DK150477B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(4-(naphthalenyloxy)-1-piperidinyl)-1-phenyl-1-butanonderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents

Description

i 150477 o

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-[4-(naphtha-lenyloxy)-1-piperidinyl]-1-phenyl-l-butanonderivater med den i krav 1 angivne almene formel, hvilke derivater er nyttige 5 neuroleptiske beroligende midler, hvis anvendelse ikke medfører signifikante ekstrapyramidale bivirkninger. Opfindelsen angår deuden hidtil ukendte 4-naphthalenyloxypiperidi-ner med den i krav 1 anførte formel II til brug som kemiske mellemprodukter ved nævnte analogifremgangsmåde, som er ejen-10 dommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

1-Phenyl^u-(1-piperidyl)alkanoner udgør en vigtig klasse depressorer for centralnervesystemet. Forskellige forbindelser af denne type er kendt, jfr. f.eks. USA patentskrifterne 3.428.991, 3.518.276, 3.576.810, 3.816.433, 15 3.888.867 og 3.907.812. Selv om forbindelser af denne type ofte har vist sig at have kraftig antipsykotisk aktivitet, har deres anvendelse været begrænset på grund af forekomsten af alvorlige ekstrapyramidale bivirkninger og forbigående hypotension.

20 Fra US patentskrift nr. 3.743.645 kendes 1-substi- tuerede 4-phenoxypiperidiner med formlen 1 2 hvoraf den nærmest beslægtede med de her omhandlede forbindelser er den i US patentskriftets eks. 4 beskrevne l-[3-(4-30 -fluorbenzoyl)propyl] -4-(2-methoxyphenoxy)-piperidin, der angives at have beroligende virkning således som afprøvet ved den af J.P. de Vanzo m.fl. i Psychopharcologia 9, 210 (1966) beskrevne metode ved effektivt at blokere aggressiv opførsel hos stridende mus, når dert indgives i doser på 5-35 -20 mg/kg intraperitonealt. Ifølge US patentskrift nr.

2

O

150477 3.743.645 benyttes syntesevejen \ χΟΗ 1 \ H2 Pd/C^

X ./\ A X_X

u 1 kX O

Y R2 Y

10 -p H o. - x^=^1 1" "1

o ^ V

15 H

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendteω-(4-naphthalenyloxy-l-piperidyl)-1-phenylbutanoner fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser en kraftigere 20 antipsykotisk aktivitet end de tilsvarende phenoxyforbindel-ser uden at medføre signifikante ekstrapyramidale bivirkninger og med kun ringe virkning på blodtryk. Samtidig er de langt mindre giftige, og de har ikke neuromotoriske bivirkninger, der traditionelt har ledsaget behandling med de 25 konventionelle antipsykotiske midler.

De omhandlede forbindelser har formlen 30

' I

LbJ o ™2X-y3'R1 35 '—1

O

3 150477 hvor R^ er hydrogen eller halogen. Disse forbindelser frem* stilles analogt med sidste trin i ovenstående metode ud fra mellemprodukter med formlen 5 kJUi b n

O

10

H

Forbindelser med formlen II er ligeledes ukendte forbindelser og udgør en del af den foreliggende opfindelse. Der kan 15 fremstilles syreadditionssalte af forbindelser med formlen I og II.

Forbindelser med formlen I omfatter [4-(1- og 2--naphthalenyloxy-l-piperidyl]-1-(4-substitueret)phenyl-1-bu-tanoner og disses pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte.

20 Hvor R^ er halogen, er der især tale om fluor.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan ligeledes fremstilles pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I, som ligeledes er aktive som an-tipsykotiske midler. Egnede salte omfatter sådanne af uorga-25 niske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre og phosphorsyre, carboxylsyrer såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, fu-marsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre,ascorbinsyre, malein-syre, hydroxymaleinsyre, dihydroxymaleinsyre, benzoesyre, 30 phenyleddikesyre, 4-aminobenzoesyre, 4-hydroxybenzoesyre, an- thranilsyre, kanelsyre, salicylsyre, aminosalicylsyre, 2-phen-oxybenzoesyre, 2-acetoxybenzoesyre og.mandelsyre, samt sul-fonsyrer såsom methansulfonsyre, 2-hydroxyethansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.

35 De omhandlede hidtil ukendte forbindelser med form- 4 150477 0 len I er antipsykotiske midler, der er nyttige, når de indgives alene eller i form af pharmaceutiske præparater indeholdende de aktive forbindelser kombineret med en pharma-ceutisk bærer som neuroleptiske beroligende midler til varm-5 blodede dyr. Neuroleptiske beroligende midler er nyttige til behandling af patienter, der udviser symptomer på psykoser såsom schizophreni eller på svær angst, ophidselse eller aggressivitet. Sådanne midler har en beroligende virkning på psykomotorisk aktivitet og medfører en tilstand af alminde-10 lig ro hos patienten uden at medføre søvn. Patienter, der er egnede til behandling med antipsykotiske midler indeholdende forbindelser med formlen I, omfatter varmblodede dyr såsom fugle, f.eks. kalkuner og kyllinger, og pattedyr, f.eks. mus, rotter, hunde, katte, heste, svin, kvæg, får og menne-15 sker.

Pharmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med formlen I kan foreligge i fast eller flydende form, såsom tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner og kan indgives oralt, parenteralt, 20 f.eks. intraperitonealt, intramuskulært eller subcutant eller topisk, f.eks. transdermalt eller transmucosalt. Den mængde, der udgør en effektiv kvantitet af de hidtil ukendte forbindelser, der fås med en enhedsdosering, samt arten og kvantiteten af den pharmaceutiske bærer, varierer inden 25 for vide grænser alt efter typen af pharmaceutisk præparat og legemsvægten af de patienter, der skal behandles. Behandling af en patient, der behøver beroligende midler, indebærer fra 0,002 til 100 mg/kg legemsvægt af patienten pr. dag, for at der kan opnås den ønskede beroligende virkning. Til men-30 nesker kan denne grad af beroligelse opnås ved hjælp af et antipsykotisk præparat i form af tabletter indeholdende fra 0,2 til 200 mg aktiv forbindelse og et passende pharmaceutisk bærestof indtaget 1-4 gange dagligt. Små enhedsdoseringsformer vil være nødvendige for at opnå en sammenligne-35 lig neuroleptisk virkning på mindre dyrearter.

5 150477 0 Når f.eks. 4-[4-(2-naphthalenyloxy)-1-piperidyl]-1--(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid indgives intraperito-nealt til mus i en dosis på 0,06 mg/kg, inhiberes den samlede toksicitet af d-amphetamin hos 50% af musene, der afprøves i-5 følge de metoder, der er omtalt af J. Burn m.fl. i Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 290-5 (1955), og viser således antipsyko-tisk effektivitet, hvorimod der kræves et dosisniveau på 0,98 mg/kg af det kendte beroligende middel chlorpromazin til at opnå et lignende reaktionsniveau. På lignende måde 10 udviser forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelse^ neuroleptisk aktivitet ved inhibering af skadelig pudsning hos mus, ved den metode, der er omtalt af A. Kandel m.fl. i Fed. Proc., 19, (1, pt. 1), 24 (1960).

Den neuroleptiske effektivitet af de omhandlede 15 forbindelser er ledsaget af en formindsket tendens til ek-strapyramidale bivirkninger hos patienter, der behandles med en neuroleptisk effektiv dosis, i sammenligning med kendte antipsykotiske midler. Som tegn på den reducerede ekstra-pyramidale virkning af forbindelserne, kræves der, når 4-20 [4-(2-naphthalenyloxy)-l-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- -butanon-hydrochlorid indgives intraperitonealt til mus, en dosis på 34,0 mg/kg til at modvirke apomorphins virkninger på opførslen hos 50% af de mus, der afprøves ved hjælp af den metode, der er omtalt af P.A.J. Janssen m.fl. i Arz-25 neim-Forsch. 10, 1003 (1960), hvorimod der kun kræves 1,4 mg/kg chlorpromazin til opnåelse af en lignende virkning.

Forbindelser med formlen X fremstilles ved alkyle-ring af mellemproduktforbindelserne med formlen II .

CO

? o

H

35

O

6 150477 som fremstilles ved dealkylering eller debenzylering af forbindelser med formlen Ilb 5 OQo iib 6'

Ra 10 hvor er lavere alkyl eller phenylalkyl, især benzyl.

Forbindelser med formlen Ilb fremstilles ved at omsætte et N-substitueret-4-piperidinolsalt med formlen 0"M+ " ό l

Rs hvor R3 er lavere alkyl eller phenylalkyl, og M+ er en al-20 kalimetalkation såsom kalium, natrium eller lithium, med et naphthalenfluorid med formlen 00

25 F

til fremstilling af en 1-alkyl- eller 1-phenylalkyl-4-naph- thalenyloxypiperidin med formlen Ilb. Forbindelserne med formlen II fremstilles ved dealkylering eller debenzylering 30 af N-substituerede forbindelser med formlen Ilb ved hjælp af 0 I» en chlormyresyreester med formlen R^0C-C1, hvor R^ er 2,2,2--trichlorethyl, vinyl, substitueret vinyl, benzyl, substitueret benzyl eller cycloalkyl, der omsættes med forbindel-35 sen med formlen Ilb i nærværelse af et protonfjernende rea-

O

7 150477 gens til fremstilling af en 1-(R^-oxycarbonyl)-4-(naphtha-lenyloxy)piperidin med formlen «3 0

I VII

9 o=c-o-r4 10 hvor har den ovenfor anførte betydning, og ved fjernelse af R^-oxycarbonylgruppen ved hjælp af et mildt reduktionsmiddel såsom zinkstøv i eddikesyre eller methanol eller ved syrehydrolyse som illustreret i nedenstående reaktionsskema.

15 -o* + OQ , OQ

rS F ΐ .

V O

20 w VI 11 b i1 V R3 o reduktion ^ ^

CM eller CM

0 hydrolyse ® ‘ " 9 ' " 9 H 0=C-0R4 30

Naphthalenfluoriderne med formlen VI er kendt og kan fremstilles ved kendte metoder, f.eks. som beskrevet af W. Adcock m.fl. i J. Am. Chem. Soc. 89(2), 386-390 (1967) og 35 i j. Am. Chem. Soc. 98(7), 1701-1711 (1976).

O

8 150477

Piperidinolsalte med formlen V fremstilles ved at omsætte den tilsvarende 1-lavere alkyl- eller 1-phenylalkyl--4-piperidinol med en stærk base, såsom et alkalimetalhydrid, et alkalimetalamid eller alkyllithium ifølge almindelig kend-5 te metoder. Piperidinolsaltet omsættes med naphthalenfluori-det med formlen VI i nærværelse af et polært aprot opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. 50 til ca. 200°C eller ved opløsningsmidlets kogepunkt i fra ca. 1 til ca. 24 timer. Egnede opløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, dimethoxy-10 ethan, diglym, dioxan, hexamethylphosphortriamid, dimethyl-acetamid, dimethylsulfoxid, l-methyl-2-pyrolidon, sulfolan og især dimethylformamid.

Reaktionen afkøles, og den fremkomne N-substituerede forbindelse med formlen Ilb eller dens syreadditionssalt iso-15 leres ved gængse midler, f.eks. kan reaktionsblandingen filtreres og opløsningsmidlet fjernes, idet produktet isoleres og renses ved omkrystallisation og tørres. Egnede opløsningsmidler til omkrystallisation er f.eks. lavere aliphatiske alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, ketoner så-20 som acetone og butanon, estere såsom ethylacetat, carbonhy-drider såsom hexan og kombinationer heraf.

Den således fremstillede 1-lavere alkyl- eller 1--phenylalkyl-4-(naphthalenyloxy)piperidin med formlen Ilb omsættes derefter med en ester af chlormyresyre i nærværelse af 25 et aprot opløsningsmiddel og fortrinsvis et syrefjernende middel til dannelse af et carbamat med formlen VII, der derefter spaltes, hvilket giver den tilsvarende l-usubstitueret-4-(naphthalenyloxy) piperidin med formlen II. Egnede chlormyresyreeste-re er sådanne, der giver R^-oxycarbonyl-substituenter, der kan 30 spaltes fra nitrogenatomet i forbindelse med formlen VII hydro-lytisk eller under sådanne reduktionsbetingelser, at naphtha-lenringen ikke hydrogeneres. Sådanne chlormyresyreestere omfatter 2,2,2-trichlorethylesteren, der kan spaltes ved reduktion med zinkstøv eller ved elektrolyse; benzylesteren, ben-35 zylestere substitueret med phenyl, methoxy, methyl, phenyl-

O

9 150477 azo, cyano, brom eller chlor, vinylestere og cycloalkyleste-re såsom cyclohexyl-, cyclopentyl-, adamantyl- og isobornyl-estere, der kan spaltes ved syrehydrolyse med stærke syrer såsom saltsyre eller brombrintesyre eller ved svage syrer så-5 som trifluoreddikesyre, i passende opløsningsmidler. Chlormy-resyreestere, der er egnet til omlejring af alkyl- og benzyl-substituenter fra tertiære aminer og metoder, der er egnet til fraspaltning af de forskellige R^-oxycarbonylgrupper fra nitrogenatomerne, er beskrevet af M-Bodanszky m.fl. i Peptide ΊΟ Synthesis, 2. udg. (John Wiley & Sons), side 21-35 (1976) og af R. Olofson m.fl. i USA patentskrift nr. 3.905.981. Den foretrukne chlormyresyreester til dealkylering af forbindelser med formlen II, hvor R2 er lavere alkyl eller phenyl-(lavere alkyl), er 2,2,2-trichlorethylchlorformiat.

15 Egnede opløsningsmidler til reaktionen mellem en N-substitueret forbindelse med formlen Ilb og en chlormyresyreester er aprote organiske opløsningsmidler, f.eks. ethere såsom diethylether, og tetrahydrofuran, aromatiske carbon-hydrider såsom toluen og benzen, chlorerede carbonhydrider så-20 som toluen og benzen, chlorerede carbonhydrider såsom chloroform, dichlorethan og methylenchlorid eller blandinger heraf.

Det foretrukne opløsningsmiddel er methylenchlorid. Reaktionen kan udføres i nærværelse af en lille smule, f.eks. 1-5 vægtprocent af mængden af forbindelse med formlen Ilb, af et pro-25 tonudrensningsmiddel, der kan være en uorganisk base, såsom natrium- eller kaliumcarbonat, en stærk organisk base såsom triethylamin eller en blanding heraf. Reaktionsblandingen holdes på en temperatur mellem ca. 0°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur i ca. 1 til ca. 96 timer. Det såle-30 des fremstillede 1-(R^-oxycarbonyl)-4-(naphthalenyloxy)piperi-din med formlen VII isoleres, f.eks. ved ekstrahering i et organisk opløsningsmiddel og afdampning af opløsningsmidlet ved almindelig kendte metoder, og R4~oxycarbonylgruppen fraspaltes ved en passende metode.

