり、これら
のものは人間の患者における精神障害−の処置に対して
有用である。殊に本化合物は精神分裂病タイプの精神病
を処置する際に価値がある。

従って、また本発明は、式１１但しＸ、Ｙ、Ｚ。

Ｑ及びｎは上に定義した通シである、の化合物を用いる
人間の患者における精神障害を処置する方法；並びに式
１１但しＸ、Ｙ、Ｚ、Ｑ及びｎは上に定義した通シであ
る、の化合物及び製剤上許容し得る担体からなる製薬学
的組成物を提供する。

本発明の化合物の好ましい群は、Ｘ及びＹが各々水素で
あり、そしてＱが化学結合を表わす式Ｉの化合物からな
る。この好ましい群の範囲内で、殊に好ましい化合物は
Ｚが水素であり、そしてｎが３である化合物である。

本発明の化合物の第二の好ましい群は、Ｘが４−フルオ
ロであり、Ｙが水素でちシ、そしてＱが−ｃ　（＝Ｏ）
−または−ＣＨ（ＯＨ）−を表わす式Ｉの化合物からな
る。この第二の好ましい群の範囲内で、殊に好ましい化
合物は２が水素であり、そしてｎが３である化合物であ
る。

本発明の特に好ましい個々の化合物は（ト）（＋）−１
−（３−フェニルプロピル）−３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン、Ｘ、Ｙ及び２が各々水素でｓｂ、
Ｑが化学結合を表わし、そしてｎが３である式Ｉの化合
物の右旋性の異性体である。

本発明の式１１但しＸｌＹ％２及びｎは上に定義した通
シであり、そしてＱは化学結合または一〇（＝０）−で
ある、の神経弛緩化合物は式の対応するフェノール性エ
ーテルから製造することができる。これは芳香族メトキ
シ基の古典的脱メチル化反応であり、この反応はこのタ
イプの転位に対する標準試薬を用いて行うことができる
。

かくして、使用し得る典型的な試薬は臭化水素、ヨウ化
水素（随時赤リンの存在下において）、濃リン酸中のヨ
ウ化カリウム、ピリジン塩酸塩及び三臭化ホウ素である
。しかしながら、好ましい試薬は臭化水素、特に水、酢
酸またはその混合物中の臭化水素である。臭化水素の殊
に有利な凰は４８％臭化水素酸、即ち水中の一定沸点溶
液である。

フェノール性エーテル■の該式■の化合物への転化は、
式■のエーテルを不活性溶媒中にて１００〜１６０℃の
温度範囲で、通常的１２５℃で、少なくとも１モル当量
の臭化水素で処理することによって行うことができる。

不活性溶媒は、出発物質を感知できる程度に溶解し且つ
出発物質または生成物に悪影響を与えぬものである。水
及び酢酸並びにその混合物が有利な溶媒である。実際に
は、臭化水素の大過剰量、例えば約１０〜約１００当量
が通常用いられる。典型的には、式■の化合物を４８チ
臭化水素酸及び氷酢酸の混合物中、エーテル結合の開裂
が実質的に完了するまで、数時間、例えば２〜１０時間
還流下で加熱する。

生成物を標準法によって単離することができる。

通常、反応終了時に、反応混合物を過剰量の水で希釈し
、次に例えばアルカリ、例えば水酸化ナトリウムまたは
炭酸ナトリウムで塩基性にし、そして生成物を揮発性の
水に非混和性の有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する
。次に生成物を有機溶媒から蒸発によって回収すること
ができる。回収した生成物を標準法、例えば再結晶化及
びクロマトグラフィーによって精製することができる。

式■、但し、ＸＳＹ、Ｚ及びｎは上に定義した通シでち
り、そしてＱは化学結合または−Ｃ（−Ｏ）−である、
の化合物は式 の適当な３−フェニルピペリジン化合物から製造するこ
とができる。

式■の化合物から弐π、但し、Ｑは化学結合を表わす、
の化合物を製造するために、有利な方法には式■の適当
な化合物を必要な式 Ｙ のカルボン酸またはその活性化された誘導体でアシル化
して式 式中、ｘ、ｙ、ｚ及びｎは上に定義した通シである、 のアミドを生成させ、次いで新らしく生じたアミド部分
を還元する方法が含まれる。

アミン（１）のアミド（至）への転化は通常、標準法に
従って、反応に不活性な溶媒中で式（ＩＶ）の酸の活性
化された誘導体との反応によって行われる。しかしなが
ら、式Ｃｎ＋）の酸の有利な活性化された誘導体は酸塩
化物である。この場合、通常、式（社）のアミンを、酸
結合剤の存在下において約−２０〜３０℃の温度で、反
応に不活性な溶媒中で式（Ｉｌｌ）の酸の酸塩化物の１
当量またはやや過剰量と接触させる。反応に不活性な溶
媒は出発物質を十分に溶解し且つ出発物質または生成物
に悪影響を与えるものである。通常、蒸発によって除去
し得る程度に十分な揮発性を有する溶媒が用いられる。

使用し得る典型的な溶媒は炭化水素、例えばベンゼン及
びトルエン：塩素化された炭化水素、例えばジクロロメ
タン、クロロホルム及び１．２−ジクロロエタン；エー
テル類、例えばテトラヒドロフラン及びｌ、２−ジメト
キシエタン；低分子量ケトン類、例えばアセトン及びメ
チルイソブチルケトン；アセトニトリル類；並びにこれ
らの溶媒の混合物である。使用し得る典型的な酸結合剤
は第三アミン類、例えばトリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン等であり、そして該酸結合剤は通常、酸塩化
物に対して当モル景で存在する。アシル化反応の速度は
反応温度、試薬の濃度及び個々の試薬の構造式によって
変わるが、しかしこの反応は通常極めて速かに進行する
。通常、０℃で数分から数時間まで、例えば２時間の反
応時間を用いる。反応終了時に、式（ト）のアミドを普
通の方法で単離することができる。例えば水と非混和性
溶媒、例えば炭化水素溶媒を用いる場合、酸結合剤の塩
酸塩を濾過または水で洗浄して除去し、アミド生成物を
溶媒の蒸発によって回収する。

また水利性溶媒を用いる場合、反応混合物を過剰量の水
で希釈することができ、そしてアミドを酸性または中性
ｐＨ値で揮発性の采と非混和性有機溶媒で抽出すること
ができる。次に有機抽出液の蒸発によって必要とするア
ミドが得られる。

弐Ｍのアミドを、必要に応じて、標準法、例えば再結晶
化またはクロマトグラフィーによって精製することがで
きる。一方、この粗製のアミドは通常、式（ＴＩ）の化
合物への直接還元に対して十分な純度である。

弐■のアミドの対応する式■の化合物への転化は）Ｎ−
Ｃ（＝＝Ｑ）−結合の）Ｎ−ＣＨ，−結合への還元によ
って行われる。このタイプの転位に対して当該分野にお
いて公知の多くの試薬を用いることができるが、しかし
、本発明においては通常、標準法に従って水素化リチウ
ムアルミニウムによる還元法を用いる。

水素化リチウムアルミニウムによる式（ロ）のアミドの
還元は通常、アミドをエーテルの如き非プロトン性溶媒
中の水素化リチウムアルミニウムの過剰量、例えば２〜
１０倍過剰量と接触させて行われる。使用し得る典型的
な溶媒はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、ジ（２−メトキシエチル）
エーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンであり、
そしてこの反応は通常、はぼ室温（例えば２０℃）から
約８０℃までの温度で行われる。通常、完全な還元に対
しては約３０分間から数時間、例えば３時間までの反応
時間で十分である。次に全ての過剰量の還元剤を注意し
て水を添加して分解し、標準法によって、無機副生成物
（リチウム及びアルミニラム塩）の除去後、溶媒の蒸発
によって生成物を回収することができる。

式（ｒｉ）、但シ、Ｑハ式−〇（＝０）−１７１１＋２
価ノ基ヲ表わす、の化合物は式（３）の適当なアミンか
ら、弐式中、Ｗは良好な離脱性基である、 の化合物を用いてアルキル化して製造することができる
。Ｗに対する典型的な基はクロロ、ブロモ、ヨード、低
級アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ
シ及びトリルスルホニルオキシである。Ｗに対する好ま
しい基はクロロである。

Ｗがクロロである式■の化合物による式Ｉのアミンのア
ルキル化は通常、酸受容体、例えば炭酸カリウムの過剰
量の存在下において、不活性溶媒、例えば低分子量ケト
ン（例えばアセトンまたはメチルイソブチルケトン）中
にて溶媒の還流温度で、該アミンをクロロ化合物の約１
〜３モル当量と接触させることによって行われる。通常
この反応は完了するために数時間、例えば１２〜６０時
間を要する。次に反応混合物を大過剰量の水で希釈し、
生成物を揮発性の水に非混和性有機溶媒゛、例えば酢酸
エチルで抽出する。次に有機抽出液の蒸発により、Ｑが
−Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｈの化合物が得られる。

式■の化合物を、必要に応じて普通の方法、例えば再結
晶化またはクロマトグラフィーによって精製することが
できる：また、このものを式Ｉの対応する神経弛緩剤に
転化するために直接用いることができる。

本発明の式（１）、但し、ｘ、ｙ、ｚ及びｎは上に定義
した通シであり、そしてＱは式−ＣＨ（ＯＨ）−の２価
の基を表わす、の化合物は、Ｑが−Ｃ（−Ｏ）−である
対応する化合物から製造することができる。この目的の
ために、ケトン類を第二アルコール類に還元する際に公
知の種々な試薬を用いることができるが、この場合ｌこ
殊に有利な試薬は水素化ホウ素ナトリウムである。水素
化ホウ素ナトリウムを用いる場合、低級アル−カノール
溶媒、例えばメタノール中のＱが−Ｃ（＝Ｏ）−である
式（１）の化合物及び過剰量の水素化ホウ素ナトリウム
の混合物を通常、還元が完了するまで、０〜３０℃１、
　　好ましくは約２５℃の温度で保存する。通常、この
反応は比較的速かに進行するが、しかし、度々数時間、
例えば５〜２０時間反応を続行する。次にメタノール溶
媒を真空下で蒸発によって除去し、残渣を水及び揮発性
の水ζこ非混和性有機溶媒間に分配させる。層を分離し
、有機層を蒸発させ、Ｑが一〇Ｈ（ＯＨ）−である式（
Ｉ）の必要とする化合物が得られる。必要に応じて、こ
の化合物を当該分野において公知の方法、例えば再結晶
化またはクロマトグラフィーによって精製することがで
きる。

式（６）のピペリジン化合物は式 式中、Ｚは水素、フルオロまたはクロロである、 の対応するピリジン化合物から還元によって製造するこ
とができる。この還元は白金触媒を用いて、濃塩酸を含
むメタノール中で水素添加することによって有利に行わ
れる。更に、ハックシェル（Ｈａｃｋｓｅｌ　Ｉ　）等
、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉ−ｎａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、２４．１４７５　（１９８１）参照。

式（■）のピリジン化合物は３−ブロモピリジンを、式
（ｖＩ）の対応するブロモ化合物から得られる式（■）
のグリニアール試薬とカップリングさせて製造すること
ができる： ■　　　　　　　　　■ 式中、２は水素、フルオロまたはクロロである。

ブロモ化合物（■）を、標準条件下にてテトラヒドロフ
ラン中でマグネシウム砕片との反応によってグリニアー
ル試薬（ｆｆ）に転化し、そして該グリニアール試薬と
３−ブロモピリジンとのカップリングを同一溶媒中で行
うことができ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン
）ニッケル（ｎ）またはテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）で触媒させることができる。

ハックシェル（Ｈａｃｋｓｅｌｌ）等、ジャーナル・オ
ブ・メデイシナＡ／−ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　
　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉ−ｎａｌ　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ）
、２４．１４７５　（’１９８１’１及びこの中に引−
用された文献参照。

式（■）のブロモ化合物は公知の方法によって製造し得
る公知の化合物であるか、或いはこれらのものは公知の
化合物から当該分野においてよく知られた標準転位法に
よって製造することができる。

例えばこれらの化合物は式（Ｘ）の適当なアミノ−アニ
ソールから、ジアゾ化、続いて臭化第一銅で処理するこ
とによって製造することができる、即ち： 本発明の式（Ｉ）の神経弛緩剤及び式（１）の中間化合
物は塩基性でアシ、これらのものは酸付加塩を形成する
。全てのかかる塩類は本発明の範囲内にある；しかしな
がら、人間の患者において神経弛緩剤として式（Ｉ）の
化合物の使用を意図する場合、無毒性の、即ち製剤上許
容し得る塩を用いることが必要である。

式（Ｉ）及び（１）の化合物の塩は普通の方法において
製造することができる。例えば式（１）または（１）の
化合物を不活性溶媒中で適当な酸の化学量論的量と結合
させ、次にこの塩を溶媒の蒸発、自然に沈殿する場合に
は濾過によって、或いは非溶媒で沈殿させ、次に済過に
よって回収する。生成させ得る典型的な塩には塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩
、酒石酸塩、パモエー）　（ｐａｍｏａｔｅ）、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスル
ホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩が含まれる。

当該分野に精通せる者にとっては明らかな如く、式（１
）の化合物において、ピペリジン環の３位置及び、Ｑが
式−ＣＨ（ＯＨ）−の２価の基である場合、基Ｑは不斉
中心を表わす。これによって式（Ｉ）の化合物の数種の
異性体が誘導される。更に、式（Ｉ）の化合物の全ての
個々の異性体及びかかる異性体の全ての混合物は本発明
の範囲内である。

前記の方法によシ式（１）のラセミ化合物から、Ｑが化
学結合または式−〇（＝Ｏ）−の２価の基を表わす式（
Ｉ）の化合物の製造により、２種の光学的異性体または
エナンチオマーからなるラセミ体混合物として式（Ｉ）
の化合物が誘導される。かかるラセミ体混合物を、光学
的活性酸による塩生成を含めて、光学的分割の古典的方
法によってその光学的異性体またはエナンチオマーに分
割することができる。

また、Ｑが化学結合または−Ｃ（−Ｏ）−である式（１
）の化合物の個々のエナンチオマーを式（１）の光学的
に純粋な化合物から出発して製造することができ、その
理由は、ピペリジン環の３−位置での立体配置が反応順
序、化合物（至）→化合物（ＩＩ）→化合物（１）、中
に影響されないためである。

また式（１）のラセミ化合物を、光学的活性酸による塩
生成、次にジアステレオマーの分離、続いて親アミンの
再生によって、そのエナンチオマーに分割することがで
きる。しかしながら、式（２）の化合物の光学的対掌体
を得るために殊に有利な方法には次の反応順序が含まれ
る：（ａ）式（１）のラセミ化合物の２−メトキシ−２
−フェニル−２−トリフルオロメチル酢酸のエナンチオ
マー的に純粋な酸塩化物によるアシル化；（ロ）かくし
て得られるジアステレオマーの混合物のクロマトグラフ
的分離；及び（Ｃ）個々のジアステレオマーの加水分解
による式偵）の化合物の個々のエナンチオマーの生成。

２−メトキシ−２−フェニル−２−トリフルオロメチル
酢酸のエナンチオマー的に純粋な酸塩化物を得る方法は
ディル（Ｄａｌｅ）等により、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３４．２５４３２
５４３（１９６９）に記載されている。

水素化ホウ素ナトリウムを用いる式（■）、但し、Ｑは
−Ｃ（＝Ｏ）−である、の光学的に純粋な化合物の還元
によシ、Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）−である式（Ｉ）の２種の
光学的活性ジアステレオマーの混合物が誘導され、この
ものをクロマトグラフィーの如き方法によって分離する
ことができる。対応して、Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である式
（１）のラセミ化合物の水素化ホウ素ナトリウムでの還
元によって、Ｑが−ＣＨ（ＯＨ）−である２種のラセミ
体混合物が誘導される。このラセミ体混合物をクロマト
グラフィーによって個々のラセミ体に分割することがで
きる。個々のラセミ体自体を、光学的活性酸による環生
成の古典的方法によって、その成分エナンチオマーに分
割することができる。

前記の如（、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ及びｎが上に定義した通）
である式（Ｉ）の化合物並びにその製剤上許容し得る酸
付加塩は神経弛緩剤として活性である。

殊にこれらのものはマウスにおいてアンフェタミン−誘
発された惜同症（ｓｔｅｒｅｏｔｏｐｙ）を拮抗する能
力を示し、かかる能力は標準法に基ずいて立証すること
ができる。例えば一方法として、１８時間断食させたが
、しかし水を十分に与えた５匹のマウス群〔チャールス
・リバー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉ　ｗｅ　ｒ　）雄、スイ
ス（Ｓｗｉｓｓ）　ＣＤ種、体重２０〜２５ｇ〕を景初
に適当な賦形剤中の試験化合物で処置し、次に１時間後
、腹腔内に硫酸デキストロアンフェタミン２ｏｔｒｑ／
に９で処置する。アンフェタミンの処置直後、紙の床で
おおわれた透明なプラスティク製小室、６×７×７ｃｒ
ｒＬにマウスを入れ、アンフェタミン投与の１時間後、
アンフェタミン−誘発された常開症の大きさを監視した
。使用したアンフェタミンの投薬量け、ワイズマン（Ｗ
ｅ　ｉ　ｓ　ｓｍａ　ｎ　）等〔ジエイ・ファーマコル
ーイクスプ・セＡ／　（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、１５１．３３９（１９６１
）”ｌによるラットに対する報告と同様に、未処置マウ
スにおける症状を起こすために十分であるために、同様
な５一点８度を次の如く用いた二〇＝睡眠；１＝注意活
発、但し、動かず；２＝小室の周シを動く；３＝嬶ぎ込
む、通常、小室の上部の方に向ふ；４＝小室の壁または
床をなめる力）、或いは小室の床または壁をかじるかま
たはかむ。一般に、評点０または１を受ける試験化合物
は極めて活性であるとみなされ、評点２の化合物は適度
に活性であるとみなされ、そして評点３または４の化合
物は不活性であるとみなされる。マウスに試験賦形剤及
びアンフェタミン処置のみを与え、対照群を試験した。

これらの群のマウスは通常、評点３または４であった。

本発明の化合物の神経弛緩活性が、人間の患者における
精神障害を処置する際に有用ならしめる。

例えば本化合物は精神分裂病タイプの精神障害を処置す
るために有用であり、そして殊に本化合物は精神病患者
における不安、激昂、過剰攻撃、緊張及び社会的または
感情的自閉症の如き症状を除去または軽減するために有
用である。

式（Ｉ）の神経弛緩化合物またはその製剤上許容し得る
塩は単独で、或いは好ましくは、標準薬剤製法に従って
、製剤上許容し得る担体または希釈剤と組合せて、薬剤
組成物として人間の患者に投与することができる。化合
物は経口的または非経口的に投与することができる。非
経口投与には特に静脈内及び筋肉内投与が含まれる。加
えて、式（Ｉ）の化合物またはその製剤上許容し得る塩
からなる薬剤組成物において、活性成分対担体の重量比
は通常１：６〜２：１、好ましくは１：４〜１：１の範
囲であろう。しかしながら、いずれの場合にも、選ばれ
る比は活性成分の溶解度、意図する投薬量及び投与の正
確な径路等の如き因子に依存するであろう。

本発明の神経弛緩剤の経口用途に対して、本化合物を例
えば錠剤またはカプセル剤の形態で、或いは水性溶液ま
たは懸濁液として投与することができる。経口用途に対
する錠剤の場合、使用し得る担体にはラクトース及びト
ウモロコシ殿粉が含まれ、そして潤滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウムを加えることができる。カプセル剤
型における経口投与に対して、有用な希釈剤はラフ）　
−ス及び乾燥したトウモロコシ殿粉である。経口用途の
ために水−性感濁液を必要とする場合、活性成分を乳化
剤及び懸濁剤と混合することができる。

必要に応じて、成る甘味剤及び／または風味剤を加える
ことができる。筋肉内及び静脈内用途に対して、活性成
分の無菌の溶液を製造することができ、溶液のｐＨ値を
適当に調節し、そして緩衝すべきである。静脈内用途に
対して、溶液の全体の濃度を、等張調製物にするために
調節するべきである。

本発明の神経弛緩剤を精神障害を処理するために人間の
患者に用いる場合、１日当シの投薬量は通常、処方する
医師によって決定されよう。更に、投薬量は年齢、体重
及び個々の患者の反応、並びに患者の症状の重さに従っ
て変わるであろう。しかしながら、はとんどの場合、精
神障害を処置するための有効量は、経口的または非経口
的に、１日当カ１回または数回に分けて１〜５００■、
好ましくは５〜１００■範囲の投薬量であろう。成る場
合に殊、これらの限界をはずれた投薬量を用いることが
必要である。

以下の実施例は本発明を単に更に説明する目的のために
示す。

実施例１ 氷酢酸７５ａｄ中の後記の製造例１による１−（３−フ
ェニルプロピル’）−３−（３−メトキシフェニル）ピ
ペリジンｔ５．２ｇ（０，ｏ４９モル）の攪拌された混
合物に、４８チ水性臭化水素酸１５０ｇを加えた。反応
混合物を１２０℃に２．５時間加熱し、次に氷上に注い
だ。生じた混合物を炭酸す）　ＩＪウムで塩基性にし、
次に酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次に塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、黄褐色固体と
して粗製の生成物１７．２１！を得た。酢酸エチル／ヘ
キサン／トリエチルアミン（５：５：０．５）の混合物
から再結晶させて精製し、表題の化合物４．０ｇ（２８
チ）を得た、融点１１９〜１２０℃。

元素分析：Ｃ１゜Ｈ工Ｎｏに対する 計算値：　Ｃ，８１，３１；Ｈ，８，５３；Ｎ、　４．
７４チ実測値：　Ｃ，８１，７１：Ｈ，８，５９；Ｎ、
　４．８０係実施例２ 実施例１の方法を用いて、４８％水性臭化水素酸によっ
て製造例２の生成物を処理し、次の化合物を製造するこ
とができた： ！ Ｚｎ　　　　　Ｘ　　　　　Ｙ Ｈ４ＨＨ Ｈ５ＨＨ Ｈａ、１−ＣＩＨ Ｈ３３−ＢｒＨ Ｈ４２−Ｐ　　　　　Ｈ Ｆ　　　　　３　　　　３−ＣＩ　　　　　ＨＣｌ３４
−ＰＨ Ｈ４３−Ｃ１５−ＣＩ Ｈ５２−Ｆ４−Ｆ Ｈ３３−Ｆ４−ＣＩ 実施例３ 素酸塩 製造例３による＠−１−（３−フェニルプロピル）−３
−（３−メトキシフェニル）ピペリジン１．８＆（ｓ、
ｓミリモル）、４８チ水性臭化水素酸１６−及び氷酢酸
８ｄの混合物を１２０℃に４時間加熱した。次に反応混
合物を氷上に注いだ。生じた混合物を炭酸カリウムで塩
基性にし、次に酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次
に飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥しくＭｇ
５Ｏ＜　）、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル１
５０ａｇ上で、クロロホルム／メタノール（９５：５）
で溶離しながらクロマトグラフィーにかけた。生成物を
含有するフラクションを合液し、真空下で蒸発させ、油
９３０ｑを得た。この油をジエチルエーテル２０ばて希
釈し、不溶性物質を炉別し、そしてすてた。Ｆ液を臭化
水素ガスで飽和し、次に真空下で濃縮した。残渣をアセ
トニトリルｌＯ〜２０ａｊに溶解し、かくして得られた
溶液に、溶液が濁るまでジエチルエーテルを加えた。生
じた固体を濾過によって捕集し、表題の化合物１５ＱＷ
ＩＩを得た、融点１８１〜１８３℃、〔α〕２″＝−１
０，１゜（ｃ　＝　１　；　Ｃ，Ｈ，ＯＨ）。

元素分析：　Ｃ，６Ｈ２ｓＮＯ−ＨＢｒに対する計算値
：　Ｃ，６３，８３：Ｈ，６，９６；Ｎ、　３．７２チ
実測値：　Ｃ，６３，９２；Ｈ，６，７８；Ｎ、　３．
９４ｑ６実施例４ 製造例４による（へ）−１−（３−フェニルプロピル）
−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンから、実施
例３の方法を用いて、氷酢酸中にて４８係水性臭化水素
酸で処理して、表題の化合物を収率１６チにおいて製造
した。生成物は１８１Ｃ，Ｈ，ＯＨ）。

元素分析：　Ｃ，ｏＨ，、Ｎｏ−ＨＢｒに対する計算値
：　Ｃ，６３，８３；Ｈ，６，９６；Ｎ、　３．７２チ
実測値：　Ｃ，６４，０９；Ｈ，６，９６；Ｎ、３．９
７％実施例５ ジン 製造例５による１−（３−フェニルプロピル）−３−（
４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジンを、
実施例３の方法を用いて、４８チ水性臭化水素酸と反応
させた。生成物をシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサ
ン／トリエチルアミン（５：５：３）で溶離しながらク
ロマトグラフィーにかけた。これによシ表題の化合物の
３２％収率が得られた、〔α〕”＝−２１，２°（Ｃ＝
１：Ｃ，Ｈ，ＯＨ）。

元素分析”！６Ｈ！、ＦＮＯに対する 計算値：　Ｃ’、　７６．６４　；ｌ（，７，７２；Ｎ
、　４．４７チ実測値：　Ｃ’、　７６．２９　；Ｈ，
７，８３；Ｎ、　４．２７チ実施例６ ジン 製造例６による１−（３−フェニルプロピル）−３−（
４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジンを、
実施例３の方法を用いて、氷酢酸中にて４８係水性臭化
水素酸と反応させた。生成物をシリカゲル上で、酢酸エ
チル／ヘキサン／トリエチルアミン（’５：５：３）で
溶離しながらクロマグラフィーにかけた。これによシ表
題の化合物の７２％収率が得られた、〔α〕甘せ＋２０
．２゜（Ｃ＝　１　：　Ｃ！Ｈ！ＩＯＨ）。

元素分析：　Ｃ１ｏＨ，、ＦＮＯに対する計算値：　Ｃ
，７６，６４；Ｈ，７，７２；Ｎ、　４．４７％実測値
：Ｃ，７６，２５；Ｈ，７，４６：Ｎ、　４．５２係実
施例７ ピペリジン １−（４−オキソ−４−〔４−フルオロフェニル〕フチ
ル’）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン１．
４ｇ（４ミリモル）、４８ｑｌ’水性臭化水素酸１０Ｍ
及び氷酢酸５ａの混合物を還流下で約２０時間加熱した
。次に反応混合物を氷及び水の混合物に注いだ。生じた
混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、次に酢酸エチルで
抽出した。′＃Ｌ出液を水、次に飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空下
で蒸発させた。残液をシリカゲル１５０ｄ上で、クロロ
ホルム／メタノール（９５：５）で溶離しながらクロマ
トグラフィーによって精製した。次に生成物をクロロホ
ルムから再結晶させ、クロロホルム溶媒和物として表題
の化合物５４０■（収率３０係）を得た、融点７７〜７
８℃。

元素分析：　Ｃ！１Ｈ１４ＦＮＯ，・ＣＨＣｌ　、に対
する計算値：　Ｃ，５７，３４；Ｈ，５，４７；Ｎ、　
３．０４チ実測値：　Ｃ，５６，９９：）（、５，２８
；Ｎ、　２．９８％実施例８ メタノール２０ａｊ中の１−（４−オキソ−４−〔４−
フルオロフェニルコブチル’）−３−（３−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン２３０■（５ミリモル）及び水素
化ホウ素ナトリウム１９３■（５ミリモル）の混合物を
室温で一夜攪拌した。

溶媒を真空下で蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル
及び京間に分配させた。層を分離し、水相を更に酢酸で
抽出し、全ての酢酸エチル相を合液した。得られた酢酸
エチル溶液を水、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、乾燥しくＭｇ８０．　）、そして真空下で蒸発させた
。残渣をシリカゲル１５０ｄ上で、クロロホルム／メタ
ノール（９：１）で溶離しながらクロマトグラフィーに
かけた。

生成物を含むフラクションを合液し、真空下で蒸発させ
、クロロホルム溶媒和物を含む泡状物として表題の化合
物１２５■（収率６７チ）を得た。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ，、ＦＮＯ，・０．２５ＣＨＣ１
，に対する計算値：　Ｃ，６８，３７；Ｈ，７，０９；
Ｎ、　３．７５チ実測値：　Ｃ，６８，７６；Ｈ，７，
２４；Ｎ、　３．７５チ製造例１ トキシフェニル）ピペリジン トルエン１２０ｄ中の３−（３−メトキシフェニル）ピ
ペリジン９．４　ｇ（４９，２ミリモル）及びトリエチ
ルアミン１０．２Ｍ（７＆８ミリモル）の攪拌された溶
液に、窒素下にて０℃で、トルエン４５ｄ中の３−フェ
ニルプロピオニルクロライド１２４　ｇ（７３，８ミＩ
Ｊモル）の溶液を滴下した。

混合物を室温に加温し、次に等容量のジエチエーテルで
希釈した。固体分を戸別し、Ｆ液を真空下で蒸発させ、
１−（３−フェニルプロピオニル）−３−（３−メトキ
シフェニル）ピペリジン２３゜７ｇを得た。

１−（３−フェニルプロピオニル）−３−（３−メト−
ｔ−ジフェニル）ピペリジンを乾ａテトラヒドロフラン
１５０ｄに溶解し、この溶液を乾燥テトラヒドロフラン
１５０社中の水素化リチウムアルミニウム８．５９９（
２２６ミリモル）の懸濁液に室温で加えた。生じた混合
物を還流下で１時間加熱し、次に水浴中で冷却した。冷
却した混合物に攪拌しながら３チ水酸化ナトリウム溶液
４３ｄ１次にジエチルエーテル４００１を滴下した。攪
拌を４５分間続け、次に混合物をＦ遇した。Ｆ液を真空
下で蒸発させ、物質１８．４９を得た。

製造例２ ３−（３−メトキシフェニル）ピペリジンまたハ適当な
３−（４−ハロー３−メトキシフェニル）ピペリジンを
、製造例１の方法を用いて、必要な酸塩化物でアシル化
し、次に水素化リチウムアルミニウムで還元することに
よって、次の化合物を製造することができた； Ｚ　　　　　ｎ　　　　　　Ｘ　　　　　　　　ＹＨ４
ＨＨ Ｈ５ＨＨ Ｈ３４−ＣＩ　　　　　　　Ｈ Ｈ３３−ＢｒＨ Ｈ４２−Ｆ　　　　　　　　Ｈ Ｆ３３−ＣＩＨ Ｃ１３４−ＦＨ Ｈ４３−Ｃ１５−ＣＩ Ｈ５２−Ｆ４−Ｐ Ｈ３３−Ｆ４−Ｃ１ 製造例３ トルエンｌＱｄ中の製造例７、Ｂ部による（Ｓ）（→−
３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン１．０ｐ（５
，２ミリモル）及びトリエチルアミン１ｄ（７，８ミリ
モル）の攪拌されたスラリに、トルエン５ａｊ中の３−
フェニルプロピオニルクロライド１．３ｇ（７，８ミリ
モル）の溶液を０℃で滴下した。

次に反応混合物を室温に加温し、攪拌を３０分間続けた
。次に反応混合物を一過し、Ｆ液を真空下で蒸発させ、
黄色油を得た。この黄色油をテトラヒドロフラン１５ｄ
に溶解し、得られた溶液をテトラヒドロフラン１５ａｊ
中の水素化リチウムアルミニウム９１０１ＩｌＦ（２４
ミリモル）のスラリに滴チ水酸化ナトリウム溶液５−１
次にジエチルエーテル２０７を滴下した。攪拌を１５分
間続け、次に混合物を炉遇した。炉液を真空下で蒸発さ
せた。

残渣をトルエンに溶解し、真空下で数回蒸発させた。こ
れによ多物質１．８ｇを得た。

製造例４ （へ）−１−（４−フェニルプロピル）−３−（３製造
例３の方法を用いて、製造例７．０部による（へ）（−
）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン１．１（
５，２ミリモル）をトルエン中にて３−フェニルプロピ
オニルクロライド１．３ｇ（７，８ミリモル）でアシル
化し、次にテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアル
ミニウム９１０Ｍ１１２’（２４ミリモル）で還元して
表題の化合物を製造した。

これにより油１．９ｇを得た。

製造例５ 実質的に製造例３の方法に従い、製造例８、Ｂ部による
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジ
ン９９５ｗＩ（４，７５ミリモル）をトルエン中にて３
−フェニルプロピオニルクロライド１．２１（７，１３
ミリモル）でアシル化シ、次にテトラヒドロフラン中の
水素化リチウムアルミニウムで還元して表題の化合物を
製造した。これによシ表題の化合物１．４９　ｇ（−収
率９６チ）を得た。

製造例６ 実質的に製造例３の方法に従い、製造例８．０部による
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジ
ン２０９■（１ミリモル）ヲトルエン中にて３−フェニ
ルプロピオニルクロライド２５３■（１，＋ｓミリモル
）でアシル化し、次にテトラヒドロフラン中の水素化リ
チウムアルミニウム１７５■（４，６ミリモル）で還元
して表題の化合物を製造した。これによシ表題の化合物
３０５り（収率９３チ）を得た。

製造例７ ナンチオマー Ａ、１−（２−メトキシ−２−フェニル−２−四塩化炭
素１４０ｄ中のラセミ３−（３−メトキシフェニル）ピ
ペリジンｘ０．４ｇ（５４，５ミリモル）及びピリジン
３１Ｍの攪拌された溶液に、四基化炭１４０ａｌ中のエ
ナンチオマー的に純粋な（−）−２−メトキシ−２−フ
ェニル−２−トリフルオロメチルアセチルクロライド１
６．５ｇ（６５，３ミＩ７モル）を加えた。この反応混
合物を還流下で１５分間加熱し、次にジメチルエチレン
ジアミン２０ｍを加え、攪拌を１０分間続けた。冷却し
た反応混合物をクロロホルムで希釈し、順次、１０チ塩
酸、１０チ水酸化ナトリウム、１０％塩酸及び飽和塩化
す）　ＩＪウム溶液で洗浄した。次に有機溶液を真空下
で蒸発させ、粗製の生成物２５ｐを得た。この粗製の生
成物をシリカゲル上で高速クロマトグラフィーによって
精製し、ジアステレオマーの所望の混合物２１．５　ｇ
を得た。

ジアステレオマーの混合物を分取型高速液体りロマトグ
ラフイーによシ、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）で
溶離することによって分離した。

これによって次のものを得た： （１）白色固体として極性の小さなジアステレオマー＆
４８．１３８チ）； （ＩＩ）　　シロップとしてジアステレオマーの混合物
１．１２ｇ（５チ）；及び ＧｉＤ　　シロップとしてよシ有極性のジアステレオマ
ー８．８５ｇ（４０チ）。

リジン テトラヒドロフラン１００−中の上記Ｂ部による極性の
小さなジアステレオマー８．４９　（０，０２モル）の
溶液をテトラヒドロフラン４００−中のカリウムｔ−ブ
チレート２０．１６　、！ｉ＋　（０，１８モル）に加
えた。次にこの混合物に水１．０８　ｍ　（０，０６モ
ル）を加え、得られた混合物を還流下で４日間加熱した
。反応混合物を室温に冷却し、次に溶媒を真空下で蒸発
によって除去した。残液を水に溶解し、この溶液を１０
％塩酸で酸性にした。この酸性にした水溶液をジエチル
エーテルで洗浄し、１（ｌ水酸化ナトリウム溶液を用い
て塩基性にした。塩基性にした溶液を酢酸エチルで抽出
し、合液した抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、そして乾燥した（Ｍｇ８０．）。乾燥した酢酸エチル
溶液を蒸発させ、油として０←）−３−（３−メトキシ
フェニル）ピペリジン３．５１ｉ（９２％）を得た、［
α］　ｔ　Ｉ＋＝＋　４６°（ｃ　＝　１　；　Ｃ，Ｈ
，ＯＨ’ｌ。

Ｃ，（Ｒ）（−）−３−（３−メトキンフェニル）ピペ
リジン 上部Ａ部によるよシ有極性のジアステレオマー（８，８
９，０，０２２モル）を、上記Ｂ部の方法を用いて、テ
トラヒドロフラン６５０ｄ中のカリウムｔ−ブチレート
２２．２ｇ（０，１２モル）及び水１．２ｍ４（０，０
７モル）で加水分解した。これによって油として（へ）
（−）−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン３．
６／（８６俤）を得た、〔α〕２Ｉ＝一５．４°（ｃ＝
１　；Ｃ，Ｈ，ＯＨ）。

製造例８ ピペリジンのエナンチオマー 実質的に製造例７、Ａ部の方法に従い、ラセミ３−（４
−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジン９．６
９（４５，９ミリモル）を四塩化炭素中でエナンチオマ
ー的に純粋な（−）−２−メトキシ−２−フェニル−２
−トリフルオロメチルアセチルクロライド１３．９ｇ（
５５，１ミリモル）をアシル化し、ジアステレオマーの
上記混合物を得た。

この混合物を分取悉高速液体クロマトグラフィーによっ
て、溶離剤としてヘキサン中のイソプロピルアルコール
の２嗟溶液を用いて分離し、次のものを得た： （１）白色固体として極性の小さなジアステレオマー６
．１Ｒ１３２係）；及び （１１）白色固体としてより有極性のジアステレオマー
６．３６１３３チ）。

ル）ピペリジン 上記Ａ部による極性の小さなジアステレオマー（５，７
４ｇ、１３．５ミリモル）を、実質的に製造例７、Ｂ部
の方法に従い、テトラヒドロフラン３３７−中のカリウ
ムｔ−ブチシー）１３．６！９（１２１ミリモル）及び
水０．７３ａＺ（４０，４ミリモル）で加水分解した。

収率は８４係であった。

ル）ピペリジン 上記Ａ部によるよシ有極性のジアステレオマー（５，９
３ｕ、１３．９ミリモル）を、実質的に製造例７、Ｂ部
の方法に従い、テトラヒドロフラン３４８ｄ中のカリウ
ム【−ブチレート１４．０ｇ（１２５ミリモル）及び水
０．７５ｍ（４１，８ミリモル）で加水分解した。収率
は８６チであった。

製造例９ ベリジン ３−（３−メトキシフェニル）ピペＩＪ　シフ　１．９
、Ｓ＋（０，０１モル）、４−オキソ−４−（４−フル
オロフェニル）ブチルクロライド４．０　ｇ（３，３ｍ
ｇ。

０．０２モル）、炭酸カリウム２７．６９　（０，２モ
ル）及びメチルイソブチルケトン７５ｓｄの混合物を還
流下で約４０時間加熱した。次に反応混合物を氷水に注
ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合液した
抽出液を水、次に飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し
、そして真空下で蒸発させた。

残渣をシリカゲル２５０ｄ上で、溶離剤としてクロロホ
ルム／メタノール（９５：５）を用いてクロマトグラフ
ィーにかけた。適当なフラクションを合液し、真空下で
蒸発させ、コノ１り色の油として表題の化合物１．４ｊ
７（収率３９チ）を得た。

製造例１０ ３−Ｃ３−メトキシフェニルピペリジン１０％水酸化す
）　ＩＪウム水溶液１００　Ｉｌｌ及びジクロロメタン
１００ｄの攪拌された混合物に３−（３−メトキシフェ
ニル）ピペリジン塩酸塩１５１を加えた。数分後、層を
分離し、有機層を炭酸カリウムを用いて乾燥した。次に
ジクロロメタン溶液を蒸発させ、油として表題の化合物
１２．６ｇを得た。

製造例１１ ３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジ
ン メタノール１６０―及び濃塩酸２０．２　ｍ混合物中ノ
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン
１２．３．９　（６０，５ミリモル）の溶液に酸化白金
１．６ｇを加えた。得られた混合物を水素雰囲気下にて
初期圧力５ｏｐＳｉｇで２時間振盪した。

次に反応混合物を沖過し、大部分のメタノールを真空下
で蒸発によって除去した。残った水性系を水で希釈し、
得られた水溶液をエーテルで洗浄し、１０％水酸化す）
　ＩＪウム溶液１００ｄで塩基性にした。塩基性にした
混合物をジエチルエーテルで抽出し、合液した抽出液を
飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、乾燥しく　Ｋ＊
　Ｃ０ｎ）、真空下で蒸発させた。これにより表題の化
合物９９（収率７１チ）を得た。

製造例１２ ３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン テトラヒドロフラン６７ａ＋７中の１−ブロモ−４−フ
ルオロ−３−メトキシベンゼンｉｓ、６ｇ（７６，１ミ
リモル）の溶液を乾燥したマグネシウム細片１．９２９
　（７９，１ミリモル）に窒素下で攪拌しながら滴下し
た。攪拌を１時間続け、次に上澄液を除去し、４−フル
オロ−３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの
溶液を得た。

セパレイトフラスコ中で、３−ブロモピリジン７．３ｙ
（７６，１ミリモル）をテトラヒドロフラン２３ｍに溶
解し、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム
８８０１Ｗ（０，フロミリモル）を加えた。この混合物
を還流下で加熱し、攪拌しながら１０分間にわたって、
上記のグリニアール溶液を滴下した。得られた混合物を
１時間還流させ、次に室温で一夜攪拌した。反応混合物
を水１００ｄ１次に１０％塩酸１００ばて希釈し、得ら
れた溶液をジクロロメタンで洗浄した。水相を重炭酸ナ
トリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。合
液した抽出液を炭酸カリウムを用いて乾燥し、真空下で
蒸発させ、帯赤色消として表題の化合物１２．３９（７
９チ）を得た。

製造例１３ ゴＺ− 水２Ｑ　Ｑ　ｍｌ中の４−フルオロ−３−メトキシアニ
リン〔ムルベイ（Ｍｕｌｖｅｙ）等、テトラヘドロン−
Ｌ、ｌ−ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
）、Ｊ６．１４１９（１９７８）１２０．８．９’（０
，１４７モル）の攪拌六れた懸濁液に４８％臭化水素酸
５０．２　ｍｌを加えた。得られた混合物を０℃に冷却
し、水１００ｄ中の亜硝酸ナトリウム１１．２ｇ（０，
１６２モル）の溶液を攪拌し且つ０乃至５℃間の温度に
保持しながら１時間にわたって滴下１．た。次にかくし
て得られたジアゾニウム塩の溶液を水１００ｄ中の臭化
第一銅２３．２ｇ（０，１６２モル）の７５℃に予熱さ
れた懸濁液に加えた。この混合物を十分に振盪し、次に
４８チ臭化水素酸２５１ｄを加えた。得られた混合物を
室温で一夜攪拌し、次に過剰量の水で希釈した。生成物
をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和塩化す）　
ＩＪウム溶液で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ，）
。乾燥したエーテル溶液を真空下で蒸発させ、黒色液体
が得られ、このものを減圧下で蒸留した。これによシ黄
色液体として表題の化合物２３．！ｉ［を得た、沸点８
２〜８５℃（８藺ＨＩ）。

同様の方法において、４−クロロ−３−メトキシアニリ
ン（ベルギー国特許第８１６，６７５号）を１−ブロモ
−４−クロロ−３−メトキシベンゼンに転化するこ七が
できた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ及びＹは各々水素、フルオロ、クロロまたはブ
   ロモであり； Ｚは水素、フルオロまたはクロロであり； Ｑは化学結合、式−Ｃ（＝Ｏ）−の２価の基または式−
   ＣＨ（ＯＨ）−の２価の基を表わし；そして ｎは整数３〜５である、 の１，３−二置換されたピペリジン化合物及びその製剤
   上許容し得る酸付加塩。 ２、Ｑが化学結合を表わす特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、Ｘ及びＹが各々水素である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４、Ｚが水素である特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ５、ｎが３である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、該化合物が右旋性異性体である特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ７、Ｘ及びＹが各々水素であり；Ｚがフルオロであり；
   Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−であり；そ
   してｎが３である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、特許請求の範囲第１項記載の１，３−二置換された
   ピペリジン化合物及び製剤上許容し得る担体からなる製
   薬学的組成物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘ及びＹは各々水素、フルオロ、クロロまたはブ
   ロモであり； Ｚは水素、フルオロまたはクロロであり； Ｑは化学結合、式−Ｃ（＝Ｏ）−の２価の基または式−
   ＣＨ（ＯＨ）−の２価の基を表わし；そして ｎは整数３〜５である、 の化合物を脱メチル化することを特徴とする式▲数式、
   化学式、表等があります▼ 式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上に定義した通りである
   、 の１，３−二置換されたピペリジン化合物の製造方法。