HU210073A9 - Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik. - Google Patents

Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik. Download PDF

Info

Publication number
HU210073A9
HU210073A9 HU9400037P HU9400037P HU210073A9 HU 210073 A9 HU210073 A9 HU 210073A9 HU 9400037 P HU9400037 P HU 9400037P HU 9400037 P HU9400037 P HU 9400037P HU 210073 A9 HU210073 A9 HU 210073A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
acid addition
substituted
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9400037P
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Harsanyi
Tibor Gizur
Csongor Eva Againe
Sohonyai Anna Kallayne
Pap Marta Kapolnasne
Eva Csizer
Bela Hegedues
Erzsebet Lapis
Sandor Szabo
Peter Bod
Attila Csehi
Egon Karpati
Laszlo Szporny
Bela Kiss
Eva Palosi
Adam Sarkadi
Aniko Gere
Zsolt Szombathelyi
Mihaly Bodo
Judit Laszy
Katalin Csomor
Zsolt Szentirmai
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU913747A external-priority patent/HU211019B/hu
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU9400037P priority Critical patent/HU210073A9/hu
Publication of HU210073A9 publication Critical patent/HU210073A9/hu

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

HU 210 073 A9
A találmány tárgyát az (I) általános képletű, új N-(hidroxi-alkil)-csoporttal - szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok - e képletben A hidrogén- vagy halogénatomot, alkoxi-, ciano-, fend-, halogénatommal monoszubsztituált fend-, benzil-, halogénatommal monoszubsztituált benzil-, a fenilcsoporton egy halogénatommal helyettesített
2-fenil-etil- vagy 2-pikolil-csoportot,
B hidrogénatomot, alkoxi- vagy nitrocsoportot jelent, D hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkoxicsoportot, vagy
B és D együttesen -CH=CH-CH=CH-csoportot képvisel,
R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport,
G hidrogénatom,
I hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, vagy G és I együttesen egyszeres kémiai kötést képvisel,
E hidrogén- vagy halogénatom, alkoxi- vagy trifluormetil-csoport és m értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése benzilvagy egy halogénatommal helyettesített benzilcsoport, akkor vagy m értéke 0 vagy 2, vagy G és I mindegyikének jelentése hidrogénatom; és hogy ha A jelentése
2-pikolil-csoport, akkor m értéke 1— és savaddíciós sói, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, antihipoxiás és/vagy antiiszkémiás hatású gyógyszerkészítmények, továbbá az ezen vegyületek és készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmányhoz tartoznak továbbá azok a kezelési eljárások is, amelyek során hipoxiás és/vagy iszkémiás állapotok tűrésének fokozására, hipoxiás és/vagy iszkémiás inzultusok hatására létrejövő degeneratív és funkcionális zavarok kezelésére a találmány szerinti (I) általános képletű N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált
1,2,3,6-tetrahidropiridin-származékok vagy savaddíciós sóik gyógyászatilag hatékony dózisát vagy dózisait juttatjuk be a kezelendő emlősök - az embert is beleértve - szervezetébe.
A leírásban alkil-csoporton - önmagukban vagy más csoportok részeiként - egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek 1-10 szénatomot tartalmaznak. Ilyenek például a metil-, az etil-, az n- és a az i-propd-, az η-, az i-, a szék- és a terc-butil-csoportok, a különböző pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil- és decil-csoportok. Az alkil-csoportok előnyös képviselői az 1-6 szénatomos alkil-csoportok, legelőnyösebbek az 1-4 szénatomos alkil-csoportok. Különösen előnyös alkilcsoport a metilcsoport.
Halogénatom a fluor-, a klór-, a bróm- és a jódatom lehet.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek megvédik az agyat a különböző károsító tényezők (például hipoxia és/vagy iszkémia) kognitív funkciókat károsító hatásától, illetve alkalmasak a hipoxiás és/vagy iszkémiás állapotok tűrésének fokozására, hipoxiás és/vagy iszkémiás inzultusok hatására létrejövő degeneratív és funkcionális zavarok kezelésére.
