CS242898B2 - Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyiidinu obecného vzorce IA H R 4 Rlooc^ XX/COOR2 CHj h CH2-O-Y~N__ NH ve kterém R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částí, a kyanoskupinu, dále 1-naftylový nebo 2-naftylový zbytek, benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstítuovanou metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinylovou skupinu, benzoxazdlylovou skupinu, benzothiazdlylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, 2,1,3-benzoxadiazol- -4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazdl-4-y]ovou skupinu nebo thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, r! a R2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 2-metoxyetyloMDU skupinu a Y znamená skupinu -(CH2)2”r -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)- nebo -CH2C(CH3)2 , a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičnich solí s kyselinami. Vyráběné síouíeniny jsou užitečné jako antíischemická a antípertensiítrS činidla.

Description

Vynález popisuje způsob výroby určitých dihydropyridinů, konkrétně určitých 1,4-dihydropyridinů nesoucích piperazinylovou skupinu v postranním řetězci navázaném v poloze 2, kteréžto sloučeniny jsou užitečné jako antiischemická a antihypertensivní činidla.

Sloučeniny podle vynálezu brzdí pohyb vápníku do buněk a jsou tedy schopné oddálit srdeční kontraktům nebo této kontraktuře zabránit. 0 této kontraktuře se má za to, že je způsobována nahromaděním vápníku uvnitř buněk za ischemických podmínek. Nadbytek vápníku během ischemie může mít řadu dalších škodlivých účinků, které by mohly dále nepříznivě ovlivňovat ischemický myokard. Mezi tyto účinky náležejjí méně účinné využití kyslíku pro produkci ATP, aktivování oxidace mitochondriální mastné kyseliny a možná i vyvolávání buněčné nekrosy.

Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užitečné při léčbě nebo prevenci různých chorobných stavů srdce, jako jsou angína pectoris, srdeční arytmie, srdeční záchvaty a srdeční hypertrofie. Popisované sloučeniny vykazují rovněž vasodilatační účinnost, protože mohou inhibovat vstup vápníku do buněk vaskulární tkáně a jsou proto užitečné jako antihypertensivní činidla a k léčbě spasmu koronárních cév.

V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinů obecného vzorce IA

- H R ROOC. χ COOR² jf r (ία) ^H3^C H CH₂-0 —Y —N N—H ve kterém

R znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu definovanou níže,

2

R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo 2-metoxyetylovou skupinu a

Y představuje skupinu — (CI^) 2”' -d^CHÍCH^)- nebo (CH^) 2~ r a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IA, obsahující jedno nebo několik center asymetrie, existují ve formě jednoho nebo několika párů enantiomerů a tyto páry nebo individuální isomery je možno dělit fyzikálními metodami, například frakční krystalizaci volných bází či vhodných solí nebo chromatografií volných bází. Vynález zahrnuje způsob výroby jak oddělených párů tak jejich směsí, jako racemických směsí nebo oddělených d- a 1opticky aktivních isomerních forem.

Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného,₄wzorce IA s kyselinami jsou soli s kyselinami tvořícími netoxické adiční soli, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty či hydrogensulfáty, fosfáty či hydrogenfosfáty, acetáty, citráty, fumaráty, glukonáty, laktáty, maleáty, sukcináty a soli s kyselinou vinnou.

Výraz aryl, používaný v tomto textu, znamená fenylový zbytek substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové_části a kyanoskupinu. Výše zmíněný výraz znamená rovněž 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu.

Výraz heteroaryl, používaný v tomto textu, znamená benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyridiminylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, 2,1,3-benzo3 xadiazol-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazol-4-ylovou skupinu a thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodným heteroarylovým zbytkem je zbytek pyridylový, furylový a thiazolylový.

Výrazem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod.

Alkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené.

Symbol R znamená s výhodou fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo jednou trifluormetylovou skupinou, nebo 1- či 2-naftylovou skupinou. Ještě výhodnějšími arylovými zbytky ve významu smybolu R jsou 2-chlorfenylová, 2-trifluormetylfenylová, 2,3-dichlorfenylová, 3, 5-dichlorfenylová, 2,6-dichlorfenylová, 1-naftylová, 3-chlorfenylová a 2-fluorfenylová skupina.

Symbol R^ představuje s výhodou metylovou skupinu.

Symbol R znamená s výhodou etylovou skupinu.

Y představuje s výhodou skupinu -(CHg^·

Ve výhodných individuálních sloučeninách podle vynálezu znamená R 2,3-dichlorfenylovou 1 2 skupinu, R metylovou skupinu, R etylovou skupinu a Y skupinu

V souhlase s vynálezem je možno sloučeniny obecného vzorce IA připravit odštěpením vhodné chránící skupiny z odpovídajícího piperazinového derivátu chráněného na dusíku, tj. postupem podle následujícího reakčního schématu:

R¹OOC ch₃ coor² ch₂oyn n-q odštěpení chránící skupiny Q

H R

R¹OOC x/x5/^Coor2

CHj'}!} ch₂ovn nh

Výhodnými chránícími skupinami jsou skupiny benzylová, 4-chlorbenzylová (obě odštěpítelné hydrogenací) a tritylová (odštěpitelná působením kyseliny).

Piperaziny chráněné na dusíku se získají běžným způsobem. Příslušné N-benzyl- a N-(4-chlorbenzyl)deriváty jsou například popsány a chráněny v naší publikované evropské přihlášce vynálezu č. 0060674.

Tyto výchozí materiály je možno připravit následujícími postupy:

a) Hantzschova syntéza:

^XCOOR

CH

RCHO + I záhřev

II

0^ ^X\CH.,OYN^/ NQ ² \__/ při níž se, jak je v daném oboru známo, bud nejprve zhařeje ketoester s aldehydem a pak se přidá krotonát, nebo při níž se zahřívají všechny tři reakční složky společně, nebo

b) reakce podle schématu

CH + »

-COO²R záhřev

COOR ^cp s octanem amonným, jak je v daném oboru známo.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce IA s kyselinami je možno připravit běžným způsobem, například reakcí roztoku volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle s roztokem žádané kyseliny ve vhodném rozpouštědle a izolací výsledné soli bud filtrací v případě, že se z roztoku vysráží, nebo odpařením roztoku k suchu.

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vstup vápníku do buněk dokládá jejich účinnost co do potlačování odpovědi izolované srdeční tkáně na vzestup koncentrace iontů vápníku in vitro. Tento test se provádí tak, že se spirálně odříznuté proužky aorty krysy na jednom konci upevní a druhým koncem se spojí se silovým převaděčem. Tkáň se vloží do lázně tvořené fyziologickým solným roztokem obsahujícím draselné ionty v koncentraci 45 mmol a žádný vápník. Do lázně se pak pomocí pipety přidává chlorid vápenatý až k dosažení finální koncentrace vápenatých iontů 2 mmol. '

Zaznamenává se změna napětí vyvolané koncentrací tkáně. Lázeň se odstraní a nahradí se čerstvým solným roztokem a po 45 minutách se test opakuje s tím, že v solném roztoku je přítomná testovaná sloučenina. Zjištuje se koncentrace této testované sloučeniny potřebné k potlačení odpovědi o 50 %.

Výsledky dosažené s jednotlivými sloučeninami podle vynálezu při tomto testu jsou shrnuty do následující tabulky, kde se udávají v hodnotách ^icjq· Hodnota 1 M znamená 1 grammol/litr. Čím nižší je uvedená koncentrace, tím účinnější je příslušná sloučenina.

Testovaná látka

IC

Produkt z příkladu 1 Produkt z příkladu 2 Produkt z příkladu 3

1,55 x 10^-7M 3,4 x 10^_7M 2,24 x 10^-7M

Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu lze rovněž hodnotit po jejich orálním podáni měřením poklesu krevního tlaku spontánně hypertensivních krys nebo renálně hypertensivních psů.

K aplikaci v humánní medicíně ke kurativnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních poruch a hypertense se budou dávky sloučenin při orálním podáni průměrnému dospělému pacientovi (70 kg) pohybovat v rozmezí od 2 do 100 mg denně. Pro typického dospělého pacienta tedy může jednotlivá tableta nebo kapsle obecně obsahovat 1 až 20 mg, zejména až 10 mg účinné látky v kombinaci s vhodným farmaceuticky upotřebitelným nosičem. V případě intravenosní aplikace se budou dávkování pokud jde o jednotlivou, dávku pohybovat podle potřeby v rozmezí od 1 do 10 mg. V praxi bude příslušnou dávku, která bude nevhodnější pro toho kterého pacienta a bude se měnit v závislosti na věku> hmotnosti a odpovědi příslušného pacienta na podané léčivo, stanovovat ošetřující lékař.

Z

Shora uvedené dávkování představuje pouze příklad průměrného případu a mohou se pochopitelně vyskytovat individuální případy, kdy je nutno aplikovat vyšší nebo nižší dávky. Všechny tyto případy spadají do rozsahu vynálezu.

V humánní meidcině je možno sloučeniny obecného vzorce IA aplikovat jako takové, obecně se však aplikují ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno tyto sloučeniny podávat orálně ve formě tablet obsahujících jako nosné látky například škrob či laktózu, nebo ve formě kapslí či ovulí, v nichž jsou popisované sloučeniny obsaženy bud samotné nebo ve směsi s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahující aromatické přísady nebo barviva.

Účinné látky podle vynálezu je možno rovněž aplikovat parenterálními injekcemi, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. K parenterální aplikaci se popisované sloučeniny nejvýhodněji používají ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, například soli či glukózu k isotonické úpravě roztoku.

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Vynález rovněž popisuje způsob ochrany srdce před škodlivými účinky ischemie, který spočívá v aplikaci účinného množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.

Dále vynález popisuje způsob léčení hypertense, vyznačující se tím, že se příslušnému pacientovi podá antihypertensivní množství sloučeniny obecného vzorce IA nebo její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

Příprava 4-(2-chlorfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2- [2-(piperazin-l-yl)etoxymetyQ-l,4-dihydropyridinu a jeho bis-oxalátu

g bis-oxalátu piperazinu C chráněného 4-chlorbenzylovou skupinou (2 = Cl) v v 1 500 ml metanolu se při teplotě místnosti přes noc hydrogenuje za míchání v přítomnosti 0,5 g

0,5 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru za tlaku 0,35 MPA. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml metylenchloridu a 100 ml zředěného vodného amoniaku. Organická fáze se vysuší uhličitanem sodným a po filtraci se odpaří k suchu. Získají se 3 g olejovité volné báze sloučeniny uvedené v názvu. Vzorek této báze se v acetonu převede na bis-oxalát tající za rozkladu při 170 °C.

Analýza: pro C24H22CIN2O5.2 (l^í^O^) vypočteno: 51,03 í C, 5,66 S H, 6,38 « N;

nalezeno: 51,72 % C, 5,58 % H, 6,54 % N.

Metoda B .— g piperazinu C chráněného benzylovou skupinou (Z = vodík) v 1 500 ml metanolu, a 9 ml kyseliny octové se při teplotě 40 °C přes noc hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa v přítomnosti 2 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Analogickým zpracováním jako u metody A se ziská 19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bis-oxalátu, který je identický se solí získanou pomocí metody A.

Používané výchozí 4-chlorbenzyl- a benzyl-piperaziny jsou popsány v příkladech 34 resp. 38 naší publikované evropské přihlášky vynálezu č. 0060674. Tyto látky se připravují postupem podle následujícího reakčního schématu:

CHCOOC„H_c II 4 5

Příklady2až8

Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se z příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny charakterizované ve formě uvedené v následujícím přehledu.

/

Příprava těchto látek probíhá podle schématu

H R

CH₃OOC^^x^_/cooch₂ch₃

H₂/Pd/C

CH·

Μ' \ ΛΛ pj CH₂O-Y-N NCH₂Ph

H R

C^OOC^jX^COOCH^Kj ^CH3 pj CH₂OY-rC^H

Příklad Číslo	. Metoda	R Y	Izolovaná forma	Teplota tání (°C)	Analýza (%) nalezeno (vypočteno)
C	H	N
2	A	-CH,C(CH,),- “ci	bis-oxalát	120	52,53 (52,51	5,77 5,88	5,77 6,12)
3	A	-CH2CH(CH3)-	mono-oxalát	225-227	55,29 (55,71	6,26 6,23	7,14 7,22)

Cl

Příklad Metoda R číslo

Izolovaná NMR (CDC1,, hodnoty ):

forma

Cl

-<ch₂).

volná báze

Cl

Cl

- (CH

2' 2 volná báze

Cl

-<ch₂)₂ volná báze

1,2	(t,	3H) ,	2,01 (m, 4H) ,
2,35	(s,	3H) ,	2,75 (m, 4H),
3,13	(m,	2H) ,	3,58 (s, 3H),
3,60	ťt.	2H) ,	3,70 (q, 2H),
4,71	(s,	2H) ,	5,57 (s, 1H),
6,40	(m,	2H) ,	7,34 (m, 4H),
1,18	(t,	3H) ,	2,35 (s, 3H),
2,65	(m,	kkH)	, 3,58 (s, 3H),
3,60	(t.	2H) ,	4,01 (q, 2H),
4,68	(s,	2H) ,	5,25 (s, 1H),
7,14	(m,	4H) .
1,18	(t.	3H,	2,38 (s, 3H),
2,85	(m,	11H)	, 3,60 (s, 3H),
3,60	(široký	signál, 2H), 4,10
(q,	2H) ,	4,65	(s, 2H), 4,90
(s,	1H) ,	7,25	(m, 3H), 8,87
(s.	1H) ;	IČ (nujol):

NH 3380 cm^-1, C=O 1 685 cm'

volná báze

volná báze

1,06	(t,	3H) ,	2,24	(s,	3H) ,
2,58	(m,	10H)	, 3,38	(t,	. 2H)
3,52	(s.	3H) ,	3,61	(m,	1H) ,
3,96	(<3,	2H) ,	4,64	(s,	2H) ,
5,93	<S,	1H) ,	7,12	(m.	3H) ,
7,46	(m,	1H) .
1,21	ít,	3H) ,	2,38,	(s,	. 3H)
2,60	(m,	11H)	, 3,60	(s,	, 3H)
3,60	<t,	2H) ,	4,05	<q.	2H) ,
4,68	(s,	2H) ,	4,95	(s,	1H) ,
7,16 (m, 5H). iC (nujol) : NH .3 300 cm \ C=O 1 685 cm

Výchozí piperaziny chráněné benzylovou skupinou, používané při hydrogenacích podle příkladů 2 a 3, se připraví analogickým způsobem, jaký je popsán v závěrečné části příkladu příkladu 1.

Výchozí piperaziny chráněné benzylovou skupinou, používané při hydrogenacích podle příkladů 4 a 8, se připraví Hantzschovou reakcí podle následujícího schématu:

(i) /—\

C1.CH₂C.CH₂CO₂C₂H₅ + HOCH₂CH₂N N-CH₂Ph o

NaH/tetrahydrofuran /—i II

PhCH₂N nch₂ch₂och₂cch₂co₂c₂h₅ (ii) Hantzschovou reakcí (viz například publikovanou evropskou přihlášku č. 0060674) podle následujícího schématu:

PhCH

NCH₂CH₂OCH₂CCH₂CO₂C₂H₅ + R.CHO + CH₃

C=CH.COOCH

I ^NH2 etanol, ledová kyselina octová, záhřev

H R

CH₃OOC <X\/COOC₂H₅

ΛΑ γλ

CHj N CH₂OCH₂CH₂N NCH₂Ph

Příklad

3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-4-(1-naftyl)-2-(2-/piperazin-l-yl/etoxymetyl)-1,4-dihydropyridin

Směs 2,6 g 1-£2-(etoxykarbonylaoetylmetoxy)etylj-1-trifenylmetylpiperazinu, 0,81 g

1-naftaldehydu a 0,6 g metyl-3-aminokrotonátu v 50 ml metanolu se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se mazlavý odparek rozpustí v diisopropyléteru, roztok se zfiltruje a odpaří. Olejovitý odparek se 1 hodinu míchá s 25 ml 50% vodné kyseliny chlorovodíkové, pak se zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se metylenchloridem. Z metylenchloridového extraktu se získá 1,4 g 3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-4-(1-naftyl)-2-(2-/piperazin-l-yl/etoxymetyl)-1,4-dihydropyridinu ve formě oranžově zbarveného oleje.

NMR (deuterochloroform, hodnoty^f”):

0,92	(t,	3H) ,	2,42	(s,	3H) ,	2,73	(m,	10H)
3,41	(s,	3H> ,	3,75	<<3r	2H) ,	4,10	(t,	2H) ,
4,76	(s,	2H) ,	5,80	(s.	1H) ,	7,50	(m,	7H) ,
8,55	(m,	2H) .

Příklady 10 a 11

Analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu se z odpovídajících výchozích látek připraví následující sloučeniny:

H r

CH,OOC ^COOC2^H5

AA, ch₂och₂ch₂n nh

CH,

Příklad číslo

Izolovaná forma

MNR (CDClj, hodnoty / ):

10	ίιΊ	volná báze	1,17	(t,	3H) ,	2,34	ís,	3H) ,
	vs		2,52	(m,	6H) ,	2,88	(m,	5H) ,
	1		3,56	(s,	3H) ,	3,63	(t,	2H) ,
			3,98	<q,	2H) ,	4,69	ís,	2H) ,
			5,20	(s.	1H) ,	7,07	(m,	5H) .
11		volná báze	1,23	(t.	3H) ,	2,37	ís.	3H) ,
	NyS		2,46	(m.	10H)	, 3,47	(s,	, 2H)
		3,63	(s.	1H) ,	3,70	(s ,	3H) ,
			4,13	(q,	2H) ,	4,75	(s ,	2h) ,
			5,50	( S ,	1H) ,	7,08	(s.	1H) ,
			7,59	(d,	1H) ,	7,68	(m,	1H) .
-

Příklad 12

Z následujících složek se připraví tablety o níže uvedeném složení:

Složka mg/tableta sloučenina podle vynálezu 10 monohydrogenfosforečnan vápenatý 120 kukuřičný škrob 20 stearát hořečnatý 1,8 natrium-laurylsulfát 0,2

Shora uvedené složky se důkladně promísí, slisují, granuluji a zpracují na tablety o žádané velikosti.

Příklad 13

Z následujících složek se připraví kapsle obsahující směs o níže uvedeném složení:

Složka mg/kapsle sloučenina podle vynálezu 10 kukuřičný škrob 127 mikrokrystalická celulóza 127 stearát hořečnatý 5,4 natrium-laurylsulfát 0,6

Shora uvedené složky se důkladně promísí a směsí se plní tvrdé želatinové kapsle, jejíchž velikost odpovídá žádanému obsahu složek.

Přípravu nového výchozího materiálu používaného v příkladu 9 ilustruje následující příprava.

Příprava (A) 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazin

2,6 g 1-(2-hydroxyetyl)piperazinu se rozpustí ve směsi 20 ml suchého metylenchloridu a 10 ml trimety laminu, a k výslednému roztoku se za mícháni při teplotě místnosti pomalu přidá roztok 5,6 g tritylchloridu ve 20 ml suchého metylenchloridu. Po skončeném přidávání se reakční roztok ještě 18 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří k suchu. Odparek se zalkalizuje 5í vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se metylenchloridem. Z extraktu se získá 4,0 g 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazinu o teplotě tání 82 °C, který se přímo používá v následujícím stupni.

(B) 1- [2-(etoxykarbonylacetylmetoxy)etyíQ -4-trifenylmetylpiperazin

K 15 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě místnosti pod dusíkem přidá 0,9 g natriumhydridu, pak se přikape roztok 1-(2-hydroxyetyl)-4-trifenylmetylpiperazinu v 5 ml suchého tetrahydrofuranonu a směs se ještě 1 hodinu míchá, načež se během 1 hodiny přidá roztok 1,8 g etyl-4-chloracetoacetátu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu a reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti.

Po přidání 5 kapek isopropanolu se výsledná směs vylije na 100 g ledu a opatrně se neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etylacetátem. Extrakt se odpaří, olejovitý zbytek se rozpustí v acetonitrilu, roztok se promyje třikrát petroléterem (40 až 60 °C) a odpaří se. Získá se 2,6 g 1-[2-(etoxykarbonylacetylmetoxy)etyl]-4-trifenylmetylpiperazinu ve formě oranžově červeného oleje, který se používá bez dalšího čištění.

Claims (4)

1. předmEt VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce IA

   ROOC

   COOR² (IA) ch₂-o-y-n nh ^í \_/ ve kterém

   R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a kyanoskupinu, dále 1-naftylový nebo 2-naftylový zbytek, benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou metylovou skupinou nebo kyanoskupinou, chinolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzthiazolylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, thiazolylovou,skupinu, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ylovou skupinu, 2,1,3-benzthiadiazol-4-ylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou halogenem nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

   1 2

   R a R nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
2. 2-metoxyetylovou skupinu a

   Y znamená skupinu -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃~, -CH₂CH(CH₃>- nebo -CH₂C (CHp ₂~, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se odštěpí chránící skupina Q ze sloučeniny obecného vzorce II r’ooc ^R COOR^{2 CH}3 H .''cHjOYN N-Q (II) v němž

   1 2

   R, R , R a Y mají shora uvedený význam jako v bodu 1 a

   Q znamená chránící skupinu, a výsledný produkt se popřípadě reakcí s netoxickou kyselinou převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

   2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije slou1 2 čenina obecného vzorce II, v němž R, R , R a Y mají význam jako v bodu 1 a chránící skupinou Q je benzylová nebo 4-chlorbenzylová skupina, které se odstraňují hydrogenací, nebo tritylová skupina, které se odstraňuje působením kyseliny.
3. 3. Způsob podle libovolného z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku produktů, v nichž R znamená 2-chlorfenylovou skupinu, 2-trifluormetylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 3,,5-dochlorfenylovou skupinu,

   2,6-dichlorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu nebo 2-chlor1 2 fenylovou skupinu, R představuje metylovou skupinu, R znamená etylovou skupinu a Y má shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku produktů, v nichž Y znamená skupinu ^a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.