35 Ved en foretrukket udførelsesform tilbagesvales en 150477 ίο o N-lavere alkyl- eller N-phenylalkyl-substitueret forbindelse med formlen Ilb i methylenchlorid med et lille overskud, f.eks. fra 1,01 til 1,3 ækvivalenter, fortrinsvis ca. 1,1 ækvivalenter, 2,2,2-trichlorethylchlorformiat i nærværelse af en spor-5 mængde af et protonfjernende reagens i fra ca. 6 til ca. 24 timer ved en temperatur på fra ca. 15 til ca. 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Produktet ekstraheres i ether, vaskes med fortyndet syre og inddampes i vakuum. Den fremkomne 1--(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-4-(naphthalenyloxy)piperidin 10 opløses i et opløsningsmiddel, der er eddikesyre, vandig eddikesyre, en lavere alkanol såsom methanol, en vandig lavere alkanol eller fortrinsvis en blanding af eddikesyre, vand og en ether såsom tetrahydrofuran. Ved en temperatur på fra ca.

0 til 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, tilsættes for-15 trinsvis ca. 2 ækvivalenter zinkstøv gradvis under omrøring, og reaktionen får lov at forløbe ca. 1 til ca. 6 timer, indtil gasudviklingen ophører. Opløsningsmidlerne afdampes, og den N-usubstituerede forbindelse med formlen II skilles fra de tiloversblevne zinksalte ved basificering, ekstrahering i 20 et organisk opløsningsmiddel, vask for at fjerne vandopløselige urenheder, omdannelse til et vandopløseligt syreadditionssalt, vask med organiske opløsningsmidler for at fjerne neutrale organiske urenheder og rebasificering. Den N-usubstituerede forbindelse omkrystalliseres ved gængse metoder, 25 fortrinsvis i form af dens syreadditionssalt, ud fra egnede opløsningsmidler, såsom lavere aliphatiske alkoholer, ketoner, estere og kombinationer deraf.

Frie baser med formlen II fremstillet ved den ovennævnte metode kan omdannes til syreadditionssalte ved omsæt-30 ning med en passende syre ifølge almindelig kendte metoder.

Forbindelserne med formlen I fremstilles ved at omsætte et piperidinderivat med formlen II med et lille o-verskud af en cy-halogenalkylphenylketon med strukturen VIII

1 nærværelse af et overskud af en syreacceptor såsom f.eks.

35 natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat, natriumcarbonat eller 11 150477 o kaliumcarbonat, og eventuelt en lille smule kaliumiodid, i et passende opløsningsmiddel. Om ønsket kan der anvendes to eller flere ækvivalenter af piperidinderivatet med formlen II i forhold til forbindelse VIII i stedet for den mi-5 neralske base som syreacceptor. Forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ud fra syreadditionssaltet af forbindelsen med formlen II ved at omsætte syreadditionssaltet med en forbindelse med strukturen VIII i nærværelse af mindst to ækvivalenter af den mineralske base som syreac-10 ceptor. Reaktionsblandingen kan omsættes over et stort temperaturinterval. I reglen anvendes en reaktionstemperatur på fra ca. 20 til 180°C. Reaktionen sker over et tidsrum på fra 1 til 4 dage, i hvilket tidsrum alt produceret vand kan opsamles. Som eksempler på egnede opløsningsmidler til 15 denne reaktion kan nævnes toluen, xylen, chlorbenzen, me-thylisobutylketon og lavere aliphatiske alkoholer såsom ethanol, propanol og butanol.

Når reaktionen er færdig, isoleres produktet på gængs måde, f.eks. kan reaktionsblandingen filtreres, og op-2o løsningsmidlet fjernes, idet produktet isoleres. Alternativt kan filtratet behandles med en etherisk opløsning af en passende mineralsk eller organisk syre, hvilket giver det tilsvarende salt af produktet. Det rå produkt filtreres fra, renses ved omkrystallisation og tørres. Egnede opløsningsmid-25 ler til omkrystallisation er f.eks. lavere aliphatiske alkoholer såsom methanol, ethanol og isopropanol, ketoner såsom acetone og butanon, nitriler såsom acetonitril samt kombinationer heraf.

Den almindelige fremgangsmåde til fremstilling af 30 forbindelser med formlen I kan gengives ved følgende reaktionsskema.

35 t50477

O

12 OQ o 0 + halo-(CHa)3-C-^J-Rx ~..hase

μ 6 VIII

H

oq 10 o ό 4- I o (CHa)3-C-Q-ftx 15 hvor har den ovenfor anførte betydning, og halo er et reaktionsdygtigt halogen såsom brom, chlor eller iod.

Forbindelser med formlen VIII fås i handelen eller kan fremstilles ved kendte metoder. Forbindelser med 20 formlen VIII kan f.eks. fremstilles ved at omsætte et passende G)-halogenalkanoylhalogenid og en (substitueret) benzen i nærværelse af en Lewis-syre såsom aluminiumchlorid eller ved at omsætte et (4-substitueret)phenyl-Grignard-rea-gens med et ui-halogenalkylnitril.

25 Forbindelser med formlen I fremstillet i form af frie baser kan omdannes til deres syreadditionssalte ved omsætning med en pharmaceutisk acceptabel syre.

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.

30 35

O

13 150477

Kemisk syntese

Fremstilling af udgangsmaterialer

Eksempel 1 5 4-(2-Naphthalenyloxy)-1-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid

Til en omrørt suspension af 1,80 g (37,5 mmol) af med pentan vasket 50% natriumhydriddispersion i 50 ml tør di-methylformamid under argon sættes en opløsning af 4,75 g (25,0 mmol) l-phenylmethyl-4-piperidinol i 20 ml tør dimethylforma-10 mid efterfulgt af en opløsning af 3,83 g (26,2 mmol, 1,05 ækv.) 2-fluornaphthalen i 20 ml dimethylformamid. Blandingen opvarmes ved 75°C i 23 timer, afkøles, hældes i isvand og ekstrahe-res to gange med ether. Ekstrakterne vaskes med vand og saltvandsopløsning, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Fil-15 tratet behandles med HCl/methanol, og det fremkomne 4-(2-naph-thalenyloxy)-l-(phenylmethyl)piperidin-hydrochlorid omkrystalliseres ud fra butanon/methanol. Smeltepunkt 242-244°C.

Eksempel 2 20 4-(1-Naphthalenyloxy)-l-phenylmethylpiperidln-hydrochlorid Når der ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 anvendes 1-fluornaphthalen i stedet for 2-fluornaphthalen, fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 222-224°C.

25 Eksempel 3 4-(2-Naphthalenyloxy)piperidin-hydrochlorid

Til en omrørt opløsning af 64,6 g (0,204 mol) 4-(2--naphthalenyloxy)-l-phenylmethylpiperidin i 500 ml methylen-chlorid sættes 37,0 ml (0,268 mol) 2,2,2-trichlorethylchlor-30 formiat og ca. 200 mg kaliumcarbonat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 48 timer og hældes i et volumen ether og vand. Den organiske fase vaskes med fortyndet saltsyre og vandigt kaliumcarbonat, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.

35

O

14 150477

Den fremkomne 1-(2,2,2-trichlorethoxycarbonyl)-4--(2-napthalenyloxy)piperidin opløses i en blanding af 250 ml eddikesyre, 250 ml tetrahydrofuran og 125 ml vand. 28,5 g (0,436 mol) zinkstøv tilsættes i portioner under omrøring,og 5 den eksoterme reaktion får lov at forløbe i 2 1/2 time. Blandingen filtreres, og opløsningsmidlerne fjernes i vakuum. Remanensen deles mellem ether og vandigt natriumhydroxid, og den organiske fase vaskes med vand og ekstraheres med fortyndet vandig saltsyre. Syreekstrakterne vaskes med ether, gøres 10 basiske med natriumhydroxid og ekstraheres i ether og toluen, og den organiske opløsning vaskes, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvilket giver 4-(2-naphthalenyl-oxy)piperidin, der genopløses i ethanol/ether og behandles med tør HC1, og saltsyresaltet omkrystalliseres ud fra buta-15 non/methanol. Smeltepunkt 229,5-231,5°C.

Eksempel 4 4-(1-Naphthalenyloxy)piperidin-hydrochlorid Når der ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3 anven-20 des 4-(l-naphthalenyloxy)-l-phenylmethyl)piperidin i stedet for 4-(2-naphthalenyloxy)-l-phenylmethyl)piperidin, fås den i overskriften nævnte forbindelse, der viderebehandles direkte i eksempel 7 nedenfor.

25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen

Eksempel 5 4-[4-(2-Naphthalenyloxy)-1-piperidyl]-1-phenyl-l-butano-hy- drochlorid 3° En opløsning af 5,67 g (25 mmol) 4-(2-naphthaleny1- oxy)piperidin, 5,0 g (27,4 mmol) 4-chlor-l-phenyl-l-butanon, 0,1 g kaliumiodid og 4,5 g kaliumbicarbonat i 100 ml toluen opvarmes i 48 timer under omrøring på dampbad. Blandingen deles mellem 100 ml portioner af methylenchlorid/ether og 35 vand, og den organiske fase tørres, over MgSO^. En opløs

O

15 150477 ning af et overskud af HC1 i ether tilsættes, og det fremkomne bundfald omkrystalliseres ud fra methanol/butanon, hvilket giver den i overskriften nævnte forbindelse, smp. 214-216°C.

5 Eksempel 6 4-[4-(2-Naphthalenyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-bu-tanon-hydrochlorid Når man ved fremgangsmåden ifølge eksempel 5 anvender 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-1-butanon i stedet for 4-10 -chlor-1-phenyl-l-butanon, får man den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 219-221,5°C.

Eksempel 7 4-[4-(l-Naphthalenyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-bu-15 tanon-hydrochlorid Når der ved fremgangsmåden ifølge eksempel 5 anvendes 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-1-butanon i stedet for 4-chlor--1-phenyl-1-butanon og 4-(1-naphthalenyloxy)piperidin-hydro-chlorid i stedet for 4-(2-naphthalenyloxy)piperidin-hydrochlo-20 rid, fås den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 220-222,5°C.

Biologisk afprøvning Følgende prøver illustrerer den antipsykotiske ak-25 tivitet såvel som den potentielle mulighed for, at de her omhandlede forbindelser med den almene formel I vil kunne fremkalde extrapyrimidale bivirkninger.

De afprøvede repræsentative forbindelser er de ifølge omstående eksempel 6 og 7 fremstillede med følgende formler;

OCX

0 35 0 /—v 1 u

CH2CH2CH2C“V

o 16 150477 4-[4-(2-naphthalenyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1--butanon-hydrochlorid (fremstillet ifølge eksempel 6), kode MDL nr. 18.203A, og 5 " 6

CH2CH2CH2C

15 4-[4-(1-naphthalenyloxy)-1-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1- -butanon-hydrochlorid (fremstillet ifølge eksempel 7), kode MDL nr. 18.478A.

Disse forbindelser sammenlignes med den nærmest beslægtede tilsvarende phenoxyforbindelse som omfattet af kra- 20 vene i US patentskrift nr. 3.743.645, nemlig med den deri anførte almene formel, hvori både R1 og R2 er hydrogen, og substituenten R i pyridylgruppens 1-stilling har betydningen 4-benzoylpropyl. Det bemærkes, at denne forbindelse ikke er specifikt beskrevet eller identificeret i US patent- 25 skrift nr. 3.743.645. Forbindelsen har strukturen 9' o

30 I

0 .

CH2CH2CH2C y~~F

O

17 150477 4-(4-phenoxy-l-piperidyl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hy-drochlorid, kode MDL nr. 19.446A.

Der gennemføres følgende afprøvninger: 5 Prøve A:

Antagonisme af d-amphetamin-fremkaldt lethalitet hos sammenklumpede mus

Grupper på 16 hanmus af racen Swiss fra laboratoriet anbringes i éngangsplastmusebure (der har dimensioner-10 ne 29 x 18 x 13 cm), som er delvis fyldt med et lag savsmuld.

Der benyttes trådnet til afdækning af burene, således at dyrene indespærres snævert. De tillades fri adgang til føde og vand. Under forsøget opretholdes stuetemperatur, dvs. så tæt som muligt på 22°C.

15 Dyrene behandles med prøveforbindelsen og behand les derefter til udvalgte tidspunkter med d-amphetaminsulfat i en dosis på 9,0 mg/kg indgivet intraperitonealt og tilberedt som en opløsning i destilleret vand, således at en indgift på 10 ml/kg tilvejebringer den ønskede dosis. Antallet 20 af dyr, som stadig er i live i hver enkelt gruppe, optælles ca. 18 timer efter indgiften af amphetamin.

Den dosis prøveforbindelse, som tilvejebringer beskyttelse over for med amphetamin fremkaldt lethalitet hos 50% af forsøgsmusene (ED50), beregnes ved hjælp af et compu-25 terprogram til analyse af kvantitative data.

En dosis på 9,0 mg/kg d-amphetaminsulfat indgivet intraperitonealt svarer i overensstemmelse hermed til et resultat på 80-100%'s mortalitet hos kontrolgrupperne. Antipsy-kotiske midler regnes for specifikke inhibitorer af denne 30 virkning, idet de udøver en aktivitet ved doser, som ligger langt under dem, der fremkalder nogen som helst sådanne klare virkninger hos musene.

35 o 18 150477

Prøve B

Inhibition af med apomorfin fremkaldt sterotypi hos rotter Hanrotter med en vægt på mellem 100 og 300 g, der fås fra laboratoriets rådighedsmateriale af kolonier af rot-5 ter af racen Sprague-Dawley,huses individuelt i bure med 1,3 cm galvaniseret ståltrådsdug indrettet lineært med 5 celler på 15 x 15 x 15 cm. Hver celle er udstyret med snaplåge.

Alle medikamenter og kontroller bestående af bæremedium injiceres i doser, der rummes i et standardrumfang på 10 I/O ml/kg. Standardantagonisten apomorfin-hydrochlorid tilberedes som en opløsning i destilleret vand indeholdende 0,1% ascorbinsyre for at hæmme eller forsinke oxideringen. Prøveforbindelsen tilberedes som en opløsning eller holdes som suspension ved hjælp af "tween" 80 i destilleret vand.

15 Der foretages intraperitoneale injektioner af prøveforbindelserne, og apomorfin-hydrochlorid injiceret subkutanøst.

Rotterne injiceres med en udvalgt dosis af prøveforbindelsen efterfulgt ved passende intervaller af 1,0 mg/kg apomorfin-hydrochlorid og anbringes igen i deres celler. Iagt-20 tageiser for at fastslå apomorfinsterotypi påbegyndes 15 minutter efter apomorfininjektionen og fortsættes i et tidsrum på 3 minutter. De konstaterede reaktioner optegnes og bedømmes med hensyn til graden og hyppigheden/varigheden vedrørende snusning, slikning og tygning, oprejsning og søg-25 ning. Uafbrudt, overdreven snusning med næsen presset gennem mellemrummet i trådburet tjener til sondring af opførslen fra den normalt inspirerede opførsel. Tygning og slikning er aktiviteter, der forekommer uden åbenbar anledning eller tydelig motivering. Oprejsning og søgning, især 30 stående opret på baglemmerne med hovedet bøjet bagover og næsen ind mellem trådene i buret er en opførsel, som ikke normalt iagttages andet end lejlighedsvis hos ikke-behandle-de rotter. Oprejsning og omkringvending uden søgning er en ufuldstændig manøvre, der dog kun sjældent iagttages og der-35 for ikke optegnes.

150477 o 19

Ved bestemmelse af middeldosen af en udvalgt forbindelse, som inhiberer virkningen af apomorfin i halvdelen af tilfældene (ED5Q), fås ved indgift af graduerede doser til forskellige grupper af rotter, idet antallet af rotter, 5 der viser signifikant inhibering af apomorfinvirkning, konstateres og registreres for hver enkelt gruppe.

EDjj0 fås ved hjælp af et computerprogram baseret på en Berkson-analyse af dosis-effektdataene. Inhibering af denne opførsel har tidligere været regnet for at stå i for-10 bindelse med klinisk antipsykotisk aktivitet; men det har dog nu vist sig, at den nærmere afspejler den extrapyrimi-dale tilbøjelighed hos en prøveforbindelse frem for en gunstig antipsykotisk virkning.

Størrelsen af forholdet mellem en prøveforbindelses 15 effektive dosering ved apomorfinantagonismemodellen og den effektive dosering ved amphetaminantagonismemodellen udlægges som et mål for prøveforbindelsemes potential eller kraft som antipsykotiske midler, der er fri for extrapyrimidale bivirkninger. Forskellen i opførsel opnået ved indgift af kendte 20 antipsykotiske midler står ganske godt i overensstemmelse med dette mål til adskillelse af virkningerne: det velkendte neuroleptiske middel haloperidol, der er kendt for at fremkalde en høj forekomst af extrapyrimidale bivirkninger ved antipsykotiske doseringer, antagoniserer således apomor-25 fin ved lav dosering i forhold til den dosis, ved hvilken midlet er effektivt ved amphetaminantagonismemodellen, medens det velkendte neuroleptiske middel thiorhidazin (Mellaril) , der udviser en meget lav forekomst af extrapyrimidal aktivitet ved antipsykotiske doseringer, kun er effektivt 30 ved apomorfinantagonismemodellen ved indgivelse af langt højere doser end dem, der udgør en effektiv dosering ved amphetaminantagonismemodellen.

De følgende effektive doseringer ved amphetamin-antagonisme- og apomorfinantagonismeprøverne og forholdene 35 mellem den effektive dosering ved apomorfinantagonismeprøven 0 20 150477 og den effektive dosering ved amphetaminantagonismeprøven og for den akutte lethale dosering (LD^0) fås for ovennævnte repræsentative prøveforbindelser, dvs. henholdsvis MDL 18.203A, MDL 18.478A og MDL 19.466A, samt for referencefor-5 bindeiserne haloperidol og thiorhidazin, idet de optegnede lethale doseringer er de dosisintervaller, der viser sig at fremkalde død hos 50% af de mus, som indgives prøveforbindelserne intraperitonealt.

Den største indgivne dosis af 1-naphthyloxyforbin-10 delsen MDL 18.478A på 800 mg/kg viser sig herved utilstrækkelig til at fremkalde døden hos 50% af de dyr, der afprøves for akut .toksicitet, og de største indgivne doser af både 1-naphthyloxyforbindelsen og 2-naphthyloxyforbindelse MDL 18.203A, dvs. 200 mg/kg og 80 mg/kg, er utilstrækkelige til 15 at modvirke effekterne af standarddosen af apomorfin hos nogen af de afprøvede dyr. Forholdene, der relaterer disse toksiske virkninger med den effektive dosis ved amphetaminantagonismeprøven, udgør derfor minimumværdier, som er lavere end de forhold, der vil fås ved anvendelse af det sande LD^q 20 eller ED5Q.

De ovenfor omtalte prøveresultater viser, at henholdsvis MDL 18.203A og MDL 18.478A, dvs. de her omhandlede naphthyloxy-substituerede forbindelser, som neuroleptiske beroligende midler er langt overlegné i forhold til den til-25 svarende phenoxysubstituerede forbindelse, der er defineret i kravene i US patentskrift nr. 3.743.645, men ikke er specifikt kendt herfra, dvs. forbindelsen RMI 19.446A. Denne overlegenhed afspejles ved deres større antipsykotiske aktivitet således som demonstreret ved et ED5q for 2-naphthyl-30 oxyforbindelsen på kun 0,06 mg/kg og 0,6 mg/kg for 1-naphthyl-oxyforbindelsen ved antiamphetaminprøven i forhold til en værdi på 1,74 kg/kg for den tilsvarende phenoxyforbindelse. De her omhandlede forbindelsers overlegenhed vises også ved deres lavere potentiel til extrapyrimidale bivirkninger udtrykt 35 absolut således som afspejlet ved ED^Q for apomorfinantagonis- 0 21 150477 me på 22,1 mg/kg for phenoxyforbindelsen i modsætning til en dosis på 80 mg/kg af 2-naphthyloxyforbindelsen eller på 200 mg/kg af 1-naphthyloxyforbindelsen, der var utilstrækkelige til at inhibere med apomorfinfremkaldt stereotypi 5 hos nogen af de til forsøget benyttede mus. Dette nedsatte potentiel til extrapyrimidale bivirkninger hos de her omhandlede forbindelser udtrykt relativt demonstreres ved et forhold mellem ED^0 for de to prøver på over 1300 for 2--naphthyloxyforbindelsen og på over 330 for 1-naphthyloxy-10 forbindelsen, hvorimod det kun er 12,7 for phenoxyforbindelsen. Overlegenheden hos de her omhandlede forbindelser afspejles også ved disses lavere toksicitet, både udtrykt absolut således som demonstreret ved et LD5Q på 400 til 800 mg/kg for 2-naphthyloxyforbindelsen og på over 800 mg/kg 15 for 1-naphthyloxyforbindelsen i modsætning til en værdi på 100-200 mg/kg for phenoxyforbindelsen og således som udtrykt relativt som demonstreret ved et forhold mellem LD^0 og am-phetamin ED^Q på 6700 til 13.000 for 2-naphthyloxyforbindelsen og på over 1330 for 1-naphthyloxyforbindelsen i modsæt-20 ning til en værdi på kun 60 til 120 på phenoxyforbindelsen.

De pågældende forsøgsresultater er i øvrigt anført i nedenstående tabel I.

På grundlag af de ovenfor omtalte forsøg og prøver fremgår det tydeligt, at de her omhandlede naphthyloxy-25 forbindelser er mere aktive som antipsykotiske midler end phenoxyforbindelserne ifølge den kendte teknik, medens de samtidig er langt mindre toksiske og sandsynligvis vil frembringe langt ringere eller svagere neuromotoriske bivirkninger end dem, der traditionelt har ledsaget behandlingen med 30 de konventionelle antipsykotiske midler.

35 22 150477 +) o o p Φ O O O ,1-.,¾ Ό oo O cm O I L ^ ^ H C H oo H cm I G G -H >i 0\ I ro 1 i I O O Μ X5 oh o o i 5 £ o ' g μ M Oa vo O α3π1Ηβ·Η η r-A O -P -P Xi O n

VO Η G G O G G

w Λ Λ O 2 ·Η I I μ XS Xi jj Η Η Ό ft +> O) I I ξι o o <a o o ro o 'T "T ·? b £ H < 00 00 HrHOO Η Η I >1 Φ 0\ oooo H >i >i G -P X< 4S CQ Η Λ μ a ' fl) φ fi Λ r-.

0 x5 x! nJ I—· Η a ft a +» o >? w μ μ 0 G Xi Ο Ο X> -H +> a a i ό Φ

rn H H rH *H

C. ιμ ιμ I μ H

1 I I <D >i C 0) ** ^ H ft t)

HO w ~ >, Η H

£ § - - i i a cu μ μ ·Η OO cm cm cm OG oo o cm σν I I Λ X ft SO . CM —. r-, ftp "ri 0 & ^ λ ΗΗμμζϊι

a S >i >1 o Ό I

-c τί a >i cn

ri -Η ·Η H Xi I

,¾ μ μ ιμ I H

^ φ Φ 1 >t a ft -o* i x! -μ H —' ^ +1 (rf ft ft I Η Φ 1 C· I I H i* g

Hi g 'τ1 t* 1 g i.

•H Q) 1 1 2 5 H g S vo 'a* <u Βω Ονο cm m >i >ι ϊη ft i n jj h - v - - ' X X Ό μ cm <C Φ G O O H O O O O - H O “

Cj ri Π rH I—I M rH I

* && >1 >i 0) Λ O

ga g g ft O H

S JJ <D <D -H i i

ri Η H ft ft O

< G G I -P

^ X3 X5 Η I ft •p ό -p Ό i -a1 a

^ X! H is H "—11 O

a a μ ft μ x i p c. a o m o o <u

G H G H G I S

4J OO OO l xi I x; φ μ H

α) O O OO CMOHOXSOOio 4j cooo oj'a'l '^O'-'OftG-HXi •η Ιλ iii i μ i μ ι η μ +>

Η O7' o O I

a o o o > >i ‘-''Si — i h g

«a· Η N a I Xi I X! I - X! I

+) g ^ i <»i vi vr o N

Φ • · +> · μ

0) tn << xi sd H G Φ rt! i< <<H G

ω g . oo oo μ vo o -H tr> oo oo vo o ·η h j)im o Is o^'dNG O r- ^ n φ M ft N <ί νμ^-ΗφΉ CM ’tf Ό* ·Η a ό mo·· · μ τ) μ · · · μ ό G oooo φ σν φ ·Η a οο οο σ» φ Ή •η · · η η 41 η ft μ η · η η nå μ Λ Λ θ' ΌΟΟΑίΧΙ ΟΟ μ μ η pi pi g hi η η μ Η ρ ^ Ρ) η -η ο ο *μ q ο φ ο a χ: ο ο ω α g a χ! &. ft-π g a wawEMftftg a a m em

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-- [4- (naphthalenyloxy)-1-piperidinyl]-1-(phenyl)-1-butanon-5 deriyater med formlen OQ

0 I 10 0 0 _ (CH2)3-c-(3”Rl hvor er hydrogen eller halogen, eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet 15 ved, at en 4-(naphthalenyloxy)-piperidin med formlen CQ o 0 H eller et syreadditionssalt deraf, alkyleres med en 4-halogen-25 -1-phenyl-l-butanon med formlen 0 halo- (CH2) 3-C- -¾ VIII 30 hvor halo er chlor, brom eller iod, og R·^ har den ovenfor anførte betydning, i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base og eventuelt i nærværelse af en katalytisk mængde kalium-iodid, hvorefter om ønsket et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf fås ved omsætning med en tilsvarende syre. 35