HU196370B - Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU196370B
HU196370B HU842961A HU296184A HU196370B HU 196370 B HU196370 B HU 196370B HU 842961 A HU842961 A HU 842961A HU 296184 A HU296184 A HU 296184A HU 196370 B HU196370 B HU 196370B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
piperidine
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU842961A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34446A (en
Inventor
Jose M Soto
Armando V Noverola
Jacinto M Mauri
Robert G Spickett
Original Assignee
Fordonal Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10546879&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU196370(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fordonal Sa filed Critical Fordonal Sa
Publication of HUT34446A publication Critical patent/HUT34446A/hu
Publication of HU196370B publication Critical patent/HU196370B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás terápiásán használható új piperidin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A lalálmány szerint nz (I) állalános képlet íi pipcrklinszármazékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, így savaddiciós sóikat állítjuk elő; a képletben
R' tionilcsoport vagy adott esetben halogén-, előnyösen fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R2 hidrogénatom, halogén-, előnyösen fluoratom, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ;
R3 hidrogénatom, halogén-, előnyösen fluoratom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R® 3-6 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-metil-, karboxi- vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
O
II
W karbonilcsoport (—C—) vagy hidroxi-metilén-csoport (-CH(OH)-J.
Az R® szimbólummal definiált cikloalkil-csoport előnyösen például eiklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport.
Kiváltképpen fontosán azok az (1) általános képletű piperidin-származékok, amelyek képletében R1 tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, R2 hidrogén- vagy halogénatom, R3 ciklohexil- vagy 1—4 szénatomos ajkil-, előnyösen izopropil- vagy terc-butil-csoport. Ha R3 jelentése egy (II) általános képletű csoport, akkor előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 mindegyike metilcsoport és Re karboxiesoport. Az említett halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom.
Elsősorban előnyös vegyületek a
4-difenÍl-metoxi-l-(3-(4-tcrc-butil-bcnzoil)-propil]-piperidin,
4-difenil-metoxi-a-(4-terc-butiI-fenil)-l-piperidin-butanol,
4-di(4-fluor-feníl)-metoxi-1 -(3-(4-terc-butil-benzoil)-propilj-pipcridin,
4-[a-(2-tienil)-benzil-oxí]-l-(3-(4-terc-butiI-benzoiI)-propi l-piperidin,
4-difenil-metoxi-a-(4~ciklohexil-fenil)-l-piperidin-butanol és
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-izopropil-benzoil)-propil-piperidin.
A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja szerint az (I) általános képletű piperidin-származékokat, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban R6 hidroxi-metil- vagy karboxiesoport, tehát a (III) általános képletű pipcridin-szárpiazékokat - a képletben R’, R2 és W az (1) általános képlet szerinti jclcntésűek és R3' hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomot tartalmazó ciklo2 alkil-csoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4 és R® a fenti jelentésűek és RB 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy 2-5 szénatomos a!koxi-knrbonil-csoport — úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű halogenidet - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek és X klór- vagy brómatom - egy (V) általános képletű N-szubsztituált 4-hidroxi-piperidinnel — a képletben W és R3' a fenti jelentésűek — reagáltatunk.
A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például toluolban, xilolban, dioxánban, metil-izobutil-ketonban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, 80-140 °C hőmérsékleten és savelvonó szer, fgy egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük.
A (IV) általános képletű kiindulási halogenidek önmagukban ismert módon eloállíthatók, például úgy, hogy egy (VI) általános képletű hidroxivegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti - közömbös szerves oldószerben egy foszfor- vagy tionil-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk.
Az (V) általános kcpletű N-szubsztituált-4-hidroxi-piperidin kiindulási anyagokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy 4-hidroxi-piperidint egy (VII) általános képletű halogeniddel - a képletben W, R3' és X a fenti jelentésűek - szerves oldószerben, így toluolban, dioxánban, xilolban, metil-izobutil-ketonban vagy N,N-dimetil-formamidban, 80—140 °C hőmérsékleten, savelvonó szer, így alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében kondenzálunk.
A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja szerint az (I) általános képletű piperidin-származékokat, kivéve azokat a vegyületeket, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban R® hidroxi-metil- vagy karboxiesoportot jelent, vagyis a (II!) általános képletű piperidin-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű fenil-metoxi-piperidin-származékot a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek — egy (VIÍ) általános képletű halogeniddel reagáltatunk.
A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban, xilolban, metil-izobutil-ketonban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, 80—140 °C hőmérsékleten, savelvonó szer, így alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük.
A (VIII) általános képletű fenil-metoxi-piperidinszármazék kiindulási anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV) általános képletű halogenidet kondenzálunk l-ctoxi-karbonil-4-hidroxi-piperidinnel a2 (1) általános képletű piperidin-származékoknak a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójára leírtakkal azonos reakciókörülmények között, és az így kapott (IX) általános képletű köztiterméket - a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek — szerves oldószerben, például etanolban vagy izopropanolban, az oldószer forrást hőmérsékletén nátrium· vagy kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárás egy következő kiviteli módja szerint az (I) általános képletű piperidífi származékokat, amelyek képletében R1, R2 és W a fenti jelentésűek és R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban R® karboxiesoport, vagyis a (X) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, R2, R4, R5 és W a fenti jelentésűek — a megfelelő (IX) általán·:>s képletű alkilészterekből — a képletben R7 1—4 szénatomos
196 370 hidrolízissel állítjuk elő, például úgy, hogy az aíkilésztereket közömbös szerves Idószerben, így metanolban vagy etanolban vagy vízben, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, sósavval vagy kénsavvaj reagáltatjuk.
A (XI) általános képletű kiindulást anyagokat úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R’, R2 és X jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben W jelentése a fenti és R3' egy (XII) általános képletű csoport, amelyben R4, Rs és R7 a fenti jelentcsűek — reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás egy következő kiviteli módja szerint az (I) általános képletű piperidin-származékokat, amelyek képletében R’ és R2 a fenti jelentésőek, R3 egy (11) általános képletű csoport és ebben a csoportban R® hidroxi-mctil-csoport és W karbonilcsoport, vagyis a (XIII) általános képletű piperidinszármazékokat - a képletben R\ R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek - úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű, megfelelő vegyület - a képletben R’, R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek és R® hidrogénatom vagy alkil-, előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport amelynek karbonilcsoportja etilén-ketál alakban védett, karboxi- vagy alkoxí-karbonilcsoportját hidroxi-metilcsoporttá redukáljuk, és az így kapott (XV) általános képletű hidroxi-metil-származékot - a képletben R1, R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek - savas hidrolízisnek alávetve kapjuk a megfelelő (XIH) általános képletű piperidin-származékot.
A (XIV) általános képletű vegyületek karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportjának a redukcióját előnyösen diboránnal Vagy lítium-alumínium-hidriddel végezzük közömbös szerves oldószerben, így dietil-éterben, diizopropil-eterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20-80 °C hőmérsékleten.
A (XV) általános képletű vegyületek savas hidrolízisét előnyösen sósavval vagy kénsavval, vízben, metanolban vagy etanolban, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Ugyanezt a savas hidrolízises eljárást alkalmazhatjuk azoknak az (I) általános képletű vegyÜleteknek az előállítására, amelyek képletében R3 hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport és W karbonilcsoport, vagyis a (XVI) általános képletű piperidin-származékoknak az előállítására, amelyek képletében R’ és R2 a fenti jelentésűek és R3 hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport.
Ebben az esetben a savas hidrolízist a megfelelő (XVII) általános képletű dioxolán-származékokból
- a képletben R\ R2 és R3 a fenti jelentésűek - kiindulva, a (XV) általános képletű vegyületekre leírt körülmények között végezzük.
Azokat az (I) általános képletű piperidin-származékokai, amelyek képletében R1 és R2 a fenti jelentésűek, R3 egy (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban R® hidroxi-metil-csoportot jelent és W hidroxí-metíién-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XVIII) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R4, R5 és R® a fenti jelentésűek - karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportját hidroxi-metilcsoporttá redukáljuk.
Az előző bekezdésben definiált (I) általános képletű piperidin-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (XIX) általános képletű vegyület - a képletben R1, Rz, R4, Rs és Ri a fenti jelentésűek - karboxivagy alkoxi-karbonii-csoportját és karbonilcsoportját redukáljuk.
Ebben az esetben a karbonil- és a —COOR®— csoportot egyidejűleg redukáljuk hidroxi-metilén-, illetve hidroxi-metil-csoporttáA (XV111) vagy (XIX) általános kcpletű kiindulási vegyületek redukcióját végezhetjük a (XIV) általános képletű vegyületek redukciójára az előzőekben ismertetett módon és reakciókörülmények között.
A találmány szerinti eljárás egy következő kiviteli módja szerint azokat az (I) általános képletű piperidinszármazékokat, amelyek képletében R’, R2 és R3 a képletre megadott jelentésűek és W hidroxi-metiléncsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (1) általános képletű vegyület - a képletben W karbonilcsoport — karbonilcsoportját hidroxi-metilén-csoporttá redukáljuk. A redukciót előnyösen nátrium-bórhidriddel végezzük közömbös szerves oldószerben, így metanolban vagy etanolban. 20 °C cs az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
Az (1) általános képletű piperidin-származékokat önmagukban ismert eljárásokkal savaddíciós sókká alakíthatjuk, például úgy, hogy a bázisos vegyületeket megfelelő oldószerekben, így alkoholokban, éterekben vagy klórozott szénhidrogénekben savakkal rcagáltaljuk. Megfelelő savaddíciós sók a szervetlen savakból származó sók, például a hidrokloridok és szulfátok és a szerves savakból származó sók, például a fumarátok, acetátok és a szerves savakból származó sók, például a fumarátok, acetátok, szukcinátok és citrátok.
Azok az (1) általános képletű piperídin-származékok, amelyek képletében R3 egy (II) általános képletű csoportot jelent és ebben a csoportban R6 karboxiesoport, alkáli- vagy alkáliföldfémekkel szintén képezhetnek gyógyszerészetileg elfogadható sókat. Ezeket a sókat úgy képezzük, hogy valamely (I) általános képletű savszármazékot alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidroxiddal reagáltatunk, oldószerként vizet, metanolt vagy etanolt használva, 20-80 °C hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű piperídin-származékok erős szelektív hisztamin Ht-receptor blokkoló és kalciumantagonista tulajdonságokkal rendelkeznek és alkalmasnak bizonyulnak különféle légzőszerv!, allergiás és szív- és érrendszeri betegségek kezelésére.
így például az új vegyületek in vitro és in vivő lazítják a bronchiáüs és vaszkuláris simaizmokat és gátolják a noradrenalin, káliumionok és különböző más hatóanyagok összeszorító hatását. A vegyületek gátolják továbbá az intesztinális és tracheális preparátumok válaszreakcióit hiszlaminra, acetil-kolinra és bárium-ktoridra és blokkolják a hörgőknek hisztamin-acroszollal előidézett összeszorulását tengerimalacokban, 1 mg/kg állati testsúlynál kisebb, orálisan beadott dózisokban. Az új vegyületek patkányokban anti-anafilaxiás tulajdonságokat mutatnak, gátolják a bőr károsodását számos anafilaxiás mediátorral (hisztamin, 5-hidroxi-triptamin, bradikinin, LCD4 stb.) szemben és antagonizálják a
196 370
Schultz—Dale-féle válaszreakciót érzékennyé tett tengerimalacokban.
Az (I) általános képletű piperidin-származékok kvantitatíve hatékonyabbak és hosszabb ideig tartó hatásokat eredményeznek a legtöbb tesztben, mint a cinnarizin és terfenadin és parenterális és orális beadással hatásosak. A vegyületek nincsenek nyugtató vagy má hatással a központi idegrendszerre és jól elvisellietők, akut LD50-értékük egerekben több mint 1 g/kg állati testsúly/orális dózis.
Kísérleteket végeztünk az alábbi tipikus, (I) általános képletű vegyületekkel:
4-difeniI-metoxi-l-t3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin (1. vegyület),
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-izopropil-benzoil)-propil]-piperidin (2. vegyület),
4-difenil-metoxi-1 -[3-(4-etil-benzoil)-propiI]-piperidin (3. vegyület),
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-cikIopropil-metil-benzoil)- 20
-propilj-piperidin (4. vegyület), 4-(a-(2-tionil)-benziloxij-l-[3-(4-terc-butiI-benzoil)-propilj-piperidin (5. vegyület), 4-difenil-metoxi-a-(4-cik!ohexil-fenil)-l-piperidin-butanol (6. vegyület),
4-di(4-fluor-fcnil)-mctoxi-1 -[3-(4-tcrc-butil-bcnzoil)-propilj-pipcridin (7. vegyület), és 4-difeniI-metoxi-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol (8. vegyület), többek között abból a célból, hogy ezek farmakológiai hatását összehasonlítsuk ismert gyógyszerek, például a cinnarizin, vagyis az N1-benzhidril-N4-cinnamil-piperazin és a terfenadin, vagyis az «-(4-( 1,1-dimetil- etilj - 4 - (hidroxi - difenil - metil) -1 - piperidin - butanol hatásával.
A kísérleteket a szokásos kísérleti állatokkal a következőképpen végeztük és értékeltük:
A) Patkányok tomporából készített preparátum
Nagy káliumtartalmú (80 mM K +) Krebs-oldat konstans sebességű perfuziója patkányok tomporából válaszreakciókat váltott ki. Perfúziót végeztünk a kísérleti vegyületekkel (10-7 M) 20 percig, majd a vegyűletektől mentes Krebs-oldattal 40 percig. Az eredmények a vegyületek által előidézett maximális százalékos gátló hatást és a válaszreakció százalékos visszanyerését szemléltetik a normál Krebs-oldattal végzett perfúzió után 1 órával.
B) Antihisztamin-hatás érzéstelenített patkányokban
A hisztamin álta kiváltott tartós, szubmaximális, vazodepresszor válaszreakciókat követően pentobarbitonnal érzéstelenített patkányoknak 0,3 mg/kg ív. dózisokban beadtuk a kísérleti vegyületeket. Az eredményeket a hisztamin-válaszrcakciót százalékosan gátló hatásban kifejezve számítottuk ki:
+ = 10-25 %-os, + + = 25-50 %-os, + + + = 50—75 %-os és + + + + = 75-100 %-os gátló hatás.
C) Hisztamin-aeroszol
Tengerimalacoknak (egy csoportban 5) 0,3 mg/kg orális dózisokban beadtuk a kísérleti vegyületeket, majd 1 órával ezután az állatokat 5 percig porlasztóit hisztamin hatásának tettük ki. A megvédett állatok számát a következőképpen fejezzük ki:
+ = 10-25 %-os, + + = 25—50 %-os és + + + > 50 %-os védelem.
D) Védelem adrenalin halálos dózisa ellen
10-10 egérből ( <3, svájci 25 g ± 3 g) álló csoportokat a kísérleti vegyületek karboximetil-cellulózban szuszpendált, 100 mg/kg dózisaival orálisan előkezeltünk, majd 1 óra múlva az egereknek intravénásán injekcióban 2 mg/kg adrenalint adtunk. A 15 perc múlva túlélő állatok számát feljegyeztük és százalékosan adtuk meg.
E) Akut toxieitás
Az akut toxieitást 3 egérből álló csoportoknál állapítottuk meg, amelyeknek a kísérleti vegyületeket 1 %-os karboximetil-cellulózos szuszpenzióban 30, 100, 300 és 1000 mg/kg orális dózisokban beadtuk. A következő 48 órában elpusztult állatok számát fel45 jegyeztük és a megközelítő LDS0-értékeket adtuk meg LDso-dózistartományban kifejezve.
A fenti kísérletek eredményeit a táblázat szemlélteti.
Táblázat
Vegyüld A) kísérlet Patkánytompor B) kísérlet Ant»h sztnmin h itás patk.inyhan C) kísérlet Antihisztamin aeroszol D) kísérlet Anti- adrenalin E) kísérlet Akut toxieitás
gátló hatás, % visszanyerés, %
Cinnarizin 61 100 + b+ + 40, >1000
Terfenadin 44 100 -i + + 20 >1000
1 70 56 +Ψ++ -b + + 50 >1000
2 59 50 -b b + + + 50 >1000
3 65 50 +++ ++ 20 >1000
i 96 370
Vegyület A) kísértei Patkánytompor B) kísérlet Antihisztamín hatás patkányban C) kísérlet Antihisztamín aeroszol D) kísérlet Anti- adrcnalin E) kísérlet Akut toxicitás
gátló hatás, % visszanyerés, %
Cinnarizin y
Terfenadin
4 75 40 + + ++ 40 >1000
5 65 40 ++ + ++ 70 >1000
6 57 55 + + ++ 20 >1000
7 62 13 + “l· + ++ 40 >1000
8 69 58 ++ ++ 60 >1000
Amint az a fenti táblázatban összefoglalt kísérleti eredményekből látható, az (I) általános képletű piperidin-származékok in vitro, patkánytompor-preparátumban a terfenadin és cinnarizin hatásánál sokkal hosszabb ideig tartó érszűkület elleni hatást idéznek elő. Nézzük elsősorban az 1., 5., 4., 4. és 7. számú vegyületeket. Az 1. vegyületnéf az erős, közvetlenül ható érszűkület eleni hatás kiváltképpen erős Hl-hisztamin receptor antagonista tulajdonságokkal van 'kombinálva mind intravénásán patkányokban, mind pedig orálisan hisztamin-aeroszol ellen tcngcrimalacokban és a vegyület viszonylag alacsony orális toxieitású egerekben.
Az új piperidin-származékok antikolinerg, nyugtató és más CNS mellékhatásokat még nagy dózisokban sem mutatnak.
Ezek az új piperidin-származékok általában allergia, orrnyálkhártya-gyulladás, asztma stb. esetében használhatók, amelyeknél nem nyugtató hatású antihisztaminok és olyan vegyületek alkalmazása javaik, amelyek az allergiás válaszreakció során gátolják a - például hízósejtekből felszabaduló — kémiai mediátorok felszabadulását és/vagy a végkészülék-válaszreakciókat az ilyen kémiai mediátorokkal szemben.
A találmány tárgyát képezi továbbá gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként legalább egy (í) általános képletű piperidin-származékot tartalmaznak vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal keverve. A gyógyszereket általában orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas formában készítjük el.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és hígítóanyagok, amelyekkel a hatóanyagot vagy -anyagokat vagy sóikat keverjük, önmagukban jól ismertek, és az éppen alkalmazott segédanyag többek között függ attól, hogy milyen módon akarjuk a készítményt beadni.
A találmány szerinti készítmények előnyösen alkalmazhatók szájon át. Ebben az esetben az orális beadásra szolgáló készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, szögletes tabletták vagy pezsgő granulátumok alakjában, vagy lehetnek folyékony készítmények, így elixirek, szirupok vagy szuszpenziók. Valamennyi készítmény egy vagy több találmány szeript előállított vegyületet tartalmaz, és a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal előállíthatok.
A gyógyszerkészítmények előállításához használható fcígítóanyagvk azok a folyékony és szilárd hígítók.
amelyek a hatóanyaggal összeférhetők. Kívánt esetben színező- vagy ízesítőanyagokat is használhatunk. A tabletták vagy kapszulák célszerűen 1-100 mg, előnyösen 5-50 mg hatóanyagot tartalmaznak vagy ezzel ekvivalens mennyiségű, gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák. A vegyületek bekeverhetők pirulákba is, bevonva megfelelő természetes vagy szintetikus polimerekkel, amelyekről a szakirodalomból ismert, hogy késleltetett hatást fejtenek ki vagy a vegyületek a polimerekkel tablettákká keverhetők, amelyek hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az orális alkalmazásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek oldatok vagy szuszpenziók formájában. Az oldatok lehetnek a piperidin-származékok savaddíciós sóinak vizes oldatai, keverve például szacharózzal vagy szorbittal és így szirupot képezve. A szuszpenziók a találmány szerinti hatóanyagok oldhatatlan vagy mikrotokba zárt formáját tartalmazhatják, vízzel vagy más, gyógyszerészetileg elfogadható folyadékkal és egy szuszpendálószerrel vagy ízanyaggal keverve.
Parenterális injekciókhoz alkalmas készítmények a piperidin-származékok oldható savaddíciós sóiból készíthetők, amelyeket adott esetben liofilizálunk és amelyek vízben vagy egy megfelelő, parenterálisan injektálható folyadékban oldódnak.
A humán terápiában az (I) általános képletű vegyületek dózisa függ az elérni kívánt hatástól és a kezelés időtartamától, felnőtteknél általában 2—75 mg/nap. Általában az orvos dönti el a gyógyszer adagolását, tekintetbe véve a kezelendő beteg korát és súlyát.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik.
7. példa
a) 40,4 g (0,4 mól) 4-bidroxi-pipcridin, 105 g (0,44 mól) p-terc-butil-tv-klór-butirofenon, 67,2 g (0,8 mól) nátrium-hidrogénkarbonát és egy kálium-jodid kristály keverékét 1 liter metil-izobutil-ketonban 24 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékból aceton és etanol keverékében S2töchiometrikus mennyiségű fumársavval sót képezünk, így 148 g l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-4-hidroxi-piperidin-fumarátot kapunk, olvadáspontja 163-165 °C. Ezt a vegyületet .szabad bázissá alakítva l-[3-(4-terc-butiI-benzoiI)-propiI]-4-hidroxi-piperidint kapunk, ezt
196 370 a terméket dietil-éter és 50-70 °C forráspontú petroléter keverékéből átkristályosítjuk, így a kitermelés 102 g (84 %), a termék olvadáspontja 63-65 °C.
b) 60,68 g (0,2 mól) l-(3-(terc-butil-benzoil)-propil]-4-hidroxi-piperidin és 42,4 g (0,4 mól) nátrium-karbonát keverékét 500 ml metil-izobutil-ketonban forráspontig melegítjük és 1,5 óra alatt lassan hozzáadjuk 49,42 g (0,2 mól) difcnil-mclil-bromid 75 ml mclil-izobutil-ketonnal készített oldatát. Az így kapott keveréket 12 órán át visszafolyatással forraljuk, majd 24,71 g (0,1 mól) difenil-metil-bromid 50 ml metil-izobutil-ketonnal készített oldatát hozzáadjuk, és a keveréket még 12 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a fentivel azonos mennyiségű difenil-metil-bromid-oldatot adunk a reakciókeverékhez, további 12 órán át visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
A maradék olajat etanolban sztöchiometrikus menynyiségű fumársavval kezeljük, így a 4-difenil-metoxi- l-(3-(4-tcrc-butil-bcnzoil)-propil] -piperidin - fumarát kikristályosodik. A terméket etanolból átkristályositva kapjuk a tiszta vegyületet. A kitermelés 88 g (75 %), az olvadáspont 197-198 °C.
A b) szerinti eljáráshoz hasonló módon a megfelelő (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatók elő a következő vegyületek:
4-difenil-metoxi-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 129-131 °C, 4-(a-fenil-4-k!ór-benzil-oxi)-1 -[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja bomlás közben 202-204 °C,
4-di(4-fluor-fenil)-metoxi-1 -[3-(4-terc-butil-bcnzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja 214—
216 °C,
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-izopropil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 155-157 °C, 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-etil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 145-147 °C, 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-fluor-benzoil)-propilJ-piperidin-fumarát, olvadáspontja 159-161 °C, 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-ciklohexil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 184-186 °C, 4-difenil-metoxi-l-(3-benzoil-propil)-piperidin-fumarát, olvadáspontja 171-173 °C bomlás közben, bisz[4-(a-fcnil-4-klőr-bcnzil-oxi)-n'-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol]-fumarát, olvadáspontja
185-187 °C, bisz[4-di(4-fluor-fenil)-metoxi-a-(4-terc-butil-fenil)-1-piperidin-butanolJ-fumarát, olvadáspontja 201—
203 °C bomlás közben, bisz(4-difenil-metoxi-a(4-izopropil-fenil)-l-piperidin-butanol]-fumarát, olvadáspontja 169-171 °C, 4-difeniI-metoxi-a-(4-ciklohexil-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 106-108 °C, 4-difenil-metoxi-a-fenil-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 105-107 °C,
4-difenil-metoxi-«-(4-fluor-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 91-93 °C,
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-bróm-benzoil)-propil]-piperidin, olvadáspontja 96-98 eC,
4-difeniI-metoxi-«-(4-bróm-feniI)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 109-111 °C,
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-ciklopropil-metil-benzoil)-propilj-pipcridin-fumarát, olvadáspontja 127129 °C,
4-difenil-metoxi-1 -[3-(4-metoxi-benzoil)-propil]-piperidin, olvadáspontja 80-82 °C,
4-difenil-metoxi-«-(4-metoxi-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 93-95 °C,
4-dÍfenil-metoxi-l-[3-(4-izopropil-tio-benzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja 151—
153 r'C,
4-di(4-metox5-fenil)-metoxi-1 -{3-(4-terc-butil-benzoil)-propii]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 184-186 °C,
4-[ff-(3-meti!-feníl)-2-meti!-benzil-oxi]-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 189-191 °C,
4-[a-(2-tienil)-benzil-oxi]-l-[3-(4-terc-butil-benzoiI)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja bomlás közben 179-181°C,
4-di(4-mctoxi-fcnil)-nictoxí-«-(4-tcrc-butil-fcnil)-1-piperidin-butanol, olvadáspontja 118-120 °C,
4-[a-(3-metil-feniI)-2-metil-benzil-oxi]-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 108-111°C.
2. példa
a) 60 g (0,176 mól) í-etoxi-karbonil-4-difenil-metoxi-piperidin és 116 g (1,76 mól) kálium-hidroxidot tartalmazó 85 %-os kálium-hidroxid-oldat 600 ml izopropanollal készített oldatát 6 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, 2 pHérték eléréséig tömény sósavat adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kis menynyiségű vízben feloldjuk, dietil-éterrel mossuk, a vizes oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglugosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradék olajat etanolos sósavoldattal kezeljük. így 38 g (71 %) 4-difenil-metoxi-piperidin-hidrokloridot kapunk.
b) 44,5 g (0,166 mól) 4-difenil-metoxi-piperidin, 46 g (0,195 mól) p-terc-butH-»v-klór-butirofenon és 20,6 g (0,195 mól) nátrium-karbonát keverékét 500 ml mctil-izobutil-kctonbnn 48 órán át vissznfolynlássnl forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olajat kapunk, ezt etanolban feloldjuk és sztöchiometrikus mennyiségű fumársavval sóvá alakítjuk. A terméket etanolból átkristályositva 75 g (77 %) tiszta 4-difenil-metoxi-l- [3 - (4 - terc-butil - benzoil) - propil] - piperidin - fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 197—198 °C.
A b) eljáráshoz hasonló módon, a megfelelő (Vili) és (Vll) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatók elő az alábbi vegyületek:
4-di(4-fluor-fenil)-metoxi-l-[3-(4-tsrc butil-benzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja 214216 °C,
-611
196 370
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 159-161 °C,
4-difenil-metoxi~l-[3-(4-izopropil-benzoil)-propil}-piperidin-fumarát, olvadáspontja 155—157 °C,
4-(a-fenil-4-klór-benzil-oxi)-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja bomlás közben 202-204 °C,
4-difenil-metoxi-l-(3-(4-ciklohexil-bcnzoil)-propil(-pipcridin-fumarát, olvadáspontja 184—186 °C,
4-difenil-metoxi-l-(3-benzoil-propil)-piperidin-fumarát, olvadáspontja bomlás közben 171-173 °C,
4-difenil-metoxí-l-[3-(4-etil-benzoil)-propiI]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 145—147 °C,
4-[«-(2-tieniI)-benzil-oxi]-l-(3-(4-terc-butil-benzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja bomlás közben 179-181 °C,
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-ciklopropil-metil-benzoil)-propilj-piperidín-fumarát, olvadáspontja 127—
129 °C,
4-difenil-metoxi-a-(4-cikIohexil-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 106-107 °C,
4-difenil-metoxi-a-(4-terc-biilil-fenil)-1 -pipcridin-butanol, olvadáspontja 129—131 °C, bisz[4-(o:-fenil-4-klór-benziI'Oxi)-a-(4~terc-biitil-feni!)-l-piperidin)-butanol-fumarát, olvadáspontja 185-187 °C,
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-bróm-bcnzoil)-propil]-piperidin, olvadáspontja 96-98 °C,
4-difenil-metoxt-l-[3-(4-metoxi-benzóil)-propilJ-piperidin, olvadáspontja 80-82 °C,
4-difenil-metoxi-a-(4-fluor-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 91—93 °C,
4-difenil-metoxi-a-fenil-l-pipendin-butanol, olvadáspontja 105-107 °C,
4-difenil-metoxi-1 -(3-(4-izopropil-tio-bcnzoil)-propilj-piperidin-fumarát, olvadáspontja 151—
153 °C,
4-di((4-metoxi-fenil)-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 184—186 °C, bisz(4-di(4-fluor-fenil)-metoxi]-a-(4-terc-butil-fenil)-1 -piperidin-butanol-fumarát, olvadáspontja 201-203 °C, /
4-a-(3-metiI-feniI)-2-metiI-benzil-oxi]-l-[3-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin-fumarát, olvadáspontja 189-191 °C.
3. példa
4,7 g (0,01 mól) 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin 80 ml etanollal készített oldatához 0,4 g 0,0105 mól) nátrium-bórhidridet adunk, és a keveréket 1,5 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-dikloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olajat kapunk, amit 50—70 °C forráspontú petroléterrel kezelve kristályosítunk. A kitermelés 3,8 g (80,6 %) 4 - difenil - metoxi -a- (4 - tere- butil - fenil) -1 - piperidin -butanol, olvadáspontja 129—131 °C.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
4-difenil-metoxi-a-(4-ciklohexil-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 106—108 °C,
4-dífeniI-metoxi-a-(4-cikIohexil-feiul)-1 -piperidin-butanol, olvadáspontja 106-108 °C,
4-difenil-metoxí-a-fenil-1 -piperidin-butanol, olvadáspontja 105-107 °C,
4-difenil-metoxi-a-(4-metoxi-fenil)-1 -piperidin-butanol, olvadáspontja 93-95 °C,
4-difenil-metoxÍ-«-(4-bróin-fenil)-1 -pipcritlin-butanol, olvadáspontja 109-111 °C,
4-difenil-metoxi-«-(4-fluor-fenil)-1 -piperidin-butanol, olvadáspontja 91—63 °C, bisz[4-difeniI-metoxi-a-(4-izopropil-fenil)-l-piperidin-butanolj-fumarát, olvadáspontja 169-171 °C, bisz[4-di(4-fluor-fenil)-metoxi)-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol]-fumarát, olvadáspontja bomlás közben 201—203 °C, bisz[4-(a-fenil-4-klór-benziI-oxi)-a-(4-terc-butil-fenil)- l-piperidin-butanol]-fumarát, olvadáspontja 185-187 °C,
4-di(4-metoxi-fenil)-metoxi-a-(4-terc-butil-fenil)-1-piperidin-butanol, olvadáspontja 118-120 °C,
4-[a-(3-metil-fenil)-2-rTietil-benzil-oxiI-a-(4-terc-butil-fenil)-l-piperidin-butanol, olvadáspontja 108-110 °C,
4-difenil-metoxi-a-(4-etil-fenil)-1 -piperidin-butanol, olvadáspontja 103-105 °C.
4. példa
A 2. példa szerint előállított 10,3 g (0,02 mól) 4-difenil - metoxi -1-(3-(2-(4- tere- butil-fenil) -1,3 -dioxolán]-2-ÍI]-propilJ-pipcridin 50 ml 2 n vizes sósavoldattal és 30 ml etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a keveréket nátrium-hidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk, az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. így 8,2 g (87,3 %) 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidint kapunk. Dietil-éterből átkristályositva a termék olvadáspontja 8486 °C.
Hasonló módon állítható elő 4-di(4-fluor-fenil)-metoxi-l-(3-(2-(4-terc-butil-fenil)-2,3 - dioxolán -2-il]-propil]-piperidin (a fumarát olvadáspontja bomlás közben 227-229 °C) kiindulási anyagot alkalmazva a 4-di(4-fluor-fcnil)-mctoxi-1 -(3-(4-tcrc-butil-bcnz.oil)-propil]-piperidin, amelynek olvailáspontjn fumarát alakjában 214—216 °C.
5. példa
a) 18 g (0,05 mól) etil-4-[4-(4-hidroxi-piperid-l-il)-butiroil]-a,a-dimetil-fenil-acetát és 10,6 g (0,1 mól) nátrium-karbonát keverékéhez 100 ml metil-izobutil-ketonban lassan hozzáadjuk 12 g (0,05 mól) difenil-metil-bromid 50 ml metil-izobutil-ketonnal készített oldatát, és az így kapott keveréket 12 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a keverékhez adunk még 15 ml mctil-izobutil-kctonban oldott 6 g (0,025 mól) difenil-metil-bromidot, és a reakciókeveréket további 24 órán át forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, vízzel mossuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a
-713
196 370 maradékot sztöchiometrikus mennyiségű etanolos fumársavval kezeljük. Az így kapott szilárd anyagot metil-etil-ketonból és etanolból átkristályositjuk, így 5,6 g (17,4 %) ctil-4-[4-(4-difenil-metoxi-pipcrid-l- il) - butiroil] -α,α-dimctil - fenil - acetát - fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 168-170 °C.
b) 5,4 g (0,0102 mól) étil-4-(4-(4-difenil-metoxi-piperid-l-il)-butiroil]-a,«-dimetil-fenil-acetát, 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml etanol keverékét 4 órán át visszafolyatással forraljuk, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldatot vízzel hígítjuk és 1 n vizes sósavoldattal semlegesítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízmentes etanollal kezeljük és az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a kezelést megismételjük és a nátrium-kloridot eltávolítjuk. 3 g olajat kapunk, ami diizopropil-éterrel kezelve megszilárdul. így kapjuk a 4-(4-(4-difeni!-metoxi-piperid-l-il)-butiroil]-a,a-dimetil-fenjl-ecetsavat. A kitermelés 58,9 %, az olvadáspont 93—95 °C.
6. példa
Az 5. a) példa szerint előállított 5,2 g (0,01 mól) etil -4-(4-(4- difenil - metoxi - piperid -1 - il) - butiroil] -α,α-dimetil-fenil-acetát 15 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát lassan hozzáadjuk 1,52 g (0,04 mól) lítium-alumínium-hidrid 60 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához. A reakciókcvcrckct 1 órán át visszafolyatással forraljuk, majd lehűtjük, 1,5 ml vizet, 1,5 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4,5 ml vizet adunk hozzá egymás után. A képződött fehér csapadékot kiszűrjük, a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot acetonban feloldjuk és kovasavgél-oszlopon (silica gel-60, Merck, Darmstadt) kromatografálva tisztítjuk. így tiszta 4-difenil-metoxi-a-(4-(1,1 -dimetil-2-hidroxi-etil)-fenil]-1 -piperidin-butanolt kapunk. A kitermelés 52,4 %, az olvadáspont 122-124 °C.
7. példa
1000 darab 150 ml térfogatú palackot készítünk el, amelyek mindegyike 750 mg 4-difcnil-mctoxi-1-(3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidint tartalmaz, a következő összetétellel:
4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butif-benzoil)-
-propilj-piperidin 750 g
tejsav 6250 g
glicerin 4500 g
hidrogénezett ricinusolaj-etilénoxid 3000 g
nátrium-metil-p-hidroxi-benzoát 240 g
nátrium-propil-p-hidroxi-benzoát 60 g
nátrium-szacharin 300 g
ízanyag q. s.
nátrium-hidroxid q. s. pH = 4
ásványi anyagoktól mentesített víz, q. s. 150 I-re
Eljárás: a nátrium-metil- és -propil-p-hidroxi-ben8 zoát és a nátrium-szacharin 30 liter ásványi anyagoktól mentesített vízzel készített oldatához adjuk a tejsav vizes-glicerines oldatát és a hidrogénezett ricinusolaj-ctiléuoxidot. Az elegyet keverjük, majd hozzáadjuk a 4-difenil-metoxi-1 -(3-(4-terc-butil-bcnzoil)-propil(-piperidint és homogenizálva teljesen feloldjuk. Ezután erélyes keverés közben az oldatba keverjük az ízanyagot és a keveréket ásványi anyagoktól mentesített vízzel a végső térfogatra feltöltjük. Az így kapott oldatot megfelelő töltőgépet alkalmazva 150 ml-es palackokba töltjük.
8. példa
000 kapszulát készítünk el, amelyek mindegyike 50 mg 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-benzoil)-propilj-piperidint tartalmaz, a következő összetétellel: 4-difenil-metoxi- l-(3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperídin 2 500 g magnézium-sztearát 5 000 g laktóz (porlasztva szárított) 11 175 g
Pluronic® F-68 2 000 g nátrium-lauril-szulfát 1 750 g
Eljárás: a 4-difenil-metoxi-l-(3-(4-teTC-butil-benzoil)-propil]-piperidint, a nátrium-lauril-szulfátot, a laktózt és a Pluronic F-68-at összekeverjük és 0,6 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Ezután a keverékhez adjuk a magnézium-sztearátot és a terméket megfelelő nagyságú zselatinkapszulákba töltjük.
9. példa
100 000 tablettát készítünk, amelyek mindegyike 25 mg 4-difeniI-metoxi-l-(3-(4-terc-butU-benzoil)-propilj-piperidint tartalmaz, a következő összetétellel: 4-difenil-metoxi-1 -[3-(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin 2500 g mikrokristályos cellulóz 1650 g laktóz, porlasztva szárított 9620 g karboximctil-kcményítő 570 g nátrium-sztearil-fumarát 80 g kolloid szilícium-dioxid 80 g
Eljárás: valamennyi port átszitáljuk egy 0,6 mm lyukbőségű szitán. Ezután megfelelő keverőben 30 percig keverjük a komponenseket, és a termékből 145 mg súlyú tablettákat préselünk, 6 mm átmérőjű és laposra metszett nyomóformákat használva. A tabletták szétmálási ideje körülbelül 60 másodperc.
10. példa
000 kúpot készítünk, amelyek mindegyike 30 mg 4 - difenil - metoxi -1-(3-(4- ter e - buti! -benzoil) - propil] -piperidint tartalmaz, a következő összetétellel ·
4-difeniI-metoxi-l-[3-(4-tcrc-butil-benzoil-propilj-piperidin 800 g kakaóvaj 19 200 g
-815
196 370
Eljárás: a kakaóvajat megolvasztjuk és a hatóanyagot szuszpendáljuk benne. A keveréket ezután megfelelő kúpformákba öntve 2,0 g súlyú kúpokat készítünk.

Claims (8)

1. Eljárás az (I) általános képletű piperidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben
R' tienilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, előnyösen fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R2 hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluoratom, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluoratom, 1-4 szénatomos alkil-tio-, t-4 szénatomos alkoxivagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 3-6 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-metil-, karboxi- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
O
II
W karbonilcsoport (-C-) vagy hidroxi-metilén-csoport (-CH(OH)-] azzal jellemezve, hogy
a) egy (IV) általános képletű halogenidet - a képletben R’ és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és X klórvagy brómatom - egy (V) általános képletű N-szubsztituáít-4-hidroxí-piperídinnel — a képletben W a tárgyi kör szerinti jelentésű és R3' hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilcsoport, a gyűrűben 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport vagy egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és R6 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport — reagáltatunk; vagy
b) egy (VIII) általános képletű fenil-metoxi-piperidint — a képletben R’ és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek — egy (VII) általános képletű halogeniddel - a képletben X, W és R3' a fenti jelentésűek - reagáltatunk, és ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Re kaiboxicsoport, akkor az a) vagy b) eljárás szerint előállított olyan (I) általános képletű vegyületben, amelynek képletében R® 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, az alkoxi-karbonil-csoportot hidrolizáljuk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, W karbonilcsoport és R3 a tárgyi kör szerinti (II) általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és R® hidroxi-metilcsoport, egy (XIV) általános képletű vegyület - a képletben R1, R2, R4 és R5 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és R8 hidrogénatom vagy alkilcsoport — karbpxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportját redukáljuk, majd a ketálvédőcsoportot savas hidrolízissel eltávolitjuk; vagy
d) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R’ és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, W karbonilcsoport és R3 egy R3 általános képletű csoport, amelynek jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, egy (XVII) általános képletű vegyület — a képletben R1, R2 és R3” a fenti jelentésűek — ketálcsoportját savas hidrolízissel eltávolítjuk; majd kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 a tárgyi kör szerinti jelentésűek, W hidroxi-metílén-csoport és R3 egy (II) általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 a tárgyi kör szerinti jelentésűek és R® hidroxi-metil-csoport, az a) vagy b) eljárással előállított (XVIII) általános képletű vegyület — a képletben R1, R2, R4 és R5 a fenti jelentésűek és R® hidrogénatom vagy alkilcsoport — karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoportját redukáljuk; vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 a tárgyi körben meghatározott, W hidroxi-metilén-csoport és R3 olyan (11) általános képletű csoport, amelyben R4 és Rs a tárgyi körben meghatározott és R® hidroxi-metil-csoport, az a) vagy b) eljárással előállított (XIX) általános képletű vegyület — a képletben R1, R2, R4, R5 és R® a fenti jelentésűek — karbonilcsoportját és karboxivagy alkoxi-karbonil-csoportját redukáljuk; vagy (iiil olyan (1) általános kcpletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R\ R2 és R3 a tárgyi körben meghatározott, W hidroxi-metilén-csoport, az a)—d) eljárások bármelyikével előállított olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R', E2 és R3 a tárgyi körben meghatározott, W karbonilcsoport, redukálunk; vagy (iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W karbonilcsoport, R1 és R2 a tárgyi körben meghatározott, R3 (II) általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 a tárgyi körben meghatározott, R® karboxiesoport, az a) vagy b) eljárással előállított olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R® alkoxi-karbonil-csoport, hidrolizálunk, majd kívánt esetben egy szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává átalakítunk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 03.)
2. Az I. igénypont szerinti a) eljárás 4-difenil-metoxi-l-[3-(4-terc-butil-ben7.oil)-propil]-piperidin és fumarátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 03.)
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 4-difcnil-meloxi-l-[3-(4-tcrc-butil-benzoil)-propil]-pipcridin és fumarátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 03.)
4. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás 4-difcnil-metoxi-1 -[3~(4-terc-butil-benzoil)-propil]-piperidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-difeníl-metoxi-l-{3-[29
-917
196 370
-(4 - tere-butil - fenil)-1,3-dioxolan-2-il]-jJropil)-piperidint hidrolizálunk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 03.)
5. Az 1. igénypont szerinti (iv) eljárás 4-[4-(4-difenil-metoxi-piperid-1 -il)-butiroil]-alfa,alfa-dimctil-fenilecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(4-(4- difenil- metoxi -piperid -1 -il) -butiroil] - alfa,alfa- dimetil-feniiecetsav-etilésztert lúgosán hidrolizálunk, majd a kapott sóból a szabad savat savval felszabadítjuk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 03.)
6. Az 1. igénypont szerinti a), b), c) vagy (ii) eljárás olyan (1) általános képletű piperidin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
R’ tienilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
R2 hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport vagy (II) általános képletű csoport, amelyben R4 és R5 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Re hidroxi-mctil-, karboxi- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
W karbonil- vagy hidroxi-mctilén-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1983. 08. 05.)
7. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - R1, R2, R3 és W az 1. igénypontban meghatározott — vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
(Elsőbbsége: 1984. 08. 03.)
8. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet - R\ R2, R3 és W az 5. igénypontban meghatározott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. Igénypont bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészííésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU842961A 1983-08-05 1984-08-03 Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU196370B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838321157A GB8321157D0 (en) 1983-08-05 1983-08-05 Piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34446A HUT34446A (en) 1985-03-28
HU196370B true HU196370B (en) 1988-11-28

Family

ID=10546879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842961A HU196370B (en) 1983-08-05 1984-08-03 Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4550116A (hu)
EP (1) EP0134124B1 (hu)
JP (1) JPS6094962A (hu)
KR (1) KR910009937B1 (hu)
AT (1) ATE30418T1 (hu)
AU (1) AU565293B2 (hu)
CA (1) CA1264324A (hu)
DE (2) DE3466982D1 (hu)
DK (1) DK158348C (hu)
EG (1) EG16936A (hu)
ES (5) ES534439A0 (hu)
FI (1) FI81567C (hu)
GB (1) GB8321157D0 (hu)
GR (1) GR80031B (hu)
HU (1) HU196370B (hu)
IL (1) IL72465A (hu)
MX (2) MX156547A (hu)
MY (1) MY101017A (hu)
NZ (1) NZ209023A (hu)
PH (1) PH19880A (hu)
PT (1) PT79028B (hu)
ZA (1) ZA845968B (hu)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673684A (en) * 1984-04-04 1987-06-16 Terumo Corporation Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
JPS625956A (ja) * 1985-07-02 1987-01-12 Terumo Corp ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
US4766215A (en) * 1987-02-27 1988-08-23 American Home Products Corporation Histamine H1 -receptor antagonists
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
US5231104A (en) * 1988-07-08 1993-07-27 Pfizer Inc. 1-arylethyl-3-substituted piperidines
CA2015949A1 (en) * 1989-05-22 1990-11-22 Yasuo Ito Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
FR2655649B1 (fr) * 1989-12-12 1994-07-08 Adir Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4034218A1 (de) * 1990-10-27 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von carebastin
JP2624372B2 (ja) * 1990-11-15 1997-06-25 宇部興産株式会社 ジアリールメトキシピペリジン誘導体
FR2673842B1 (fr) * 1991-03-13 1993-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions liquides a base de derives de la piperidine substitues en 1,4.
US5190959A (en) * 1991-08-08 1993-03-02 Kaken Pharmaceutical Co. Ltd. Piperidine compounds which have useful pharmaceutical activity
FR2684298B1 (fr) * 1991-12-03 1994-03-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base de derives de lapiperidine substitues en 1,4.
US20020007068A1 (en) 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
CA2147126C (en) * 1993-06-24 1999-08-24 Thomas E. D'ambra Piperidine derivatives and process for their production
CA2166059C (en) * 1993-06-25 2005-08-16 Richard Carl Krauss Novel intermediates for the preparation of antihistaminic 4-diphenylmethyl/diphenylmethoxy piperidine derivatives
US6147216A (en) * 1993-06-25 2000-11-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Intermediates useful for the preparation of antihistaminic piperidine derivatives
ATE177095T1 (de) 1994-08-25 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten
HUP9801254A3 (en) * 1995-05-08 1998-09-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Alpha-(substituted alkylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6201124B1 (en) * 1995-12-21 2001-03-13 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6541479B1 (en) 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
US6700012B2 (en) 1998-07-02 2004-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6683094B2 (en) 1998-07-02 2004-01-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7498345B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
US7498443B2 (en) * 2004-09-17 2009-03-03 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of carebastine
ES2231043B2 (es) * 2004-10-29 2005-10-01 Laboratorios Cinfa, S.A. Composicion farmaceutica de ebastina de liberacion inmediata y su proceso de fabricacion.
WO2006080415A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Y's Therapeutics Co., Limited 膀胱障害を治療または予防するための組成物および方法
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
RU2008122978A (ru) 2005-11-09 2009-12-20 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы, композиции и наборы для лечения медицинских состояний
CN100443470C (zh) * 2006-07-21 2008-12-17 杭州保灵有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
DE102008000351B4 (de) 2008-02-20 2017-08-10 Aristo Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden Granulats sowie einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung
PT2009157006W (pt) 2008-06-26 2012-10-17 Micro Labs Ltd Processo de preparação de ebastina
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
EP2371817A1 (en) 2010-04-01 2011-10-05 Arevipharma GmbH Process for the preparation of 1-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-[4-(diphenylmethoxy)-1-piperidinyl]-1-butanone and acid addition salts thereof
DE202011000756U1 (de) 2011-03-31 2011-10-12 Micro Labs Limited Ebastine, nicht-mikronisierte Ebastinepartikel und pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend Ebastine
WO2013062498A1 (en) * 2011-10-13 2013-05-02 Mahmut Bilgic Solid oral formulations comprising ebastine
WO2013081562A1 (en) 2011-10-13 2013-06-06 Mahmut Bilgic Oral formulations comprising ebastine
ES2606148T3 (es) 2011-11-01 2017-03-22 Inopharm Limited Composición de disgregación oral de agentes antihistamínicos
CN109593058B (zh) * 2019-01-23 2021-09-24 江苏联环药业股份有限公司 一种依巴斯汀的制备方法
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US20230414597A1 (en) 2020-11-18 2023-12-28 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound
CN112574097B (zh) * 2020-12-21 2023-01-03 杭州仟源保灵药业有限公司 Ebastine及其富马酸盐的制备方法
CN114014796A (zh) * 2021-11-16 2022-02-08 江苏联环药业股份有限公司 一类依巴斯汀的盐及其制备方法和应用
CN116496205A (zh) * 2022-05-06 2023-07-28 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种卡瑞斯汀的盐及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB688354A (en) * 1950-04-07 1953-03-04 Nopco Chem Co Improvements relating to compounds of the benzhydryl ether type
US2716122A (en) * 1953-10-19 1955-08-23 Nopco Chem Co N-substituted-4-benzhydryl ether-piperidines
GB895309A (en) * 1959-11-18 1962-05-02 Res Lab Dr C Janssen Nv Pyrrolidine and piperidine derivatives
US3080372A (en) * 1960-03-25 1963-03-05 Res Lab Dr C Janssen 1-aroylalkyl-4-arylpiperidine derivatives
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
BE615410A (hu) * 1961-03-22
DE1645968A1 (de) * 1966-05-09 1972-04-06 Aldrich Chem Co Inc Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US3446014A (en) * 1968-01-17 1969-05-27 Struthers Energy Systems Inc Pulverizer
US3679666A (en) * 1969-04-03 1972-07-25 Hoffmann La Roche 4-(4-hydroxypiperidino)-4'-fluorobutyrophenones
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
US4070473A (en) * 1973-01-26 1978-01-24 Ab Ferrosan Piperidino-butyrophenones
FI60559C (fi) * 1975-07-17 1982-02-10 Sumitomo Chemical Co Foerfarande foer framstaellning av ny-(tertiaer amino)-orto-aminobutyrofenonfoereningar
US4312876A (en) * 1979-02-23 1982-01-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
US4424357A (en) * 1979-02-23 1984-01-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing 4-aryloxy-3-phenylpiperidines
US4216218A (en) * 1979-02-23 1980-08-05 American Hoechst Corporation Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines
FR2450816A1 (fr) * 1979-03-09 1980-10-03 Metabio Joullie Sa Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IE49998B1 (en) * 1979-08-06 1986-01-22 Merrell Dow Pharma 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
DE3170628D1 (en) * 1981-10-15 1985-06-27 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
ES8506298A1 (es) 1985-07-16
ES534438A0 (es) 1985-07-01
GB8321157D0 (en) 1983-09-07
MX156547A (es) 1988-09-06
ES534436A0 (es) 1985-09-01
KR850001902A (ko) 1985-04-10
DE3466982D1 (en) 1987-12-03
NZ209023A (en) 1988-02-29
ES534435A0 (es) 1985-06-16
ES8507128A1 (es) 1985-09-01
AU3146584A (en) 1985-02-14
ES534437A0 (es) 1985-07-16
EG16936A (en) 1994-02-28
DK158348C (da) 1990-10-08
JPS6094962A (ja) 1985-05-28
FI81567B (fi) 1990-07-31
IL72465A0 (en) 1984-11-30
DK158348B (da) 1990-05-07
ZA845968B (en) 1985-03-27
DK378784D0 (da) 1984-08-03
ES8505980A1 (es) 1985-07-01
MX9203149A (es) 1992-07-01
DE19875026I2 (de) 2002-01-31
JPH0432821B2 (hu) 1992-06-01
GR80031B (en) 1984-12-11
KR910009937B1 (ko) 1991-12-06
FI843053A0 (fi) 1984-08-02
EP0134124B1 (en) 1987-10-28
PH19880A (en) 1986-08-13
CA1264324A (en) 1990-01-09
MY101017A (en) 1991-06-29
AU565293B2 (en) 1987-09-10
ES8507127A1 (es) 1985-09-01
PT79028A (en) 1984-09-01
ES8505979A1 (es) 1985-06-16
US4550116A (en) 1985-10-29
PT79028B (en) 1986-08-22
FI843053A (fi) 1985-02-06
EP0134124A1 (en) 1985-03-13
HUT34446A (en) 1985-03-28
FI81567C (fi) 1990-11-12
ES534439A0 (es) 1985-09-01
ATE30418T1 (de) 1987-11-15
IL72465A (en) 1988-08-31
DK378784A (da) 1985-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196370B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DK174153B1 (da) N-Aralkyl-piperidenmethanolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende sådanne derivater
US4810713A (en) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl groups used in a method for allergy treatment
US5250544A (en) New piperidine tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
TW419477B (en) Diphenylmethylene piperidine derivatives
US4783471A (en) N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US4241071A (en) Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes
US5589486A (en) N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives
PL180847B1 (pl) Nowe pochodne 4-fenylopiperazyny, 4-fenylopiperydyny i 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US20100004283A1 (en) 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
HU190887B (en) Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines
AU6983094A (en) Tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity
DK172787B1 (da) 4-Phenyl-4-(N-phenylamido)-piperidinderivater, optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf sa
EP0502031B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and a pharmaceutical composition
US4022786A (en) 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same
US4311703A (en) Antidepressant and tranquilizing (α-phenyl-2-tolyl)-azacycloalkenes
US4414219A (en) Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanols and derivatives thereof
AU2007200674C1 (en) Novel antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof
HU210073A9 (hu) Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik.
JP2001519430A (ja) 抗精神病置換ピペリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: FORDONAL S.L., ES

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ALMIRALL-PRODESPHARMA, S.A., ES