EA008249B1 - Новые пролекарства (n-2-пиридил-n-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-(4-амидинофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, их получение и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents
Новые пролекарства (n-2-пиридил-n-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-(4-амидинофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, их получение и их применение в качестве лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA008249B1 EA008249B1 EA200500261A EA200500261A EA008249B1 EA 008249 B1 EA008249 B1 EA 008249B1 EA 200500261 A EA200500261 A EA 200500261A EA 200500261 A EA200500261 A EA 200500261A EA 008249 B1 EA008249 B1 EA 008249B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- general formula
- salts
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
В изобретении описываются новые соединения общей формулы (I)в которой R' и R имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения. Эти соединения, равно как и их таутомеры и соли, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями, обладают ценными свойствами, в частности ингибирующим тромбин действием.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы
их таутомерам и их солям, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями, обладающими ценными свойствами.
Под соединениями общей формулы I имеются в виду пролекарства ингибирующего тромбин соединения, представляющего собой (№2-пиридил-№2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-(4-амидинофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты формулы (II)
(II) который уже известен из заявки \\О 98/37075. Предлагаемые в изобретении пролекарства наиболее пригодны, главным образом, для подкожного применения, поскольку после подкожной инъекции они проявляют хорошую переносимость и, прежде всего, не вызывают при подкожном введении в организм никакой локальной непереносимости в месте инъекции.
Объектом настоящего изобретения являются в соответствии с этим новые соединения вышеприведенной общей формулы I, их таутомеры и их соли, а также их получение, лекарственные средства, содержащие эти фармакологически эффективные соединения, и их применение.
В вышеприведенной общей формуле I заместители имеют следующие значения:
а) К' обозначает атом водорода, а К обозначает метоксикарбонильную группу или
б) К' обозначает атом водорода либо С1-С6алкильную группу, а К обозначает гидроксигруппу.
К указанным выше в качестве значений заместителей алкильным группам, содержащим более 2 атомов углерода, относятся и их изомеры с разветвленной цепью, такие, например, как изопропильная, третбутильная и изобутильная группа.
К предпочтительным относятся такие соединения общей формулы I, в которых
а) К' обозначает атом водорода, а К обозначает метоксикарбонильную группу или
б) К' обозначает атом водорода либо С1-С3 алкильную группу, а К обозначает гидроксигруппу, а также их таутомеры и их соли.
Особенно предпочтительным является соединение (№2-пиридил-№2-этоксикарбонилэтил)амид 1метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, его таутомеры и его соли, прежде всего его физиологически совместимые соли.
Наиболее предпочтительны такие соли, как малеат, гидрохлорид и метансульфонат (Ν-2-пиридилΝ-2-этоксикарбонилэтил )амида 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Еще одним, особенно предпочтительным соединением является (№2-пиридил-№2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, его таутомеры и его соли, прежде всего его физиологически совместимые соли.
К наиболее предпочтительным солям относятся малеат, метансульфонат и натриевая соль этого (Ν2-пиридил-№2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№метоксикарбониламидино)фениламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Новые соединения можно получать известными способами, например следующими способами.
а) Для получения соединения общей формулы I, в которой К представляет собой гидроксигруппу, образованное при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы
в которой
К' имеет указанные выше значения, а
Ζ1 представляет собой алкокси- либо аралкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- или бензилоксигруппа, или алкилтио- либо аралкилтиогруппу, такую как метилтио-, этилтио-, н-пропилтио- или бензилтиогруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы
Η2Ν-ΟΗ (IV)
- 1 008249
Реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, вода, смесь метанола и воды, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно от 20 до 120°С, с использованием самого соединения общей формулы III либо соответствующей кислотно-аддитивной соли, такой, например, как карбонат аммония.
Соединения общей формулы III и их получение описаны, в частности, в заявке Ж) 98/37075.
б) Для получения соединения общей формулы I, в которой К' обозначает водород, соединение общей формулы сн_ / 3
в которой
К имеет указанные выше значения, а
К обозначает группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, термолиза или гидрогенолиза в карбоксильную группу, переводят посредством гидролиза, обработки кислотой либо основанием, термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, в которой К' обозначает водород.
В качестве примера переводимой в карбоксильную группу группы можно назвать защищенную защитной группой карбоксильную группу, такую как ее функциональные производные, в частности ее незамещенные либо замещенные амиды, сложные эфиры, тиоэфиры, триметилсилиловые эфиры, ортоэфиры или иминоэфиры, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем гидролиза, ее эфиры с третичными спиртами, в частности трет-бутиловый эфир, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем обработки соответствующей кислотой или путем термолиза, и ее эфиры с аралканолами, в частности бензиловый эфир, которые целесообразно переводить в карбоксильную группу путем гидрогенолиза.
Гидролиз целесообразно проводить либо в присутствии соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота или их смеси, либо в присутствии соответствующего основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в соответствующем растворителе, таком как вода, смесь воды и метанола, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола, метанол, этанол, смесь воды и тетрагидрофурана или смесь воды и диоксана, при температурах в интервале от -10 до 120°С, например в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.
Если К в соединении формулы V содержит, например, трет-бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу, то эти группы также можно отщеплять путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота, η-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, при необходимости в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, предпочтительно при температурах в интервале от -10 до 120°С, например при температурах в интервале от 0 до 60°С, или же термическим путем, при необходимости в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, такой как η-толуолсульфоновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота или полифосфорная кислота, предпочтительно при температуре кипения используемого растворителя, например при температурах в интервале от 40 до 120°С.
Если К в соединении формулы V содержит, например, бензильную или бензилоксикарбонильную группу, то эти группы можно отщеплять также путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в соответствующем растворителе, таком как метанол, этанол, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота, этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 50°С, например при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 5 бар.
Соединения общей формулы V и их получение описаны, в частности, в заявке Ж) 98/37075.
в) Для получения соединения общей формулы I, в которой К обозначает метоксикарбонильную группу, соединение общей формулы
в которой К' имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 22-СООСНз (VII)
- 2 008249 в которой Ζ2 представляет собой нуклеофобную уходящую группу, такую как атом галогена, например атом хлора, брома или иода.
Реакцию целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилсульфоксид или диметилформамид, при необходимости в присутствии неорганического или третичного органического основания, предпочтительно при температурах в интервале от 20°С до температуры кипения используемого растворителя.
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять их по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать триметилсилильную, ацетильную, бензильную, трет-бутилъную, тритильную, бензильную тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для карбоксильной группы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, а в качестве примера защитной группы для амино-, алкиламино- или иминогруппы можно назвать ацетильную, трифторацетильную, бензоильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу, а для аминогруппы - дополнительно фталильную группу.
При необходимости последующее отщепление используемой защитной группы можно осуществлять, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или путем отщепления простого эфира, например, в присутствии иодтриметилсилана, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно от 10 до 50°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять путем гидрогенолиза, в частности под действием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 50°С, но предпочтительно при комнатной температуре, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, более предпочтительно от 3 до 5 бар.
Метоксибензильную группу можно отщеплять также в присутствии окислителя, такого как аммонийнитрат церия(1У), в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода, при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре.
2,4-Диметоксибензильную группу предпочтительно, однако, отщеплять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан или простой эфир.
Фталильную группу предпочтительно отщеплять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин или н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, толуол/вода или диоксан, при температуре от 20 до 50°С.
Аллилоксикарбонильную группу отщепляют обработкой каталитическим количеством тетракис (трифенилфосфин)палладия(0), предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и предпочтительно в присутствии избытка соответствующего основания, такого как морфолин или 1,3-димедон, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре, и в атмосфере инертного газа, либо обработкой каталитическим количеством хлорида трис(трифенилфосфин)родия(1) в растворителе, таком как водный этанол, и при необходимости в присутствии соответствующего основания, такого как 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, при температуре от 20 до 70°С.
Используемые в качестве исходных соединения общих формул ΙΙΙ-νΐΙ, которые известны из литературы, получают также по известным из литературы методам, и более подробно их получение описано, в частности, в заявке АО 98/37075.
Помимо этого полученные соединения формулы Ι можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, метансульфоновую кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы I, если они содержат карбоксигруппу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
- 3 008249
Как уже указывалось выше, новые соединения общей формулы I и их соли в качестве пролекарств действующего вещества формулы II обладают ценными свойствами, поскольку после перорального или парентерального введения в организм они превращаются в ингибирующее тромбин действующее вещество формулы II. Предлагаемые в изобретении соединения отличаются, прежде всего, хорошей переносимостью после их подкожного введения.
В целях сравнения с действующим веществом формулы II соединения
А) (А-2-пиридил^-2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-|4-(А-гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и
Б) (Х-2-пиридил-Х-2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(Х-метоксикарбониламидино)фениламинометил] бензимидазол 5-илкарбоновой кислоты исследовали на их переносимость после подкожного введения по следующей схеме.
Растворы тестируемых веществ подкожно вводили группам из 2 самок кроликов в каждой (возрастом от 11 до 14 недель, весом 2,0-3,5 кг) по 1 разу последовательно на протяжении 3 дней. Одновременно с этими инъекциями каждому животному контралатерально вводили раствор плацебо. Через 48 ч после последней инъекции животных умерщвляли и проводили вскрытие. Затем проводили гистологическое сравнение мест введения тестируемых соединений и мест инъекций плацебо. В отличие от соединения формулы II, вызвавшего в местах введения заметные воспаления, соединения А и Б проявили очень хорошую локальную переносимость.
Для анализа превращения пролекарств А и Б в действующее вещество формулы II у подопытных животных в различные моменты времени после подкожного введения с помощью шприцев с калиевой солью ЭДТК брали соответственно по 1,0 мл крови из центральной ушной артерии. Затем кровь центрифугировали и плазму подкисляли таким же объемом 0,2-молярной соляной кислоты. Эти растворы хранили при -20°С. Концентрацию действующего вещества формулы II определяли с помощью комбинированной системы, предназначенной для ЖХВР-МС/МС (система для ЖХ-МС/МС Регкт Е1тег 8с1ех ΑΡI 300). Предел обнаружения составлял 4 нг/мл. Таким путем было установлено, что пролекарства А и Б после подкожной инъекции подопытным животным превращались в действующее вещество формулы II.
Предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли благодаря их фармакологическим свойствам могут применяться для предупреждения и лечения венозных и артериальных тромбозов, таких, например, как тромбоз глубоких вен нижних конечностей, для предотвращения повторной окклюзии после наложения анастомоза или ангиопластики ((РТ(С)А), от англ. регси1апеои5 1тап81итта1 (согопагу) апцюркЫу, чрескожная катетерная (коронаро)пластика), а также закупорки при заболеваниях сосудов периферической системы, таких как эмболия легочной артерии, распространенного внутрисосудистого свертывания, для профилактики тромбоза венечной артерии сердца (коронаротромбоза), для профилактики инсульта и предотвращения окклюзии шунтов и стентов. Наряду с этим предлагаемые в изобретении соединения могут применяться также в качестве дополнительных противотромбозных средств при тромболитической терапии, например с ртАП (рекомбинантный тканевый активатор плазминогена) или стрептокиназой, для предотвращения длительного рестеноза после РТ(С)А, для предотвращения метастазирования и роста зависимых от коагуляции опухолей и фибринзависимых вос палительных процессов, таких, например, как артрит.
Для достижения соответствующего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 4 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 0,03 до 10,0 мг/кг, предпочтительно от 0,05 до 3,0 мг/кг, а при пероральном введении составляет от 0,1 до 50,0 мг/кг, предпочтительно от 0,3 до 10,0 мг/кг. С этой целью предлагаемые в изобретении соединения формулы I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, суппозитории или растворы для инъекций. Для получения раствора для инъекций предпочтительно использовать разбавители, такие, например, как вода, вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль или вода/пропиленгликоль.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример 1. (Х-2-Пиридил-Х-2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(Х-метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
К суспензии 8,50 г (15,24 ммоля) (Х-2-пиридил-Х-2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(Х-метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты (получение см. АО 98/37075)
- 4 008249 в 140 мл тетрагидрофурана добавляли при перемешивании при комнатной температуре раствор 0,71 г (17,0 ммолей) гидрата гидроксида лития в 175 мл воды. Образовавшийся в результате прозрачный раствор продолжали перемешивать еще в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего с помощью роторного испарителя выпаривали примерно одну треть объема этого раствора, оставшуюся часть разбавляли примерно 200 мл воды и с помощью соляной кислоты устанавливали на значение рН, равное 5-6. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяли вакуум-фильтрацией, растворяли в смеси метанола и дихлорметана (в соотношении 1:1), нерастворившиеся компоненты отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Полученный таким путем продукт растирали с ацетоном, отделяли вакуум-фильтрацией, промывали ацетоном и диэтиловым эфиром и сушили.
Выход: 80,5% от теории.
СНЕА'-О; (529,56).
Масс-спектр: (М+Н)+=530, (М-Н)-=528, (Μ+Να)+=552.
'Н-ЯМР (бб-ДМСО): δ=2,61 (1, 2Η); 3,58 (δ, 3Н); 3,77 (δ, 3Η); 4,19 (1, 2Η); 4,60 (ά, 2Η); 6,76 (б, 2Η); 6,96 (т, 2Η); 7,09-7,10 (т, 2Η); 7,40 (б, 1Η); 7,47 (δ, 1Η); 7,56 (1, 1Η); 7,80 (б, 2Η); 8,38 (т, 1Η); 8,50-9,20 (широкий б, 2Η) ч./млн; карбоксил-Н ниже пределов обнаружения.
Пример 2. Метансульфонат (№2-пиридилА-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
К суспензии 1,00 г (1,89 ммоля) (№2-пиридил-№2-гидроксикарбонилэтил)амидина 1-метил-2-[4-(№метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты в 35 мл метанола добавляли при перемешивании при комнатной температуре раствор 181 мг (1,89 ммоля) метансульфоновой кислоты в 5 мл метанола, в результате чего образовывался прозрачный раствор. По истечении 1 ч раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали до объема порядка 10 мл, после чего по каплям добавляли ацетон до момента, когда начиналось небольшое помутнение. После еще 1-часового перемешивания при комнатной температуре выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали ацетоном и диэтиловым эфиром и сушили.
Выход: 84,7% от теории.
027Η27Ν7θ5·0Η4θ3δ (625,67).
Масс-спектр: (М+Н)+=530, (Μ+0Η38Ο3 -)-=624.
Температура плавления: выше 214°С разложение.
Пример 3. Малеат (№2-пиридил-№2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 2 из (№2-пиридилА-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и малеиновой кислоты.
Выход: 69,2% от теории.
027Η27Ν7θ5·04Η4ϋ4 (645,63).
Масс-спектр: (М+Н)+= 530, (М-Н)-=528, (М+С4Н3О4 -)-=644.
Температура плавления: 179-180°С.
Пример 4. Натриевая соль (К-2-пиридилА-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(К-метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
К суспензии 1,20 г (2,27 ммоля) (№2-пиридилА-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№ метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты в 30 мл этанола добавляли при перемешивании при комнатной температуре раствор 90,6 мг (2,27 ммоля) гидроксида натрия в 1,0 мл воды. В результате образовывался прозрачный раствор, из которого путем медленного добавления по каплям диэтилового эфира осаждали требуемый продукт. После отфильтровывания продукт промывали примерно 20 мл диэтилового эфира и сушили при 60°С.
Выход: 72,3% от теории.
Температура плавления: аморфное вещество.
θ27Η26Ν7θ3Να·Η2θ (569,54).
Элементный анализ:
Рассчитано: С 56,94 Н 4,96 Ν 17,78
Обнаружено: С 56,68 Н 5,17 Ν 17,55 1Н-ЯМР (б6-ДМСО): δ=2,20 (1, 2Η); 3,59 (δ, 3Η); 3,76 (δ, 3Η); 4,10 (1, 2Η); 4,60 (б, 2Η); 6,77 (б, 2Η); 7,00-7,13 (т, 3Η); 7,17 (б, 1Η); 7,38 (б, 1Η); 7,48 (δ, 1Η); 7,57 (1, 1Н); 7,80 (б, 2Н); 8,34 (т, 1Н); 8,60-9,22 (б, широкий, 2Н) ч./млн.
Пример 5. (К-2-ПиридилА-2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил] бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
- 5 008249
К насыщенному при охлаждении льдом раствору газообразного НС1 в этаноле (500 мл) добавляли при перемешивании 20,0 г (41,45 ммоля) (Ы-2-пиридил-Ы-2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-(4цианофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты (получение см. XVО 98/37075), охлаждающую ванну удаляли и перемешивание продолжали еще в течение 5 ч. Затем реакционную смесь с помощью роторного испарителя концентрировали в вакууме, постоянно поддерживая при этом температуру ниже 30°С. Остаток растворяли в 200 мл этанола и при охлаждении льдом медленно смешивали с 20,0 г (198 ммолей) триэтиламина. Далее добавляли 3,75 г (54,0 ммоля) гидроксиламина, гидрохлорида и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший при этом в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией и перекристаллизовывали из этанола/дихлорметана (в соотношении 2:1).
Выход: 61,5% от теории.
Температура плавления: 162-164°С.
С; Η Ν О; (515,58).
Масс-спектр: (М+Н)+=516, (М+№)+=538.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО): δ=1,12 (ΐ, 3Η); 2,69 (ΐ, 2Η); 3,76 (8, 3Η); 3,98 (φ 2Η); 4,22 (ΐ, 2Н); 4,52 (ά, 2Н);
5.55 (8, широкий, 2Н); 6,43 (ΐ, 1Η); 6,70 (ά, 2Η); 6,89 (ά, 1Н); 7,09-7,20 (т, 2Н); 7,40 (т, 3Н); 7,48 (8, 1Н);
7.55 (ΐ, 1Η); 8,40 (т 1Н); 9,24 (8, 1Η) ч./млн.
Аналогичным путем можно также получить следующие соединения:
(№2-пиридил-№2-метоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты, (№2-пиридил-№2-н-пропоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты, (№2-пиридил-№2-изопропилоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил] бензимидазол-5 -илкарбоновой кислоты, (№2-пиридил-№2-н-бутилоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, (№2-пиридил-№2-изобутилоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Пример 6. (№2-Пиридил-№2-гидроксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1 из (№2-пиридил-№2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Выход: 66,2% от теории.
025Η25Ν704 (487,58).
Масс-спектр: (М+Н)+=488, (М-Н)-=486, (М+№)+=510.
Пример 7. Гидрохлорид (№2-пиридил-№2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
После приготовления раствора НС1 в метаноле, полученного вмешиванием 152 мг (1,94 ммоля) ацетилхлорида в 5,0 мл этанола, этот раствор добавляли при комнатной температуре к раствору 1,0 г (1,94 ммоля) (№2-пиридил-№2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты в 50 мл абсолютного этанола, затем с помощью роторного испарителя концентрировали до объема примерно 10 мл и далее при перемешивании добавляли по каплям этиловый эфир уксусной кислоты до момента образования небольшого помутнения. Смесь продолжали перемешивать еще в течение примерно 15 ч, после чего выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили.
Выход: 78,3% от теории.
Температура плавления: 155-157°С.
Масс-спектр: (М+Н)+=516, (М+№)+=538.
027Η29Ν704·Η01·Η20 (570,05).
Элементный анализ:
Рассчитано: С 56,89 Н 5,66 N 17,20 С1 6,22
Обнаружено: С 56,80 Н 5,67 N 17,06 С1 6,25
Пример 8. Малеат (№2-пиридил-№2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино) фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
В 100 мл абсолютного этанола растворяли при нагревании 1,0 г (1,94 ммоля) (№2-пиридил-№2этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и добавляли 225 мг (1,94 ммоля) малеиновой кислоты. Затем раствор концентрировали до объема примерно 15 мл и при комнатной температуре добавляли по каплям этиловый эфир уксусной кислоты до момента образования небольшого помутнения. После продолжавшегося в течение ночи перемешивания выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили.
- 6 008249
Выход: 61,0% от теории.
Температура плавления: аморфное вещество.
θ27Η29Ν7θ4·θ4Η4θ4.
Масс-спектр: (М+Н)+=516, (М+№)+=538.
Пример 9. Метансульфонат (№2-пиридил-№2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 8 из (№2-пиридил-№2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты и метансульфоновой кислоты.
Выход: 67,4% от теории.
Температура плавления: 128-130°С.
Масс-спектр: (М+Н)+=516, (М+№)+=538.
Пример 10. Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг действующего вещества на 10 мл.
Состав.
Действующее вещество 75,0 мг
Маннит 50,0 мг
Вода для инъекций До 10,0 мл
Получение.
Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После расфасовывания раствор подвергают лиофилизации. Готовый для применения раствор получают растворением сухого состава в воде для инъекций.
Пример 11. Ампула с сухим препаратом, содержащим 35 мг действующего вещества на 2 мл.
Состав.
Действующее вещество 35,0 мг
Маннит 100,0 мг
Вода для инъекций До 2,0 мл
Получение.
Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После расфасовывания раствор подвергают лиофилизации. Готовый для применения раствор получают растворением сухого состава в воде для инъекций.
Пример 12. Таблетка с 50 мг действующего вещества.
Состав.
| (1) Действующее вещество | 50,0 мг |
| (2) Лактоза | 98,0 мг |
| (3) Кукурузный крахмал | 50,0 мг |
| (4) Поливинилпирролидон | 15,0 мг |
| (5) Стеарат магния | 2,0 мг 215,0 мг |
Получение.
Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней насечкой.
Диаметр таблетки: 9 мм.
Пример 13. Таблетка с 350 мг действующего вещества.
Состав.
| (1) Действующее вещество | 350,0 мг |
| (2) Лактоза | 136,0 мг |
| (3) Кукурузный крахмал | 80,0 мг |
| (4) Поливинилпирролидон | 30,0 мг |
| (5) Стеарат магния | 4,0 мг 600,0 мг |
Получение.
Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней насечкой.
Диаметр таблетки: 12 мм.
- 7 008249
Пример 14. Капсулы с 50 мг действующего вещества.
| Состав. (1) Действующее вещество (2) Кукурузный крахмал, высушенный (3) Лактоза, порошковая (4) Стеарат магния | 50,0 мг 58,0 мг 50,0 мг 2,0 мг 160,0 мг |
Получение.
Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 3.
Пример 15. Капсулы с 350 мг действующего вещества.
Состав.
| (1) Действующее вещество (2) Кукурузный крахмал, высушенный (3) Лактоза, порошковая (4) Стеарат магния | 350,0 мг 46,0 мг 30,0 мг 4,0 мг 430,0 мг |
Получение.
Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в машине для заполнения капсул в твердожелатиновые разъемные капсулы размера 0.
Пример 16. Суппозитории с 100 мг действующего вещества.
| Состав 1 свечи. Действующее вещество Полиэтиленгликоль (ММ 1500) Полиэтиленгликоль (ММ 6000) Полиэтиленсорбитанмоностеарат | 100,0 мг 600,0 мг 460,0 мг 840,0 мг 2000,0 мг |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (15)
1. Соединения общей формулы сн, / 3 в которой
а) К' обозначает атом водорода, а К обозначает метоксикарбонильную группу или
б) К' обозначает атом водорода либо С1-С6алкильную группу, а К обозначает гидроксигруппу, при этом алкильные группы, содержащие более 2 атомов углерода, включают также их изомеры с разветвленной цепью, такие, например, как изопропильная, трет-бутильная и изобутильная группа, их таутомеры и их соли.
2. Соединения общей формулы I по п.1, в которых
а) К' обозначает атом водорода, а К обозначает метоксикарбонильную группу или
б) К' обозначает атом водорода либо С1-С3 алкильную группу, а К обозначает гидроксигруппу, при этом С3алкильная группа включает также изопропильную группу, их таутомеры и их соли.
3. (Н-2-Пиридил-Н-2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[4-(№гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, его таутомеры и его соли.
4. (№2-Пиридил-Н-2-гидроксикарбонилэтил)амид 1 -метил-2-[4-(№метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, его таутомеры и его соли.
5. Физиологически совместимые соли соединений по пп.1-4.
6. Малеат, гидрохлорид и метансульфонат (Н-2-пиридил-№-2-этоксикарбонилэтил)амида 1-метил-2[4-(Н-гидроксиамидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
7. Малеат, метансульфонат и натриевая соль (Н-2-пиридил-№-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1метил-2-[4-(Н-метоксикарбониламидино)фениламинометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты.
8. Лекарственное средство, содержащее соединение по меньшей мере по одному из пп.1-4 либо
- 8 008249 соль по одному из пп.5-7 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
9. Лекарственное средство по п.8 для подкожного введения.
10. Применение соединения по меньшей мере по одному из пп.1-4 или соли по одному из пп.5-7 для получения лекарственного средства с ингибирующим тромбин действием.
11. Применение по п.10 для получения лекарственного средства, предназначенного для подкожного введения.
12. Способ получения лекарственного средства по п.8 или 9, отличающийся тем, что соединение по меньшей мере по одному из пп.1-4 или соль по одному из пп.5-7 не химическим путем объединяют с одним либо несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
13. Способ получения соединений по пп.1-7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы I, в которой К' обозначает водород, соединение общей формулы (V) в которой К имеет указанные выше значения, а К обозначает группу, переводимую путем гидролиза, обработки кислотой либо основанием, термолиза или гидрогенолиза в карбоксильную группу, переводят посредством гидролиза, обработки кислотой либо основанием, термолиза или гидрогенолиза в соединение общей формулы I, в которой К' обозначает водород, и при необходимости полученные соединения формулы I переводят в их соли, прежде всего в их пригодные для применения в фармацевтике физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
14. Способ получения соединений по пп.1, 3, 5 или 6, отличающийся тем, что для получения соединения общей формулы I, в которой К представляет собой гидроксигруппу, образованное при определенных условиях в реакционной смеси соединение общей формулы а
в которой К' имеет указанные выше значения,
Ζ1 представляет собой алкокси- либо аралкоксигруппу, такую как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- или бензилоксигруппа, или алкилтио- либо аралкилтиогруппу, такую как метилтио-, этилтио-, н-пропилтио- или бензилтиогруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы
Η2Ν-ΟΗ (IV) и при необходимости полученные соединения формулы I переводят в их соли, прежде всего в их пригодные для применения в фармацевтике физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
15. Способ получения соединений по пп.1, 2, 4, 5 или 7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы I, в которой К обозначает метоксикарбонильную группу, соединение общей формулы в которой К' имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
22-СООСИз (VII) в которой Ζ2 представляет собой нуклеофобную уходящую группу, такую как атом галогена, например атом хлора, брома или йода, и при необходимости полученные соединения формулы I переводят в их соли, прежде всего в их пригодные для применения в фармацевтике физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами либо основаниями.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10235639A DE10235639A1 (de) | 2002-08-02 | 2002-08-02 | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2003/008289 WO2004014894A1 (de) | 2002-08-02 | 2003-07-28 | Neue prodrugs von 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500261A1 EA200500261A1 (ru) | 2005-08-25 |
| EA008249B1 true EA008249B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=30469409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500261A EA008249B1 (ru) | 2002-08-02 | 2003-07-28 | Новые пролекарства (n-2-пиридил-n-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-(4-амидинофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, их получение и их применение в качестве лекарственных средств |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6900229B2 (ru) |
| EP (1) | EP1529041B1 (ru) |
| JP (1) | JP4230453B2 (ru) |
| KR (1) | KR101110088B1 (ru) |
| CN (1) | CN100391957C (ru) |
| AR (1) | AR040763A1 (ru) |
| AT (1) | ATE342265T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003255304B2 (ru) |
| BR (1) | BR0313179A (ru) |
| CA (1) | CA2494024C (ru) |
| CY (1) | CY1105734T1 (ru) |
| DE (2) | DE10235639A1 (ru) |
| DK (1) | DK1529041T3 (ru) |
| EA (1) | EA008249B1 (ru) |
| ES (1) | ES2274300T3 (ru) |
| HK (1) | HK1081553A1 (ru) |
| IL (1) | IL166584A (ru) |
| MX (1) | MXPA04012945A (ru) |
| PL (1) | PL218430B1 (ru) |
| PT (1) | PT1529041E (ru) |
| TW (1) | TWI313682B (ru) |
| WO (1) | WO2004014894A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200409940B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| DE102005020002A1 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005025728A1 (de) * | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| JP2009543842A (ja) * | 2006-07-17 | 2009-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 心臓血管分野における直接トロンビン阻害薬のための新規適応 |
| EP2043632A2 (en) * | 2006-07-17 | 2009-04-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New indications for direct thrombin inhibitors |
| EP1956018A1 (de) * | 2007-02-06 | 2008-08-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats |
| CN102875529B (zh) * | 2011-07-15 | 2015-04-22 | 天津药物研究院 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法 |
| PT2550966T (pt) * | 2011-07-25 | 2017-01-31 | Dritte Patentportfolio Beteili | Ésteres de ácido carboxílico de amidoxima de dabigatrana como pró-drogas e utilização das mesmas como medicamento |
| CN103420994B (zh) * | 2012-05-24 | 2016-04-06 | 天津药物研究院 | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2014012236A1 (zh) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102766134B (zh) * | 2012-07-19 | 2014-06-25 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2016019848A1 (zh) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 |
| CN111440149A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-07-24 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种达比加群酯中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037075A1 (de) * | 1997-02-18 | 1998-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| CA2134192A1 (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
| US6414008B1 (en) | 1997-04-29 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2002
- 2002-08-02 DE DE10235639A patent/DE10235639A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-28 PL PL373088A patent/PL218430B1/pl unknown
- 2003-07-28 DE DE50305374T patent/DE50305374D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 PT PT03784088T patent/PT1529041E/pt unknown
- 2003-07-28 BR BR0313179-3A patent/BR0313179A/pt active Pending
- 2003-07-28 ES ES03784088T patent/ES2274300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 AU AU2003255304A patent/AU2003255304B2/en not_active Ceased
- 2003-07-28 EP EP03784088A patent/EP1529041B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 DK DK03784088T patent/DK1529041T3/da active
- 2003-07-28 CN CNB038185946A patent/CN100391957C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 JP JP2004526797A patent/JP4230453B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 WO PCT/EP2003/008289 patent/WO2004014894A1/de active IP Right Grant
- 2003-07-28 EA EA200500261A patent/EA008249B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 CA CA2494024A patent/CA2494024C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-28 MX MXPA04012945A patent/MXPA04012945A/es active IP Right Grant
- 2003-07-28 AT AT03784088T patent/ATE342265T1/de active
- 2003-07-28 KR KR1020057001873A patent/KR101110088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-07-31 US US10/631,645 patent/US6900229B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-01 TW TW092121155A patent/TWI313682B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-08-01 AR AR20030102774A patent/AR040763A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-12-08 ZA ZA200409940A patent/ZA200409940B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-31 IL IL166584A patent/IL166584A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-02-11 US US11/056,029 patent/US7189743B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-02-16 HK HK06101987A patent/HK1081553A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-10-24 CY CY20061101538T patent/CY1105734T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998037075A1 (de) * | 1997-02-18 | 1998-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7189743B2 (en) | Prodrugs of 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amide | |
| US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
| KR20080003599A (ko) | 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법 | |
| US4239768A (en) | Method for relieving irritable bowel syndrome symptoms | |
| SK282044B6 (sk) | (r)-5-bróm-n-(1-etyl-4-metylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- metoxy-6-metylamino-3-pyridínkarboxamid, spôsob prípravy, medziprodukt a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| KR20150020581A (ko) | 벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 암 치료 의약 용도 | |
| CA1290334C (en) | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl) alkylquinazolin-2, 4-(1h,3h)diones, methods of preparation, compositions and method of use | |
| WO2000050419A1 (de) | Substituierte bicyclische heterocyclen und deren verwendung als thrombininhibitoren | |
| WO2015091827A1 (en) | Bendamustine derivatives and related compounds | |
| US4229462A (en) | Method for controlling hypertension and compositions | |
| NZ538491A (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-YL-carboxylic acid-(N-2-pyridil-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
| FI66354B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-2,6-disubstituerad-fenyl)-n'-(2-imidazolidinyliden)-uread ervat | |
| ZA200100999B (en) | New 4-amino-1-aryl-pyridine-2-ones with anticonvulsive action and method for producing same. | |
| CA1274830A (en) | Intermediates useful for preparing substituted 3-(4- phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1h,3h) diones | |
| US4298746A (en) | N-(Substituted phenyl)-N'-(2-imidazolidinylidene)ureas | |
| JP2895665B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびその製造用中間体 | |
| DE10260730A1 (de) | Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JPS634556B2 (ru) | ||
| CS242898B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |