DK143700B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoylpiperidylalkylindoler eller syre-additionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer - Google Patents

Description

i 143700 o

Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzoyl-piperidylalkylindoler, der som sådanne eller i form af deres syreadditionssalte med farmaceutisk acceptable syrer 5 er i besiddelse af beroligende, antihypertensive og analge-tiske egenskaber.

Indoler udvisende virkning på det kardiovaskulære system beskrives i USA-patentskrift nr. 3.527.761 (1970). USA-patentskrifter nr. 3.188.313 (1965) og nr. 3.217.011 10 (1965) beskriver 1-(1,2- og 3-indolyl)-lavere piperazinderi- vater og 1-(indolylglyoxalyl)-piperidiner som værende i besiddelse af vigtig biologisk virkning. Desuden beskriver USA-patentskrift nr. 3.821.387 (1974) 3-feO-substituerede alkyl)-indoler som værende nyttige i behandling af Parkin-15 sons syge. Imidlertid har de omhandlede forbindelser væsentlige strukturelle forskelle i forhold til de kendte forbindelser.

De omhandlede forbindelser har den almene formel 20 /-1 0 --- .1 jj~jj )-C-<( sj II)

H

25 hvori betyder hydrogen eller halogen og n er 1 eller 2. Biologisk aktive er tillige syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable syrer.

Syrer anvendelige til fremstilling af syreaddi-30 tionssaltene omfatter uorganiske syrer, f.eks. hydrochlorid-, hydrobromid-, svovl-, salpeter-, phosphor- og perchloridsy-re, såvel som organiske syrer, f.eks. vin-?, citron-, eddike-, rav-, malein-, fumar- og oxalsyre.

Den her omhandlede analogifremgangsmåde er karak-35 teriseret ved, at man omsætter en 3-(oi-bromalkyl) -indol med den almene formel 2 0 143700 _I_(CH2)nCH2Br ί

H

5 hvori n har den ovenfor angivne betydning med en 4-benzoylpi-peridin med den almene formel hvori har den ovenfor angivne betydning, hvorefter opnåede forbindelser om ønsket omdannes til salte med farmaceutisk acceptable syrer.

15 De som udgangsforbindelser anvendte 4-benzoyl-pipe- ridiner kan fremstilles ud fra N-acetylisonipecotinsyre eller ud fra 1-acetylisonipecotinamid ved fremgangsmåder beskrevet af Robert L. Duncan, Jr. et al., J. Med. Chem. 1, (1970).

4- (Hydroxybenzoyl)~pipøridinerne fremstilles ved en noget 20 anderledes fremgangsmåde. N-acetylisonipecotinsyrechloridet omsættes med en alkoxy-substitueret benzen ved Friedel-Crafts--betingelser til opnåelse af l-acetyl-4-(alkoxybenzoyl)--piperidin. Omsætningen af denne piperidin med hydrogenbromid fremkalder hydrolyse af acetylgruppen og dealkylering af 25 alkoxygruppen, hvilket resulterer i en tilsvarende 4-(hydro-xybenzoyl)-piperidin.

Desuden kan en benzoylpiperidin fremstilles ved de tre nedenfor beskrevne trin.

1. En 4-benzoyl-l-methylpiperidin fremstilles ved 30 omsætning af et benzonitril med formlen NC -35 med et Grignard-reagens fremstillet ud fra N-methyl-4-chlor-piperidin ved en temperatur på fra 15°C til kogepunktet for 0 3 143700 et eventuelt opløsningsmiddel i 1-15 timer. Ved en foretrukken metode anvendes tetrahydrofuran som opløsningsmiddel, og blandingen får lov til at reagere under tilbagesvaling i 2 timer og derpå ved omgivelsestemperatur natten over.

5 2. Omsætningen af den ovenfor nævnte piperidin med et substitueret chlorformiat, f.eks. phenylchlorformiat eller alkyl-chlorformiati nærværelse af et organisk opløsningsmiddel f.eks. methylchlorid eller toluen, ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til kogepunktet for opløsningsmidlet i få minutter til 12 timer giver en N-carbonylforbindelse med formlen T0c?‘O'ci'<3?Rl 15 hvori Y betyder phenyl eller alkyl. Et foretrukket chlorformiat er phenylchlorformiat.

3. En benzoylpiperidin fremstilles ved at spalte car-bonaldelen fra den ovenfor nævnte N-carbonylforbindelse,

En foretrukken metode til spaltning udføres ved at opløse 20 en N-carbonylforbindelse i en vandig opløsning af 30 - 50% kaliumhydroxid og et organisk opløsningsmiddel såsom ethanol, og opløsningen får lov til at reagere ved en temperatur på fra omgivelsestemperatur til opløsningsmidlets kogepunkt i 1-60 timer.

25

Omsætningen af en 3-(ω-bromalkyl)-indol med den almene formel ---(CH2)nCH2Br 30 t

H

hvor n har den ovenfor angivne betydning, med en 4-benzoylpiperidin med den almene formel 35 4 0 143700 -Ό·ιΟ' 5 hvor It har den ovenfor anførte betydning, kan gennemføres i nærværelse af et hensigtsmæssigt organisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, n-butanol eller dimethylsulfoxid, med eller uden et syrebindende middel, såsom kaliumcarbonat, tri-ethylamin eller natriumbicarbonat, ved en temperatur på fra 10 ca. 20°C til opløsningsmidlets kogepunkt i 30 minutter til 120 timer til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (I) .

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er anvendelige som beroligende 15 midler på grund af deres depressive virkning på centralnervesystemet hos pattedyr. Denne virkning demonstreres ved mus-observeringsproceduren, en standardprøve for midler, som virker beroligende på centralnervesystemet (Psychopharmacologia, jJ, 259 (1966) . Således er f.eks. den minimale effektive dosis 20 (MED), hvorved 3-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl]-propyl}--indol-hydrochlorid udviser bemærkelsesværdige virkninger på opførsel- og refleksdepression sammen med muskelafslapning 1 mg/kg legemsvægt. På samme måde er MED for andre forbindelser: 25

Forbindelse MED

mg/kg 3-{2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl]-ethyl] - -indol 10 30 3-[2-(4-benzoylpiperidyl)-ethyl]-indol 20

Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er også anvendelige som antihy-pertensive midler på grund af deres evne til at nedsætte blod-35 trykket hos pattedyr. Antihypertensiv virkning måles i den spontane hypertensive hastighed ved den indirekte "haleslag"- 143700 5 0 -metode, som er beskrevet i A. Schwartz, Ed., Methods In Pharmacology, Vol. I, side 135, Appleton-Century-Crofts,

New York, New York 1971. Ved denne metode doseres en gruppe på fem dyr oralt med 100 mg af forbindelsen pr. kg legems-5 vægt i forhold til kontrolgruppe af samme antal. Den antihy-pertensive virkning i dette forsøg af nogle af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse illustreres i tabel I.

Tabel I

10 Forbindelse Dag 1 Dag 3 mm Hg mm Hg 3-[2-(4-Benzoylpiperidyl)-ethyl]-lndol -53,8 -79,7 3-{2-[4-(4-chlorbenzoyl)-piperidyl]-ethylj- -indol -39,0 -67,8 15 3-|2-[4-(4-Brombenzoyl)-piperidyl]-ethylj - -indol -15,8 -57,2

Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er anvendelige som analgetiske 20 midler på grund af deres evne til at lindre smerte hos pattedyr. Virkningen af forbindelserne demonstreres ved 2-phenyl--1,4-benzoquinon-induceret vridningsforsøg hos mus, en standardprøve for analgesi (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 79 (1957)). Ved doser på 4,4, 11, 15, 20 og 35 mg/kg legems-25 vægt udviser 3-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl]-propylj-in-dol-hydrochlorid, 3—^2-[4-(4-fluorbenzoyl)-piperidyl]-ethylj--indol-hydrochlorid, 3-[2-(4-benzoylpiperidyl)-ethyl]-indol og 3-^2-[4-(4-chlorbenzoyl)-piperidin]-øthylj-indol f.eks. en ca. 50%'s vridningshæmning.

30 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1 A. En opløsning af 51,6 g isonipecotinsyre i 200 ml 35 eddikesyreanhydrid koges under tilbagesvaling i 2 timer og omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Opløsningen kon- 0 6 143700 centreres, og den resulterende remanens tritureres i ether. Faststoffet opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en isopropyl-alkohol-diisopropylether-blanding, hvilket resulterer i 1-acetyl-isonipecotinsyre som et hvidt faststof.

5 B. 65,4 g 1-acetylisonipecotinsyre opløses i 400 ml thionylchlorid. Syrechloridet skilles fra opløsningen, og én liter petroleumsether tilsættes. Blandingen filtreres, den faste remanens vaskes adskillige gange med petroleumsether og tørres, hvilket resulterer i 1-acetylisonipecotoylchlorid 10 som et hvidt faststof.

C. 70 g 1-acetylisonipecotoylchlorid sættes langsomt til en omrørende blanding af 93,0 g aluminiumchlorid i 150 ml fluorbenzen. Efter total tilsætning koges blandingen under tilbagesvaling i én time. Blandingen hældes på is, og de 15 to resulterende lag adskiller. Det vandige lag ekstraheres to gange med chloroform, og ekstrakten sættes til fluorbenzen, som er fraskilt tidligere. Den organiske opløsning tørres og koncentreres under reduceret tryk, hvilket giver et krystallinsk hvidt faststof. Faststoffet omkrystalliseres fra en 20 ligroin-diisopropylether-blanding, hvilket giver l-acetyl-4- -(4-fluorbenzoyl)-piperidin.

D. En opløsning af 70,6 g l-acetyl-4-(4-fluorbenzoyl) -piperidin i 200 ml 6N HC1 koges under tilbagesvaling i 2 timer. Den afkølede opløsning ekstraheres to gange med ether, 25 den vandige opløsning gøres basisk med natriumhydroxid og ekstraheres derpå med benzen. Benzenekstrakterne tørres, filtreres, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Den tilbageblivende olie opløses i ether, og HCl-gas bobles ind i opløsningen under omrøring. Saltet opsamles ved filtrering, 30 vaskes med ether og tørres. Saltet omkrystalliseres fra iso- propanol til opnåelse af det faste produkt 4-(4-fluorbenzoyl)--piperidin-hydrochlorid, smp. 222-224°C.

E. En omrørt blanding af 10,1 g 3-(2-bromethyl)-indol, 15,2 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin og 15,0 g vandfrit kalium- 35 carbonat i 150 ml n-butanol koges under tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Blandingen afkøles, filtreres, og ether 0 7 143700 sættes langsomt til filtratet til udskillelse af et hvidt faststof, udgangspiperidinen, som fjernes ved filtrering. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, hvilket efterlader et blødt orange faststof. Faststoffet opløses i 5 absolut ethanol, opløsningen afkøles, og HCl-gas bobles ind i opløsningen. Efter henstand i ca. 5 minutter udskilles saltet som hvidlige nåle. Nålene omkrystalliseres fra en methanol -ether-blanding til opnåelse af svagt hvidlige nåle af 3—[2—[4-(4—fluorbenzoyl)-piperidyl)-ethyl^-indol-hydrochlo-10 rid, smp. 267-269°C (sønderd.).

Analyse:

Beregnet for C22H23FN20 · HC1: 68,29% C, 6,25% H, 7,24% N Fundet: 68,08% C, 6,49% H, 7.32% N.

15 Eksempel 2 A. Ved at følge de manipulative procedurer beskrevet ovenfor i eksempel 1 (c) og (d) omsættes 37,4 g 1-acetyl-isonipecotoylchlorld, eksempel 1 (b) og 40 g aluminiumchlo-rid i 90 ml chlorbenzen til fremstilling af 4-(4-chlorben- 20 zoyl)-piperidin-hydrochlorid. Saltet omkrystalliseres tre gange fra en ethanol-ether-blanding til opnåelse af et hvidt produkt, smp, 233-235°C.

B. En opløsning af 13,0 g 4-(4-chlorbenzoyl)-pipe-ridin-hydrochlorid, 10,7 g triethylamin og 9,8 g 3-(2-brom- 25 ethyl)-indol i 350 ml dimethylformamid omrøres ved omgivelsestemperatur i 42 timer. Vand tilsættes dråbevis til opløsningen til bundfældning af et bleggult faststof. Faststoffet opsamles, vaskes med vand og tørres. Faststoffet omkrystalliseres fra isopropanol til opnåelse af offwhite spåner af 3-{2-[4-30 -(4-chlorbenzoyl)-piperidyl]-ethyl}-indol, smp. 174-176°C.

Analyse:

Beregnet for C22H23C1N20: 72,01% C, 6,31% H, 7,63% N, 9,66% Cl Fundet: 72,14% C, 6,26% H, 7,51% N, 9,76% Cl.

35 8 0 143700

Eksempel 3 A. 32,0 g 1-acetylisonipecotoylchlorid, eksempel 1 (b), sættes portionsvis til en omrørt blanding af 45,3 g aluminiumchlorid, 28,3 g brombenzen og 120 ml ethylendi- 5 chlorid. Opløsningen omrøres natten over, hældes på is, den organiske fase opsamles, og det vandige lag ekstraheres med chloroform. De organiske opløsninger kombineres, tørres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk til opnåelse af en gul olie, som krystalliserer til et blødt faststof.

10 Faststoffet tritureres med ether, opsamles og tørres til opnåelse af l-acetyl-4-(4-brombenzoyl)-piperidin.

B. 30,9 g l-acetyl-4-(4-brombenzoyl)-piperidin koges under tilbagesvaling i 6 timer i 6N HC1, afkøles, og det resulterende uopløselige salt opsamles. Saltet omkrystalli- 15 seres fra en ethanol-ether-blanding, derpå fra isopropanol til opnåelse af hvidlige krystaller af 4-(4-brombenzoyl)--piperidin-hydrochlorid, smp. 225-227°C.

C. 14,6 g 4-(4-brombenzoyl)-piperidin-hydrochlorid behandles ifølge den manipulative procedure beskrevet oven- 20 for i eksempel 2 (b) til fremstilling af et gult faststof.

Faststoffet omkrystalliseres fra 95% ethanol (trækulbehandling) og derpå fra en toluen-cyclohexan-blanding til opnåelse af et hvidligt faststof af 3-\2-[4-(4-brombenzoyl)-piperi-dyl] -ethyljfindol, smp. 178-180°C.

25 Analyse:

Beregnet for C22H23BrN20: 64,23% C, 5,64% H, 6,81% N, 19,43% Br Fundet: 64,08% C, 5,55% H, 6,61% N, 19,34% Br.

Eksempel 4 30 A. Benzen behandles ifølge de manipulative procedu rer beskrevet ovenfor i eksempel 1 (c) og (d) til dannelse af 4-(benzoyl)-piperidin-hydrochlorid. Saltet omkrystalliseres fra isopropanol, smp. 223-225°C.

B. En opløsning af 10,4 g 4-(benzoyl)-piperidin, 35 6,1 g triethylamin og 11,2 g 3-(2-bromethyl)-indol i 350 ml dimethylformamid omrøres ved omgivelsestemperatur i 16 timer.

0 9 143700

Vand tilsættes dråbevis, hvorved et hvidligt faststof udfælder. Faststoffet opsamles, vaskes med vand og lavtkogende petroleumsether og tørres. Faststoffet omkrystalliseres fra 95% ethanol til dannelse af hvide spåner af 3-[2-(4-benzoyl-5 piperidyl)-ethyl]indol, smp. 145-147°C.

Analyse:

Beregnet for C22H24N20: 79,48% C, 7,28% H, 8,43% N Fundet: 79,51% C, 7,33% H, 8,49% N.

10 Eksempel 5 A. Nogle få dråber ethylbromid sættes til en omrørt suspension, under nitrogen, af 3,2 g magnesiumspåner i 10 ml tetrahydrofuran. Efter at en reaktion er begyndt, tilsættes 17,7 g N-methyl-4-chlorpiperidin i 50 ml tetrahydrofuran drå-15 bevis, medens man holder en moderat tilbagesvaling. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsblandingen ved tilbagesvaling i én time, og 15,6 g 2-fluorbenzonitril i lo ml tetrahydrofuran tilsættes langsomt. Efter at denne tilsætning er tilendebragt, opvarmes reaktionsblandingen under tilbagesva-20 ling i yderligere 2 timer og omrøres derpå ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaktionsblandingen hældes i en opløsning af 35 g ammoniumchlorid i 500 ml isvand og opvarmes på et dampbad i 3 timer, afkøles og ekstraheres med benzen. De kombinerede benzenekstrakter tørres og det meste af benzen 25 fjernes efterladende en orange olie. Olien opløses i ether, og hydrochloridet fremstilles ved tilledning af gasformigt hydrogenchlorid.

Hydrogenchloridet omkrystalliseres to gange fra en ethanol-ether-blanding til opnåelse af hvidlige krystaller 30 af 4-(2-fluorbenzoyl)-1-methylpiperidin-hydrochlorid, smp. 167-169°C.

Analyse:

Beregnet for C13H16FN0-HC1: 60,58% C, 6,65% H, 5,43% N, 7,37% F Fundet: 60,30% C, 6,78% H, 5,43% N, 7,59% F.

35 143700 ίο o B. 47,0 g phenylchlorformiat sattes til en omrørt opløsning af 57,5 g 4-(2-fluorbenzoyl)-1-methylpiperidin i 750 ml toluen. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 5 timer, afkøles til omgivelsestemperatur, filtreres, og opløs- 5 ningsmidlet fjernes efterladende en svagt farvet olie. Olien tritureres med hexan til dannelse af et krystallinsk materiale, som omkrystalliseres to gange fra en ethanol-vand-blanding og én gang fra ethanol til opnåelse af l-phenoxycarbonyl-4-(2--fluorbenzoyl)-piperidin, smp. 95-96°C, 10 Analyse:

Beregnet for C^gH^gFNO^: 69,71% C, 5,54% H, 4,28% N, 5,18% F Fundet: 69,45% C, 5,67% H, 4,13% N, 6,10% F.

C. En opløsning af 40,5 g l-phenoxycarbonyl-4-(2- 15 -fluorbenzoyl)-piperidin i 500 ml ethanol og 500 ml af en vandig 30%'s kaliumhydroxidopløsning omrøres ved en temperatur lidt under tilbagesvaling i 16 timer, afkøles til omgivelsestemperatur, fortyndes med vand, og ethanolen fjernes delvist under formindsket tryk. Den resulterende vandige suspension 20 ekstraheres med ether, de kombinerede etherekstrakter ekstra- heres med IN hydrogenchlorid, og den vandige syreopløsning gøres basisk med en vandig natriumhydroxidopløsning. Den basiske opløsning ekstraheres med ether, de kombinerede etherekstrakter tørres, og etheren fjernes under formindsket tryk 25 efterladende en mørk olie. Olien opløses i en lille mængde ethanol, og etherisk hydrogenchlorid tilsættes dråbevis til dannelse af et bundfald. Bundfaldet opsamles ved filtrering, tørres og omkrystalliseres to gange fra en ethanol-ether-blan-ding til opnåelse af et hvidt faststof, 4-(2-fluorbenzoyl)-30 -piperidin-hydrochlorid, smp. 185-187°C.

Analyse:

Beregnet for c12Hi4FNO‘HCl: 59,14% C, 6,20% H, 5,74% N, 7,80% F Fundet: 58,90% C, 6,36% H, 5,50% N, 7,56% F.

11 143700 o D. En opløsning af 9,1 g 3-(2-bromethyl)-indol i 100 ml dimethylformamid sættes til en omrørt opløsning af 11,2 g 4-(2-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid og 13 g ka-liumcarbonat i 400 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen 5 omrøres ved omgivelsestemperatur i 24 timer, og derpå tilsættes dråbevis 800 ml vand, hvilket resulterer i et mørkt bundfald. Denne blanding omrøres igen ved omgivelsestemperatur i 24 timer og filtreres til dannelse af et gult krystallinsk matériale, som omkrystalliseres tre gange fra en ethanol-10 -vand-blanding til dannelse af et hvidligt krystallinsk materiale, 3-{2-[4-(2-fluorbenzoyl)-piperidyl]-ethylj-indol, smp. 106-108°C.

Analyse:

Beregnet for C22H23FN2°: 75,40% C, 6,62% H, 7,99% N 15 Fundet: 75,41% C, 6,59% H, 8,03% N.

Eksempel 6

En blanding af 6,2 g 3-(3-brompropyl)-indol, 5,8 g 4-(4-fluorbenzoyl)-piperidin, den frie base ifølge eksempel ld, 20 3,8 g kaliumcarbonat i 65 ml dimethylformamid omrøres under nitrogen ved 50°C i 16 timer. Blandingen omrøres, medens den afkøles til omgivelsestemperatur, og derpå tilsættes 180 ml vand langsomt, hvorved en gul olie udskilles. Den ovenstående vandige opløsning dekanteres fra olien, og olien optages 25 i ether, den etheriske opløsning vaskes med vand og tørres, og etheren fjernes i vakuum efterladende et hvidt faststof. Faststoffet opløses i absolut ethanol, og HCl-gas bobles ind i opløsningen til dannelse af et salt. Tilsætning af ether til opløsningen forårsager udfældning af saltet. Saltet omkrystal-30 liseres fra isopropanol til dannelse af et .hvidt faststof af 3-i 3-[4-(4-fluorbenzoyl)piperidyl]propyl}indolhydrochlorid, smp. 211-213°C.

Analyse:

Beregnet for C23H23FN02*HCl: 68,69% C, 6,54% H, 6,99% H, 8,84% Cl 35 Fundet: 68,84% C, 6,60% H, 6,90% H, 8,65% Cl.