NO175257B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-substituerte av arylpiperidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-substituerte av arylpiperidinderivater

Info

Publication number
NO175257B
NO175257B NO903383A NO903383A NO175257B NO 175257 B NO175257 B NO 175257B NO 903383 A NO903383 A NO 903383A NO 903383 A NO903383 A NO 903383A NO 175257 B NO175257 B NO 175257B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxyphenyl
product
preparation
piperidine
piperidinyl
Prior art date
Application number
NO903383A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903383L (no
NO175257C (no
NO903383D0 (no
Inventor
Arthur A Nagel
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO903383D0 publication Critical patent/NO903383D0/no
Publication of NO903383L publication Critical patent/NO903383L/no
Publication of NO175257B publication Critical patent/NO175257B/no
Publication of NO175257C publication Critical patent/NO175257C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye og anvendelige arylpiperidin-derivater som har interesse innen det medisinsk-kjemiske og kjemoterapeutiske felt. Mer spesielt angår den en rekke nye N-alkyl-arylpiperidin-forbindelser, innbefattet deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, som er ytterligere substituert i alkyl-sidekjeden med metoksyfenyl eller naftyl. Disse spesielle forbindelsene kan benyttes terapeutisk som neuroleptiske midler for kontroll av forskjellige psykotiske forstyrrelser.
Bakgrunn for oppfinnelsen
I det siste er det gjort forskjellige forsøk for å oppnå nye og bedre antipsykotiske midler. Disse bestrebelsene har involvert syntese og utprøvning av forskjellig N-alkyl-N-arylpiperazin-derivater som er ytterligere substituert i alkylsidekjeden med forskjellige aryl eller hetero"cykliske ringer. For eksempel er det i US-patent 2.927.924 og 3.170.926 omtalt forskjellige N-fenyletyl-N'-arylpiperazin-forbindelser som angis å være egnet for disse formål, mens det i US-patent 4.558.060 og i publisert Europeisk patentsøknad nr. 279.598
(av 24. august, 1988) og 281.309 (av 7. september, 1988) er omtalt de korresponderende N-heterocyklyl-alkyl-N'-aryl-piperazin-forbindelser. Andre bestrebelser har bestått i syntese og utprøvning av ulike arylpiperidin-derivater på dette område, for eksempel beskriver US-patent 4.458.076 og publisert Europeisk patentsøknad nr. 196.132 begge en rekke N-substituerte 1,2-benzoisotiazol-3-yl-piperidin-derivater som også angis å være egnet som antipsykotiske midler. Ingen av de ovennevnte referanser antyder imidlertid noe om de hittil ikke-tilgjengelige N-alkyl-arylpiperidin-derivater som bruk for antipsykotiske formål.
Beskrivelse av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse har det vist seg
at enkelte nye N-alkyl-derivater av forskjellige aryl-piperidin-forbindelser er egnet terapeutisk som neuroleptiske
midler for kontroll av forskjellige psykotiske forstyrrelser. Mer spesifikt, utgjør de nye forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen N-substituerte arylpiperidiner med formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor
Ar er metoksyfenyl eller naftyl;
n er et heltall fra to til fire;
R er 2-amino-4-tiazolylfenyl, 5-oksindolyl, 2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-yl eller 1,8,8,-trimetyl-2,4-diokso-3-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-yl,
med det forbehold at Ar alltid er i 4-stilling i piperidin-ringen når n er forskjellig fra 2.
Disse nye forbindelsene er dopamin-2-antagonister og har i tillegg evne til å reversere haldol-indusert katalepsi i dyr, slik at de er anvendelige ved behandling av forskjellige psykotiske forstyrrelser i pattedyr, uten å forårsake uønskede bivirkninger.
Av spesiell interesse i denne sammenheng er slike typiske og foretrukne forbindelser som henholdsvis 4-{{4-{2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]etyl}fenyl}}tiazol-2-amin, 4-{{4-{4-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-n-buty1}fenyl}}tiazol-2-amin, 3-{4-f4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-n-buty1}-l,8,8-trimetyl-3-azabicyklo-[3.2.1]oktan-2,4-dion, 5-{2-[4-(2-met-oksyf enyl) -1-piperidinyl] etyl} oksindol og 3-{2-[4-(1-naftyl)-1-piperidinyl]etyl}-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on.
Farmasøytiske preparater egnet for behandling av psykotiske forstyrrelser i et behandlingstrengende pattedyr, som omfatter et farmasøytisk akseptabelt bære- eller for-tynningsmiddel og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor Ar, n og R er som tidligere definert.
Detaljert beskrivelse
I henhold til den fremgangsmåte som benyttes for fremstilling av de nye forbindelsene, behandles en arylpiperidin-forbindelse med formel
hvor Ar er som definert tidligere, med en forbindelse med formel:
hvor R og n hver er som tidligere definert og Q er p-toluen-sulfonyloksy (p-tosyloksy) eller et halogen valgt fra klor eller brom. Reaksjonen utføres normalt i et reaksjons-inert polart organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis under tilnærmet vannfrie betingelser, i nærvær av minst en ekvivalent mengde av en passende standardbase for å nøytralisere det sure biprodukt. Foretrukne reaksjons-inerte polare organiske opp-løsningsmidler for bruk i denne sammenheng innbefatter cykliske etere, så som dioksan og tetrahydrofuran, lavere alkanoler (Cj-Cs), så som metanol, etanol, isopropanol, n-butanol og isoamylalkohol, lavere alkylketoner, så som aceton, metyletylketon, metylisobutylketon og lignende, lavere
dialkylsulfoksyder, så som dimetyl- og dietylsulfoksyd, etc, og endog N,N-dialkyl-lavere alkanamider, så som N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid, N,N-dietylformamid og lignende. Et særlig hensiktsmessig reaksjonssystem benytter aceton eller metylisobutylketon som oppløsningsmiddel og kalium- eller
natriumkarbonat som basen, med eventuell tilsetning av opp til tre eller flere ekvivalenter natriumjodid for å øke reaksjonshastigheten.
Det skal bemerkes at mengden av anvendt standardbase må være slik at den alltid foreligger i tilstrekkelig mengde til å nøytralisere det frigjorte sure biprodukt som dannes slik som tidligere omtalt. Overskudd av reagenset R(CH2)nQ er vanligvis ikke av avgjørende betydning for omsetningen, men et slikt overskudd vil i alminnelighet bli benyttet for å for-skyve reaksjons-likevekten mot avslutning i løpet av kortere tid. I denne sammenheng bør det huskes at reaksjonshastigheten osgå til en viss grad vil avhenge av naturen av Q "(f.eks. Cl>Br). Generelt foretas reaksjonen ved en temperatur fra ca. 50°C opp til ca. 150°C, i et tidsrom på ca. 2 til ca. 24 timer. Reaksjonstrykket er ikke avgjørende, f.eks. benyttes i alminnelighet et reaksjonstrykk på ca. 0,5 til ca. 2,0 atmosfærer, med trykk ved eller nær normaltrykk (dvs. ved ca.
1 atmosfære) som det foretrukne. Når aceton eller metylisobutylketon benyttes som oppløsningsmiddel og kalium- eller natriumkarbonat som base, er reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur en særlig hensiktsmessig reaksjonstemperatur for disse formål. Reaksjonen overvåkes også hensiktsmessig ved tynnskiktkromatografi slik at tilstrekkelige reaksjonstider for å fullføre reaksjonen og samtidig unngå eventuell unød-vendig oppvarming og forlenget reaksjonstid som kan øke nivået av uønsket biproduktdannelse og redusere utbyttet, unngås. Etter at reaksjonen er fullført, isoleres deretter det ønskede N-alkyl-arylpiperidin-sluttprodukt fra reaksjonsblandingen og renses på konvensjonell måte. Det skal i denne sammenheng bemerkes at eter-derivatene eller halogenidene [Q(CH2)nR] benyttet som reagens ved denne omsetning, for størstedelen er kjente forbindelser, eller forbindelser som av fagmannen kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved å benytte de vanlige organisk/kjemiske syntesemetoder (se f.eks. Fremstilling P-S i denne sammenheng).
Arylpiperidin-utgangsmaterialene (dvs. de organiske aminbase-forbindelser med strukturformel II) som er nødvendige for fremstilling av de ønskede sluttprodukter med strukturformel I i den her beskrevne fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, utgjør også i det vesentlige nye forbindelser som mest hensiktsmessig fremstilles gjennom en multitrinnserie av reaksjoner som går ut fra lett tilgjengelige organiske materialer. For eksempel fremstilles N-usubstituerte aryl-piperidin-forbindelser med formel II på elegant måte (i tre trinn) fra kjente arylbromider ved (1) å omsette sistnevnte med magnesium i en Grignard-reaksjon for å danne det korresponderende Grignard-reagens (ArMgBr), og deretter umiddelbart behandle reagenset med l-benzyl-3-piperidon eller l-benzyl-4-piperidon for tilslutt å danne de korresponderende<*>l-benzyl-3-hydroksy-3-aryl- eller l-benzyl-4-hydroksy-4-arylpiperidiner (se f.eks. i denne sammenheng Fremstillingene A-D); etterfulgt av (2) dehydrering av sistnevnte type forbindelser til de korresponderende l-benzyl-3,4-dehydro-3(4)-arylpiperidiner via behandling med trietylsilan i avkjølt trifluoreddiksyre (se f.eks.i denne sammenheng Fremstillingene F-J) og deretter (3) tilslutt omdanne nevnte 3,4-dehydro-forbindelser til de ønskede arylpiperidiner ved hjelp av hydrogenolyse ved katalytisk hydrogenering i et surt medium (se f.eks.i denne sammenheng Fremstillingene K-0). På denne måte omdannes 1-bromnaftalen lett via l-benzyl-4-hydroksy-4-(1-naftyl)-piperidin og l-benzyl-3,4-dehydro-4-(1-naftyl)piperidin til 4-(1-naftyl)piperidin.
Når de N-substituerte arylpiperidin-forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er basiske forbindelser, kan de danne salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrasjon til dyr, er det i praksis ofte ønskelig først å isolere den N-substituerte arylpiperidinbase fra reaksjonsblandingen som et farmasøytisk uakseptabelt salt og deretter omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelse ved behandling med et alkalisk reagens og deretter omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av N-substituerte arylpiperidinbaser i henhold til oppfinnelsen fremstilles lett ved å behandle den basiske forbindelse med en tilnærmet ekvivalent mengde av den valgte mineral- eller organiske syre i et vandig oppløsningsmiddel eller i et egnet organisk oppløsningsmiddel, så som metanol eller etanol. Ved forsiktig fordampning av oppløsningsmidlet oppnås lett det ønskede faste salt.
Syrene som benyttes for å fremstille de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de nevnte N-substituerte arylpiperidinbaser med formel I, er slike som danner ugiftige syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid-, hydrobromid-, hydro-jodid-, nitrat-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller surt fosfat-, acetat-, laktat-, citrat- eller surt citrat-, tartrat- eller bitartrat-, succinat-, maleat-, fumarat-, glukonat-, sakkarat-, benzoat-, metansulfonat-, etansulfonat-, benzensulfonat-, p-toluensulfonat- og pamoat [dvs. 1,1'-metylen-bis(2-hydroksy-3-naftoat)-saltene.
De nye N-substituerte arylpiperidin-forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan alle lett tilpasses terapeutisk bruk som neuroleptiske midler for kontroll av forskjellige psykotiske forstyrrelser i dyr (dvs. dé er antipsykotiske midler) som følge av deres evne til å virke som dopamin-2-antagonister (D2-antagonister). Dessuten har de også evnen til å reversere haldol-indusert katalepsi i rotte-forsøk. De er således i stand til å tjene som antipsykotiske midler i dyr, innbefattet mennesket, uten å forårsake ekstra-pyramidale bivirkninger. Den neuroleptiske virkning av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er dessuten slik at de er særlig egnet for å behandle psykotiske forstyrrelser hos mennesker. Eksempelvis er forbindelsene egnet ved behandling av psykotiske forstyrrelser av schizofren art og spesielt for å fjerne eller lette slike symptomer og tilstander som angst, agitasjon, stress, overdreven aggresjon og sosial og/eller emosjonell skyhet etc. som man normalt møter hos psykotiske pasienter.
De her beskrevne N-substituerte arylpiperidin-forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt. Generelt administreres forbindelsene helst i doser varierende fra ca. 5,0 mg opp til ca. 500 mg per dag, selv om variasjoner nødvendigvis vil måtte foretas avhengig av pasientens vekt og tilstand og av den valgte farmasøytiske administrasjonsmåte. Et doseringsnivå i området fra ca. 0,07 mg til ca. 7,0 mg per kg legemsvekt per dag er mest ønskelig. Imidlertid kan det foretas variasjoner avhengig av hvilken dyreart som behandles og av den individuelle respons på medikamentet, samt av typen av valgt farmasøytisk formulering og tidsrommet og intervallet som administrasjonen utføres ved. Enkelte ganger kan doseringsnivåer under den nedre grense av det nevnte området være mer enn tilstrekkelig, mens det i andre tilfeller kan benyttes enda høyere doser uten at det forårsaker skadelige bivirkninger, under forutsetning av at slike høyere doser først avdeles i flere mindre doser for administrasjon i løpet av dagen.
De N-substituerte arylpiperidin-forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bæremidler ved en av de to tidligere angitte administrasjonsmåter og kan gis både som enkle og avdelte doser. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan administreres i et bredt utvalg av ulike doseringsformer, dvs. de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bæremidler i form av tabletter, kapsler, pastiller, hårde drops, pulvere, spray, supposi-torier, geleer, vandige suspensjoner, injiserbare opp-løsninger, miksturer, siruper og lignende. Slike bæremidler innbefatter faste fortynnings- eller fyllmidler, sterile vandige medier og forskjellige ugiftige organiske oppløsnings-midler, etc. Orale farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde egnede søtnings- og/eller smaksforbedrende stoffer. Generelt forekommer de terapeutisk virksomme forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen i slike doseringsformer i konsentrasjonsnivåer som varierer fra ca. 5,0 til ca. 70 vekt-prosent .
Ved oral administrasjon kan det benyttes tabletter som inneholder forskjellige hjelpestoffer, så som mikro-krystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med diverse sprengmidler så som stivelse, fortrinnsvis mais-, potet- eller tapioka-stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater sammen med granulerings-bindemidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. Glattemidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk kan ofte være nyttige for tablett-eringsformål. Faste sammensetninger av lignende type kan også benyttes som innhold i gelatinkapsler. Foretrukne materialer i denne sammenheng innbefatter også laktose eller melkesukker så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller miksturer for oral administrasjon, kan virkestoffet være kombinert med forskjellige søtnings- og smaksforbedrende midler eller farvestoffer og eventuelt med emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, samt med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og diverse kombinasjoner av disse.
For parenteral administrasjon kan det benyttes opp-løsninger av disse N-substituerte arylpiperidiner i sesam-eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol. De vandige oppløsningene bør om nødvendig være tilsatt buffer (fortrinnsvis pH >8) og det flytende bæremiddel først være gjort isotonisk. Disse vandige oppløsningene er egnet for intravenøse injeksjonsformål. De oljeaktige oppløsningene er egnet for intra-artikulære, intramuskulære og subkutane injeksjonsformål. Fremstillingen av samtlige oppløsninger under sterile betingelser oppnås lett ved hjelp av standard farmasøytisk teknikk som er velkjent for fagmannen.
Den antipsykotiske aktivitet av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som neuroleptiske midler for kontroll av forskjellige psykiske forstyrrelser, bestemmes primært ved en undersøkelse av deres evne til å undertrykke <3>[H]N-propyl-norapomorfin (dopamin-2-reseptor) opptak i rottehjerner (in vitro). Denne undersøkelse utføres i en standard <3>[H]-N-propyl-norapomorfin-bindingstest, hvor mengden av radioaktivitet bestemmes ved væskescintillasjonstelling. På denne måte kan forbindelsene vurderes med henblikk på deres evne til å redusere mengden av radioaktivitet forårsaket av den nevnte dopamin-2-reseptor.
Fremstilling A
En 100 ml tre-halset rundkolbe forsynt med tilbakeløps-kjøler og dråpetrakt ble flammetørket under nitrogenatmosfære. Kolben ble deretter tilsatt 35 ml vannfri eter, to dråper 1,2-dibrometan, 1,0 mg jod og 1,2 g (0,05 mol) magnesium-dreiespon. Den eterholdige blandingen ble deretter kraftig omrørt under dråpevis tilsetning av 6,68 ml (0,048 mol) 1-bromnaftalen. Etter fullføring av dette trinn, ble den resulterende reaksjonsblanding (allerede varm på grunn av eksoterm reaksjon) omrørt ved 39°C i 2,5 timer og deretter avkjølt til 5°C i et isbad. På dette tidspunkt ble den tykke brune suspensjon ytterligere omrørt (ved 5°C) mens en opp-løsning av 6,49 ml (0,030 mol) l-benzyl-4-piperidon (tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company, Inc. Milwaukee, Wisconsin. U.S.A.) oppløst i 10 ml tetrahydrofuran dråpevis ble tilsatt. Etter at tilsetningen var fullført ble isbadet fjernet og den endelige reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur (ca. 20°C) i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i avkjølt, mettet ammoniumkloridoppløsning og den resulterende vandige suspensjon deretter ekstrahert med etylacetat. De således oppnådde etylacetatekstraktene ble deretter kombinert, tørket over vannfri. natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk for å gi et oljeaktig residuum som besto av 15 g råprodukt. Råproduktet ble deretter kromatografert på en kolonne av 200 g silikagel (fine mesh), ved bruk av etylacetat/heksaner (1:1 volumdeler) som eluent, for tilslutt å gi 7,21 g (76%) rent l-benzyl-4-hydroksy-4-(1-naftyl)piperidin i form av en lysebrun olje. Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) S 7,0-8,0 (m, 12H), 3,50 (s, 2H), 2,0-3,0 (m, 9H).
Fremstilling B
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling A ble gjentatt bortsett fra at l-brom-3-trifluormetylbenzen ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for 1-bromnaftalen, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 1-benzyl-4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin (utbytte, 90%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) S 7,0-8,0 (m, 9H) , 3,60 (s, 2H) , 1,8-3,0 (m, 9H).
Fremstilling C
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling A ble gjentatt bortsett fra at l-brom-2-metoksybenzen (o-bromanisol) ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for 1-bromnaftalen, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt l-benzyl-4-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)piperidin (utbytte, 80%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) S 6,8-7,6 (m, 9H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,8-2,9 (m, 9H).
Fremstilling D
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling A ble gjentatt bortsett fra at l-benzyl-3-piperidon ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-4-piperidon, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt l-benzyl-3-hydroksy-3-(1-naftyl)-piperidin (utbytte, 54%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) S 8,80 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,20-7,60 (m, 9H), 4,40 (br s, 1H), 3,69 (dd, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,00 (d, 1H), 1,8-2,6 (m, 6H) .
Fremstilling E
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling A ble gjentatt bortsett fra at l-brom-2-metoksybenzen (o-bromanisol) og 1-benzyl-3-piperidon ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt l-benzyl-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-piperidin (utbytte, 73%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) S 6,8-7,6 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,8-2,9 (m, 9H).
Fremstilling F
Til en godt omrørt oppløsning av 5,0 g (0,0158 mol) 1-benzyl-4-hydroksy-4-(1-naftyl)-piperidin (produktet fra Fremstilling A) oppløst i 40 ml trifluoreddiksyre, ble det dråpevis tilsatt 5,1 ml (0,032 mol) trietylsilan. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 5-10°C i 1 time mens den ble holdt under nitrogenatmosfære. Etter fullføring av dette trinn ble den avkjølte blandingen helt over på is, pH i vannet i den resulterende vandige blanding justert til pH 9,0 med IN vandig natriumhydroksyd og den alkaliserte vandige blanding deretter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ved filtrering og av oppløs-ningsmidlet ved fordampning under redusert trykk, ble det tilslutt oppnådd et gult oljeaktig residuum. Dette ble deretter kromatografert på 75 g silikagel (fine mesh) ved bruk av kloroform som eluent. De passende fraksjoner ble deretter kombinert og så inndampet i vakuum for tilslutt å gi 4,2 g (88%) rent l-benzyl-3,4-dehydro-4-(1-naftyl)piperidin i form av en f arveløs olje. Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) S 7,2-8,1 (m, 12H), 5,75 (br s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,58 (m, 2H) .
Fremstilling G
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling F gjentas bortsett fra at l-benzyl-4-hydroksy-4-(3-trifluormetylfenyl)-piperidin (produktet fra Fremstilling B) benyttes som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-4-hydroksy-4-(1-naftyl)-piperidin, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle er det tilsvarende oppnådde sluttprodukt l-benzyl-3,4-dehydro-4-(3-trifluormetylfenyl)-piperidin.
Fremstilling H
Fremgangsmåten i Fremstilling F ble gjentatt bortsett fra at l-benzyl-4-hydroksy-3-(1-naftyl)piperidin (produktet fra Fremstilling D) ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-4-hydroksy-4-(1-naftyl)piperidin, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt l-benzyl-3,4-dehydro-3-(1-naftyl)piperidin (utbytte, 89%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDCI3) S 8,05 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H) , 5,8 (br s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,40 (m, 2H).
Fremstilling I
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling F ble gjentatt bortsett fra at l-benzyl-4-hydroksy-4-(2-metoksyfenyl)-piperidin (produktet fra Fremstilling C) ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-4-hydroksy-4-(1-naftyl)piperidin, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt l-benzyl-3,4-dehydro-4-(2-metoksyfenyl)-piperidin (utbytte, 78%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) 6 6,8-7,8 (m, 9H), 5,75 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,60 (m, 4H).
Fremstilling J
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling F ble gjentatt bortsett fra at l-benzyl-4-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-piperidin (produktet fra Fremstilling E) ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-4-hydroksy-4-(1-naftyl)piperidin, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var,det tilsvarende oppnådde sluttprodukt l-benzyl-3,4-dehydro-3-(2-metoksyfenyl)-piperidin (utbytte, 66%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) 6" 6,6-7,4 (m, 9H), 5,75 (br s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,0-2,6 (m, 4H).
Fremstilling K
Til en oppløsning av 5,7 g (0,018 mol) l-benzyl-3,4-dehydro-4-(1-naftyl)piperidin (produktet fra Fremstilling F) oppløst i 80 ml etanol, ble det tilsatt 40 ml maursyre og 2 g 10% palladium-på-kull katalysator. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter omrørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur (ca. 20°C) i 8 dager. Den endelige blanding ble deretter filtrert og det resulterende filtrat tilsatt til et tilsvarende volum vann. pH av den vandige blanding ble deretter justert til pH 9,0 med konsentrert vandig natriumhydroksyd, hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble deretter kombinert, vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Etter fjerning av tørke-midlet ved filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble det tilslutt oppnådd et farveløst oljeaktig residuum. Sistnevnte ble deretter kromatografert ved hurtigkromatografi (flash chromatography) på en kolonne av silikagel (fine mesh), ved bruk av kloroform/metanol (10:1 volumdeler) som eluent. På denne måte ble det tilslutt oppnådd 3,2 g (80%) rent 4-(1-naftyl)piperidin. Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) 8 7,2-8,35 (m, 7H) , 2,6-3,8 (m, 5H) , 2,55 (br s, 1H) , 1,5-2,2 (m, 4H).
Fremstilling L
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling K ble gjentatt bortsett fra at l-benzyl-3,4-dehydro-4-(3-trifluormetylfenyl)-piperidin (produktet fra Fremstilling H) ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-3,4-dehydro-4-(1-naftyl)piperidin, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin.
Fremstilling M
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling K ble gjentatt bortsett fra at l-benzyl-3,4-dehydro-3-(1-naftyl)piperidin (produktet fra Fremstilling H) ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-3,4-dehydro-4-(1-naftyl)piperidin, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 3-(1-naftyl)piperidin (utbytte, 40%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) S 8,15 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,15-7,55 (m, 4H) , 1,6-3,8 (m, 10H) .
Fremstilling N
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling K ble gjentatt bortsett fra at l-benzyl-3,4-dehydro-4-(2-metoksyfenyl)-piperidin (produktet fra Fremstilling I) ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-3,4-dehydro-4-(1-naftyl)piperidin, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-(2-metoksyfenyl)piperidin (utbytte, 18%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) S 6,8 - 7,4 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 1,40-3,6 (m, 10H).
Fremstilling 0
Fremgangsmåten beskrevet i Fremstilling K ble gjentatt bortsett fra at l-benzyl-3,4-dehydro-3-(2-metoksyfenyl)-piperidin (produktet fra Fremstilling J) ble benyttet som utgangsmateriale i stedet for l-benzyl-3,4-dehydro-4-(l-naftyl)piperidin, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 3-(2-metoksyfenyl)piperidin . (utbytte, 32%). Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDC13) 6* 7,0-7,6 (m, 4H) , 4,05 (s, 3H), 1,6-3,8 (m, 10H) .
Fremstilling P
Til en 250 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og nitrogen-innløpsrør ble det tilsatt 30,7 g (0,230 mol) aluminiumklorid, 150 ml karbondisulfid og 3,8 ml (0,048 mol) kloracetylklorid. Omrøring ble startet og det ble deretter dråpevis i løpet av 15 minutter tilsatt 5,0 g (0,037 mol) oksindol til den omrørt blandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 10 minutter til og deretter tilbakeløps-behandlet i 2 timer. Etter fullføring av dette trinn ble den varme reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur (ca. 20°C) og helt over på knust is etterfulgt av kraftig omrøring av den resulterende vandige blanding. Det beige bunnfall som oppsto på dette tidspunkt, ble deretter gjenvunnet ved sugfiltrering, vasket med vann og luft-tørket til konstant vekt. På denne måte ble det tilslutt oppnådd 7,67 g (97%) rent 5-klor-acetyl-oksindol. Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (DMS0-d6) 6* 3,40 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H), 6,8-7,9 (m, 3H).
Fremstilling 0
Til en 100 ml rundkolbe forsynt med tilbakeløpskjøler og nitrogen-innløpsrør ble det anbragt 5,0 g (0,0239 mol) 5-kloracetyloksindol (produktet fra Fremstilling P) og 18,5 ml trifluoreddiksyre. Omrøring ble startet og den omrørte blandingen deretter tilsatt 8,77 ml (0,0549 mol) trietylsilan under konstant ekstern avkjøling for å hindre oppvarming som følge av den eksoterme reaksjon. Den endelige reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur (ca. 20°C) i 16 timer. Etter fullføring av dette trinn, ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, under omrøring, hvorpå det resulterende beige bunnfall ble gjenvunnet fra den vandige blanding ved sugfiltrering og vasket grundig grundig med vann og heksan og deretter luft-tørket til konstant vekt. På denne måte ble det tilslutt oppnådd 3,0 g (64%) rent 5-klor-(2-kloretyl)oksindol, smp. 168-170°C. Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 195/197 (30/11, parent), 147 (18), 146 (100), 118 (48), 91 (13), 77 (11); NMR (DMS0-d6) S 3,00 (t, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 6,7-7,2 (m, 3H).
Fremstilling R
I en 125 ml rundkolbe forsynt med en Dean-Stark-felle, tilbakeløpskjøler og nitrogen-innløpsrør ble det anbragt 5,35 g (0,029 mol) d-kamfersyre-anhydrid, 2,49 g (0,028 mol) 4-hydroksy-n-butylamin og 60 ml toluen. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 20 timer, hvorunder kondensasjonsvannet ble fraskilt. Etter fullføring av dette trinn, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur (ca. 20°C) og deretter konsentrert i vakuum til en olje som ble oppløst i etylacetat. Den siste oppløsningen ble deretter vasket med 5% vandig saltsyre, 5% vandig natriumhydroksyd og tilslutt med saltoppløsning, etterfulgt av tørking over vannfri natriumsulfat. Etter fjerning av tørke-midlet ved filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble det tilslutt oppnådd 6,0 g (85%) rent 3-(4-hydroksy-n-butyl)-l,8,8-trimetyl-3-azabicyklo-[3.2.1]-oktan-2,4-dion i form av et oljeaktig residuum. Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum (%), 254 (18), 253 (18, parent), 236 (23), 235 (37), 226 (17), 223 (47), 222 (23), 220 (21), 209 (13), 208
(14), 206 (29), 195 (33), 194 (100), 182 (76), 181 (22), 166 (24), 138 (31), 137 (31), 136 (15), 124 (17), 123 (18), 112 (35), 111 (15), 110 (28), 109 (86), 108 (10), 105 (12), 98 (27), 97 (12), 96 (34), 95 (55), 93 (11), 91 (14); NMR (CDC13) S 0,87 (to s, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,3-1,5 (m, 4H), 1,65-1,95 (m, 4H) , 2,54 (s, 1H), 3,3-3,7 (m, 4H).
Fremstilling S
I en 250 ml rundkolbe forsynt med nitrogen-innløpsrør ble det anbragt 5,35 g (0,0211 mol) 3-(4-hydroksy-n-butyl)-1,8,8-trimetyl-3-azabicyklo[3.2.1]oktan-2,4-dion (produktet fra Fremstilling R), 4,43 g 4-tosylklorid, 5,84 g (0,0422 mol) kaliumkarbonat og 70 ml pyridin. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter omrørt først ved 0°C og tilslutt ved romtemperatur (ca. 20°C) i fem timer. Etter fullføring av dette trinn, ble reaksjonsblandingen helt over i vann og den resulterende vandige oppløsning deretter ekstrahert med metyl-enklorid. Det siste organiske ekstraktet ble deretter vasket suksessivt med vann, kobber(II)sulfat-oppløsning, natriumkarbonat-oppløsning, igjen med vann og deretter saltvann, etterfulgt av tørking over vannfri natriumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ved filtrering og fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble det tilslutt oppnådd 5,3 g (62%) rent 3-(4-tosyloksy-n-butyl)-l,8,8-tri-metyl-3-azabicyklo[3.2.l]oktan-2,4-dion i form av et oljeaktig residuum. Det rene produkt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum (%), 409 (10), 408 (31), 407 (11, parent), 252 (21), 237 (24), 236 (100), 235 (88), 226 (10), 220 (20), 207
(44), 206 (81), 194 (40), 182 (12), 173 (10), 166 (14), 155 (20), 138 (11), 137 (14), 136 (11), 112 (11), 110 (13), 109 (49), 108 (12), 107 (11), 96 (14), 95 (37), 93 (12), 91 (81); NMR (CDC13) S 0,87 (to s, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,3-1,5 (m, 4H), 1,65 - 1,95 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 7,2-7,8 (m, 4H).
Eksempel 1
En blanding av 180 mg (0,00018 mol) 4-(1-naftyl)piperidin (produktet fra Fremstilling K), 190 mg (0,00085 mol) 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on (fremstillet som beskrevet i publisert Europeisk patentsøknad 196.132),
220 mg (0,0022 mol) natriumkarbonat og 100 mg natriumjodid, alt dispergert i 20 ml metylisobutylketon,; ble tilbakeløps-behandlet i 3 0 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble
deretter avkjølt til romtemperatur (ca. 2 0°C) og tilsatt til et tilsvarende volum vann (under omrøring). Den således oppnådde vandige oppløsning ble deretter ekstrahert med etylacetat og de organiske ekstraktene kombinert, tørket over vannfri natriumsulfat og filtrert. Etter fjerning av tørkemidlet ved filtrering og av oppløsningsmidlet ved fordampning under redusert trykk, ble det tilslutt oppnådd et brunt oljeaktig residuum som råproduktet. Det siste materialet ble deretter kromatografert på silikagel ved bruk av etylacetat/metanol (10:1 volumdeler) som eluent for tilslutt å gi 280 mg (83%) rent N-substituert piperidin base-derivat, dvs. 3-{2-[4-(l-naftyl)piperidinyl]etyl}-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 397,1 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 8,90 (d, 1H), 7-8,10 (m, 10H), 2,55 (s, 3H), 1,8-3,2 (m, 13H).
Behandling av det ovenfor oppnådde basiske sluttprodukt i 5,0 ml etylacetat med en ekvivalent HC1 i etylacetat (som ble tilsatt dråpevis) ga deretter en hvitt bunnfall, som deretter ble oppsamlet ved sugfiltrering for å gi 280 mg av hydrokloridsaltet.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4-[4-(2-kloretyl)fenyl]-2-aminotiazol (først omtalt som hydrobromidet i publisert Europeisk patentsøknad 279.598) ble benyttet som reaktant i stedet for 3-(2-klor-etyl)-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-{{4-{2-[4-(l-naftyl)piperidinyl]etyl}fenyl}}-tiazol-2-amin (utbytte, 59%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hj elp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum m/e 413,2 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 8,12 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,2 - 7,35 (m, 3H), 6,67
(S,1H), 5,28 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,05 (d, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 4H).
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 8-(4-klor-n-butyl)-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (fremstillet som beskrevet i US-patent 3.717.634) ble benyttet som reaktant i stedet for 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 8-{4-[4-(l-naftyl)-l-piperidinyl]-butyl}-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (utbytte, 33%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum m/e 432,3 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 8,07 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,68 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 4H) , 2,58 (s, 4H), 1,4-3,8 (m, 25H).
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 5-(2-kloretyl)oksindol (produktet fra Fremstilling Q) ble benyttet som reaktant i stedet for 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 5-{2-[4-(1-naftyl)-1-piperidinyl]etyl}-oksindol (utbytte, 39%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum m/e 369,2 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 8,90 (br s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (d, 1H) , 6,78 (d, 1H), 3,55 (s, 2H), 1,9-3,4 (m, 13H) .
Eksempel 5
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 3-(1-naftyl)piperidin (produktet fra Fremstilling M) og 5-(2-kloretyl)oksindol (produktet fra Fremstilling Q) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 5-{2-[3-(l-naftyl)-1-piperidinyl]etyl}-oksindol (utbytte, 43%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum m/e 371,1; NMR (CDCI3) 6 8,25 (br s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,68
(d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 4H) , 7,04 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,15 (d, 1H), 1,80-2,80 (m, 10H).
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 3-(4-tosyloksy-n-butyl)-1,8,8-trimetyl-3-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dion (produktet fra Fremstilling S) ble benyttet som reaktant i stedet for 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 3-{4-[4-(1-naftyl)-1-piperidinyl]-n-butyl}-1,8,8-trimetyl-3-azabicyklo[3.2.1]oktan-2,4-dion (utbytte, 70%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum m/e 446,1 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,3-7,52 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,2-3,8 (m, 22H) .
Eksempel 7
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 3-(1-naftyl)piperidin (produktet fra Fremstilling M) og 3-(4-tosyloksy-n-butyl)-1,8,8-trimetyl-3-azabicyklo-[3 . 2 .1]-qktan-2 , 4-dion (produktet fra Fremstilling 6-) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 3-{4-[3-(l-naftyl)-1-piperidinyl]-n-butyl}-1,8,8-trimetyl-3-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dion (utbytte, 20%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum m/e 446,2 (molekyltopp); NMR (CDCI3) S 8,15 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30-7,55 (m, 4H) , 1,15 (s, 3H) , 0,95 (s, 6H) , 1,2-3,7 (m, 22H) .
Eksempel 8
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4-fenylpiperidin (tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company, Inc. of Milwaukee, Wisconsin) og 2-(p-hydroksyfenyl)etylklorid ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-[2-(4-fenyl-l-piperidinyl)etyl]fenol (utbytte, 22%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet.
Analyse beregnet for C19H23N0.HC1:
C, 71,79; H, 7,61; N, 4,41
Funnet: C, 71,63; H, 7,42; N, 4,13.
Eksempel 9
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling L) og 2-(p-hydroksyfenyl)etylklorid ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-{2-[4-(3-trifluor-metylfenyl)piperidinyl]etyl}fenol (utbytte, 65%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble
karakterisert ved hjelp av kjernemagnetiske resonans-data: NMR (CDCI3) 5 6,8-7,6 (m, 8H), 0,6-4,0 (m, 14H). Hydrokloridsaltet smeltet ved 2 07-210°C og ble videre karakterisert ved hjelp av elementanalyse.
Analyse beregnet for C20H22F3NO.HC1:
C, 62,25; H, 6,01; N, 3,63.
Funnet: C, 62,01; H, 5,92; N, 3,58.
Eksempel 10
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling L) og 2-fenoksyetylklorid ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt l-{2-[4-(3-trifluormetyl-fenyl) -1-piperidinyl ]etyloksy} -benzen (utbytte, 28%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum m/e 349 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 6,8-7,6 (m, 9H) , 3,8-4,3 (m, 3H) , 1,6-3,4 (m, 10H).
Eksempel 11
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4-(2-metoksyfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling N) og 4-[4-(2-kloretyl)fenyl]-2-aminotiazol (først omtalt som hydrobromidet i publisert Europeisk patentsøknad no. 279.598) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-{{4-{2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]etyl}fenyl)}tiazol-2-amin (utbytte, 22%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 392,2 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 7,65 (d, 1H), 6,8-7,3 (m, 7H), 6,65 (s, 1H), 5,16 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,7-3,2 (m, 13H).
Eksempel 12
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 3-(2-metoksyfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling 0) og 4-[4-(2-kloretyl)fenyl]-2-aminotiazol (først omtalt som hydrobromidet i publisert Europeisk patentsøknad no. 279.598) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-{{4-{2-[3-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]etyl}fenyl}}-tiazol-2-amin (utbytte, 31%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum m/e 392,9 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 6,60 (d, 1H), 7,1-7,2 (m, 5H), 6,8-6,9 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,0 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,6-3,6 (m, 13H).
Eksempel 13
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 3-(2-metoksyfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling 0) og 4-[4-(4-klor-n-butyl)fenyl]-2-aminotiazol (først omtalt som hydrobromidet i publisert Europeisk patent-søknad no. 279.598) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-{{4-{4-[3-(2-metoksyfenyl)-1-piper-idinyl] -n-butyl} fenyl }}tiazol-2 -amin (utbytte, 45%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 421,1 (molekyltopp); NMR (CDC13) 5 6,80 (d, 1H) , 7,05-7,2 (m, 5H) , 6,85 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,4-3,4 (m, 17H).
Eksempel 14
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4-(2-metoksyfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling N) og 4-[4-(4-klor-n-butyl)fenyl]-2-aminotiazol (først omtalt som hydrobromidet i publisert Europeisk patent-søknad no. 279.598) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 4-((4-{4-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piper-idinyl]-n-butyl}fenyl}}tiazol-2-amin (utbytte, 44%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 421,3 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 7,75 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 6,90 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 5,0 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,8-3,6 (m, 17H).
Eksempel 15
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 3-(2-metoksyfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling 0) og 8-[4-(4-klor-n-butyl)-8-azaspiro[4,5-]dekan-7,9-dion (fremstillet som beskrevet i US-patent 3.717.634) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 8-{4-[3-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-n-butyl}-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (utbytte, 32%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 412,3 (molekyltopp); NMR (CDC13) 6" 7,15 (m, 2H), 6,85 (m, 4H), 3,81 (s, 1H), 2,58 (s, 4H), 1,6-3,8
(m, 25H).
Eksempel 16
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4-(2-metoksyfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling N) og 5-(2-kloretyl)oksindol (produktet fra Fremstilling Q) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 5-{ 2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]etyl}oksindol (utbytte, 55%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 351,1 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 6,75-7,25 (m, 7H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 1,8-3,2 (m, 14H).
Eksempel 17
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 4-(2-metoksyfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling N) og 3-(4-tosyloksy-n-butyl)-1,8,8-trimetyl]-3-azabicyklo-[3.2.1]oktan-2,4-dion (produktet fra Fremstilling S) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 3-{4-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-n-butyl}-l,8,8-tri-metyl-3-azabicyklo[3.2.1]oktan-2,4-dion (utbytte, 92%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 426,2 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 7,25 (m, 2H) , 6,95 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 1,7-3,2 (m, 21H), 1,24 (s, 3H), 1,01 (s, 6H).
Eksempel 18
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt bortsett fra at 3-(2-metoksyfenyl)piperidin (produktet fra Fremstilling 0) og 3-(4-tosyloksy-n-butyl)-1,8,8-trimetyl-3-azabicyklo[3.2.1]oktan-2,4-dion (produktet fra Fremstilling S) ble benyttet som de respektive utgangsmaterialer, under bruk av de samme molare forhold som tidligere. I dette spesielle tilfelle var det tilsvarende oppnådde sluttprodukt 3-{4-[3-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-n-butyl}-l,8,8-trimetyl-3-azabi-cyklo[3.2.1]oktan-2,4-dion (utbytte, 38%), som også ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det rene baseprodukt ble karakterisert ved hjelp av massespektrometrisk analyse og kjernemagnetiske resonans-data: massespektrum, m/e 426,4 (molekyltopp); NMR (CDC13) S 7,12 (m, 2H) , 6,58 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 1,15 (S, 3H) , 0,95 (s, 6H) , 1,3-3,7 (m, 22H) .
Eksempel 19
De N-substituerte arylpiperidin-forbindelsene i henholdsvis Eksempel 1-18 ble undersøkt på deres antipsykotiske aktivitet i rotter, ved bruk av standrad <3>[H]-N-propylnorapo-morfin-bindingsundersøkelsen ifølge den generelle fremgangsmåte beskrevet av K. Fuxe et al., beskrevet i European Journal of Pharmacology, Vol. 100, s. 127 (1984).
Ved denne fremgangsmåte ble hjernen raskt tatt ut fra av en dekapitert rotte og de kaudale og mesolimbiske ble deretter snittet ut for i gjennomsnitt å gi ca. 150-180 mg materiale per rotte. De kaudale- mesolimbiske områdene ble deretter homogenisert i blandig med 40 volumer iskald 15 mM Tris (dvs. trometamin som er 2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol)-hydroklorid-buffer med pH 7,5, som også inneholdt 1,0 mM etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) og 0,01% ascorbinsyre. Homogenatet ble deretter sentrifugert ved 35.000 x g i 10 minutter. Den overstående væske ble deretter avdekantert og den resulterende pellet deretter resuspendert i 40 volumer frisk, iskald Tris-EDTA-buffer og homogenisert, etterfulgt av inkubering ved 37°C i 10 minutter. Det resulterende homogenat ble deretter resentrifugert ved 35.000 x g i ytterligere 10 minutter, etterfulgt av dekantering av den overstående væske. Den således oppnådde pellet ble deretter resuspendert igjen i Tris-EDTA-bufferen, etterfulgt av sentrifugerings- og dekanteringstrinnene, hvorpå den endelige pellet ble resuspendert en gang til i 15 mM Tris-EDTA-buffer ved et konsen-trasjonsnivå på 11,25 mg/ml. Derved var fremstillingen av vevspreparatfasen i denne prosess fullført.
Radioligand-bindingen ble deretter foretatt på følgende måte, dvs. ved å starte inkuberingsreaksjonen ved først å tilsette vevspreparatet til dobbelte sett av rør, hvor hvert rør tilslutt inneholdt 800 jul vevsuspensjon (sluttkonsentrasjon, 9,0 mg/ml), 100 /xl <3>[H]-N-norapomorfin som den radioaktive ligand bragt til en sluttkonsentrasjon på 0,32 nM og 100 ul testforbindelse eller buffer (10 ganger slutt-konsentrasjonen). Den endelige reaksjonsblanding ble deretter omhvirvlet og inkubert ved 25°C i 30 minutter (ved bruk av et 25°C vannbad for formålet). Ikke-spesifikk binding ble definert under testen ved hjelp av 2,0 /xM (+)-butaclamol, et meget potent neuroleptisk middel. Etter fullføring av reaksjons-trinnet, ble inkuberingen avsluttet med å underkaste rørene en hurtig filtrering under vakuum gjennom fiberfiltere, etterfulgt av to renseomganger med 5 ml iskald 15 mM Tris-EDTA-buf f er for hvert rør. De således oppnådde filtere ble deretter gjennomtrukket i 10 ml Aguasol 2 (et registrert varemerke fra New England Nuclear Corporation of Boston, Massachusetts for væskescintillasjonstelling), omhvirvlet og deretter hensatt over natten (ca. 18 timer) ved romtemperatur for å ekstrahere radioaktivitet. Mengden radioaktivitet ble bestemt ved væskescintillasjonstelling, ved bruk av en Beta-teller med 53% telle-effektivitet. IC50-verdiene ble deretter beregnet ved bruk av statistiske standardmetoder. På basis av dette er hver testforbindelses evne til å redusere mengden av radioaktivitet forårsaket av <3>[H]-N-propylnorapomorfin angitt som en IC50-verdi, uttrykt i nM-enheter.
På denne måte ble N-substituerte arylpiperidin-forbindelser med formel I, angitt som sluttprodukter i henholdsvis Eksempel 1-18, undersøkt og funnet å være i stand til å hemme <3>[H]-N-propylnorapomorfin-binding til deres dopamin-2-resep-torseter i de tidligere angitte undersøkte dosenivåer. Resul-tatene oppnådd på denne måte er vist nedenfor i den følgende tabell, hvor bindingen for hver forbindelse er angitt i de tidligere omtalte IC50-verdier:

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv N-substituert aryl-piperidin-forbindelse med formel: eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, hvor Ar er metoksyfenyl eller naftyl; n er et heltall fra to til fire; R er 2-amino-4-tiazolylfenyl, 5-oksindolyl, 2-metyl-4-okso-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-3-yl eller 1,8,8,-trimetyl-2,4-diokso-3-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-yl, med det forbehold at Ar alltid er i 4-stilling i piperidin-ringen når n er forskjellig fra 2, karakterisert ved at en arylpiperidin-forbindelse med formelen: hvor Ar er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen: hvor R og n er som ovenfor angitt, og Q er p-toluensulfonyl-oksy eller et halogenatom valgt fra klor og brom; hvorefter den resulterende frie organiske base-forbindelse med formel I eventuelt omdannes til et farmasøytisk godtagbart syre-addisjons-salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-{{4-{2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]etyl}fenyl}}-tiazol-2-amin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstiling av 4- ({4^{4-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-n-butyl}-fenyl}}tiazol-2-amin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-{4-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-n-butyl}-1,8,8,-trimetyl-3-azabicyklo-[3.2.1]oktan-2,4-dion, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5- {2-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]etyl}oksindol, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-{2-[4(1-naftyl)-1-piperidinyl]etyl}-2-metyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO903383A 1988-12-02 1990-08-01 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-substituerte av arylpiperidinderivater NO175257C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1988/004300 WO1990006303A1 (en) 1988-12-02 1988-12-02 Arylpiperidine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903383D0 NO903383D0 (no) 1990-08-01
NO903383L NO903383L (no) 1990-10-01
NO175257B true NO175257B (no) 1994-06-13
NO175257C NO175257C (no) 1994-09-21

Family

ID=22209025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903383A NO175257C (no) 1988-12-02 1990-08-01 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-substituerte av arylpiperidinderivater

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5153206A (no)
EP (1) EP0372776B1 (no)
JP (1) JPH0710850B2 (no)
KR (1) KR910006980B1 (no)
AT (1) ATE143366T1 (no)
AU (1) AU633858B2 (no)
CA (1) CA2004249C (no)
DE (1) DE68927254T2 (no)
DK (1) DK606889A (no)
ES (1) ES2092475T3 (no)
FI (1) FI95465C (no)
GR (1) GR3021496T3 (no)
HU (1) HU207310B (no)
IE (1) IE75359B1 (no)
IL (1) IL92466A (no)
NO (1) NO175257C (no)
NZ (1) NZ231612A (no)
PT (1) PT92468B (no)
WO (1) WO1990006303A1 (no)
ZA (1) ZA899192B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801186A (en) * 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
CA2105666C (en) * 1991-04-17 2006-02-14 Kjell Anders Ivan Svensson New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2684379B1 (fr) * 1991-12-02 1995-04-28 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2690158B1 (fr) * 1992-04-17 1994-07-22 Sanofi Elf Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2703354B1 (fr) * 1993-03-31 1995-06-30 Lafon Labor Derives de 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
DE4335718A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
US5414010A (en) * 1994-05-10 1995-05-09 Warner-Lambert Company Dimeric benzimidazoles as central nervous system agents
US5486517A (en) * 1994-05-10 1996-01-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents
IL114027A (en) * 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
PL327582A1 (en) 1995-12-29 1998-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Derivatives of phenylthiazole exhibiting antiviral properties against herpes virues
US6288091B1 (en) 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
DK0889889T3 (da) 1996-03-29 2007-01-29 Duphar Int Res Piperazin- og piperidinforbindelser
JP2002520408A (ja) 1998-07-17 2002-07-09 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ヒトα１ｄアドレナリン受容体に特異的な化合物およびその使用
AU2002360561A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
DE102004036349A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Grünenthal GmbH Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
PL3154967T3 (pl) 2014-06-16 2021-01-11 Johnson Matthey Public Limited Company Sposoby wytwarzania alkilowanych związków arylopiperazyny i alkilowanych związków arylopiperydyny obejmujący nowe związki pośrednie
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
CN105214087B (zh) 2015-10-29 2017-12-26 陈敏 Pcsk9单克隆抗体在制备治疗炎症免疫性疾病药物中的应用

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2604473A (en) * 1950-07-17 1952-07-22 Schering Corp Propylamine type antihistamines
US2956058A (en) * 1957-08-19 1960-10-11 Lilly Co Eli Novel substituted piperidines and pyrrolidines
GB948071A (en) * 1959-05-01 1964-01-29 May & Baker Ltd New heterocyclic compounds
FR86403E (fr) * 1959-05-01 1966-02-04 May & Baker Ltd Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation
GB878284A (en) * 1959-07-20 1961-09-27 British Drug Houses Ltd 1-o-tolyloxyethyl-4-phenyl-piperidine
FR986M (no) * 1960-07-20 1961-12-11
FR1462199A (fr) * 1964-05-07 1966-04-15 Koninklijke Pharma Fab Nv Préparation de nouvelles n-aralcoylpipéridines
US3573310A (en) * 1967-09-28 1971-03-30 Miles Lab 1-substituted derivatives of 2-indolinone
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2060816C3 (de) * 1970-12-10 1980-09-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 4-Phenylpiperidinderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen enthaltend diese Verbindungen
JPS4946313A (no) * 1972-09-05 1974-05-02
US3960863A (en) * 1974-06-25 1976-06-01 Sankyo Company Limited Pyrido[1,2-a]pyrimidinone derivatives
FR2310762A1 (fr) * 1975-05-16 1976-12-10 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues de la phenyl piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
FR2443246A1 (fr) * 1978-12-05 1980-07-04 Pharmindustrie Nouveaux medicaments a base de derives de la phenyl-1 (piperidyl-4)-3 propanone-1
US4246268A (en) * 1979-02-09 1981-01-20 Richardson-Merrell Inc. Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives
DE2950064A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4342870A (en) * 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
US4320131A (en) * 1981-03-16 1982-03-16 Mead Johnson & Company N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones
JPS59106460A (ja) * 1982-12-10 1984-06-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎ−含有複素環化合物誘導体
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4593037A (en) * 1984-07-26 1986-06-03 Pfizer Inc. 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4623728A (en) * 1984-07-26 1986-11-18 Pfizer Inc. Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB2176474A (en) * 1985-06-15 1986-12-31 Tanabe Seiyaku Co Thiazolidine derivatives
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4891375A (en) * 1988-01-13 1990-01-02 Pfizer Inc. Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5086063A (en) * 1988-03-28 1992-02-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 4-aryl-4-piperidine (or pyrrolidine or hexahydroazepine) carbinols and heterocyclic analogs thereof
US5086054A (en) * 1990-07-31 1992-02-04 Sri International Novel arylcycloalkanepolyalkylamines

Also Published As

Publication number Publication date
FI95465B (fi) 1995-10-31
EP0372776A2 (en) 1990-06-13
US5153206A (en) 1992-10-06
KR910006980B1 (ko) 1991-09-14
US5294619A (en) 1994-03-15
NZ231612A (en) 1991-02-26
NO903383L (no) 1990-10-01
HUT59127A (en) 1992-04-28
ES2092475T3 (es) 1996-12-01
IL92466A0 (en) 1990-08-31
DE68927254D1 (de) 1996-10-31
DE68927254T2 (de) 1997-02-06
PT92468B (pt) 1995-07-18
WO1990006303A1 (en) 1990-06-14
KR910011783A (ko) 1991-08-07
FI95465C (fi) 1996-02-12
EP0372776B1 (en) 1996-09-25
AU4586989A (en) 1990-06-28
JPH0710850B2 (ja) 1995-02-08
HU207310B (en) 1993-03-29
GR3021496T3 (en) 1997-01-31
ZA899192B (en) 1991-07-31
FI903829A0 (fi) 1990-08-01
HU892324D0 (en) 1990-12-28
IL92466A (en) 1994-02-27
EP0372776A3 (en) 1991-10-23
DK606889D0 (da) 1989-12-01
IE75359B1 (en) 1997-08-27
NO175257C (no) 1994-09-21
ATE143366T1 (de) 1996-10-15
JPH02275853A (ja) 1990-11-09
CA2004249C (en) 1996-09-17
CA2004249A1 (en) 1990-06-02
IE893813L (en) 1990-06-02
AU633858B2 (en) 1993-02-11
NO903383D0 (no) 1990-08-01
DK606889A (da) 1990-07-18
PT92468A (pt) 1990-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO175257B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-substituerte av arylpiperidinderivater
US3014911A (en) Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene
EP0261688B1 (en) Imide derivatives, and their production and use
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
US3629267A (en) Benzoheterocyclicalkyl derivatives of 4-(2-keto -1-benzimidazolinyl)-piperidine 4-(2-keto - 1 - benzimidazolinyl) -1 2 3 6 tetrahydropyridine 1 - phenyl - 1 3 8-triazaspiro(4 5)decan - 4 - one and 2 4 9-triazaspiro(5 5)undecan-1 3 5-trione
NO750395L (no)
US4414216A (en) Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof
NO754179L (no)
CZ282652B6 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty a použití těchto derivátů
US4937249A (en) Imide derivatives and their pharmaceutical use
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
US5500443A (en) New benzodioxane compounds
Mewshaw et al. Bridged. gamma.-carbolines and derivatives possessing selective and combined affinity for 5-HT2 and D2 receptors
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
HU191076B (en) Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them
EP0364091B1 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides
NO860048L (no) Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning.
DK153843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf
US3786057A (en) Monosulfate salt of 3-ethyl-6,7-dihydro-2-methyl-5 (4&#39;,4&#39;-ethylene dioxypiperidinomethyl)-indole-4-(5h)-one
NO128712B (no)
US3591594A (en) Substituted 6,7-dihydro-indole-4-(5h)-one
HU190793B (en) Process for preparing n-/ /4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl/-lakylene/-aza-spiro-alkane-diones and pharmaceutical compositions containing thereof as active substances
NO164657B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinoner.
CS207614B2 (cs) Způsob výroby 4a, 9b-trans-hexahydro-/*-karbolinových derivátů
DK143700B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoylpiperidylalkylindoler eller syre-additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer