DK158348B - Terapeutisk virksomme n-substituerede 4-oxypiperidinderivater samt farmaceutisk praeparat med indhold heraf - Google Patents

Terapeutisk virksomme n-substituerede 4-oxypiperidinderivater samt farmaceutisk praeparat med indhold heraf Download PDF

Info

Publication number
DK158348B
DK158348B DK378784A DK378784A DK158348B DK 158348 B DK158348 B DK 158348B DK 378784 A DK378784 A DK 378784A DK 378784 A DK378784 A DK 378784A DK 158348 B DK158348 B DK 158348B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperidine
group
diphenylmethoxy
tert
propyl
Prior art date
Application number
DK378784A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158348C (da
DK378784A (da
DK378784D0 (da
Inventor
Jose Manuel Prieto Soto
Armando Vega Noverola
Jacinto Moragues Mauri
Robert Geoffrey Willi Spickett
Original Assignee
Fordonal Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10546879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK158348(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fordonal Sa filed Critical Fordonal Sa
Publication of DK378784D0 publication Critical patent/DK378784D0/da
Publication of DK378784A publication Critical patent/DK378784A/da
Publication of DK158348B publication Critical patent/DK158348B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158348C publication Critical patent/DK158348C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 DK 158348 B
O
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte/ terapeutisk anvendelige N-substituerede 4-oxypiperidinde-rivater samt et farmaceutisk præparat med indhold heraf.
I DE-B2-2 303 306 beskrives der -Bt-hydroxy-a-phenyl-5 benzyl-piperidinderivater, der kan anvendes som antihistaminer/ antiallergiske og bronchodilatoriske midler. En af disse forbindelser, a-(p-tert.butylphenyl)-4-(a-hydroxy-a--phenylbenzyl)-1-piperidin-butanol, er internationalt kendt under betegnelsen "Terfenadin". I DE-B2-2 303 305 er der 10 beskrevet forbindelser, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af de ovennævnte a-hydroxy-a-phenylbenzyl--piperidinderivater. Det fremgår af de i det følgende angivne biologiske forsøgsresultater, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser fordelagtige egenskaber i 15 forhold til "Terfenadin".
De hidtil ukendte N-substituerede 4-oxypiperidin-derivater ifølge opfindelsen har den almene formel 20 25 hvor R"*· er en thienylgruppe eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom, 30 fortrinsvis fluor eller chlor,. en lavere alkoxy- eller lavere alkylgruppe, 2 R er et hydrogenatom eller et halogenatom,fortrinsvis fluor, en lavere alkoxy- eller lavere alkylgruppe, 3 R er et hydrogenatom eller et halogenatom, fortrinsvis 35 fluor, en lavere alkylthio-, lavere alkoxy- eller lavere alkylgruppe eller en cycloalkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer eller en gruppe med formlen
DK 158348B
2
O
R4.
-C-R6 II
k5 5 4 5 hvor R og R hver er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe,
C
R er en cycloalkyl-, hydroxyméthvl-, carboxy- eller lavere alkoxycarbonylgruppe, og W er en carbonvl- ( dvs. -C-*) eller en hvdroxv-10 '« 0 methylen- ( dvs. -CH(OH)-)-gruppe, eller er farmakologisk acceptable salte, f.eks. syreadditionssal te, deraf.
Betegnelsen "lavere", som den her er anvendt
IO
på alkylthio-, alkyl- og alkoxygrupper, betyder, at den pågældende gruppe har højst 6, og fortrinsvis ikke mere end 4 carbonatomer. Foretrukne eksempler på cyclo- 6 3 alkylgrupper i definitionerne på symbolerne R og R er 2Q cyclopropyl, cyclopentyl og cyclohexvl.
Blandt piperidinderivaterne med formlen I har sådanne, hyor R1 er en thienylgruppe eller en phenylgruppe, der 2 eventuelt substitueret med. et halogenatom, R er et hy- 3 drogen- eller halogenatom, og R er en cyclohexyl- eller _5 en lavere alkylgruppe, fortrinsvis en isopropyl- eller tert.bu-tyl »-»gruppe, særlig interesse. Når R er en gruppe med formlen II, foretrækkes sådanne forbindelser, hvor R^ og R^ hver er en methylgruppe, og R^ er en carboxygruppe. Fortrinsvis er halogenatomet fluor eller chlor.
30 De for tiden foretrukne forbindelser er 4-di- phenylmethoxy-1-[3-(4-tert.butylbenzoyl)propyl]piperi-din, 4-diphenylmethoxy-a-(4-tert.butylphenyl)-1-piperi-dinbutanol, 4-di-(4-fluorphenyl)methoxy-l-[3-(4-tert.butylbenzoyl) propyl] -piperidin, 4-[a-(2-thienyl)benzyloxy]- 35
3 DK 158348B
O
-1-[3-(4-tert.butvIbenzovl)propyl]-piperidin, 4-diphenyl-methoxy-α-(4-cyclohexylphenyl)-l-piperidinbutanol og 4--diphenylmethoxy-1-[3-(4-isopropyIbenzoyl)propyl]piperidin.
5 Piperidinderivaterne med formlen I med undtagelse
O
af de forbindelser, hvor R er en gruppe med formlen II, hvor R6 er en hydroxymethyl- eller carboxygruppe, dvs. pipe-ridinderivater med formlen 10 R\ CH-0-/ \i-CH,-CH.-CH2-W-/O V r3 ^111^
Ja/ ^ ^ 15 1 2 hvori R , r og W har den ovenfor anførte betydning, og 3' R er et hydrogen- eller halogenatom, en lavere alkylthio-, lavere alkoxy- eller lavere alkylgruppe eller en cycloalkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer 4 5 20 eller en gruppe med formlen II, hvor R og R har den g ovenfor anførte betydning, og R er en cycloalkyl-eller lavere alkoxycarbonylgruppe, fremstilles ved en fremgangsmåde, ved hvilken et halogenid med formlen 25 Ri
^CHX
12 30 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og X er et chlor- eller bromatom, omsættes med en N-substitueret 4-hydroxypiperidin med formlen O CH2"CH2"CH2“ 3' hvor W og R har den ovenfor anførte betydning.
O
4 DK 1583486
Reaktionen udføres fortrinsvis i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen, dioxan, methylisobutylketon eller Ν,Ν-dimethylformamid, ved en temperatur mellem 80 og 140°C og i nærværelse af et syrebin-5 dende middel såsom et alkalimetalcarbonat eller -bicar-bonat.
Halogenidudgangsmaterialerne med formlen IV fås ved i og for sig kendte metoder, f.eks. ved omsætning af en hydroxyforbindelse med formlen ,0 R1 \ CHOH (vi) ,Æ/ 15 1 2 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, med et phosphor- eller thionylchlorid eller -bromid i et inaktivt organisk opløsningsmiddel.
De N-substituerede 4-hydroxypiperidin-udgangs-20 materialer med formlen V fremstilles fortrinsvis ved kondensation af 4-hydroxypiperidin med et halogenid med formlen xch2-ch2-ch2-w-/o Vr3 (vi i) 25 '-' 3 1 hvor W, R og X har de ovenfor anførte betydninger, i et organisk opløsningsmiddel såsom toluen, dioxan, xylen eller methylisobutylketon eller Ν,Ν-dimethylformamid ved 30 en temperatur mellem 80 og 140°C i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetalcarbonat eller -bicar-bonat.
Piperidinderivaterne med formlen I, undtagen 3 de forbindelser, hvor R er en gruppe med fomlen II, g 35 hvor R er en hydroxymethyl- eller carboxygruppe (dvs. piperidinderivater med formlen III), fremstilles lige- 5
DK 158348B
O
ledes ved omsætning af et phenylmethoxypiperidinderivat med formlen R1 5 \ 10 1 2 hvor R og R har de ovenfor anførte betydning, med et halogenid med formlen VII.
Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. toluen, dioxan, xylen, methyl-15 isobutylketon eller Ν,Ν-dimethylformamid, ved en temperatur mellem 80 og 140°C og i nærværelse af et syrebindende middel såsom et alkalimetalcarbonat eller -bicar-bonat.
Phenylmethoxy-piperidinderivat-udgangsmate-2q rialerne med formlen VIII kan fremstilles ved kondensation af et halogenid med formlen IV med 1-ethoxycarbon-yl-4-hydroxypiperidin under de samme betingelser som beskrevet ovenfor for fremstillingen af piperidinderiva-ter med formlen I ved omsætning af forbindelser med 25 formlen IV og V, og det fremkomne mellemprodukt med formlen
CH-0-( N-COOCH, - CEL
‘ Je/ 1 2 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, hy-3g drolyseres med natrium- eller kaliumhydroxid i et orga- 6
O
DK 158348B
nisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol eller isopropanol, ved opløsningsmidlets kogepunkt.
Piperidinderivaterne med formlen I, hvor r\ 2 3 R og W har de tidligere anførte betydninger, og R er g 5 en gruppe med formlen II, hvor R er en carboxygruppe, dvs. forbindelser med formlen 10 ,_y 0:1
K
hvor R1, R2, R4, R5 og W har den ovenfor anførte betyd-15 ning, fremstilles ud fra de tilsvarende alkylestere med formlen , ,.r,
,ÆX
u 7 hvor R er en lavere alkylgruppe, og de øvrige symboler har den tidligere anførte betyd-25 ning, ved hydrolyse, f.eks. ved omsætning med natrium- eller kaliumhydroxid eller saltsyre eller svovlsyre i et inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom methahol eller ethanol eller vand ved en temperatur mellem 20°C og op-30 løsningsmidlets kogepunkt.
Udgangsmaterialerne med formlen XI kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen IV
35 3 ' 7
O
DK 158348B
med en forbindelse med formlen V, hvor R er en gruppe med formlen R4 5 -?;coor7 (xif) R° 4 5 7 hvor R , R og R har den tidligere anførte betydning.
1 2
10 Piperidinderivater med formlen I, hvor R og R
3 har den tidligere anførte betydning, R er en gruppe g med formlen II, hvor R er en hydroxymethylgruppe, og W er en carbonylgruppe, dvs. piperidinderivaterne med formlen 15 1 » RC. OR4 N~Nch-0-^ ^3-CH2-CH2-CH2-&^Q^-C-CH2t«(XI11) . *£/ is hvor de forskellige symboler har den tidligere anførte betydning, fremstilles ved at reducere carboxy- eller alkoxy- carbonylgruppen i en tilsvarende forbindelse, hvor carbonyl- gruppen er beskyttet som en ethylenketal, svarende til 25 formlen < μ f xm-o-/Vch2-ch2-ch2- c Toy C-COOR8 (xiv) - ,Æ/ ί! hvor R1, R2, R4 og R5 har den tidligere anførte betydning, og 35
O
8
DK 158348B
O
R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe, fortrinsvis en lavere alkylgruppe, til en hydroxymethylgruppe og syrehydrolysere det fremkomne hydroxymethylderivat med formlen 5 Π „4
v 00 R
ch-(>/^n-ch2-ch2-ch2-V -<Q)- ^-ch2oh cxv) . £/ hvor de forskellige symboler har den tidligere anførte betydning, hvorved fås et piperidinderivat med formlen XIII.
Reduktionen af carboxy- eller alkoxycarbonyl-15 gruppen i forbindelserne med formlen XIV udføres fortrinsvis med diboran eller lithiumaluminiumhydrid i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran eller dioxan, ved en temperatur mellem 20 og 80°C.
20 Syrehydrolysen af forbindelserne med formlen XV udføres fortrinsvis med saltsyre eller svovlsyre i vand, methanol eller ethanol ved en temperatur mellem 20°C og opløsningsmidlets kogepunkt.
Den samme syrehydrolyseringsmetode kan anven-25 des til fremstilling af forbindelserne med formlen I, 3 hvor R er et hydrogen- eller halogenatom, en lavere al-kylthio-, lavere alkoxy- eller lavere alkvlgruppe eller en cycloalkylgruppe med 5 eller 6 carbonatomer, og W er en carbonylgruppe, dvs. piperidinderivaterne med formlen 3° R1 '' ' -vSf tiI1)
DK 158348B
9
O
1 2 hvor R og R har den tidligere anførte betydning, og 3" R er et hydrogen- eller halogenatom, en lavere alkylthio-, lavere alkoxy- eller lavere alkyl-gruppe eller en cycloalkylgruppe med 5 eller 5 6 carbonatomer.
I dette tilfælde udføres syrehydrolysen, idet man går ud fra de tilsvarende dioxolanderivater med formlen ,o < a ,æ-<>CH2-CH2-CH2-Y (XVII) £/
15 R
hvor de forskellige symboler har den tidligere anførte betydning, under samme betingelser som omtalt for forbindelserne med formlen XV.
Piperidinderivaterne med formlen I, hvor R^ og 2 3 20 R har den ovenfor anførte betydning, R er en gruppe g med formlen II, hvor R er en hydroxymethylgruppe, og W er en hydroxymethylengruppe, fremstilles ved at reducere carboxy- eller alkoxycarbonylgruppen i en tilsvarende forbindelse med formlen 25
Rj. R4 VCH2—CH2-CH2-CH-(5y C-C00R8(XVIIl) on / \/ '-' OH R5
30 J&J
hvor de forskellige symboler har den tidligere anførte betydning, til en hydroxvmethylgruppe.
35 10
DK 158348B
O
De samme piperidinderivater med formlen I (som omtalt i ovenstående afsnit) kan også fremstilles ved at reducere carboxy- eller alkoxycarbonylgruppen og carbo-nylgruppen i en forbindelse med formlen 5 R1 4
IC
^CH-O-/ N-CH2-CH2-CH2-CO-/ Q Yc-coor8 (xix) • Je/ ls
R
hvor r\ R^, R^, og R^ har den tidligere anførte be-
Q
tydning. I dette tilfælde reduceres carbonyl- og -COOR -15 grupperne samtidig til hhv. hydroxymethylen og hydroxymethyl .
Reduktionen af udgangsmaterialerne med formlerne XVIII og XIX kan ske ved anvendelse af samme midler og reaktionsbetingelser som tidligere beskrevet for 20 reduktion af forbindelser med formlen XIV.
Piperidinderivaterne med formlen I, hvor r\ 2 3 R og R er som defineret under denne formel, og W er en hydroxymethylengruppe, fremstilles ved reduktion af carbo-nylgruppen i en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor W er 25 en carbonylgruppe, til en hydroxymethylengruppe. Reduktionen sker bedst med natriumborhydrid i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol, ved en temperatur mellem 20°C og opløsningsmidlets kogepunkt .
30 Piperidinderivaterne med formlen I kan ved i og for sig kendte metoder omdannes til syreadditionssalte, f.eks. ved omsætning af de basiske forbindelser med syrer i passende opløsningsmidler, f.eks. alkoholer, e-there eller chlorerede carbonhydrider. Egnede syreaddi-35 tionssalte er sådanne, der er afledt ud fra uorganiske syrer, f.eks'. hydrochloriderne og sulfaterne, og orga- 11
DK 158348B
o niske syrer, f.eks. fumaraterne, acetaterne, succinater-ne og citraterne.
3
Piperidinderivaterne med formlen I, hvor R
g er en gruppe med formlen II, og R er en carboxygruppe, 5 kan også danne farmakologisk acceptable salte med alkali- eller jordalkalimetaller, hvilke salte dannes ved omsætning af de nævnte syrederivater med formlen I med et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydroxid med vand, methanol eller ethanol som opløsnings-10 middel ved en temperatur mellem 20 og 80°C.
Piperidinderivaterne med formlen I har kraftige selektive histamin-H^-receptorblokerende og calciura-antagonist-egenskaber og vil vise sig anvendelige ved behandling af en række forskellige respiratoriske, aller-15 giske og cardiovaskulære sygdomstilstande.
Forbindelserne virker således afslappende på bronchial og vaskulær glat muskulatur in vitro og in vivo og inhiberer den sammentrækkende indflydelse fra noradrenalin, kaliumioner og forskellige andre agonistpræ-20 parater. Forbindelserne inhiberer også reaktioner hos in-testinale og tracheale præparater over for histamin, a-cetylcholin og bariumchlorid og blokerer bronchokonstrik-tion fremkaldt af histaminaerosol hos marsvin i doser på under 1 mg/kg legemsvægt ved oral indgift. De er og-25 så i besiddelse af anti-anafylaktiske egenskaber hos rotter, inhiberer hudlæsioner på grund af en række forskellige anafylaktiske mediatorer (f.eks. histamin, 5-hydroxytrypt-amin, bradykinin, LCD^ (leukotrien DA) og antagoniserer Schultz-Dale-reaktionen hos sensibiliserede marsvin.
30 Kvantitativt er piperidinderivaterne med form len I kraftigere og giver virkninger af længere varighed end "Cinnarizin" og "Terfenadin" ved de fleste prøver og er aktive ved parenteral og oral indgift. Sedative og andre virkninger på centralnervesystemet forekommer ik- 35 ke, og forbindelserne tåles godt med akutte LD -værdier 50 hos mus på mere end 1 g/kg legemsvægt af dyret ved oral indgift.
O
12
DK 158348B
Der er blevet foretaget forsøg med typiske forbindelser med formlen I, dvs.: 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-piperidin (forbindelse 1}., 5 4-diphenylmethoxv-l-[3-(4-isopropylbenzoyl)pro- pyl]-piperidin (forbindelse 2), 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-ethylbenzoyl)propyl]-piperidin (forbindelse 3), 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-cyclopropylmethylbenz-10 oyl)propyl]-piperidin (forbindelse 4), 4-[a-(2-thienyl)benzyloxy]-1-[3-(4-tert.butylbenzoyl) propyl] -piperidin (forbindelse 5), 4-(diphenylmethoxy-a-(4-cyclohexylphenyl)-1--piperidinbutanol (forbindelse 6), 15 4-di(4-fluorphenyl)methoxy-l-[3-(4-tert.butyl benzoyl) propyl]-piperidin (forbindelse 7) og 4-diphenylmethoxy-a-(4-tert.butylphenyl)-1-pi-peridinbutanol (forbindelse 8), for bl.a. at sammenligne sådanne farmakologiske aktivi- 20 teter med tilsvarende for kendte præparater såsom "Cinna- rizin”, dvs.
1 4 N -benzhvdryl-N -cinnamylpiperazin, og "Terfenadin", dvs. a-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)--1-piperidinbutanol.
25 Forsøgene med almindelige forsøgsdyr udføres og bedømmes på følgende måde: (A) Rottebagpartpræparat.
Reaktioner i rottebagparter, der perfunderes med konstant hastighed, fremkaldes med Krebs' opløsning + —7 30 med højt -K (80 mmolær). Prøveforbindelser (10 ) per funderes i 20 minutter, og derpå genoptages Krebs' perfusion uden forbindelse i 40 minutter. Resultaterne viser den maksimale inhibering i procent, der frembringes af forbindelserne, og genvindingen i procent af reaktion 35 1 time efter perfusion med normal Krebs' opløsning.
13
O
DK 158348B
(B) Antihistaminvirkning på anæstetiserede rotter. Prøveforbindelserne indgives til med pentobar- biton anæstetiserede rotter i en dosis på 0,3 mg/kg i.v. efter stabil, submaksimal vasodepressorreaktion på hi-5 stamin. Resultaterne beregnes som inhibering i procent af histaminreaktionen: + = 10-25%, ++ = 25-50% og +++ = 50-75%, ++++ = 75-100% inhibering.
(C) Histaminaerosol.
Det antal marsvin (grupper på 5), der beskyt-10 tes mod en 5 minutters eksposition med forstøvet histamin 1 time efter oral dosering med forbindelserne i en dosis på 0,3 mg/kg, noteres og bedømmes: + = 10-25%, ++ = 25-50% og +++ ->50% beskyttelse.
(D) Beskyttelse mod dødelig dosis adrenalin 15 Særskilte grupper på hver 10 han-svejtsermus (25 i 3 g) forbehandles oralt med forbindelser (100 mg/kg) suspenderet i carboxymethylcellulose én time, før de får en intravenøs injektion med 2 mg/kg·· adrenalin. Antallet af dyr, der overlever 15 minutter senere, noteres og udtryk-20 kes i procent.
(E) Akut toksicitet
Akut toksicitet bedømmes i grupper på hver 3 mus, der får prøveforbindelserne suspenderet i 1% carboxymethylcellulose med 30, 100, 300 og 1000 mg/kg oralt.
25 Antallet af døsfald, der forekommer i de følgende 48 timer noteres, og omtrentlige LDco-værdier anføres ud-trykt som et LD -dos i s interval.
Resultaterne af forsøgene findes i tabellen nedenfor.
30 35
DK 158348B
14
O
Tabel I
Prøve A_ 5 Forbindelse % irihib. % genv. Prøve B Prøve C Prøve D Prøve E "Cinnarizin" 61 100 +-H- + 40 >1000 "Terfenadin" 44 100 ++ + 20 >1000 1 70 56 +ff+ 44+ 50 >1000 2 59 50 +++ ++ 50 >1000 10 3 65 50 +H- ++ 20 >1000 4 75 40 ++ ++ 40 >1000 5 65 40 +++ ++ 30 >1000 6 57 55 ++ ++ 20 >1000 7 62 13 +++ ++ 40 >1000 15 8 69 58 ++ ++ 60 >1000
Som det fremgår af resultaterne af de forsøg, der er gengivet i tabel I, giver piperidinderivaterne med 20 formlen I in vitro ved rottebagpartforsøget (A) anti-kar-sammentrækkende virkninger, der er meget mere langvarige end dem, der frembringes af "Terfenadin" og "Cinnarizin". Bemærk især forbindelserne 1, 5, 4, 3 og 7. Hos forbindelse 1 kombineres kraftig direkte virkende anti-25 karsammentrækkende virkning med vderst kraftige Hl-hista-minreceptor—antagonistegenskaber både intravenøst hos rotter og oralt mod histaminaerosol hos marsvin og har en forholdsvis lav oral toksicitet hos mus. Anticholi-nerge, sedative og andre bivirkninger i centralnervesy-30 stemet ses ikke med disse nye piperidinderivater^selv i høje doser.
35 15
DK 158348B
O
I almindelighed kan de nye piperidinderivater anvendes i tilfælde med allergi, rhinitis, asthma etc., hvor anvendelse af ikke-sedative antihistaminer og forbindelser, der inhiberer frigivelsen af og/eller modta-5 gerorganernes reaktioner på de kemiske mediatorer, der frigøres fra, f.eks. mastceller, under allergiske reaktioner, er angivet. På den anden side kan de nye piperidinderivater på grund af deres kraftige vaskulære aktivitet også anvendes til behandling af cerebral eller 10 perifer vaskulær insufficiens og visse typer migræne og svimmelhed.
Den foreliggende opfindelse omfatter ligeledes farmaceutiske præparater, der som aktivt stof omfatter mindst ét piperidinderivat med formlen I eller 15 et farmakologisk acdeptabelt salt deraf kombineret med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. Fortrinsvis er præparaterne oparbejdet i en form, der er egnet til oral, rectal eller parenteral indgift.
20 ' De , farmaceutisk acceptable bærestoffer el ler fortyndingsmidler, der blandes med den eller de aktivte) forbindelse(r) eller salte deraf, så at der fås præparater ifølge opfindelsen, er i og for sig kendte, og de faktiske ekscipienser, der anvendes, afhænger 25 bl.a. af, hvorledes præparaterne skal indgives.
Præparaterne ifølge opfindelsen er især eg-fiet til indgift per. os. I så fald kan præparaterne udformes som tabletter, kapsler, pastiller eller brusegranulat, eller flydende præparater såsom eliksirer, 30 sirupper eller suspensioner, der alle indeholder en eller flere forbindelser ifølge opfindelsen. Sådanne præparater fremstilles ved hjælp af kendte metoder på området.
De fortyndingsmidler, der kan anvendes ved 35 fremstilling af præparaterne, omfatter sådanne flydende og faste fortyndingsmidler, der er forligelige med det
O
16
DK 158348B
aktive stof, om ønsket tillige med farvestoffer og aroma-stoffer. Tabletter eller kapsler kan passende indeholde mellem 1 og 100 mg, fortrinsvis fra 5 til 50 mg aktivt stof eller en tilsvarende mængde af etfarmako-5 logisk acceptabelt salt deraf. Forbindelserne kan også inkorporeres i pellets overtrukket med passende naturlige eller syntetiske polymere, der er kendt på området, til fremstilling af præparater med protraheret virkning, eller inkorporeres med polymere i tabletform 10 til opnåelse af de samme egenskaber.
De flydende præparater, der er egnet til o-ral indgift, kan foreligge i form af opløsninger eller suspensioner. Opløsningerne kan være vandige opløsninger af et syreadditionssalt af piperidinderivatet 15 kombineret med f.eks. saccharose eller sorbitol, så at der fås en sirup. Suspensioner kan omfatte en uoplø- * selig eller mikroindkapslet form af en aktiv forbindelse ifølge opfindelsen kombineret med vand eller et andet farmaceutisk acceptabelt flydende medium sammen med 20 et suspenderingsmiddel eller et aromastof.
Præparater til parenteral injektion kan fremstilles ud fra opløselige syreadditionssalte af piperidinderivatet, som eventuelt kan være frysetørret, og som kan opløses i vand eller en passende parenteral inji-25 cerbar væske.
Til humanterapi afhænger doserne af forbin-r delsen med formlen I af den ønskede virkning og behandlingens varighedj voksendoser ligger i reglen mellem 2 og 75 mg pr. dag. Almindeligvis tager lægen bestemmel-30 se om dosologien· funder hensyntagen til alderen og vægten af den patient, der skal behandles.
Opfindelsen vil i det følgende bliver nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.
35
DK 158348B
17
O
Eksempel 1 (a) En blanding af 40,4 g (0,4 mol) 4-hydroxypi-peridin, 105 g (0,44 mol) p-tert.bdtyl-Ct>-chlorbutyro-phenon, 67,2 g (0,8 mol) natriumbicarbonat og et kry- 5 stal kaliumiodid i 1 liter methylisobutylketon koges under tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling vaskes reaktionsblandingen med vand, tørres (Na2SO^), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Remanensen bringes på saltform med en støchiometrisk mængde fumarsyre i 10 en blanding af acetone og ethanol, hvilket giver 148 g 1-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-4-hydroxypiperidin--fumarat, smeltepunkt 163-165°C.
Denne forbindelse omdannes til den frie base, og der fås 1-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-4-15 hydroxypiperidin, der omkrystalliseres ud fra en blanding af diethylether og petroleumether (kogepunkt 50-70°C). Der fås 102 g svarende til et udbytte på 84%, smeltepunkt 63-65°C.
(b) En blanding af 60,68 g (0,2 mol) l-[3-(tert.-20 , butylbenzoyl)propyl]-4-hydroxypiperidin og 42,4 g (0,4 mol) natriumcarbonat i 500 ml methylisobutylketon opvarmes til kogepunktet, og der tilsættes langsomt i løbet af 1,5 time en opløsning af 49,42 g (0,2 mol) di-phenylmethylbromid i 75 ml methylisobutylketon. Den 25 fremkomne blanding koges under tilbagesvaling i yderligere 12 timer, og derpå tilsættes endnu en opløsning af 24,71 g (0,1 mol) diphenylmethylbromid i 50 ml isobutylketon, og blandingen koges under tilbagesvaling igen i 12 timer. Endnu en opløsning af diphenylmethyl-30 bromid i samme mængde tilsættes, og efter tilbagesvaling i yderligere 12 timer afkøles reaktionsblandingen, vaskes med vand, tørres (Na2SO^), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum.
Residualolien behandles med en støchiometrisk 35 mængde fumarsyre i ethanol, og 4-diphenylmethoxy-l-[3--(4-tert.butylbenzoyl)propyl]-piperidin-fumaratet kry-
O
DK 158348B
18 stalliseres. Efter omkrystallisation fra ethanol fås 88 g af den rene forbindelse svarende til et udbytte på 75%, smeltepunkt 197-198°C.
På lignende måde som'i afsnit (b) ovenfor 5 fås ved anvendelse af passende forbindelser med formlerne IV og V som udgangsmateriale: 4-Diphenylmethoxy-a-(4-tert.butylphenyl)-1--piperidinbutanol, smeltepunkt 129-131°C.
4-(a-Phenyl-4-chlårbenzyloxy)-1-[3-(4-tert.-10 butylbenzoy1)propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 202-204°C (sønderdeling ).
4-Di(4-fluorphenyl)methoxy-l-[3-(4-tert.buty lbenzoyl)-propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 214-216°C.
15 4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-isopropylbenzoyl)- -propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 155-157°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-ethylbenzoyl)pro-pyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 145-147°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-fluorbenzoyl)pro-20 pyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 159-161°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-cyclohexylbenzoyl)--propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 184-186°C.
4-Diphenylmethoxy-l-(3-benzoylpropyl)-piperidin-fumarat, smeltepunkt 171-173°C (sønderdeling).
25 Bis-[4-(a-phenyl-4-chlorbenzyloxy)-a-(4-tert.- butylphenyl)-1-piperidinbutanol]-fumarat, smeltepunkt 185-187°C.
Bis-[4-di-(4-fluorphenyl)-methoxy)-a-(4-tert.-butylphenyl)-1-piperidinbutanol]-fumarat, smeltepunkt 30 201-203°C (sønderdeling).
Bis-[4-diphenylmethoxy-a-(4-isopropylphenyl)--1-piperidinbutanol]-fumarat, smeltepunkt 169-171°C.
4-Diphenylmethoxy-a-(4-cyclohexylphenyl)-1--piperidinbutanol, smeltepunkt 106-108°C.
35 4-Diphenylmethoxy-a-phenyl-l-piperidinbutanol, smeltepunkt 105-107°C.
O
DK 158348B
19 4-Diphenylmethoxy-a-(4-fluorphenyl)-1-piperi-dinbutanol, smeltepunkt 91-93°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-brombenzoyl)propyl]--piperidin, smeltepunkt 96-98°C.
5 4-Diphenylmethoxy-a-(4-bromphenyl)-1-piperi- dinbutanol, smeltepunkt 109-111°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-cyclopropylmethyl-benzoyl)propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 127-129°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-methoxybenzoyl)-pro-10 pyl]-piperidin, smeltepunkt 80-82°C.
4-Diphenylmethoxy-a-(4-methoxyphenyl)-1-pipe-ridinbutanol, smeltepunkt 93-95°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-isopropylthiobenzo-yl)-propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 151-153°C.
15 4-Di-(4-methoxyphenyl)methoxy-1-[3-(4-tert.bu ty lbenzoyl)propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 184--186°C.
4-[a-(3-Methvlphenyl)-2-methylbenzyl6xyJ -1--[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-piperidin-fumarat, 20 smeltepunkt 189-191°C.
4-[a-(2-Thienyl)benzvloxy]-1-[3-(4-tert.buty1-benzoyl)-propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 179-181°C.
4-Di-(4-methoxyphenyl)methoxy-α-(4-tert.butyl-phenyl)-1-piperidin-butanol, smeltepunkt 118-120°C .
25 4-[a-(3-Methylpheny1)-2-methylbenzyloxy]-a-(4- -tert.butylphenyl)-1-piperidin-butanol, smeltepunkt 108-111 C«
Eksempel 2 (a) En opløsning af 60 g (0,176 mol) 1-ethoxycar-30 bonyl-4-diphenylmethoxypiperidin og 116 g (1,76 mol) 85%'s kaliumhydroxid i 600 ml isopropanol koges under tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling tilsættes koncentreret saltsyre indtil pH = 2, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Den fremkomne remanens opløses i en 35 lille smule vand, vaskes med diethylether, og den vandige opløsning gøres alkalisk med vandig natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Den orga- 0
DK 158348B
20 niske oplosning tørres (Na2S0^), opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og olieremånensen behandles med ethano-lisk hydrogenchloridopløsning. Der fås 38 g svarende til et udbytte på 71% 4-diphenylmethoxy-piperidin-hy-5 drochlorid.
(b) En blanding af 44,5 g (0,166 mol) 4-diphenyl-methoxy-piperidin, 46 g (0,195 mol) p-tert.butyl-CD-chlor-butyrophenon og 20,6 g (0,195 mol natriumcarbonat i 500 ml methylisobutylketon koges under tilbagesvaling i 48 10 timer. Efter afkøling vaskes reaktionsblandingen med vand, tørres (Na2S04), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvilket giver en olie, der opløses i ethanol og omdannes til salt med en støkiometrisk mængde fu-marsyre. Efter omkrystallisation ud fra ethanol fås 15 75 g rent 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.butylbenzoyl)- propyl]-piperidin-fumarat svarende til et udbytte på 77%, smeltepunkt 197-198°C.
På samme måde som beskrevet i (b) ovenfor og ved at anvende passende forbindelser med formlerne VIII
ΟΓ\ og VII som udgangsmateriale fås følgende: 4-Di-(4-fluorphenyl)-methoxy-1-[3-(4-tert.butylbenzoyl) -propyl] -piperidin-fumarat, smeltepunkt 214-216°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-fluorbenzovl)pro-
pc Q
pyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 159-161 C.
4-Diphenylmethoxv-l-[3-(4-isopropylbenzoyl)-propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 155-157°C.
4-(a-Phenyl-4-chlorbenzyloxy)-1-[3-(4-tert--butylbenzoyl)-propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 30 202-204°C (sønderdeling).
4-Diphenylmeth.oxy-l- [3- (4-cyclohexy lbenzoyl) -propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 184-186°C.
4-Diphenylmethoxy-l-(3-benzoylpropyl)-piperidin-fumarat, smeltepunkt 171-173°C (sønderdeling).
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-ethylbenzoy1)pro-pyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 145-147°C.
35
O
21
DK 158348B
4- [ a-(2-Thieny1)benzylexy]-1-[3-(4-tert.buty1-benzoyl) propyl] -piper idin-furaairat, smeltepunkt 179-181°C (sønderdeling).
4-Diphenvlmethoxy-l-[3-(4-cyclopropylmethyl-5 benzoyl)propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 127-129°C.
4-Diphenylmethoxy-a-(4-cyclohexylphenyl) -1-pi-peridinbutanol, smeltepunkt 106-108°C.
4-Diphenylmethoxy-a-(4-tert.butylphenyl)-1-pi-peridinbutanol, smeltepunkt 129-131°C.
10 Bis-[4-(a-phenyl-4-chlorbenzyloxy)-a-(4-tert.- butylphenyl)-1-piperidin]-butanol-fumarat, smeltepunkt 185-187°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-brombenzoyl)propyl]- piperidin, smeltepunkt 96.-98°C.
15 4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-methoxybenzoyl) propyl] -piperidin, smeltepunkt 80-82°C.
4-Diphenylmethoxy-a-(4-fluorphenyl)-1-piperi-dinbutanol, smeltepunkt 91-93°C.
4-Diphenylmethoxy-a-phenyl-l-piperidinbutanol, 20 ' smeltepunkt 105-107°C.
4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-isopropylthiobenzo-yl)-propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 151-153°C.
4-Di-(4-methoxyphenyl)-methoxy-l-[3-(4-tert.-butylbenzoyl) -propyl] -piperidin-fvimarat, smeltepunkt 25 184-186°C.
Bis-[4-di-(4-fluorphenyl)-methoxy]-2-(4-tert.-butylphenyl)-1-piperidin-butanol-fumarat, smeltepunkt 201-203°C (sønderdeling).
4-[a-(3-Methylphenyl)-2-methylbenzyloxy]-1- 30 -[3-(4-tert.butvlbenzoyl)-propyl]-piperidin-fumarat, smeltepunkt 189-191°C.
Eksempel 3
Til en opløsning af 4,7 g (0,01 mol) 4-diphe- nylmethoxy-1-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-piperidin i 80 ml ethanol tilsættes 0,4 g (0,0105 mol) natri- 35
O
DK 158348B
22 umborhydrid, og blandingen'koges under tilbagesvaling i 1,5 time. Derpå fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen opløses i methylenchlorid. Den fremkomne opløsning vaskes med vand, tørres (Na2SC>4) , og opløsnings-5 midlet fjernes i vakuum, hvilket giver en olie, der krystallieres ved behandling med petroleumether (kogepunkt 50-70°C). Der fås 3,8 g 4-diphenylmethoxy-a-(4-tert.buty lphenyl)-1-piperidinbutanol svarende til et udbytte på 80,6%, smeltepunkt 129-131°C.
10 På lignende måde fås: 4-Diphenylmethoxy-a-(4-cyclohexylphenyl)-1-pi-peridinbutanol, smeltepunkt 106-108°C.
4-Diphenylmethoxy-a-phenyl-l-piperidinbutanol, smeltepunkt 105-107°C.
15 4-Diphenylmethoxy-cc- (4-methoxyphenyl) -1-piperi- dinbutanol, smeltepunkt 93-95°C.
4-Diphenylmethoxy-a-(4-bromphenyl)-1-piperi-dinbutanol, smeltepunkt 109-111°C.
4-Diphenylmethoxy-a-(4-fluorphenyl)-1-piperi-20 dinbutanol, smeltepunkt 91-93°C.
Bis-[4-diphenylmethoxy-a-(4-isopropylphenyl)--1-piperidin-butanol]-fumarat, smeltepunkt 169-171°C.
Bis-[4-di-(4-fluorphenyl)-methoxy)-a-(4-tert.-butylphenyl)-1-piperidin-butanol]-fumarat, smeltepunkt 25 201-203°C (sønderdeling).
Bis-[4-(a-phenyl-4-chlorbenzoyloxy)-a-(4-tert.-butylphenyl)-1-piperidin-butanol]-fumarat, smeltepunkt 185-187°C.
4-Di-(4-methoxyphenyl)-methoxy-α-(4-tert.bu-30 tylphenyl)-1-piperidin-butanol, smeltepunkt 118-120°C.
4- [a- (3-Methylphenyl) -2-methylbenzyloxy] -a--(4-tert.butylphenyl)-1-piperidin-butanol, smeltepunkt 108-110°C.
4-Diphenylmethoxy-a-(4-ethylphenyl)-1-piperi-35 dinbutanol, smeltepunkt 103-105°C.
O
DK 158348B
23
Eksempel 4
En opløsning af 10,3 g (0,02 mol) 4-diphenyl-methoxy-1-[3-[2-(4-tert.butylphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-propyl]-piperidin, fremstillet som beskrevet i eksempel 5 2, i 50 ml 2N vandig saltsyreopløsning og 50 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur i 24 timer, hvorefter blandingen gøres alkalisk med vandig natriumhvdroxidoplOs-ning. Ethanolen fjernes i vakuum, og det uopløselige faststof opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der 10 fås 8,2 g 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-piperidin svarende til et udbytte på 87,3%, smeltepunkt 84-86°C efter omkrystallisation fra di-ethylether.
På lignende måde fås ved at anvende 4-di-(4-15 -fluorphenyl)-methoxy-1-[3-[2-(4-tert.butylphenyl)-1,3--dioxolan-2-yl]-propyl]-piperidin (fumaratets smeltepunkt 227-229°C, sønderdeling) som udgangsmateriale 4--di-(4-fluorphenyl)-methoxy-1-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-piperidin, fumaratets smeltepunkt 214-216°C.
20 -
Eksempel 5 (a) Til en blanding af 18 g (0,05 mol) ethyl-4-[4--(4-hydroxypiperid-l-yl)-butyroyl]-a,a-dimethylphenyla-cetat og 10,6 g (0,1 mol) natriumcarbonat i 100 ml me-25 thylisobutylketon tilsættes langsomt en opløsning af 12 g (0,05 mol) diphenylmethylbromid i 50 ml methyliso-butylketon, og den fremkomne blanding koges ved tilbagesvaling i 12 timer. Derpå tilsættes en anden opløsning af 6 g (.0,0.25 mol) diphenylmethylbromid i 15 ml 30 methylisobutylketon, og blandingen koges under tilbagesvaling igen i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles, vaskes med vand, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og · remanensen behandles med en støchiometrisk mængde fumar-sure i ethanol. Det opnåede faststof omkrystalliseres 35 fra methylethylketon og fra ethanol, hvilket giver 5,6 g 4-[4-(4-diphenylmethoxypiperid-l-yl)-butyro-
O
DK 158348B
24 yl]-α-α-dimethylmethylacetat-fumarat svarende til et udbytte på 17,4%, smeltepunkt 168-170°C.
(b) En blanding af 5,4 g ethyl-4-[4-(4-diphenylmethoxypiperid-l-yl) butyroyl]-a,a-dimethylphenylacetat 5 (0,0102 mol), 15 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning og 15 ml ethanol koges under tilbagesvaling i 4 timer, ethanolen fjernes i vakuum, og den fremkomne vandige opløsning fortyndes med vand og neutraliseres med IN vandig saltsyreopløsning. Opløsningsmidlet fjernes i 10 vakuum, remanensen behandles med vandig ethanol, og det uopløselige natriumchlorid filtreres fra. Opløsningen inddampes til tørhed, og efter at behandlingen til fjernelse af natriumchloridet er gentaget, fås 3 g olie, der størkner ved behandling med diisopropvlether. Der 15 fås 4-[4-(4-diphenylmethoxypiperid-l-yl)-butyroyl]-α,α--dimethylphenyleddikesyre svarende til et udbytte på 58,9%, smeltepunkt 93-95°C.
Eksempel 6 20 En opløsning af 5,2 g (0,01 mol ethyl-4-[4- -(4-diphenylmethoxypiperid-l-yl)-butyroyl]-a,a-dimethylphenylacetat , fremstillet som beskrevet i eksempel 5(a), i 15 ml vandig diethvlether tilsættes langsomt til en suspension af 1,52 g (0,04 mol) lithiumaluminium-25 -hydrid i 60 ml vandfri diethylether. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i en time, og efter afkøling tilsættes først 1,5 ml vand, 1,5 ml 4N natriumhydroxidopløsning i vand og endelig 4,5 ml vand.
Det hvide bundfald filtreres fra, den organiske opløs-30 ning tørres (Na2SO^), og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Den opnåede remanens opløses i acetone og renses ved søjlechromatografi, idet der anvendes silica-gel-60 Merck, Darmstadt. Der fås 4-diphenylmethoxy--a-[4-(l,l-dimethyl-2-hydroxyethyl)-phenyl]-1-piperi-35 dinbutanol i et udbytte på 52,4%, smeltepunkt 122-124°C.
O
25
DK 158348B
Eksempel 7 1000 flasker (volumen 150 ml), der hver indeholder en opløsning af 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4--tert.butylbfenzoyl)-propyl]-piperidin,fremstilles på 5 følgende måde: 4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.buty Iben zoyl) -propyl] -piperidin 750 g Mælkesyre 6250 g
Glycerol 4500 g 10 Hydrogeneret ricinusolie-ethyl- enoxid 3000 g
Natriummethyl-p-hydroxybenzoat 240 g
Natriumpropy-l-hydroxybenzoat 60 g
Natriumsaccharin 300 g 15 Natriumhydroxid indtil pH 4
Demineraliseret vand indtil 150 liter
Til en opløsning af natriummethyl- (og -propyl-) -p-hydroxybenzoaterne og natriumsaccharin i 30 li-20 , ter afmineraliseret vand tilsættes en vandig glycerolopløsning af mælkesyre og hydrogeneret ricinusolie-e-thylenoxid. Efter omrøring tilsættes 4-diphenylmethoxy--1-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-piperidinen, og der homogeniseres, så at der fås en fuldstændig opløsning.
25 Herefter biåndes aromastoffet i opløsningen under kraftig omrøring, og blandingen fyldes op til slutvoluminet med afmineraliseret vand.
Den fremkomne opløsning fyldes i 150 ml flasker i en passende påfyldningsmaskine.
30
Eksempel 8 50.000 kapsler, der hver indeholder 50 mg 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.butvlbenzoyl)-propyl]- piperidin, fremstilles ud fra følgende sammensætning: 35
O
26 DK 1583488 4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.-butylbenzoyl)propyl]-piperidin 2.500 g
Magnesiumstearat 5.000 g
Lactose, sprøjtetørret 11.175 g 5 "Pluronic1*^ F-68 2.000 g
Natriumlaurylsulphat 1.750 g 4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]-pioeridinen, natriumlaurylsulphat, lactose og 10 "Pluronic1^ F-68 blandes sammen og ledes, gennem en sigte med åbninger på 0,6 mm. Magnesiumstearatet tilsættes, og blandingen indkapsles i gelatinekaplser af passende størrelse.
15 Eksempel 9 100.000 tabletter, der hver indeholder 25 mg -4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl]--piperidin, fremstilles med følgende sammensætning: 4-Diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.-20 butylbenzoyl)-propyl]-piperidin 2.500 g
Mikrokrystallinsk cellulose 1.650 g
Lactose, sprøjtetørret 9.620 g
Carboxymethylstivelse 570 g
Natriumstearylfumarat 80 g 25 Kolloidt siliciumdioxid 80 g
Alle pulverne sigtes gennem en sigte med åbninger på 0,6 mm. Derpå blandes alle i en passende blandemaskine i 30 minutter og komprimeres til 145 mg tablet-30 ter med 6 mm skiver og flade punsler med skrå kant. Taletternes desintegreringstid er ca. 60 sekunder.
Eksempel 10 10.000 suppositorier, der hver indeholder 80 35 mg 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.butylbenzoyl)propyl]- -piperidin, :.:fremstilles på følgende måde:
O
27
DK 158348B
4-Diphenylmethoxy-l- [3- (4-tert.-^ butylbenzoyl) propyl] -jddperidin 800 g
Theobromolie 19.200 g 5 Theobromolien smeltes, og den aktive forbin delse suspenderes deri. Blandingen hældes derpå i passende suppositorieforme, så at der fås suppositorier på 2,0 g.
10 15 20 .
25 30 35

Claims (5)

  1. 25 R° 4 5 hvor R og R hver er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, C R er en cycloalkyl-, hydroxymethyl-, carboxy- eller 30 lavere alkoxycarbonylgruppe, og W er en carbonyl- (dvs. -C-) eller en hydroxy- II O methylen- (dvs. -CH(OH-)-gruppe, 35 * DK 158348 E O og farmakologisk acceptable salte deraf.
  2. 2. Piperidinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R·'" er en phenyl-, fluorphenyl-, 2 methylphenyl-, methoxyphenyl- eller thionylgruppe, R 5 er H, F, Cl, CH3 eller CH^, R3 er H, F, Br, ethyl, isopropyl, tert.butyl,, methoxy eller cyclohexyl, eller R4 -έ-R6 1° έ5 4 5 hvor R og R er H eller methyl, og g R er cyclopropyl, ethoxycarbonyl, carboxy eller hydroxymethyl, og at forbindelsen, når den er i form af et syreaddi- 15 tionssalt, fortrinsvis er et syreadditionssalt af fumar-syre.
  3. 3. Piperidinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 4-diphenylmethoxy-a--(4-tert.butylphenyl)-1-piperidin-butanol, 4-di-(4- 20 ' -fluorphenyl)-methoxy-1-[3-(4-tert.butylbenzoyl)-propyl] -piperidin, 4-[a-(2-thienyl)-benzyloxy]—1—[3—(4— -tert,butylbenzoyl)-propyl]-piperidin, 4-diphenylmeth-oxy-a-(4-cyclohexylphenyl)-1-piperidin-butanol, 4-di- phenylmethoxy-1-[3-(4-isopropylbenzoyl)-propyl]-pipe-25 ridin eller 4-diphenylmethoxy-l-[3-(4-tert.butylbenzo-yl)-propyl]-piperidin eller et syreadditionssalt deraf.
  4. 4. Piperidinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 4-[4-(,4-diphenylmethoxypiperid- 30 -1-yl)-butyroyl]-α,α-dimethylphenyleddikesyre eller et salt deraf.
  5. 5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse eller et salt ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 kombineret med et farma- 35 ceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.
DK378784A 1983-08-05 1984-08-03 Terapeutisk virksomme n-substituerede 4-oxypiperidinderivater samt farmaceutisk praeparat med indhold heraf DK158348C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8321157 1983-08-05
GB838321157A GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-08-05 Piperidine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK378784D0 DK378784D0 (da) 1984-08-03
DK378784A DK378784A (da) 1985-02-06
DK158348B true DK158348B (da) 1990-05-07
DK158348C DK158348C (da) 1990-10-08

Family

ID=10546879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK378784A DK158348C (da) 1983-08-05 1984-08-03 Terapeutisk virksomme n-substituerede 4-oxypiperidinderivater samt farmaceutisk praeparat med indhold heraf

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4550116A (da)
EP (1) EP0134124B1 (da)
JP (1) JPS6094962A (da)
KR (1) KR910009937B1 (da)
AT (1) ATE30418T1 (da)
AU (1) AU565293B2 (da)
CA (1) CA1264324A (da)
DE (2) DE19875026I2 (da)
DK (1) DK158348C (da)
EG (1) EG16936A (da)
ES (5) ES8507128A1 (da)
FI (1) FI81567C (da)
GB (1) GB8321157D0 (da)
GR (1) GR80031B (da)
HU (1) HU196370B (da)
IL (1) IL72465A (da)
MX (2) MX156547A (da)
MY (1) MY101017A (da)
NZ (1) NZ209023A (da)
PH (1) PH19880A (da)
PT (1) PT79028B (da)
ZA (1) ZA845968B (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673684A (en) * 1984-04-04 1987-06-16 Terumo Corporation Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
JPS625956A (ja) * 1985-07-02 1987-01-12 Terumo Corp ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
US4766215A (en) * 1987-02-27 1988-08-23 American Home Products Corporation Histamine H1 -receptor antagonists
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
US5231104A (en) * 1988-07-08 1993-07-27 Pfizer Inc. 1-arylethyl-3-substituted piperidines
CA2015949A1 (en) * 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
FR2655649B1 (fr) * 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4034218A1 (de) * 1990-10-27 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von carebastin
JP2624372B2 (ja) * 1990-11-15 1997-06-25 宇部興産株式会社 ジアリールメトキシピペリジン誘導体
FR2673842B1 (fr) * 1991-03-13 1993-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions liquides a base de derives de la piperidine substitues en 1,4.
US5190959A (en) * 1991-08-08 1993-03-02 Kaken Pharmaceutical Co. Ltd. Piperidine compounds which have useful pharmaceutical activity
FR2684298B1 (fr) * 1991-12-03 1994-03-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base de derives de lapiperidine substitues en 1,4.
DE69415319T2 (de) * 1993-06-24 1999-06-10 Albany Molecular Research, Inc., Albany, N.Y. Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
ATE230395T1 (de) 1993-06-25 2003-01-15 Merrell Pharma Inc Neue zwischenprodukte für die herstellung von antihistaminschen 4- diphenylmethyl/diphenylmethoxypiperidin-derivat n
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
CN1067385C (zh) 1994-08-25 2001-06-20 默里尔药物公司 用于治疗变应性疾病的新的取代的哌啶类化合物
WO1996035667A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Hoescht Marion Roussel, Inc. Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6541479B1 (en) 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6689898B2 (en) 1998-07-02 2004-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
ES2231043B2 (es) * 2004-10-29 2005-10-01 Laboratorios Cinfa, S.A. Composicion farmaceutica de ebastina de liberacion inmediata y su proceso de fabricacion.
WO2006080415A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Y's Therapeutics Co., Limited 膀胱障害を治療または予防するための組成物および方法
US20070059371A1 (en) * 2005-06-09 2007-03-15 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate ebastine formulations
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
DE102008000351B4 (de) 2008-02-20 2017-08-10 Aristo Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden Granulats sowie einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung
PT2009157006W (pt) 2008-06-26 2012-10-17 Micro Labs Ltd Processo de preparação de ebastina
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
EP2371817A1 (en) 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
DE202011000756U1 (de) 2011-03-31 2011-10-12 Micro Labs Limited Ebastine, nicht-mikronisierte Ebastinepartikel und pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Ebastine
WO2013062498A1 (en) * 2011-10-13 2013-05-02 Mahmut Bilgic Solid oral formulations comprising ebastine
WO2013081562A1 (en) 2011-10-13 2013-06-06 Mahmut Bilgic Oral formulations comprising ebastine
EP2589376B1 (en) 2011-11-01 2016-09-21 Inopharm Limited Oral disintegrating composition of anti-histamine agents
CN109593058B (zh) * 2019-01-23 2021-09-24 江苏联环药业股份有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2022106923A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound
CN112574097B (zh) * 2020-12-21 2023-01-03 杭州仟源保灵药业有限公司 Ebastine及其富马酸盐的制备方法
CN114014796A (zh) * 2021-11-16 2022-02-08 江苏联环药业股份有限公司 一类依巴斯汀的盐及其制备方法和应用
CN116496205A (zh) * 2022-05-06 2023-07-28 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种卡瑞斯汀的盐及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB688354A (en) * 1950-04-07 1953-03-04 Nopco Chem Co Improvements relating to compounds of the benzhydryl ether type
US2716122A (en) * 1953-10-19 1955-08-23 Nopco Chem Co N-substituted-4-benzhydryl ether-piperidines
GB895309A (en) * 1959-11-18 1962-05-02 Res Lab Dr C Janssen Nv Pyrrolidine and piperidine derivatives
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
BE615410A (da) * 1961-03-22
DE1645968A1 (de) * 1966-05-09 1972-04-06 Aldrich Chem Co Inc Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US3446014A (en) * 1968-01-17 1969-05-27 Struthers Energy Systems Inc Pulverizer
US3679666A (en) * 1969-04-03 1972-07-25 Hoffmann La Roche 4-(4-hydroxypiperidino)-4'-fluorobutyrophenones
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
US4070473A (en) * 1973-01-26 1978-01-24 Ab Ferrosan Piperidino-butyrophenones
FI60559C (fi) * 1975-07-17 1982-02-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
US4216218A (en) * 1979-02-23 1980-08-05 American Hoechst Corporation Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
US4424357A (en) * 1979-02-23 1984-01-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 4-aryloxy-3-phenylpiperidines
FR2450816A1 (fr) * 1979-03-09 1980-10-03 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IE49998B1 (en) * 1979-08-06 1986-01-22 Merrell Dow Pharma 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
EP0077427B1 (fr) * 1981-10-15 1985-05-22 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0432821B2 (da) 1992-06-01
ES8505979A1 (es) 1985-06-16
DK158348C (da) 1990-10-08
ES534436A0 (es) 1985-09-01
DK378784A (da) 1985-02-06
FI81567C (fi) 1990-11-12
GR80031B (en) 1984-12-11
ES534439A0 (es) 1985-09-01
GB8321157D0 (en) 1983-09-07
US4550116A (en) 1985-10-29
EG16936A (en) 1994-02-28
EP0134124A1 (en) 1985-03-13
IL72465A0 (en) 1984-11-30
HUT34446A (en) 1985-03-28
IL72465A (en) 1988-08-31
ES534438A0 (es) 1985-07-01
DE3466982D1 (en) 1987-12-03
ES534437A0 (es) 1985-07-16
ES534435A0 (es) 1985-06-16
MX9203149A (es) 1992-07-01
FI843053A0 (fi) 1984-08-02
ES8505980A1 (es) 1985-07-01
ES8507128A1 (es) 1985-09-01
DK378784D0 (da) 1984-08-03
AU3146584A (en) 1985-02-14
MX156547A (es) 1988-09-06
HU196370B (en) 1988-11-28
MY101017A (en) 1991-06-29
FI81567B (fi) 1990-07-31
NZ209023A (en) 1988-02-29
JPS6094962A (ja) 1985-05-28
PT79028B (en) 1986-08-22
KR910009937B1 (ko) 1991-12-06
FI843053A (fi) 1985-02-06
PH19880A (en) 1986-08-13
ATE30418T1 (de) 1987-11-15
PT79028A (en) 1984-09-01
ES8507127A1 (es) 1985-09-01
ES8506298A1 (es) 1985-07-16
ZA845968B (en) 1985-03-27
EP0134124B1 (en) 1987-10-28
CA1264324A (en) 1990-01-09
DE19875026I2 (de) 2002-01-31
AU565293B2 (en) 1987-09-10
KR850001902A (ko) 1985-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158348B (da) Terapeutisk virksomme n-substituerede 4-oxypiperidinderivater samt farmaceutisk praeparat med indhold heraf
DK174153B1 (da) N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater
EP0604494B1 (en) 5-ht4 receptor antagonists
US4810713A (en) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
DK153709B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanolderivater
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
DK160250B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanon-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US4241071A (en) Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
EP0235463A2 (en) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
AU8327191A (en) N-hydrocarbyl-4-substituted piperidines, their preparation and use as calcium blocking agents
WO1993011107A1 (en) Novel n-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives
JPH0772171B2 (ja) 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
DK175505B1 (da) 1-substituerede 3-(1-[cyan eller carbamoyl]-1,1-diphenylmethyl)piperidin-forbindelser og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme forbundet med ændret motilitet og/eller tonus af glatmuskel.......
DK172787B1 (da) 4-Phenyl-4-(N-phenylamido)-piperidinderivater, optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf sa
KR100707904B1 (ko) 항히스타민 피페리딘 유도체 및 이를 제조하기 위한 중간체
WO1992001686A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US5198451A (en) Heterocyclic carboxylic acids
US4046900A (en) Benzoylpiperidylalkylindoles
DK150477B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(4-(naphthalenyloxy)-1-piperidinyl)-1-phenyl-1-butanonderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
US4002618A (en) 2,2-Diphenyl-5-(4-substituted-piperidino)-3-trans-pentenenitriles
JPH0588222B2 (da)
US4311703A (en) Antidepressant and tranquilizing (α-phenyl-2-tolyl)-azacycloalkenes
US4414219A (en) Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanols and derivatives thereof

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1995 00022, 951204

PUP Patent expired