A találmányunk szerinti vegyületek biológiai hatását az alábbi tesztekkel szemléltetjük.
A vizsgálatainkhoz 24-26 g-os, hím ivarú (CFLP LATI) egereket, és 160-180 g-os, hím ivarú, spontán hipertenzív (SH) patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat a kísérletek előtt 1 órával orálisan 10 ml/kg térfogatban adagoltuk.
Antihipoxiás hatás egéren
1. Citotoxikus hipoxia
Az állatokat 1 órás előkezelés után kálium-cianid 5 mg/kg i. v. dózisával kezeltük. A túlélési időt a kálicum-cianid beadásától az utolsó légzőmozgásig mértük. Az anyagokkal kezelt, 10-10 állatból álló csoportoknál védettnek minősítettük azokat az állatokat, melyek a placebóval kezelt csoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal tovább éltek. A túlélő állatok %-ából probit analízissel kiszámítottuk az 50%-os hatásos dózist (ED50).
2. Hipobárikus hipoxia órás éheztetés és 1 órás előkezelés után az állatokat 6 1-es exszikkátorba helyeztük, és 20 másodperc alatt a nyomást 22,66 kPa-ra (170 Hgmm-re) csökkentettük. Ez időtől kezdve az állatok utolsó légző mozgásáig mértük a túlélési időt. Védettnek minősítettük azokat az állatokat, melyek a kontroll csoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal tovább éltek. A védett állatok %-ából probit analízissel kiszámítottuk az 50%-os hatásos dózist (ED50).
Eredményeinket az I. táblázatban foglaljuk össze.
/. táblázat
Anyag jele ED50 (mg/kg] p. o.
citotoxikus hipoxia hipobárikus hipoxia SHR
A 11,9 18,5
B 19,8 11,5
C 18,8 7,3
D 50,0 3,7
E >50,0 8,3
Vincamin 27,0 27,9
Piracetam 131,5 293,0
A táblázatban jelölt vegyületek kémiai nevét az alábbiakban adjuk meg.
„A” = 2-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-l-[4-(4klór-benzil)-fenil]-etanol „B” 3-(4-fen il -1 -piperidil)-1 -[4-(4-klór-benzil)-fenil]propanol „C” 4-(4-fen i 1 -1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1-(4-(4klór-benzd)-fenil]-butanol „D” 3-[4-(4-fluor-fend)-1 -piperidil]- l-[4-(4-fenil)-f enil]-propanol „E” 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (2,4-diklór-fenil)-propanol
HU 210 073 A9
A hatóanyagok vizsgálatánál a hipoxiák különböző formáit alkalmaztuk. Hipobárikus hipoxiában a hemoglobin oxigén telítettségének csökkenése, citotoxikus hipoxiánál a mitochondriális légző enzim gátlása okozza az egyébként egészséges egereken a sejtek funkcionális diszorganizációját és pusztulását, illetve a halált. A spontán hipertenzív patkányok érzékenyebbek a hipoxiás behatásokkal szemben, mint a normotenzív állatok, mint ahogy a hipertenzióban szenvedő ember túlélési esélye is rosszabb hipoxiás behatások elszenvedése után.
Referencia anyagként vincamint [(+)-14p-hidroxi14a-metoxi-karbonil-14,15-dihidro-eburnamenint] és piracetamot [2-oxo-l-pirrolidinil-ecetsav-amidot] alkalmaztunk, A vincamin növeli az oxigén kínálatot (vazodilatátor) és modulálja az agy anyagcsere folyamatait (cerebroprotektív), a piracetam elsősorban az agy adaptációs képességét javítja patológiás állapotokban.
A vincamin antihipoxiás hatása citotoxikus hipoxiában a legkifejezettebb, valamint az SH patkányok toleranciáját fokozó hatása kiemelkedő hipobárikus hipoxiás állapotban. Lényegében a piracetam is e két teszten hatásos.
A találmány szerinti vegyületek mindkét teszten hatásosabbak, mint a referencia vegyületek. Különösen előnyös, hogy az antihipoxiás hatás a spontán hipertenzív állatokon a legjobb, ami patológiás állapotokban jelentős terápiás előny.
Az „A” jelű vegyület antihipoxiás hatása a legjobb, mert hatása azonos a különböző hipoxiás teszteken, és a vincaminhoz hasonlítva kétszer-háromszor hatásosabb.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pilula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd hatóanyag mennyisége a gyógyászati készítmény egy egységén (tabletta, kapszula, egy kiszerelési egység oldat, stb.) belül széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.
Az alkalmazásra kerülő dózis nagysága a kezelendő személy vagy állat testtömegétől, reagálóképességétől, a befolyásolni kívánt állapot súlyosságától, a dózisok beadásának gyakoriságától és módjától függően széles határok között változhat. A célszerű dózis nagyságát a kezelőorvos szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja.
A találmány szerint az új, (I) általános képletű N(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű oxo-származékot - e képletben A, B, D, R, G, I, E jelentése és m értéke a fenti - vagy savaddíciós sóját szerves oldószeres közegben valamely redukálószerrel kezelünk, majd a kapott (I) általános képletű N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidinszármazékokat - e képletben A, B, D, R, G, I, E jelentése és m értéke a fenti - ásványi vagy szerves savval reagáltatva kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
Redukálószerként valamely komplex fémhidrid, előnyösen nátrium-[tetrahidrido-borát] használható. A redukció azonban végrehajtható például a MeerweinPonndorf-Verley-redukció [Ann. Chem., 444, 221. (1926); Angew. Chem., 39, 139 (1926)] körülményei között is, például izopropanolos közegben egy alumínium-alkoxiddal.
A (II) általános képletű oxo-származékok nátrium[tetrahidrido-borát]-os redukcióját előnyösen úgy folytatjuk le, hogy valamely (II) általános képletű vegyület savaddíciós sójából indulunk ki és a reakcióközegben szabadítjuk fel a bázist. A redukciót valamely rövid szénláncú alkoholban vagy egy ilyen alkohol és víz elegyében hajtjuk végre. A reakció teljessé tétele érdekében a redukálószert fölöslegben alkalmazzuk vagy a reakcióelegy hőmérsékletét az utóreakció stádiumában forrásig emeljük.
A termék kinyerését szűréssel vagy extrakcióval végezzük. A teljesebb kiválás érdekében célszerű az alkoholos reakcióközeg vizes hígítása. Extrakció esetén az alkohol egy részét bepároljuk, a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket vízzel nem elegyedő szénhidrogén, klórozott szénhidrogén, etil-acetát, vagy éter oldószerrel extraháljuk. A végterméket átkristályosítással tisztíthatjuk. A szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamilyen szerves vagy szervetlen savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakíthatjuk a sóképzésnél ismert szokásos módon eljárva. Előnyösek a sósavval képezett savaddíciós sók.
A (II) általános képletű oxo-származékok és savaddíciós sóik is újak. Előállításuk önmagában ismert kémiai reakcióval valamely (III) általános képletű hidráit piridin-származékból kiindulva - e képletben G, I és E jelentése a fenti - előnyösen az alábbi két módszerrel történhet:
a.) olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 0 vagy 2, a (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű halogénezett ketonnal - e képletben A, B, D és R jelentése a fenti és X halogénatomot, elő3
HU 210 073 A9 nyösen klór- vagy brómatomot jelent - alkilezzük vagy
b.) olyan (II) általános képletű vegyületek - előállítására, amelyek képletében m értéke 1 a (III) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű - e képletben A, B, D, és R jelentése a fenti és R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - acetovagy propiofenon-származékkal reagáltatunk formaldehid jelenlétében a Mannich-reakció [Arch. Pharm., 250,647. (1912)] körülményei között.
A (IV) általános képletű vegyületek jelentős része ismert az irodalomból; például a fenacilhaloidok, az alfa-bróm-propiofenon [J. Chem. Soc., 725, 2343. (1924)] vagy a dezil-bromid, a 2-bróm-acetofenon [Ann.„ 755, 68. (1870)]. E két vegyület előállítása a megfejelő keton brómozásával, illetve elsősorban olyan (IV) általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében m értéke 2 valamely (V) általános képletű ttromás vegyületből - e képletben A jelentése a fenti, B és D jelentése előnyösen hidrogénatom - 4klór-vajsavkloriddal végzett Friedel-Crafts reakcióval történhet
A (VI) általános képletű vegyületek előállításának zárólépése nem feltétlenül a keton szintézis, hanem lehet például az aromás gyűrű egyik szubsztituensének kialakítása is.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy azok a találmányt bármilyen mértékben is korlátoznák.
1. pétid®
3-[4-Hidroxi-(4-klór-fenil)-1 -piperidíl)]-1 -(4-klórfenil)-propanol
1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxidot oldunk 50 ml 50 tf%j®s etanol-víz elegyben. Hozzáadunk 12,41 g (0,03 mól) 3-(4-hidroxi-(4-klór-feniI)-l-piperidiI)-l(4-kIőr-fenil)-propanon-hidrogén-kloridot, majd 1 óra alatt 1,17 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-oL A végig csapadéfcas oldatot további 2 órán át 50 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, vízzel mossuk. 11,45 g 129-32 °C-on olvadó anyagot kapunk.
215 rol acetonitrilből kristályosítva 9,1 g cím szerinti termeket kapunk.
Elemanalízis:
Összegképlet C20H23CI2NO2; molekulatömeg: 380,30.
c j számított: 63,16% C talált: 62,94%
H jj számított: 6,10% H talált: 6,17
Cl fj 'számított: 18,65% Cl talált: 18,41%
N I számított: 3,68% N talált: 3,48%
2. ρΆ
3-[4-(4-Klórfenil)-/, 2,3,6-tetrahidro-l-piridil ]-1 (2,4-diklór-fenil)-propanoi
1,2 g (0,03 mól) nátrium-hidroxidot oldunk 50 ml metanolteara, és az oldathoz 12,93 g (0,03 mól) 3-[4-(4klór-femT)-'l ,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]- l-(2,4-diklór-f enil)-propanon-hidrogén-kloridot adunk, majd részletekben összesen 1,17 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adagolunk. 1 órás adagolás után 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntve olajos kiválás történik, melyből a metanol nagy részét kidesztilláljuk, majd a maradékot kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum bepárlása után 12,3 g bepárlási maradékhoz jutunk, melyből 50 ml diizopropil-éter alatt
8,32 g kristályos cím szerinti termék keletkezik. Ezt 28 ml izopropanolból kristályosítva 6,3 g 96-98 ’C olvadáspontú cím szerinti végterméket kapunk.
Elemanalízis:
Összegképlet: C20H20CI3NO; molekulatömeg:
396,74.
C számított: 60,54% C talált: 60,80%
H számított: 5,08% H talált: 5,03%
Cl számított: 26,81% Cl talált: 26,62%
N számított: 3,53% N talált: 3,60%
A fentiekben leírt módon a megfelelő (II) általános képletű propanon-származék felhasználásával állítjuk elő a következő vegyületeket is. A hidrogén-klorid-sókat a megfelelő bázisból etanolos hidrogén-klorid-oldattal állítjuk elő.
1. ) 2-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -[4-(4-klór
-benzil)-fenil]-etanol; kitermelés: 93,2%, o.p.: 135—
137 ’C;
2. ) 3-(4-fenil-1 -piperidi 1)-1 -[4-(4-klór-benzil)-fenil]propanol; kitermelés: 93,8%, o.p.: 98-101 ’C;
3. ) 4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-1-[4-(4klór-benzil)-fenil]-butanol; kitermelés: 78,5%, o.p.:
108-111 ’C;
4. ) 3-[4-(4-fluor-fenil)-1 -piperidi 1 ]-1 -(1,1 ’ -bifeni 1-4il)-propanol; kitermelés: 90,7%, o.p.: 129-132 ’C;
5. ) 2-[4-(3-/trifluor-metiI/fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-lpiridil]-1-fenil-etanol; kitermelés: 80,5%, o.p.:
188-190 ’C;
6. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-2metil-l-fenil-propanol; kitermelés: 80,9%, o.p.:
103-105 ’C;
7. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-klór-fenil)-propanol; kitermelés: 82,8%, o.p.:
154-155 ’C;
8. ) 3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-2metil-l-(4-klór-fenil)-propanol; kitermelés: 84,0%, o.p.: 110-112’C;
9. ) 2-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-klór-fenil)-etanol; kitermelés: 60,4%, o.p.: 152153 ’C;
10. )3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l(3-metoxi-fenil)-propanol; kitermelés: 87,4%, o.p.:
100-102 ’C;
11. ) 3-[4-(4- ki ór- fenil)-1 -piperidíl]-1 -(4-klór-fenil)propanol; kitermelés: 84,7%, o.p.: 152-154 ’C;
12. )3-[4-(4-fluor-fenil)-piperidil]-l-(4-klór-fenil)propanol; kitermelés: 70,5%, o.p.: 108-110 ’C;
13. )3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -(4-klórfenil)-propanol; kitermelés: 74,1%, o.p.: 141 ’C;
HU 210 073 A9
14. )3-[4-hidroxi-(4-klór-fenil)-1 -piperidil]- l-(4-fluorfenil)-propanol; kitermelés: 93,4%, o.p.: 116— 118’C;
15. )3-[4-hidroxi-(4-klór- fenil)-1 -piperidil]-1 -(2,4-diklór-fenil)-propanol; kitermelés: 78,8%, o.p.: 146— 148 ’C;
16. )3-[4-hidroxi-(4-klór-fenil)- 1-piperidil]-l-(2,4-dimetoxi-fenil)-propanol; kitermelés: 69,2%, o.p.: 129-130’C;
17. )4-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1-pirídil]-l(4-fluor-fenil)-butanol; kitermelés: 90,1%, o.p.: 103-105 ’C;
18. )4-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l[4-(4-klór-benzil)-fenil]-butanol; kitermelés: 90,7%, o.p.: 104-105’C;
19. )3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-ciano-fenil)-propanol: kitermelés: 76,5%, o.p.: 117-118’C;
20. )3-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-l-[4-(2-/4klór-fenil/-etil)-fenil]-propanol; kitermelés: 83,1%, o.p.: 158-160 ’C;
,)3-[4-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]l-(4-ciano-fenil)-propanol; kitermelés: 74,7%, o.p.: 144-145 ’C;
22. )3-[4-hidroxi-(4-klór-fenil)-l-piperidil]-l,2-difenilpropanol; kitermelés: 68,7%, o.p.: 150-151 ’C;
23. )3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]-1(4-/2-pikolil/-fenil)-propanol; kitermelés: 40,0%, o.p.: 129-131 ’C;
24. )3- [4-(4~kIór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil] -1,2difenil-propanol; kitermelés: 82,7%, o.p.: 135137 ’C;
25. )3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro- l-piridil]-l(4-meto.xi-fenil)-propanol; kitermelés: 82,9%, o.p.: 116-118’C;
26. )3-(4-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -(1naftil)-propanol; kitermelés: 88,8%, o.p.: 93-94 ’C;
27. )3-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]-1(naftil)-propanol; kitermelés: 75,4%, o.p.: 122123 ’C;
28. )3-[4-(4-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l(2,4-dii»etoxi-fenil)-propanol; kitermelés: 54,7%, o.p.: 112-114’C;
29. )3-[4-(4-!klőr-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-fluor-3-nitro-fenil)-propanol; kitermelés: 30,0%, o.p.: 154-156 ’C;
30. )3-[4-(4-fluor-fenil)-piperidil]-l-[4-(4-klór-benzil)fenil]-propanol; kitermelés: 83,4%, o.p.: 94-95 ’C;
31. )3-(4-fenil-1 -piperidil)-1 -(1, Γ -bifenil-4-il)-propanol; kitermelés: 87,8%, o.p.: 99-101 ’C;
32. )3-[4-(4-kíőr-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-1 (4-fluor-fenil)-propanol; kitermelés: 90,5%, o.p.: 130-132’C;
33. )2-[4-(4-klór-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro- 1-piridil]-1 [4-(4-klór~benzil)-fenil]-etanol; kitermelés: 87,3%, o.p.: 149-152 ’C;
34. )3-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -(2,4-diklór-fenil)-propanol; kitermelés: 57,3%, o.p.: 103— 104’C;
35. )2-(4-fe®il-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-l-(l,l ’-bifenil-4-il)-etanol: kitermelés: 68,8%, o.p.: 190—
197 ’C;
36. )2-[4-(4-fluor-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]-l(l,l’-bifenil-4-il)-etanol; kitermelés: 76,9%, o.p.: 202-207 ’C;
37. )2-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil)-1-(4’-fluorl,l’-bifenil-4-il)-etanol; kitermelés: 96,6%, o.p.: 207-210’C;
8 ,)4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1 -[4-(4-fluorbenzil)-fenil]-l-butanol; kitermelés: 76,2%, o.p.: 164-167’C.
3. példa
A tabletták előállítását az alábbiakkal szemléltetjük:
a) 150 mg-os tabletták, 5 mg hatóanyagtartalommal
g
hatóanyag 5
zselatin 3
magnézi um- sztearát 2
talkum 5
burgonyakeményítő 40
laktóz 95
b) 300 mg-os tabletták, 50 mg hatóanyagtartalommal
g
hatóanyag 50
polividon 6
magnézium-sztearát 3
talkum 9
burgonyakeményítő 84
laktóz 148
Az a), illetve b) alatt megadott összetételű porkeverékből a szokásos módon nedves granulálás és préselés útján 150, illetve 300 mg-os tablettákat sajtolunk. Ezek mindegyike 5, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Új (I) általános képletű, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok - e képletben
    A hidrogén- vagy halogénatomot, alkoxi-, ciano-, fenil-, halogénatommal monoszubsztituált fenil-, benzil-, halogénatommal monoszubsztituált benzil-, a fenilcsoporton egy halogénatommal helyettesített
  2. 2-fenil-etil- vagy 2-pikolil-csoportot,
    B hidrogénatomot, alkoxi- vagy nitrocsoportot jelent, D hidrogén- vagy halogénatomot vagy alkoxicsoportot, vagy
    HU 210 073 A9
    B és D együttesen -CH=CH-CH=CH-csoportot képvisel,
    R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport,
    G hidrogénatom,
    I hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent, vagy G és I együttesen egyszeres kémiai kötést képvisel,
    E hidrogén- vagy halogénatom, alkoxi- vagy trifluormetil-csoport és m értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése benzilvagy egy halogénatommal helyettesített benzilcsoport, akkor vagy m értéke 0 vagy 2, vagy G és I mindegyikének jelentése hidrogénatom; és hogy ha A jelentése
    2-pikolil-csoport, akkor m értéke 1—és savaddíciós sói.
    2. 2-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1-(4-(4klór-benzil)-fenil]-etanol és savaddíciós sói.
  3. 3. 3-(4-Fenil-l-piperidil)-l-[4-(4-klór-benzil)-fenil]-propanol és savaddíciós sói.
  4. 4. 4-(4-FeniI-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-1-[4-(4klór-benzil)-fenil]-butanol és savaddíciós sói.
  5. 5. 3-[4-(4-Fluor-fenil)-l-piperidil]-l-[4-(4-fenil)fenil]-propanol és savaddíciós sói.
  6. 6. 3-[4-(4-Klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil]l-(2,4-diklór-fenil)-propanol és savaddíciós sói.
  7. 7. Antihipoxiás és/vagy antiiszkémiás hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű, új N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidin-származék - e képletben A, B, D, R, G, I, E és m jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy ennek egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója hatékony mennyiségét tartalmazzák egy vagy több a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal és/vagy adalékanyaggal összekeverve.
  8. 8. Eljárás az (I) általános képletű, új N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridinés -piperidin-származékok - e képletben A, B, D, R, G, I, E és m jelentése az 1. igénypont szerinti - és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű oxo-származékot - e képletben A, B, D, R, G, I, E és m jelentése a fenti - vagy savaddíciós sóját szerves oldószeres közegben valamely redukálószerrel kezelünk, majd a kapott (I) általános képletű N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidin-származékokat - e képletben A, B, D, R, G, I, E és m jelentése a fenti - ásványi vagy szerves savval reagáltatva kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként valamely komplex fémhidridet használnuk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex fémhidridként nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot használunk.
  11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként valamely 1-4 szénatomos alkanolt, vagy valamely 1—4 szénatomos alkanol és víz elegyét használjuk.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként izopropil-alkoholos közegben valamely alumínium-alkoxidot használunk.
  13. 13. Eljárás antihipoxiás és/vagy antiiszkémiás hatású hipoxiás és/vagy iszkémiás állapotok tűrésének fokozására, hipoxiás és/vagy iszkémiás inzultusok hatására létrejövő degeneratív és funkcionális zavarok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű, új N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidin-származékot - e képletben A, B, D, R, G, I, E és m jelentése a fenti és/vagy savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy töltőanyaggal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítunk.
  14. 14. Eljárás emlősöknél - az embert is beleértve - a hipoxiás és/vagy iszkémiás állapotok tűrésének fokozására, a hipoxiás és/vagy iszkémiás inzultusok hatására létrejövő degeneratív és funkcionális zavarok kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelendő személy vagy állat szervezetébe egy vagy több (I) általános képletű, új N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált
    1,2,3,6-tetrahidropiridin- és -piperidin-származék - e képletben A, B, D, R, G, I, E és m jelentése a fenti és/vagy savaddíciós sói gyógyászatilag hatásos dózisát vagy dózisait juttatjuk be tiszta állapotban, vagy valamely hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmény formájában.
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető
HU9400037P 1991-12-02 1994-10-12 Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik. HU210073A9 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9400037P HU210073A9 (hu) 1991-12-02 1994-10-12 Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU913747A HU211019B (en) 1991-12-02 1991-12-02 Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
HU9400037P HU210073A9 (hu) 1991-12-02 1994-10-12 Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210073A9 true HU210073A9 (hu) 1995-02-28

Family

ID=26317684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400037P HU210073A9 (hu) 1991-12-02 1994-10-12 Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik.

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU210073A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211019B (en) Process for producing new 1,2,3,6-tetrahydropyridine and piperidine derivatives substituted with n-(hydroxylalkyl) group and compositions comprising such compounds
US4550116A (en) Piperidine derivatives
US6498168B2 (en) Muscarinic antagonists
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
US4521428A (en) Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
IE66112B1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
RU2140920C1 (ru) Соединение 4-фенилпиперазина, 4-фенилпиперидина и 4-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридина и фармацевтическая композиция, проявляющая 5-ht1a и d2 активность
HU218935B (hu) Eljárás 1,3-szubsztituált cikloalkének és cikloalkánok tetrahidro-piridil-, és piperazinil származékai és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US4539322A (en) Dihydropyridine derivatives and their use in treating heart conditions and hypertension
IE59424B1 (en) Diazinylpiperidine derivatives
US4826843A (en) Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives
HUT65472A (en) Process for producing 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HU193719B (en) Process for producing antiarrithmic aryloxy-6-/aminoalkyl/-1-pirrolidine- and piperidine-carboxylic acids
HU210073A9 (hu) Új, N-(hidroxi-alkil)-csoporttal szubsztituált 1,2,3,6-tetrahidropiridin- és piperidin-származékok. Az átmeneti oltalom az 1-7.. igénypontra vonatkozik.
WO1995024390A1 (en) Novel phenyl(-alkyl/alkoxy)-1-aminoalkyl-substituted piperidines and pyrrolidines as calcium channel antagonists
EP1143971B1 (fr) 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
US3481935A (en) 1-substituted-aminoloweralkyl-4-substituted-phenyl-piperidines
US5198451A (en) Heterocyclic carboxylic acids
US5225416A (en) 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives useful for improving cerebral blood circulation
EP0291244A1 (en) Cyclic carbamate derivatives
CS242898B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu