CS242898B2 - Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu - Google Patents
Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS242898B2 CS242898B2 CS847706A CS770684A CS242898B2 CS 242898 B2 CS242898 B2 CS 242898B2 CS 847706 A CS847706 A CS 847706A CS 770684 A CS770684 A CS 770684A CS 242898 B2 CS242898 B2 CS 242898B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- naphthyl
- halogen
- formula
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GXWLTFLCMNABMS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tritylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GXWLTFLCMNABMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003445 Hantzsch reaction Methods 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- NUHPOQMYPURADS-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 2-methyl-4-naphthalen-1-yl-6-(2-piperazin-1-ylethoxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C(=O)OC)C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(C(=O)OCC)=C1COCCN1CCNCC1 NUHPOQMYPURADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- MTPZJOJKZDXXNX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-[2-(4-tritylpiperazin-1-yl)ethoxy]butanoate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)CC(=O)OCC)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MTPZJOJKZDXXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGKIESKNISEEDP-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl 4-(2-chlorophenyl)-2-methyl-6-(2-piperazin-1-ylethoxymethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound N1C(C)=C(C(=O)OC)C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C(=O)OCC)=C1COCCN1CCNCC1 CGKIESKNISEEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyiidinu
obecného vzorce IA
H R 4 Rlooc^ XX/COOR2
CHj h CH2-O-Y~N__ NH
ve kterém
R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný
jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze
skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů,
alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu
s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu,
trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny
s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částí, a kyanoskupinu,
dále 1-naftylový nebo 2-naftylový zbytek,
benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu,
pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstítuovanou
metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinylovou
skupinu, benzoxazdlylovou skupinu, benzothiazdlylovou
skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou
skupinu, thiazolylovou skupinu, 2,1,3-benzoxadiazol-
-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazdl-4-y]ovou
skupinu nebo thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou
halogenem nebo alkylovou skupinou
s 1 až 4 atomy uhlíku,
r! a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou
skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-metoxyetyloMDU
skupinu a
Y znamená skupinu -(CH2)2”r -(CH2)3-,
-CH2CH(CH3)- nebo -CH2C(CH3)2 ,
a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičnich solí
s kyselinami.
Vyráběné síouíeniny jsou užitečné jako antíischemická
a antípertensiítrS činidla.
Description
Vynález popisuje způsob výroby určitých dihydropyridinů, konkrétně určitých 1,4-dihydropyridinů nesoucích piperazinylovou skupinu v postranním řetězci navázaném v poloze 2, kteréžto sloučeniny jsou užitečné jako antiischemická a antihypertensivní činidla.
Sloučeniny podle vynálezu brzdí pohyb vápníku do buněk a jsou tedy schopné oddálit srdeční kontraktům nebo této kontraktuře zabránit. 0 této kontraktuře se má za to, že je způsobována nahromaděním vápníku uvnitř buněk za ischemických podmínek. Nadbytek vápníku během ischemie může mít řadu dalších škodlivých účinků, které by mohly dále nepříznivě ovlivňovat ischemický myokard. Mezi tyto účinky náležejjí méně účinné využití kyslíku pro produkci ATP, aktivování oxidace mitochondriální mastné kyseliny a možná i vyvolávání buněčné nekrosy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užitečné při léčbě nebo prevenci různých chorobných stavů srdce, jako jsou angína pectoris, srdeční arytmie, srdeční záchvaty a srdeční hypertrofie. Popisované sloučeniny vykazují rovněž vasodilatační účinnost, protože mohou inhibovat vstup vápníku do buněk vaskulární tkáně a jsou proto užitečné jako antihypertensivní činidla a k léčbě spasmu koronárních cév.
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce IA
- H R ROOC. χ COOR2 jf r (ία) H3C H CH2-0 —Y —N N—H ve kterém
R znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu definovanou níže,
2
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo 2-metoxyetylovou skupinu a
Y představuje skupinu — (CI^) 2”' -d^CHÍCH^)- nebo (CH^) 2~ r a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IA, obsahující jedno nebo několik center asymetrie, existují ve formě jednoho nebo několika párů enantiomerů a tyto páry nebo individuální isomery je možno dělit fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci volných bází či vhodných solí nebo chromatografií volných bází. Vynález zahrnuje způsob výroby jak oddělených párů tak jejich směsí, jako racemických směsí nebo oddělených d- a 1opticky aktivních isomerních forem.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného,4wzorce IA s kyselinami jsou soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty či hydrogenfosfáty, acetáty, citráty, fumaráty, glukonáty, laktáty, maleáty, sukcináty a soli s kyselinou vinnou.
Výraz aryl, používaný v tomto textu, znamená fenylový zbytek substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové_části a kyanoskupinu. Výše zmíněný výraz znamená rovněž 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu.
Výraz heteroaryl, používaný v tomto textu, znamená benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridiminylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, 2,1,3-benzo3 xadiazol-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazol-4-ylovou skupinu a thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodným heteroarylovým zbytkem je zbytek pyridylový, furylový a thiazolylový.
Výrazem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod.
Alkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené.
Symbol R znamená s výhodou fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo jednou trifluormetylovou skupinou, nebo 1- či 2-naftylovou skupinou. Ještě výhodnějšími arylovými zbytky ve významu smybolu R jsou 2-chlorfenylová, 2-trifluormetylfenylová, 2,3-dichlorfenylová, 3, 5-dichlorfenylová, 2,6-dichlorfenylová, 1-naftylová, 3-chlorfenylová a 2-fluorfenylová skupina.
Symbol R^ představuje s výhodou metylovou skupinu.
Symbol R znamená s výhodou etylovou skupinu.
Y představuje s výhodou skupinu -(CHg^·
Ve výhodných individuálních sloučeninách podle vynálezu znamená R 2,3-dichlorfenylovou 1 2 skupinu, R metylovou skupinu, R etylovou skupinu a Y skupinu
V souhlase s vynálezem je možno sloučeniny obecného vzorce IA připravit odštěpením vhodné chránící skupiny z odpovídajícího piperazinového derivátu chráněného na dusíku, tj. postupem podle následujícího reakčního schématu:
R1OOC ch3 coor2 ch2oyn n-q odštěpení chránící skupiny Q
H R
R1OOC x/x5/Coor2
CHj'}!} ch2ovn nh
Výhodnými chránícími skupinami jsou skupiny benzylová, 4-chlorbenzylová (obě odštěpítelné hydrogenací) a tritylová (odštěpitelná působením kyseliny).
Piperaziny chráněné na dusíku se získají běžným způsobem. Příslušné N-benzyl- a N-(4-chlorbenzyl)deriváty jsou například popsány a chráněny v naší publikované evropské přihlášce vynálezu č. 0060674.
Tyto výchozí materiály je možno připravit následujícími postupy:
a) Hantzschova syntéza:
^XCOOR
CH
RCHO + I záhřev
II
0^ X\CH.,OYN/ NQ 2 \__/ při níž se, jak je v daném oboru známo, bud nejprve zhařeje ketoester s aldehydem a pak se přidá krotonát, nebo při níž se zahřívají všechny tři reakční složky společně, nebo
b) reakce podle schématu
CH + »
-COO2R záhřev
COOR cp s octanem amonným, jak je v daném oboru známo.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce IA s kyselinami je možno připravit běžným způsobem, například reakcí roztoku volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle s roztokem žádané kyseliny ve vhodném rozpouštědle a izolací výsledné soli bud filtrací v případě, že se z roztoku vysráží, nebo odpařením roztoku k suchu.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vstup vápníku do buněk dokládá jejich účinnost co do potlačování odpovědi izolované srdeční tkáně na vzestup koncentrace iontů vápníku in vitro. Tento test se provádí tak, že se spirálně odříznuté proužky aorty krysy na jednom konci upevní a druhým koncem se spojí se silovým převaděčem. Tkáň se vloží do lázně tvořené fyziologickým solným roztokem obsahujícím draselné ionty v koncentraci 45 mmol a žádný vápník. Do lázně se pak pomocí pipety přidává chlorid vápenatý až k dosažení finální koncentrace vápenatých iontů 2 mmol. '
Zaznamenává se změna napětí vyvolané koncentrací tkáně. Lázeň se odstraní a nahradí se čerstvým solným roztokem a po 45 minutách se test opakuje s tím, že v solném roztoku je přítomná testovaná sloučenina. Zjištuje se koncentrace této testované sloučeniny potřebné k potlačení odpovědi o 50 %.
Výsledky dosažené s jednotlivými sloučeninami podle vynálezu při tomto testu jsou shrnuty do následující tabulky, kde se udávají v hodnotách icjq· Hodnota 1 M znamená 1 grammol/litr. Čím nižší je uvedená koncentrace, tím účinnější je příslušná sloučenina.
Testovaná látka
IC
Produkt z příkladu 1 Produkt z příkladu 2 Produkt z příkladu 3
1,55 x 10-7M 3,4 x 10_7M 2,24 x 10-7M
Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu lze rovněž hodnotit po jejich orálním podáni měřením poklesu krevního tlaku spontánně hypertensivních krys nebo renálně hypertensivních psů.
K aplikaci v humánní medicíně ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních poruch a hypertense se budou dávky sloučenin při orálním podáni průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) pohybovat v rozmezí od 2 do 100 mg denně. Pro typického dospělého pacienta tedy může jednotlivá tableta nebo kapsle obecně obsahovat 1 až 20 mg, zejména až 10 mg účinné látky v kombinaci s vhodným farmaceuticky upotřebitelným nosičem. V případě intravenosní aplikace se budou dávkování pokud jde o jednotlivou, dávku pohybovat podle potřeby v rozmezí od 1 do 10 mg. V praxi bude příslušnou dávku, která bude nevhodnější pro toho kterého pacienta a bude se měnit v závislosti na věku> hmotnosti a odpovědi příslušného pacienta na podané léčivo, stanovovat ošetřující lékař.
Z
Shora uvedené dávkování představuje pouze příklad průměrného případu a mohou se pochopitelně vyskytovat individuální případy, kdy je nutno aplikovat vyšší nebo nižší dávky. Všechny tyto případy spadají do rozsahu vynálezu.
V humánní meidcině je možno sloučeniny obecného vzorce IA aplikovat jako takové, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky například škrob či laktózu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou popisované sloučeniny obsaženy bud samotné nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahující aromatické přísady nebo barviva.
Účinné látky podle vynálezu je možno rovněž aplikovat parenterálními injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například soli či glukózu k isotonické úpravě roztoku.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Vynález rovněž popisuje způsob ochrany srdce před škodlivými účinky ischemie, který spočívá v aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Dále vynález popisuje způsob léčení hypertense, vyznačující se tím, že se příslušnému pacientovi podá antihypertensivní množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Příprava 4-(2-chlorfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2- [2-(piperazin-l-yl)etoxymetyQ-l,4-dihydropyridinu a jeho bis-oxalátu
g bis-oxalátu piperazinu C chráněného 4-chlorbenzylovou skupinou (2 = Cl) v v 1 500 ml metanolu se při teplotě místnosti přes noc hydrogenuje za míchání v přítomnosti 0,5 g
0,5 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru za tlaku 0,35 MPA. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml metylenchloridu a 100 ml zředěného vodného amoniaku. Organická fáze se vysuší uhličitanem sodným a po filtraci se odpaří k suchu. Získají se 3 g olejovité volné báze sloučeniny uvedené v názvu. Vzorek této báze se v acetonu převede na bis-oxalát tající za rozkladu při 170 °C.
Analýza: pro C24H22CIN2O5.2 (l^í^O^) vypočteno: 51,03 í C, 5,66 S H, 6,38 « N;
nalezeno: 51,72 % C, 5,58 % H, 6,54 % N.
Metoda B .— g piperazinu C chráněného benzylovou skupinou (Z = vodík) v 1 500 ml metanolu, a 9 ml kyseliny octové se při teplotě 40 °C přes noc hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa v přítomnosti 2 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Analogickým zpracováním jako u metody A se ziská 19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bis-oxalátu, který je identický se solí získanou pomocí metody A.
Používané výchozí 4-chlorbenzyl- a benzyl-piperaziny jsou popsány v příkladech 34 resp. 38 naší publikované evropské přihlášky vynálezu č. 0060674. Tyto látky se připravují postupem podle následujícího reakčního schématu:
CHCOOC„Hc II 4 5
Příklady2až8
Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se z příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny charakterizované ve formě uvedené v následujícím přehledu.
/
Příprava těchto látek probíhá podle schématu
H R
CH3OOC^^x^/cooch2ch3
H2/Pd/C
CH·
Μ' \ ΛΛ pj CH2O-Y-N NCH2Ph
H R
C^OOC^jX^COOCH^Kj CH3 pj CH2OY-rC^H
| Příklad Číslo | . Metoda | R Y | Izolovaná forma | Teplota tání (°C) | Analýza (%) nalezeno (vypočteno) | ||
| C | H | N | |||||
| 2 | A | -CH,C(CH,),- “ci | bis-oxalát | 120 | 52,53 (52,51 | 5,77 5,88 | 5,77 6,12) |
| 3 | A | -CH2CH(CH3)- | mono-oxalát | 225-227 | 55,29 (55,71 | 6,26 6,23 | 7,14 7,22) |
Cl
Příklad Metoda R číslo
Izolovaná NMR (CDC1,, hodnoty ):
forma
Cl
-<ch2).
volná báze
Cl
Cl
- (CH
2' 2 volná báze
Cl
-<ch2)2 volná báze
| 1,2 | (t, | 3H) , | 2,01 (m, 4H) , |
| 2,35 | (s, | 3H) , | 2,75 (m, 4H), |
| 3,13 | (m, | 2H) , | 3,58 (s, 3H), |
| 3,60 | ťt. | 2H) , | 3,70 (q, 2H), |
| 4,71 | (s, | 2H) , | 5,57 (s, 1H), |
| 6,40 | (m, | 2H) , | 7,34 (m, 4H), |
| 1,18 | (t, | 3H) , | 2,35 (s, 3H), |
| 2,65 | (m, | kkH) | , 3,58 (s, 3H), |
| 3,60 | (t. | 2H) , | 4,01 (q, 2H), |
| 4,68 | (s, | 2H) , | 5,25 (s, 1H), |
| 7,14 | (m, | 4H) . | |
| 1,18 | (t. | 3H, | 2,38 (s, 3H), |
| 2,85 | (m, | 11H) | , 3,60 (s, 3H), |
| 3,60 | (široký | signál, 2H), 4,10 | |
| (q, | 2H) , | 4,65 | (s, 2H), 4,90 |
| (s, | 1H) , | 7,25 | (m, 3H), 8,87 |
| (s. | 1H) ; | IČ (nujol): |
NH 3380 cm-1, C=O 1 685 cm'
volná báze
volná báze
| 1,06 | (t, | 3H) , | 2,24 | (s, | 3H) , |
| 2,58 | (m, | 10H) | , 3,38 | (t, | . 2H) |
| 3,52 | (s. | 3H) , | 3,61 | (m, | 1H) , |
| 3,96 | (<3, | 2H) , | 4,64 | (s, | 2H) , |
| 5,93 | <S, | 1H) , | 7,12 | (m. | 3H) , |
| 7,46 | (m, | 1H) . | |||
| 1,21 | ít, | 3H) , | 2,38, | (s, | . 3H) |
| 2,60 | (m, | 11H) | , 3,60 | (s, | , 3H) |
| 3,60 | <t, | 2H) , | 4,05 | <q. | 2H) , |
| 4,68 | (s, | 2H) , | 4,95 | (s, | 1H) , |
| 7,16 (m, 5H). iC (nujol) : NH .3 300 cm \ C=O 1 685 cm |
Výchozí piperaziny chráněné benzylovou skupinou, používané při hydrogenacích podle příkladů 2 a 3, se připraví analogickým způsobem, jaký je popsán v závěrečné části příkladu příkladu 1.
Výchozí piperaziny chráněné benzylovou skupinou, používané při hydrogenacích podle příkladů 4 a 8, se připraví Hantzschovou reakcí podle následujícího schématu:
(i) /—\
C1.CH2C.CH2CO2C2H5 + HOCH2CH2N N-CH2Ph o
NaH/tetrahydrofuran /—i II
PhCH2N nch2ch2och2cch2co2c2h5 (ii) Hantzschovou reakcí (viz například publikovanou evropskou přihlášku č. 0060674) podle následujícího schématu:
PhCH
NCH2CH2OCH2CCH2CO2C2H5 + R.CHO + CH3
C=CH.COOCH
I NH2 etanol, ledová kyselina octová, záhřev
H R
CH3OOC <X\/COOC2H5
ΛΑ γλ
CHj N CH2OCH2CH2N NCH2Ph
Příklad
3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-4-(1-naftyl)-2-(2-/piperazin-l-yl/etoxymetyl)-1,4-dihydropyridin
Směs 2,6 g 1-£2-(etoxykarbonylaoetylmetoxy)etylj-1-trifenylmetylpiperazinu, 0,81 g
1-naftaldehydu a 0,6 g metyl-3-aminokrotonátu v 50 ml metanolu se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se mazlavý odparek rozpustí v diisopropyléteru, roztok se zfiltruje a odpaří. Olejovitý odparek se 1 hodinu míchá s 25 ml 50% vodné kyseliny chlorovodíkové, pak se zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se metylenchloridem. Z metylenchloridového extraktu se získá 1,4 g 3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-4-(1-naftyl)-2-(2-/piperazin-l-yl/etoxymetyl)-1,4-dihydropyridinu ve formě oranžově zbarveného oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty^f”):
| 0,92 | (t, | 3H) , | 2,42 | (s, | 3H) , | 2,73 | (m, | 10H) |
| 3,41 | (s, | 3H> , | 3,75 | <<3r | 2H) , | 4,10 | (t, | 2H) , |
| 4,76 | (s, | 2H) , | 5,80 | (s. | 1H) , | 7,50 | (m, | 7H) , |
| 8,55 | (m, | 2H) . |
Příklady 10 a 11
Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se z odpovídajících výchozích látek připraví následující sloučeniny:
H r
CH,OOC COOC2H5
AA, ch2och2ch2n nh
CH,
Příklad číslo
Izolovaná forma
MNR (CDClj, hodnoty / ):
| 10 | ίιΊ | volná báze | 1,17 | (t, | 3H) , | 2,34 | ís, | 3H) , |
| vs | 2,52 | (m, | 6H) , | 2,88 | (m, | 5H) , | ||
| 1 | 3,56 | (s, | 3H) , | 3,63 | (t, | 2H) , | ||
| 3,98 | <q, | 2H) , | 4,69 | ís, | 2H) , | |||
| 5,20 | (s. | 1H) , | 7,07 | (m, | 5H) . | |||
| 11 | volná báze | 1,23 | (t. | 3H) , | 2,37 | ís. | 3H) , | |
| NyS | 2,46 | (m. | 10H) | , 3,47 | (s, | , 2H) | ||
| 3,63 | (s. | 1H) , | 3,70 | (s , | 3H) , | |||
| 4,13 | (q, | 2H) , | 4,75 | (s , | 2h) , | |||
| 5,50 | ( S , | 1H) , | 7,08 | (s. | 1H) , | |||
| 7,59 | (d, | 1H) , | 7,68 | (m, | 1H) . | |||
| - |
Příklad 12
Z následujících složek se připraví tablety o níže uvedeném složení:
Složka mg/tableta sloučenina podle vynálezu 10 monohydrogenfosforečnan vápenatý 120 kukuřičný škrob 20 stearát hořečnatý 1,8 natrium-laurylsulfát 0,2
Shora uvedené složky se důkladně promísí, slisují, granuluji a zpracují na tablety o žádané velikosti.
Příklad 13
Z následujících složek se připraví kapsle obsahující směs o níže uvedeném složení:
Složka mg/kapsle sloučenina podle vynálezu 10 kukuřičný škrob 127 mikrokrystalická celulóza 127 stearát hořečnatý 5,4 natrium-laurylsulfát 0,6
Shora uvedené složky se důkladně promísí a směsí se plní tvrdé želatinové kapsle, jejíchž velikost odpovídá žádanému obsahu složek.
Přípravu nového výchozího materiálu používaného v příkladu 9 ilustruje následující příprava.
Příprava (A) 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazin
2,6 g 1-(2-hydroxyetyl)piperazinu se rozpustí ve směsi 20 ml suchého metylenchloridu a 10 ml trimety laminu, a k výslednému roztoku se za mícháni při teplotě místnosti pomalu přidá roztok 5,6 g tritylchloridu ve 20 ml suchého metylenchloridu. Po skončeném přidávání se reakční roztok ještě 18 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Odparek se zalkalizuje 5í vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se metylenchloridem. Z extraktu se získá 4,0 g 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazinu o teplotě tání 82 °C, který se přímo používá v následujícím stupni.
(B) 1- [2-(etoxykarbonylacetylmetoxy)etyíQ -4-trifenylmetylpiperazin
K 15 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 0,9 g natriumhydridu, pak se přikape roztok 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazinu v 5 ml suchého tetrahydrofuranonu a směs se ještě 1 hodinu míchá, načež se během 1 hodiny přidá roztok 1,8 g etyl-4-chloracetoacetátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti.
Po přidání 5 kapek isopropanolu se výsledná směs vylije na 100 g ledu a opatrně se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etylacetátem. Extrakt se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí v acetonitrilu, roztok se promyje třikrát petroléterem (40 až 60 °C) a odpaří se. Získá se 2,6 g 1-[2-(etoxykarbonylacetylmetoxy)etyl]-4-trifenylmetylpiperazinu ve formě oranžově červeného oleje, který se používá bez dalšího čištění.
Claims (4)
- předmEt VYNÁLEZU1. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce IAROOCCOOR2 (IA) ch2-o-y-n nh í \_/ ve kterémR znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a kyanoskupinu, dále 1-naftylový nebo 2-naftylový zbytek, benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, thiazolylovou,skupinu, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazol-4-ylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,1 2R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
- 2-metoxyetylovou skupinu aY znamená skupinu -(CH2)2-, -(CH2)3~, -CH2CH(CH3>- nebo -CH2C (CHp 2~, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupina Q ze sloučeniny obecného vzorce II r’ooc R COOR2 CH3 H .''cHjOYN N-Q (II) v němž1 2R, R , R a Y mají shora uvedený význam jako v bodu 1 aQ znamená chránící skupinu, a výsledný produkt se popřípadě reakcí s netoxickou kyselinou převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije slou1 2 čenina obecného vzorce II, v němž R, R , R a Y mají význam jako v bodu 1 a chránící skupinou Q je benzylová nebo 4-chlorbenzylová skupina, které se odstraňují hydrogenací, nebo tritylová skupina, které se odstraňuje působením kyseliny.
- 3. Způsob podle libovolného z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku produktů, v nichž R znamená 2-chlorfenylovou skupinu, 2-trifluormetylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 3,,5-dochlorfenylovou skupinu,2,6-dichlorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu nebo 2-chlor1 2 fenylovou skupinu, R představuje metylovou skupinu, R znamená etylovou skupinu a Y má shora uvedený význam.
- 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku produktů, v nichž Y znamená skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8225246 | 1982-09-04 | ||
| CS836395A CS242881B2 (en) | 1982-09-04 | 1983-09-02 | Method of 1,4-dihydropyridine's new derivatives production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS770684A2 CS770684A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS242898B2 true CS242898B2 (cs) | 1986-05-15 |
Family
ID=25746351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847706A CS242898B2 (cs) | 1982-09-04 | 1983-09-02 | Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS242898B2 (cs) |
-
1983
- 1983-09-02 CS CS847706A patent/CS242898B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS770684A2 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228917B2 (en) | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| EP0106462B1 (en) | Dihydropyridines | |
| JPH0542431B2 (cs) | ||
| JP5892550B2 (ja) | 縮合イミダゾール誘導体 | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof | |
| Byrtus et al. | ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES OF 3-PROPYL-b-TETRALONOHYDANTOIN AS NEW 5-HT1A AND 5-HT2A RECEPTOR LIGANDS | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| US4547502A (en) | Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension | |
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| CS242898B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2491470A1 (fr) | Nouvelles cyclopropylmethyl piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US5441948A (en) | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof | |
| KR102812340B1 (ko) | 신규한 솔라렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 증상 개선용 조성물 | |
| CZ337295A3 (en) | Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JP2006316064A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用 | |
| KR800000411B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |