KR910009937B1 - 피페리딘 유도체 및 그의 제법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 유도체 및 그의 제법
본 발명은 신규하며 치료적으로 유용한 피페리딘 유도체, 그들의 제법 및 그들을 함유하는 제약상 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 피페리딘 유도체는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 약리학상 허용되는 염 예컨대 산 부가염이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 티에닐기 또는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소)원자, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기에 의해 임의로 치환된 페닐기를 나타내며, R2는 수소 또는 할로겐(바람직하게는 불소)원자, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기를 나타내며, R3는 수소 또는 할로겐(바람직하게는 불소)원자, 저급 알킬티오, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기나 C5또는 C6사이클로알킬기 또는 하기 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내며:
Figure kpo00002
(여기서 R4와 R5는 각기 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R6는 사이클로알킬, 하이드록시메틸, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐기를 나타냄), 그리고 W는 카보닐(즉
Figure kpo00003
), 또는 하이드록시메틸렌[즉, -CH(OH)-]기를 나타낸다.
여기서 알킬티오, 알킬 및 알콕시기에 사용된“저급”이란 용어는 탄소원자 6개 이하(바람직하게는 4이하)인 기를 뜻한다. R6및 R3정의중 바람직한 사이클로 알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있다.
R1이 티에닐기 또는 할로겐원자에 의해 임으로 치환된 페닐기를 나타내고, R2가 수소 또는 할로겐원자를 나타내며, R3이 사이클로헥실 또는 저급알킬(바람직하게는 이소프로필 또는 t-부틸)기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체가 특히 중요하다.
R3이 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내는 경우, R4와 R5가 각기 메틸기를 나타내며 R6이 카복시기를 나타내는 화합물이 바람직하다. 상기 할로겐원자는 불소 또는 염소인 것이 바람직하다. 현재 바람직한 화합물은 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘, 4-디페닐메톡시-α-(4-t-부틸페닐)피페리딘부탄올, 4-디-(4-플루오로페닐)메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘, 4-[α-(2-티에닐)-벤질옥시]-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘, 4-디페닐메톡시-α-(4-사이클로헥실페닐)-1-피페리딘부탄올 및 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-이소프로필벤조일)-프로필]-피페리딘이다.
본 발명의 한 특징에 따르면, R3은 R6이 하이드록시메틸 또는 카복시기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내는 화합물을 제외한 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체 즉, 하기 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 유도체는, 하기 일반식(Ⅳ)의 할라이드를 하기 일반식(Ⅴ)의 N-치환-4-하이드록시피페리딘과 반응시키는 것으로 구성된 방법에 의해 제조된다:
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식들에서 R1과 R2및 W는 상기 정의한 바와 같으며; R3′는 수소 또는 할로겐원자, 저급 알킬티오, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기 또는 C5또는 C6의 사이클로알킬기 또는 R4와 R5는 상기 정의한 바와 같으며 R6은 사이클로알킬 또는 저급 알콕시카보닐기를 나타내는 상기 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내며; X는 염소 또는 브롬을 나타낸다.
반응은 바람직하게는 불활성 유기용매 예컨대 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 메틸이소부틸케톤 또는 N,N-디메틸포름아미드중 80-140℃에서 알칼리금속탄산염 또는 중탄산염 같은 산결합제 존재하에 수행된다.
하기 일반식(Ⅳ)의 할라이드 출발물질은 그 자체 공지된 방법에 의해 예컨대 하기 일반식(Ⅵ)의 하이드록시 화합물을 불활성유기 용매중에서 포스포러스 또는 티오닐 클로라이드 또는 브로마이드와 반응시켜 얻는다;
Figure kpo00007
(여기서 R1과 R2는 상기 정의한 바와 같다).
일반식(Ⅴ)의 N-치환-4-하이드록시피페리딘 출발물질은, 4-하이드록시피페리딘을 하기 일반식(Ⅶ)의 할라이드와 톨루엔, 디옥산, 크실렌 또는 메틸이소부틸케톤이나 N,N-디메틸포름아미드 같은 유기용매중 80-140℃에서 알칼리금속탄산염 또는 중탄산염 같은 산 결합제 존재하에 축합시켜 제조하는 것이 바람직하다;
Figure kpo00008
(여기서 W, R3′및 X는 상기 정의한 바와 같다).
R3이 일반식(Ⅱ)의 기(여기서 R6은 하이드록시메틸 또는 카복시기임)를 나타내는 화합물을 제외한 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체(즉 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 유도체)는 또한 본 발명의 또다른 특징에 따라, 하기 일반식(Ⅷ)의 페닐메톡시-피페리딘 유도체를 일반식(Ⅶ)의 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
(여기서 R1과 R2는 상기 정의한 바와 같다).
반응은 바람직하게는 톨루엔, 디옥산, 크실렌, 메틸이소부틸 케톤 또는 N,N-디메틸포름아미드 같은 유기용매중에서 80-140℃, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염 같은 산 결합제 존재하에 수행된다.
일반식(Ⅷ)의 페닐메톡시-피페리딘 유도체 출발물질은, 일반식(Ⅳ)의 할라이드를 1-에톡시카보닐-4-하이드록시피페리딘과 앞서 일반식(Ⅳ)와 (Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체를 제조시 언급했던 것과 같은 조건하에서 축합시킨 다음, 그 결과 생성된 하기 일반식(Ⅸ)의 중간체를 유기용매 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올중 용매의 비점에서 수산화나트륨 또는 칼륨으로 가수분해시켜 제조할 수 있다;
Figure kpo00010
(여기서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다)
R1, R2및 W가 상기한 바와 같으며, R3은 R6이 카복시기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 기인 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체 즉 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물은 하기 일반식(XI)의 상응하는 알킬에스테르를 가수분해시켜, 예컨대, 메탄올, 에탄올같은 불활성유기용매나 물중, 20℃-용매의 비점에서 수산화나트륨 또는 칼륨이나 염산 또는 황산과 반응시켜 제조한다;
Figure kpo00011
Figure kpo00012
상기식들에서 R1, R2, R4, R5및 W는 상기 정의한 바와 같으며, R7은 저급 알킬기이다.
일반식(XI)의 출발물질은, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 R3′가 하기 일반식(XII)의 기를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기식에서 R4, R5및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, R1및 R2가 상기 정의한 바와 같으며 R3이 일반식(Ⅱ)의 기(여기서 R6은 하이드록시메틸기임)를 나타내며 W가 카보닐기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체, 즉, 하기 일반식(XIII)의 피페리딘 유도체는, 카보닐기가 에틸렌케탈로서 보호된 일반식(XIV)의 상응하는 화합물의 카복시 또는 알콕시카보닐기를 하이드록시메틸기로 환원시킨 다음, 결과 생성된 하기 일반식(XV)의 하이드록시메틸 유도체를 산 가수분해시켜 일반식(XIII)의 피페리딘 유도체를 생성시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기식들에서 R1, R2, R4, R5는 상기 정의한 바와 같으며, R8은 수소원자 또는 알킬기 바람직하게는 저급 알킬기를 나타낸다.
일반식(XIV)인 화합물의 카복시 또는 알콕시카보닐기의 환원은 바람직하게는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 불활성 유기용매중 20-80℃에서 디보란 또는 수소화리튬 알루미늄에 의해 수행된다.
일반식(XV)인 화합물의 산 가수분해는 바람직하게는 물, 메탄올 또는 에탄올중, 20℃-용매의 비점에서 염산 또는 황산에 의해 수행된다.
동일한 산 가수분해법이, R3이 수소 또는 할로겐원자, 저급 알킬티오, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기 또는 C5또는 C6사이클로알킬기를 나타내며, W가 카보닐기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉 하기 일반식(XVI)의 피페리딘 유도체를 제조하는데 사용될 수 있다:
Figure kpo00017
상기식에서 R1과 R2는 상기한 바와 같으며 R3″는 수소 또는 할로겐원자, 저급 알킬티오, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기 또는 C5또는 C6사이클로알킬기를 나타낸다.
이 경우 산 가수분해는 일반식(XV)의 화합물에서와 동일한 조건하에 상응하는 하기 일반식(XVII)의 디옥솔란 유도체를 출발물질로 하여 수행한다.
Figure kpo00018
(여기서 R1, R2및 R3″은 상기 정의한 바와 같다.)
R1과 R2가 상기 정의한 바와 같으며, R3은 R6이 하이드록시메틸기를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 기이며, W가 하이드록시메틸렌기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체는, 하기 일반식(XVIII)의 상응하는 화합물의 카복시 또는 알콕시 카보닐기를 하이드록시메틸기로 환원시켜 제조한다:
Figure kpo00019
(여기서 각종 부호의 정의는 상기한 바와 같다.)
일반식(Ⅰ)의 동일한 피페리딘 유도체는, 또한 하기 일반식(XIX)의 화합물의 카복시 또는 알콕시카보닐기 및 카보닐기를 환원시켜 제조할 수도 있다:
Figure kpo00020
(여기서 R1,R2,R4,R5및 R8은 상기 정의한 바와 같다.)
이 경우 카보닐과 -COOR8기가 동시에 각각 하이드록시메틸렌과 하이드록시메틸로 환원된다.
일반식(XVIII) 또는 (XIX)의 출발물질의 환원은, 앞서 일반식(XIV)의 화합물 환원시 언급했던 것과 동일한 방법 및 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
R1, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같으며 W가 하이드록시메틸렌기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체는, 본 발명의 또다른 특징에 따라, W가 카보닐기인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물의 카보닐기를 하이드록시메틸렌기로 환원시켜 제조한다. 환원은 메탄올, 에탄올 같은 불활성유기 용매중, 20℃-용매의 비점 온도에서 붕수소나트륨을 사용하여 유리하게 수행된다.
일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체는, 그 자체 공지된 방법에 의해 예컨대 염기화합물을 적당한 용매 예컨대 알콜, 에테르 또는 염화히드로카본 중에서 산과 반응시켜 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적당한 산부가염은 무기산으로부터 유도된 예컨대 염산 염 및 황산염과 유기산으로부터 유도된 예컨대 후말산염, 초산염, 석신산염 및 구연산염이다.
R3이 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내며 여기서 R6이 카복시기인 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체는, 또한 알칼리 또는 알칼리토금속과 약리학상 허용되는 염을 형성할 수 있으며, 이 염은 일반식(Ⅰ)의 산유도체를 물, 메탄올 또는 에탄올을 용매로 사용하여 20-80℃에서 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 수산화물과 반응시켜 제조한다.
일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체는, 역가 높은 선택적인 히스타민 H1-수용기 차단활성과 칼슘길항제 활성을 가지고 있으며, 각종 호흡기, 알레르기 및 심장혈관 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
따라서 이들 화합물은 시험관내 및 생체내에서 기관지 및 혈관 평활근을 이완하며 노르아드레날린, 칼륨이온 및 기타 각종 길항약제의 수축작용을 억제한다. 이들 화합물은 또한 히스타민, 아세틸콜린 및 염화바륨에 대한 위장관 및 기관계 약제의 반응을 억제하며, 기니아픽에 1mg/동물체중 kg이하를 경구투여시 히스타민 에어로졸에 의해 유발된 기관지수축을 차단한다. 이들은 또한 쥐에서 항아나필락시 활성을 가지며 각종 아나필락시 중개물(히스타민, 5-하드록시트립토판, 브라디키닌, LCD4등)에 대한 피부병변을 억제하며 감작된 기니아픽에서 슐츠-데일(Schultz-Dale)반응을 길항한다.
대부분의 시험에서 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체는 양적으로 보다 신나리진 및 테르페나딘보다 더 역가가 높으며 더 긴장용 시간을 가지며 경구 및 비경구 투여시 활성을 가진다. 진정작용 및 CNS에 대한 기타 작용은 없으며 화합물은 내약성이 우수하며 생쥐에서 경구투여시 급성 LD50치가 1g/동물체중 kg이상이었다.
일반식(1)의 대표적인 하기 화합물들에 대해 실험을 수행하였으며 이것의 약리활성을 신나라진 즉 N′-벤즈히드릴-N4-신나밀피페라진 및 테르페나딘 즉, α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-4-(하이드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올로 알려진 약제들과 비교했다: 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘(화합물 1), 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-이소프로필벤조일)프로필]-피페리딘(화합물 2), 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-에틸벤조일)프로필]-피페리딘(화합물 3), 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-사이클로프로필메틸벤조일)프로필]-피페리딘(화합물 4), 4-[α-(2-티에닐)벤질옥시]-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘(화합물 5), 4-디페닐메톡시-α-(4-사이클로헥실페닐)-1-피페리딘부탄올(화합물 6), 4-디(4-플루오로페닐)메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘(화합물 7) 및, 4-디페닐메톡시-α-(4-t-부틸페닐)-1-피페리딘부탄올(화합물 8).
통상 사용되는 시험동물을 사용하여 실험을 수행하여 하기와 같이 평가했다.
[A. 쥐 후사분체 제조]
고 -K+(80mM)크렙스 용액을 일정비율로 주입하여 쥐의 후사분체(後四分體)반응을 자극했다. 시험 화합물(10-7M)을 20분간 주입한 후 화합물이 들어있지 않은 크렙스액을 40분간 더 주입했다. 화합물에 의해 나타난 억제 최대율 및 정상적인 크렙스 용액을 주입한 1시간 후 반응회복율을 결과로 나타냈다.
[B. 마취한 쥐에서의 항 히스타민 활성]
시험화합물을 펜토발비톤으로 마취한 쥐에 0.3mg/kg 정맥내 투여하였으며 그 결과 히스타민에 대하여 안정하고 아최대의 혈관확장반응을 나타냈으며 그 결과를 히스타민 반응에 대한 억제율로 계산하였다. +=10-25%, ++=25-50% 및 +++=50-75%, ++++=75-100% 억제.
[C. 히스타민 에어로솔]
시험화합물 0.3mg/kg을 경구투여한 1시간후 히스타민을 5분간 분무하였을 때 공격으로부터 보호된 기니아픽의 수(5개군중)를 기록하여 하기와 같이 나타냈다:-=10-25%, ++=25-50%, +++=50% 이상 보호
[D. 아드레날린 치사량에 대한 보호]
10마리 숫컷 스위치 생쥐(25±3g)군에 카복시메틸 셀룰로오즈에 현탁시킨 화합물(100mg/kg)을 미리 경구투여한 후 1시간 뒤 아드레날린 2mg/kg을 정맥내 주사했다. 15분후 생존한 동물수를 기록하고 퍼센트로 나타냈다.
[E. 급성독성]
급성독성은 1% 카복시메틸 셀룰로오즈에 현탁시킨 시험화합물을 30, 100, 300 및 1000mg/kg 경구투여한 3마리 생쥐로 된 군에 대해 평가했다. 48시간후 치사된 수를 기록하고 LD50치를 LD50투여량 범위로 나타냈다.
실험 결과를 하기표에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00021
상기 표 1에 요약된 실험 결과로 알 수 있듯이, 쥐 후사분체에 시험관내 실험시 일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체는 테르페나딘 및 신나리진보다 훨씬 지속적인 항 혈관 수축활성을 나타냈다. 특히 화합물 1,5,4,3 및 7을 지적할 수 있다. 화합물 1은 쥐에 정맥내 투여시 및 기니아픽에서 히스타민에어로솔에 대해 경구투여시 모두에서 아주 강력한 H1-히스타민 수용기 길항제 특성과 함께 항-혈관 수축성을 나타내며 생쥐에서 비교적 낮은 경구독성을 나타낸다. 항콜린작용 진정작용 및 기타 CNS 부작용은 고투여량에서 조차 이들 신규 피페리딘 유도체에서 명백히 나타나지 않았다.
일반적으로 이들 신규 피페리딘 유도체는 알레르기 반응중 예컨대 비만세포로부터 방출된 화학중개자에 대한 말단 장기의 반응 및/또는 화학적 중개자의 유리를 억제하는 화합물 및 비진정성 항히스타민제의 사용이 필요한 알레르기, 비염, 천식등에 사용된다. 한편 이들의 강력한 혈관 활성 때문에 신규한 피페리딘 유도체는 뇌 또는 말초혈관부전증 및 몇몇 경우 편두통 및 현기증등에 사용될 수도 있다.
일반식(Ⅰ)의 피페리딘 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염중 적어도 하나로 된 활성성분과 제약상 허용되는 담체 또는 희석제로 구성된 제약상 조성물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 조성물은 바람직하게는 경구, 직장 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 만들어질 수 있다.
활성화합물 또는 화합물들 또는 그의 염과 혼합되어 본 발명의 조성물을 생성하는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제는 그 자체로 공지되어 있으며 실지 사용되는 부형제는 조성물의 투여방법에 따라 달라진다.
본 발명의 조성물은 경구투여하는 것이 바람직하다. 이 경우 경구투여용 조성물에는 정제, 캅셀제, 로젠지 또는 비등과립제나 엘릭실, 시럽, 현탁제 같은 액체 형태가 있으며 이들 모두 본 발명의 화합물을 하나이상 함유하며; 이런 제제는 이 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
조성물 제조시 사용될 수 있는 희석제에는 활성 성분과 양립할 수 있는 액체 및 고체희석제가 포함되며 소망에 따라 착색제나 방향제도 함께 투여할 수 있다. 정제나 캅셀제는 활성성분을 1-100mg 바람직하게는 5-50mg 함유하거나 그의 제약상 허용되는 염을 등량 함유할 수 있다. 화합물은 또한 이 분야에 공지된 적당한 천연 또는 합성 중합체로 피복된 펠렛중에 혼입시켜서 서방성을 나타내게 할 수 있으며 또는 중합체와 합하여 정제 형태로 만들어 동일한 특성을 나타내게 할 수 있다.
경구용에 적합한 액체조성물은 액제나 현탁제 형태일 수 있다. 용액은 피페리딘 유도체의 산부가염과 예컨대 시럽을 생성시키는 서당 또는 솔비톨과의 수용액일 수 있다. 현탁제는 불용성 또는 미소캅셀형인 본 발명의 활성화합물과 물과 같은 제약상 허용되는 액체매제 및 현탁제 또는 방향제로 구성될 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 피페리딘 유도체의 가용성 산부가염으로부터 제조될 수 있으며 이들은 동결건조하거나 하지않을 수 있으며, 물이나 적당한 주사용 유체에 용해시킬 수 있다.
인간 치료시 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여량은 바라는 효과 및 치료 기간에 따라 달라지며; 성인 투여량은 보통 1일 2-75mg이다. 일반적으로, 투여량은 치료받는 환자의 나이, 체중들을 고려하여 의사들이 결정하게 된다.
하기 실시예는 본 발명의 피페리딘 유도체의 제법을 나타낸 것이다.
[실시예 1]
(a) 4-하이드록시피페리딘(40.4g,0.4몰) p-t-부틸-w-클로로부티로페논(105g,0.44몰), 중탄산나트륨(67.2g,0.8몰)과 요드화칼륨 결정의 메틸이소부틸케톤(1ℓ)중 혼합물을 24시간 환류하에 비등시켰다. 냉각후, 반응혼합물을 물로 세척하여 건조하고(Na2SO4), 용매를 진공제거했다. 잔사를 아세톤과 에탄올 혼합물중에서 후말산 화학양론적 양으로 염화하여 융점 163-165℃인 1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-4-하이드록시피페리딘 후말레이트(148g)을 얻었다. 이 화합물을 유리 염기로 전환시켜 1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-4-하이드록시피페리딘을 얻고 이것을 디에틸에테르와 석유 에테르(비점 50-70℃)의 혼합물로부터 재결정하여 융점 63-65℃인 생성물 102g을 얻었다.(수율 84%)
(b) 1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-하이드록시피페리딘(60.68g:0.2몰)과 탄산나트륨(42.4g:0.4몰)의 메틸이소부틸케톤중 혼합물을 비점까지 가열한 후 1.5시간에 걸쳐 메틸이소부틸케톤(75ml)중 디페닐메틸브로마이드(49.42g:0.2몰) 용액을 서서히 첨가했다. 결과 생성된 혼합물을 환류하에 12시간 더 비등시키고 또다른 메틸이소부틸케톤(50ml)중 디페닐메틸브로마이드(24.7g:0.1몰)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 12시간 더 비등시켰다. 디페닐메틸브로마이드 용액 동일량을 더 첨가한 후 12시간 더 환류하고 반응혼합물을 냉각하고 물로 세척하고 건조하고(Na2SO4), 용매를 진공제거했다.
잔류 오일을 에탄올중에서 화학 양론적약의 후말산으로 처리하고 1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘후말레이트를 결정화했다. 에탄올로부터 재결정하여 순수한 화합물을 얻었다.(88g:수율 75%), 융점 197-198℃, 출발물질로서 일반식(Ⅳ)와 (Ⅴ)의 적당한 화합물을 사용하여 상기 (b)와 유사한 방법으로 하기 화합물을 얻었다: 4-디페닐메톡시-α-(4-t-부틸페닐)피페리딘-부탄올 융점 129-131℃, 4-(α-페닐-4-클로로벤질옥시)-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 202-204℃(d) 4-디-(4-플루오로페닐)메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 214-216℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-이소프로필벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 155-157℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-에틸벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 145-147℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-플루오로벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 159-161℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-사이클로헥실벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 184-186℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-벤조일프로필)-1-피페리딘-부탄올]후말레이트, 융점 171-173℃(d); 비스[4-(α-페닐-4-클로로벤질옥시)-α-(4-t-부틸페닐)-1-피페리딘-부탄올]후말레이트, 융점 185-187℃; 비스[4-(디(4-플루오로페닐)메톡시)-α-(4-t-부틸페닐)-1-피페리딘-부탄올]후말레이트, 융점 201-203℃(d); 비스[4-디페닐메톡시-α-(4-이소프로필페닐)-1-피페리딘-부탄올]후말레이트, 융점 169-171℃; 4-디페닐메톡시-α-(4-사이클로헥실페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 106-108℃; 4-디페닐메톡시-α-페닐-1-피페리딘 부탄올, 융점 105-107℃; 4-디페닐메톡시-α-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 91-93℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-브로모벤조일)프로필]-피페리딘, 융점 96-98℃; 4-디페닐메톡시-α-(4-브로모페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 109-111℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-사이클로프로필 메틸벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 127-129℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-메톡시벤조일)프로필]-피페리딘, 융점 80-82℃; 4-디페닐메톡시-α-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 93-95℃; 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-이소프로필티오벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 151-153℃; 4-디-(4-메톡시페닐)메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 184-186℃; 4-[α-(3-메틸페닐)-2-메틸벤질옥시]-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 189-191℃; 4-[α-(2-티에닐)벤질옥시]-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘 후말레이트, 융점 179-181℃(d); 4-디-(4-메톡시페닐)메톡시-α-(4-t-부틸페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 118-120℃; 및 4-[α-(3-메틸페닐)-2-메틸벤질옥시-α-(4-t-부틸-페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 108-111℃.
[실시예 2]
(a) 1-에톡시카보닐-4-디페닐메톡시-피페리딘(60g:0.176몰), 85% 수산화칼륨(116g:1.76몰)의 이소프로판올(600ml)중 용액을 6시간 동안 환류하에 비등시켰다. 냉각 후 농 염산을 pH 2가 될 때까지 첨가하고 용매를 진공 제거했다. 결과 생성된 잔사를 소량의 물에 용해하고 디에틸에테르로 세척하고 수용액을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 만든 다음 염화메틸렌으로 추출했다. 유기 용액을 건조하고(Na2SO4), 용매를 진공제거하고 잔류 오일을 에탄올성 염화수소 용액으로 처리했다. 4-디페닐메톡시-피페리딘 염산염(38g, 수율 71%)을 얻었다.
(b) 4-디페닐메톡시-피페리딘(44.5g:0.166몰), p-t-부틸-w-클로로부티로페논(46g:0.195몰)과 탄산나트륨(20.6g,0.195몰)의 메틸이소부틸 케톤(500ml)중 혼합물을 환류하에 48시간 비등시켰다. 냉각후 반응 혼합물을 물로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 용매를 진공 제거하여 오일을 얻은 후 에탄올에 용해하고 화학양론적 양의 후말적으로 염화했다. 에탄올로부터 재결정한 후 융점 197-198℃인 순수한 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]피페리딘 후말레이트(75g:수율 77%)을 얻었다.
출발물질로서 일반식 (Ⅷ) 및 (Ⅶ)의 적당한 화합물을 사용하여 상기 (b)에서와 유사한 방식으로 하기 화합물들을 제조했다.
4-디페닐메톡시-α-(4-사이클로헥실페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 106-108℃; 4-디페닐메톡시-α-페닐-1-피페리딘 부탄올, 융점 105-107℃; 4-디페닐메톡시-α-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 93-95℃; 4-디페닐메톡시-α-(4-브로모페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 109-111℃; 4-디페닐메톡시-α-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 91-93℃; 비스[4-디페닐메톡시-α-(4-이소프로필페닐)-1-피페리딘-부탄올]후말레이트, 융점 169-171℃; 비스[4-(디(4-플루오로페닐)메톡시)-α-(4-t-부틸페닐)-1-피페리딘-부탄올]후말레이트, 융점 201-203℃(d); 비스[4-(α-페닐-4-클로로벤질옥시)-α-(4-t-부틸페닐)-1-피페리딘-부탄올]후말레이트, 융점 185-187℃; 4-디-(4-메톡시페닐)메톡시-α-(4-t-부틸페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 118-120℃; 4-[α-(3-메틸페닐)-2-메틸벤질옥시-α-(4-t-부틸-페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 108-110℃ 및 4-디페닐메톡시-α(4-에틸페닐)-1-피페리딘 부탄올, 융점 103-105℃.
[실시예 4]
실시예 2에서와 같이 제조한 4-디페닐메톡시-1-[3-[2-(4-t-부틸페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필)피페리딘(10.3g:0.02몰)의 2N 염산 수용액(500ml) 및 에탄올(50ml)중 용액을 실온에서 24시간 교반한 후 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 에탄올을 진공 제거하고 불용성 고체를 여과하여 수거한 다음 건조하여 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘(8.2g:87.3%)을 얻었으며 이것을 디에틸에테르로부터 재결정한 후의 융점은 84-86℃였다.
출발물질로서 4-디(4-플루오로페닐)메톡시-1-[3-[2-(4-t-부틸페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필]피페리딘(후말레이트의 융점은 227-229℃(d)]을 사용하여 유사한 방법으로 4-디(4-플루오로페닐)메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘, (후말레이트의 융점 214-216℃)을 얻었다.
[실시예 5]
a) 에틸 4-[4-(4-하이드록시피페리드-1-일)부티로일]-α,α-디메틸페닐아세테이트(18g:0.05몰)와 탄산나트륨(10.6g:0.1몰)의 메틸이소부틸케톤(100ml)중 혼합물에 디페닐메틸브로마이드(12g:0.05몰)의 메틸이소부틸케톤(50ml)중 용액을 서서히 첨가하고 결과 생성된 혼합물을 환류하에 12시간 비등시켰다. 이어 또다른 디페닐메틸브로마이드(6g:0.025몰)의 메틸이소부틸케톤(15ml)중 용액을 더 첨가하고 혼합물을 환류하에 24시간 비등시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고 물로 세척하고 용매를 진공 제거하고 잔사를 에탄올중에서 화학양론적 양의 후말산으로 처리했다. 얻어진 고체를 메틸에틸케톤과 에탄올로부터 재결정하여 168-170℃에서 용융하는 에틸 4-[4-(4-디페닐메톡시피페리드-1-일)부티로일]α,α-디페닐아세테이트 후말레이트(5.6g:수율 17.4%)를 얻었다.
b) 에틸 4-[4-(4-하이드록시피페리드-1-일)부티로일]-α,α-디메틸페닐아세테이트(5.4g:0.0102몰), 1N 수산화나트륨 수용액(15ml) 및 에탄올(15ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에 비등한 후, 에탄올을 진공 제거하고 결과생성된 수용액을 물로 희석하고 1N 염산수용액으로 중화했다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 무수 에탄올로 처리한 후 불용성 염화나트륨을 여과하여 제거했다. 용액을 증발 건조하고 염화나트륨을 제거하는 이런 처리를 반복하여 오일 3g을 얻고 이를 디이소프로필에테르로 처리하여 고체화했다. 4-[4-(4-디페닐메톡시피페리드-1-일)부티로일]α,α-디메틸페닐초산을 얻었다.
[실시예 6]
실시예 5-a에서 언급한 대로 제조한 에틸 4-[4-(4-디페닐메톡시피페리드-1-일)부티로일]α,α-디메틸페닐아세테이트(5.2g:0.01몰)의 무수 디에틸에테르(15ml)중 용액을 수소화리튬 알루미늄(1.52g:0.04몰)의 무수 디에틸에테르(60ml)중 현탁액에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 환류하에 1시간 비등시킨 후, 냉각하고, 물(1.5ml), 4N 수산화나트륨 수용액(1.5ml) 및 물(4.5ml)을 연속해서 첨가했다. 백색 침전을 여과한 후 유기 용액을 건조하고(Na2SO4) 용매를 진공 제거했다. 얻어진 잔사를 아세톤에 용해시킨 다음 실리카겔 60-Merck, Darmstadt을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제했다. 이렇게 하여 융점 122-124℃인 순수한 4-디페닐메톡시-α-[4-(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)-페닐]-1-피페리딘 부탄올(수율 52.4%)를 얻었다.
[실시예 7]
4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘 750mg의 용액을 각각 함유하는 1000병(150ml 용량)을 하기와 같이 제조했다:
Figure kpo00022
[과정]
나트륨 메틸(및 프로필) P-하이드록시 벤조에이트 및 나트륨 사카린의 탈광수 30ℓ중 용액에 젖산 및 수소화 피마자유-에틸렌 옥사이드의 글리세린 수용액을 첨가했다. 교반후 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘을 첨가하고 완전 용해되도록 균질화했다. 그런다음 방향제를 맹렬히 교반하면서 용액중에 혼합시킨 다음 혼합물에 탈광수를 첨가하여 최종 용량이 되게 했다.
결과 생성된 용액을 적당한 충전기를 사용하여 150ml 병에 충전시켰다.
[실시예 8]
4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘 50mg을 각각 함유하는 50000 캅셀을 하기 배합에 따라 제조했다:
Figure kpo00023
[과정]
4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘 , 라우릴 황산나트륨, 유당과 풀루로닉 F-68을 함께 혼합하여 0.6mm 구경 스크린을 통과시켰다. 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 혼합물을 적당한 크기의 젤라틴 캅셀에 충전시켰다.
[실시예 9]
4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘을 각기 25mg을 함유하는 정제 100,000정을 하기 배합에 따라 제조했다:
Figure kpo00024
[과정]
모든 분말을 0.6mm 구경 스크린을 통과시킨 후 이들을 적당한 혼합기내에서 30분간 혼합하고 6mm 디스크와 플랫 베벨펀치를 사용하여 145mg 정제로 타정했다. 정제의 붕해시간은 약 60초였다.
[실시예 10]
4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]-피페리딘을 각기 80mg 함유하는 좌제 10000개를 하기와 같이 제조했다:
Figure kpo00025
[과정]
테오브로마 오일을 녹인 후 거기에 활성화합물을 현탁시켰다. 이어 혼합물을 적당한 좌제주형에 부어 2.0g의 좌제를 만들었다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅳ)의 할라이드를 하기 일반식(Ⅴ)의 N-치환-4-하이드록시피페리딘과 반응시키고 임의로 약리학상 허용되는 산과 반응시켜 생성물을 염으로 전환시키는 것으로 구성되는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 피페리딘 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식에서 R1은 티에닐기 또는 할로겐(바람직하게는 불소 또는 염소)원자, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기에 의해 임의로 치환된 페닐기를 나타내며, R2는 수소 또는 할로겐(바람직하게는 불소)원자, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기를 나타내며, R3는 수소 또는 할로겐(바람직하게는 불소)원자, 저급 알킬티오, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기나 C5또는 C6사이클로알킬기 또는 하기 일반식(Ⅱ)의 기를 나타내며:
    Figure kpo00029
    (여기서 R4와 R5는 각기 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R는 사이클로알킬, 하이드록시메틸, 카복시 또는 저급 알콕시카보닐기를 나타낸다) W는 카보닐(즉
    Figure kpo00030
    ), 또는 하이드록시메틸렌[즉, -CH(OH)-]기를 나타내며, X는 Cl 또는 R3′는 수소 또는 할로겐원자나 저급 알킬티오, 저급 알콕시 또는 저급 알킬기 또는 5 또는 6고리 탄소의 사이클로알킬기 또는 R4와 R5가 상기한 바와 같으며 R6가 사이클로알킬 또는 저급 알콕시카보닐기를 나타내는 상기 일반식(Ⅱ)의 기를 나타낸다.
  2. 하기 일반식(XIV)인 화합물의 카복시 또는 알콕시 카보닐기를 환원시킨 다음 보호 케탈기를 산 가수분해에 의해 제거하고 임의로 약리학상 허용되는 산과 반응시켜서 생성물을 염으로 전환시키는 것으로 구성된, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기식들에서 R1과 R2는 제1항에 정의된 바와 같으며, W는 카보닐기이며, R3는 R4와 R5가 제1항에 정의된 바와 같으며 R6가 하이드록시 메틸인 제1항에 주어진 일반식(Ⅱ)의 기이며; R8는 수소 또는 알킬기이다.
  3. 하기 일반식(XVII)인 화합물의 케탈기를 산 가수분해하여 제거하고 임의로 약리학상 허용되는 산과 반응시켜 생성물을 염으로 전환시키는 것으로 구성된, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조방법:
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식들에서 R1과 R2는 제1항에 정의된 바와 같으며, W는 카보닐기이며, R3는 수소, 또는 할로겐, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 알킬기 또는 C5또는 C6사이클로 알킬기인 R3″기이다.
  4. 하기 일반식(XVIII)인 화합물의 카복시 또는 알콕시 카보닐기를 환원시키고 임의로 약리학상 허용되는 산과 반응시켜 생성물을 염으로 전환시키는 것으로 구성된, 하기 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    상기식들에서 R1과 R2는 제1항에 정의된 바와 같으며, W는 하이드록시 메틸렌기이며, R3는 R4와 R5가 제1항에 정의된 바와 같으며 R6가 하이드록시 메틸인 제1항에 주어진 일반식(Ⅱ)의 기이며; R8는 수소 또는 알킬기이다.
  5. 제1항에 있어서, 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]피페리딘 또는 4-[4-(4-메톡시피페리드-1-일)부티로일]-α,α-디메틸페닐아세테이트 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  6. 하기 일반식(Ⅷ)의 페닐메톡시피페리딘을 하기 일반식(Ⅶ)의 할라이드와 반응시킨 다음, R6가 COOH인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 원할 경우, 우선 상기에 의해 R6가 알콕시 카보닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한 다음 알콕시 카보닐기를 가수분해시키고, 임의로 약리학상 허용되는 산과 반응시켜 생성물을 염으로 전환시키는 것으로 구성되는, 제1항에 정의된 바와 같은 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00037
    Figure kpo00038
    상기식들에서 R1, R2, X, W 및 R3′는 제1항에 정의된 바와 같음.
  7. 하기 일반식(XIX)인 화합물의 카보닐기와 카복시 또는 알콕시 카보닐기를 환원시키고 임의로 약리학상 허용되는 산과 반응시켜 생성물을 염으로 전환시키는 것으로 구성된, 제4항에 정의된 바와 같은 하기 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법:
    Figure kpo00039
  8. 제6항에 있어서, 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]피페리딘 또는 4-[4-(4-디페닐메톡시피페리드-1-일)부티로일]-α,α-디메틸페닐아세트산 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]피페리딘 또는 4-[4-(4-디페닐메톡시피페리드-1-일)부티로일]-α,α-디메틸페닐아세트산 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  10. 제3항에 있어서, 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]피페리딘 또는 4-[4-(4-디페닐메톡시피페리드-1-일)부티로일]-α,α-디메틸페닐아세트산 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  11. 제4항에 있어서, 4-디페닐메톡시-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]피페리딘 또는 4-[4-(4-디페닐메톡시피페리드-1-일)부티로일]-α,α-디메틸페닐아세트산 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 4-디페닐메톡시-1-[3-(4-t-부틸벤조일)프로필]피페리딘 또는 4-[4-(4-디페닐메톡시피페리드-1-일)부티로일]-α,α-디메틸페닐아세트산 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
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