PT1529041E - Novos pró-fármacos de ( n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil )-amida do ácido 1-metil-2-( 4-amidinofenilaminometil )-benzimidazol-5-il-carboxílico, sua preparação e sua utilização como medicamentos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS PRÓ-FÁRMACOS DE (N-2-PIRIDIL-N-2-HIDROXICARBONILETIL)--AMIDA DO ÁCIDO l-METIL-2-(4-AMIDINOFENILAMINOMETIL)--BENZIMIDAZOL-5-IL-CARBOXÍLICO, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS" São objecto da presente invenção novos compostos da fórmula geral

os seus tautómeros e os seus sais, em particular os seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos, ou bases, inorgânicos ou orgânicos, que apresentam propriedades valiosas.

No caso dos compostos da fórmula geral I trata-se de pró--fármacos do composto inibidor de trombina (N-2-piridil-N-2--hidroxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-(4-amidinofenila-minometil)-benzimidazol-5-il-carboxílico (II), 1

que já é conhecido do documento WO 98/37075. Os pró-fármacos de acordo com a invenção são em particular bem adequados para utilização subcutânea, uma vez que são bem tolerados após injecção subcutânea, em particular não provocam quaisquer incompatibilidades locais no sitio da injecção, no caso de utilização subcutânea.

Por conseguinte, são objecto do presente pedido os novos compostos da fórmula geral I acima mencionados, os seus tautómeros e os seus sais, assim como a sua preparação, os medicamentos que contêm os compostos farmacologicamente activos e a sua utilização.

Na fórmula geral I acima, significa a) R' um átomo de hidrogénio e R um grupo metoxicarbonilo ou b) R' um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-6 e R um grupo hidroxilo.

Os grupos alquilo mencionados na definição anterior, que contêm mais do que 2 átomos de carbono, incluem também os seus isómeros ramificados, como por exemplo o grupo isopropilo, terc--butilo e isobutilo. 2 São preferidos aqueles compostos da fórmula geral I, em que a) R' significa um átomo de hidrogénio e R um grupo metoxicarbonilo ou b) R' significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo--C1-3 e R um grupo hidroxilo, os seus tautómeros e os seus sais. É preferido, de um modo particular, o composto (N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-- (IV-hidroxiamidino) -fenil-aminometil] -benzimidazol-5-il-carboxi-lico, os seus tautómeros e os seus sais, em particular os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Sais preferidos, de um modo particular, são o maleato, o cloridrato e o metanossulf onato do composto (J/-2-piridil-A/-2--etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(N-hidroxiamidi-no)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.

Um outro composto preferido, de um modo particular é, (W-2-piridil-iV-2-hidroxicarboniletil) -amida do ácido l-metil-2--[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5--il-carboxílico, os seus tautómeros e os seus sais, em particular os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Sais preferidos, de um modo particular, são o maleato, o metanossulfonato e o sal sódico do composto (W-2-piridil-W-2--hidroxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(A7-metoxicar-bonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico. 3

Os novos compostos podem ser preparados de acordo com processos conhecidos em si, por exemplo de acordo com os processos seguintes: a. Para a preparação de um composto da fórmula geral I, em que R representa um grupo hidroxilo:

Reacção de um composto eventualmente formado na mistura reaccional da fórmula geral CH, / 3

(III). em que R' é definido como no inicio, e

Zi representa um grupo alcoxilo ou aralcoxilo, como o grupo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo ou benziloxilo, ou um grupo alquiltio ou aralquiltio, como o grupo metiltio, etiltio, n-propiltio ou benziltio, com uma amina da fórmula geral H2N - OH (IV) . A reacção é realizada, de um modo conveniente, num solvente como metanol, etanol, n-propanol, água, metanol/água, tetra--hidrofurano ou dioxano a temperaturas entre 0 e 150 °C, de um modo preferido a temperaturas entre 20 e 120 °C, com um composto 4 da fórmula geral III ou com um sal de adição ácida correspondente, como por exemplo carbonato de amónio.

No documento WO 98/37075 estão descritos, por exemplo, compostos da fórmula geral III e a sua preparação. b. Para a preparação de um composto da fórmula geral I, em que R' significa hidrogénio:

Conversão de um composto da fórmula geral R"

'N N H

CH, / 3 N

-OC (V), em que R é definido como no inicio, e R' ' significa um grupo convertivel num grupo carboxilo, por hidrólise, tratamento com um ácido ou base, termólise ou hidrogenólise, num composto da fórmula geral I, por meio de hidrólise, tratamento com um ácido ou base, termólise ou hidrogenólise, em que R' significa hidrogénio.

Como um grupo convertivel num grupo carboxilo considera-se, por exemplo, um grupo carboxilo protegido por um resíduo de protecção, como os seus derivados funcionais, p. ex. as suas amidas, ésteres, tioésteres, ésteres de trimetilsililo, ortoésteres ou iminoésteres, não substituídos ou substituídos, 5 que são convertidos, de um modo conveniente, por meio de hidrólise num grupo carboxilo, os seus ésteres com álcoois terciários, p. ex. o éster terc--butílico, que são convertidos, de um modo conveniente, por meio de tratamento com um ácido ou termólise num grupo carboxilico, e os seus ésteres com aralcanóis, p. ex. o éster benzilico, que são convertidos, de um modo conveniente, por meio de hidrogenólise num grupo carboxilico. A hidrólise é realizada, de um modo conveniente, ou na presença de um ácido, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético ou suas misturas, ou na presença de uma base, como hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente adequado, como água, água/metanol, água/etanol, água/isopropanol, metanol, etanol, água/tetra--hidrofurano ou água/dioxano, a temperaturas entre -10 e 120 °C, p. ex. a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

Caso, num composto da fórmula V, R'' contenha, por exemplo, o grupo butil- ou terc-butiloxicarbonililo, então estes também podem ser separados por tratamento com um ácido, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico, ácido p-toluenossulfónico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico ou ácido polifosfórico, eventualmente num solvente inerte, como cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano, de um modo preferido a temperaturas entre -10 e 120 °C, p. ex. a temperaturas entre 0 e 60 °C, ou também por termólise, eventualmente num solvente inerte, como cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano ou dioxano, e de um modo preferido na presença 6 de uma quantidade catalítica de um ácido como ácido p-toluenossulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido polifosfórico, de um modo preferido à temperatura de ebulição do solvente utilizado, p. ex. a temperaturas entre 40 e 120 °C.

Caso, num composto da fórmula V, R'' contenha, por exemplo, o grupo benzil- ou benziloxicarbonilo, então estes também podem ser separados por hidrogenólise na presença de um catalisador de hidrogenação, como paládio/carvão, num solvente adequado, como metanol, etanol, etanol/água, ácido acético glacial, acetato de etilo, dioxano ou dimetilformamida, de um modo preferido a temperaturas entre 0 e 50 °C, p. ex. à temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 até 5 bar.

No documento WO 98/37075 estão descritos, por exemplo, compostos da fórmula geral V e a sua preparação. c. Para a preparação de um composto da fórmula geral I, em que R significa um grupo metoxicarbonilo:

Reacção de um composto da fórmula geral

O em que 7 (VI), R' é definido como no inicio, com um composto da fórmula geral Z2-COOCH3, (VII) em que Z2 significa um grupo nucleófugo de saida, como um átomo de halogéneo, p. ex. um átomo de cloro, bromo ou iodo. A reacção é realizada, de um modo preferido, num solvente como metanol, etanol, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida, eventualmente na presença de uma base inorgânica ou uma base orgânica terciária, de um modo preferido a temperaturas entre 20 °C e à temperatura de ebulição do solvente utilizado.

No caso das reacções previamente descritas, grupos reactivos eventualmente disponíveis, como grupos hidroxilo, carboxilo, amino, alquilamino ou imino, podem ser protegidos, durante a reacção, por grupos de protecção habituais, que podem ser novamente separados após a reacção.

Por exemplo, podem considerar-se como residuo de protecção para um grupo hidroxilo o grupo trimetilsililo, acetilo, benzoilo, terc-butilo, tritilo, benzilo ou tetra-hidropiranilo, como residuos de protecção para um grupo carboxilo o grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc-butilo, benzilo ou tetra--hidropiranilo, e como residuo de protecção para um grupo amino, alquilamino ou imino o grupo acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbo- nilo, benzilo, metoxibenzilo ou 2,4-dimetoxibenzilo, e, adicionalmente para o grupo amino, o grupo ftalilo. A separação eventualmente subsequente de um residuo de protecção utilizado efectua-se por exemplo por hidrólise num solvente aquoso, p. ex. em água, isopropanol/água, tetra--hidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou na presença de uma base alcalina, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou por meio de separação com éter, p. ex. na presença de trimetilsilano de iodo, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido a temperaturas entre 10 e 50 °C.

No entanto, a separação de um resíduo benzilo, metoxibenzilo ou benziloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por meio de hidrogenólise, p. ex. com hidrogénio na presença de um catalisador como paládio/carvão num solvente como metanol, etanol, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona ou ácido acético glacial, eventualmente com adição de um ácido como ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido, no entanto, à temperatura ambiente e a uma pressão de hidrogénio de 1 até 7 bar, de um modo preferido, no entanto, de 3 até 5 bar. A separação de um grupo metoxibenzilo pode também efectuar--se na presença de um agente de oxidação, como nitrato de amónio Cer(IV), num solvente como cloreto de metileno, acetonitrilo ou acetonitrilo/água, a temperaturas entre 0 e 50 °C, de um modo preferido, no entanto, à temperatura ambiente. 9

No entanto, a separação de um resíduo 2,4-dimetoxibenzilo efectua-se, de um modo preferido, em ácido trifluoroacético, na presença de anisole. A separação de um resíduo terc-butilo ou terc--butiloxicarbonilo efectua-se, de um modo preferido, por tratamento com um ácido, como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, eventualmente com utilização de um solvente como cloreto de metileno, dioxano ou éter. A separação de um resíduo ftalilo efectua-se, de um modo preferido, na presença de hidrazina ou de uma amina primária, como metilamina, etilamina ou n-butilamina, num solvente como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/água ou dioxano, a temperaturas entre 20 e 50 °C. A separação de um resíduo aliloxicarbonilo efectua-se por tratamento com uma quantidade catalítica de tetraquis--(trifenilfosfina)-paládio(0), de um modo preferido num solvente como tetra-hidrofurano, e, de um modo preferido, na presença de um excesso de uma base, como morfolina ou 1,3- -dimedona, a temperaturas entre 0 e 100 °C, de um modo preferido à temperatura ambiente e sob gás inerte, ou por tratamento com uma quantidade catalítica de cloreto de tris-(trifenilfosf ina) --ródio(I), num solvente como etanol aquoso e, eventualmente, na presença de uma base como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana, a temperaturas entre 20 e 70 °C.

Os compostos das fórmulas gerais III a VII que são utilizados como materiais de partida, que são conhecidos da literatura, obtêm-se de acordo com processos conhecidos da 10 literatura, sendo além disso a sua preparação descrita no documento WO 98/37075.

Além disso, os compostos da fórmula I obtidos podem ser convertidos nos seus sais, em particular nos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a utilização farmacêutica, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Para isso, podem considerar-se como ácidos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico ou ácido maleico.

Além disso, os novos compostos da fórmula I assim obtidos, caso contenham um grupo carboxilo, podem ser subsequentemente convertidos, se desejado, nos seus sais, com bases inorgânicas ou orgânicas, em particular nos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a utilização farmacêutica. Neste caso, podem considerar-se como bases, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ciclo-hexilamina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina.

Como já mencionado no início, os novos compostos da fórmula geral I e os seus sais apresentam propriedades valiosas como pró-fármacos da substância activa II, uma vez que são convertidos na substância activa II inibidora de trombina, após toma oral ou parenteral. Em particular, caracterizam-se por uma boa tolerância após aplicação subcutânea.

Por exemplo, os compostos A = (N-2-piridil-N-2-etoxicarbo-niletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenila-minometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico e B = (N'-2-piridil-N'-2--hidroxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(N-metoxicar- 11 bonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico foram investigados relativamente à sua tolerância após utilização subcutânea, em comparação com a substância activa II, como se segue:

Soluções das substâncias a testar foram aplicadas por via subcutânea, respectivamente a dois coelhos fêmea (idade: 11 até 14 semanas, peso: 2,0 até 3,5 kg) uma vez em três dias consecutivos cada uma. Em simultâneo com as aplicações foi respectivamente injectada contra-lateralmente uma solução de placebo no mesmo animal. Os animais foram mortos e dissecados 48 horas após a última aplicação. Os sitios de injecção das aplicações de substância foram comparados em termos histológicos com os sitios das tomas de placebo.

Em oposição ao composto II, que provocou uma clara manifestação de inflamação nos sitios de injecção, os compostos A e B mostraram-se como muito bem tolerados localmente.

Para a pesquisa da conversão dos pró-fármacos A e B na substância activa II, foi retirado 1,0 mL de sangue, respectivamente, da artéria central da orelha dos animais de teste com seringas com K-EDTA, a diferentes pontos de tempo após a aplicação subcutânea. O sangue foi centrifugado e o plasma foi acidificado com o volume igual de ácido clorídrico a 0,2 Μ. O armazenamento destas soluções efectuou-se a -20 °C. A medição da concentração da substância activa II efectuou-se com o auxílio de um aparelho de HPLC-MS/MS (sistema Perkin Elmer Sciex API 300 LC-MS/MS). O limite de detecção situou-se em 4 ng/mL. Deste modo foi comprovado que os pró-fármacos A e B se convertiam na substância activa II após injecção subcutânea nos animais de teste. 12 os novos

Devido às suas propriedades farmacológicas, compostos e os seus sais fisiologicamente aceitáveis adequam-se para a prevenção e o tratamento de doenças trombóticas venosas e arteriais, como por exemplo para o tratamento de tromboses profundas das veias da perna, o impedimento de reoclusões após operações de "bypass" ou angioplastia (PT(C)A), assim como a oclusão no caso de doenças das artérias periféricas, como embolia pulmonar, a coagulação intravascular disseminada, a profilaxia da trombose coronária, a profilaxia do ataque de apoplexia e o impedimento da oclusão de "shunts" ou "stents". Adicionalmente, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o suporte antitrombótico no caso de um tratamento trombolitico, como por exemplo com rt-PA ou estreptoquinase, para o impedimento da restenose de tempo prolongado após PT(C)A, para o impedimento da formação de metástases e o crescimento de tumores dependentes da coagulação e de processos de inflamação dependentes da fibrina, como por exemplo artrite. A dosagem necessária para obter um efeito correspondente perfaz, de um modo conveniente, no caso de toma subcutânea, 0,03 até 10,0 mg/kg, de um modo preferido 0,05 até 3,0 mg/kg, no caso de toma intravenosa, 0,1 até 3,0 mg/kg, de um modo preferido 0,3 até 1,0 mg/kg, e no caso de toma oral, 0,1 até 50,0 mg/kg, de um modo preferido 0,3 até 10,0 mg/kg, respectivamente 1 até 4 por dia. Para isso, os compostos da fórmula I preparados de acordo com a invenção podem ser incorporados conjuntamente com um ou vários excipientes e/ou diluentes inertes habituais, p. ex. com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido citrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, água/pro-pilenoglicol, álcool cetoestearilico, carboximetilcelulose ou 13 substâncias contendo gordura, como gordura sólida ou as suas misturas adequadas, eventualmente em combinação com outras substâncias activas, em preparações galénicas habituais, como comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões, supositórios ou soluções injectáveis. É preferida a incorporação em diluentes como, por exemplo, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, água/polietilenoglicol ou água/propilenoglicol, para a preparação de uma solução injectável.

Os exemplos seguintes devem esclarecer mais pormenorizadamente a invenção:

Exemplo 1 (A/~-2-piridil-A/~-2-hidroxicarboniletil) -amida_do_ácido l-metil-2- [4- (Af-metoxicarbonilamidino) -fenilaminometil] -benzimi-dazol-5-il-carboxílico

A uma suspensão de 8,50 g (15,24 mmole) de (A/-2-piridil-N--2-etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(N-metoxicar-bonil-amidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxilico (para a preparação ver o documento WO 98/37075) em 140 mL de tetrahidrofurano foi adicionada, sob agitação à temperatura ambiente, uma solução de 0,71 g (17,0 mmole) de hidrato de hidróxido de litio em 175 mL de água. A solução límpida assim formada foi agitada por mais duas horas à temperatura ambiente, 14 em seguida cerca de um terço do volume foi evaporado num evaporador rotativo, a solução remanescente foi diluida com cerca de 200 mL de água e o pH foi ajustado a 5 até 6 com ácido cloridrico. A substância sólida precipitada foi aspirada, foi dissolvida numa mistura de metanol e diclorometano (1 : 1), os componentes insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado à secura. O produto assim obtido foi triturado com acetona, aspirado, lavado com acetona e éter dietilico e seco.

Rendimento: 80,5% do teórico. C27H27N7O5 (529, 56)

Espectro de massa: (M+H)+ = 530 (Μ-H)- = 528 (M+Na)+ = 552 RMN de (d6- -DMSO): δ = = 2, 61 (t, 2H) ; 3,58 (s, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 4,19 (t, 2H) ; 4,60 (d , 2H) ; 6,76 (d, 2H) ; 6, 96 (m, 2H) ; 7,09 até 7,10 (m, 2H) ; 7 ,40 (d, 1 H); 7, .47 (s, 1 H) ; 7,56 (t, 1 H) ; 7,80 (d, 2H) ; 8,38 (m, 1 H) ; 8,50 até 9,20 (d largo, 2H) ppm; carboxil-H não visivel.

Exemplo 2 (N-2-piridil-A/-2-hidroxicarboniletil) -amida do ácido meta-nossulfonato de l-metil-2- [4- (AZ-metoxicarbonilamidino) -fenilami-nometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico A uma suspensão de 1,00 g (1,89 mmole) de (N-2-piridil-N-2--hidroxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(N-metoxicar-bonil-amidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxilico em 15 35 mL de metanol foi adicionada, sob agitação à temperatura ambiente, uma solução de 181 mg (1,89 mmole) de ácido metanossulf ónico em 5 mL de metanol, em que se formou uma solução limpida. Após uma hora, a solução foi filtrada, o filtrado foi concentrado a cerca de 10 mL e depois foi adicionada acetona, gota a gota, até se estabelecer uma ligeira turvação. Após uma outra hora de agitação à temperatura ambiente, o produto precipitados foi aspirado, lavado com acetona e éter dietilico e seco.

Rendimento: 84,7% do teórico. C27H27N705 x CH4O3S (625, 67)

Espectro de massa: (M+H)+ = 530 (M+CH3SO3")" = 624

Ponto de fusão: decomposição a partir de 214 °C

Exemplo 3 (N-2-piridil-iV-2-hidroxicarboniletil) -amida_do_ácido maleato de l-metil-2-[4-(Af-metoxicarbonilamidino)-fenilaminome-til]-benzimidazol-5-il-carboxílico

Preparado de forma análoga à do exemplo 2, a partir de (N-2-piridil-A7-2-hidroxi-carboniletil)-amida do ácido l-metil-2--[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5--il-carboxílico e ácido maleico.

Rendimento: 69,2% do teórico. C27H27N705 x C4H4O4 (645, 63) 16 530

Espectro de massa: (M+H)+ = (Μ-H)- = 528 (M+C4H3O4 ) = 644

Ponto de fusão: 179 - 180 °C

Exemplo 4 (i\?-2-piridil-i\?-2-hidroxicarboniletil) -amida do ácido sal sódico de l-metil-2-[ 4-(i7-metoxicarbonilamidino)-fenilaminome-til]-benzimidazol-5-il-carboxílico A uma suspensão de 1,20 g (2,27 mmole) de (N-2-piridil-N-2--hidroxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(N-metoxicar-bonil-amidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxilico em 30 mL de etanol foi adicionada, sob agitação à temperatura ambiente, uma solução de 90,6 mg (2,27 mmole) de hidróxido de sódio em 1,0 mL de água. Formou-se uma solução límpida, a partir da qual o produto foi precipitado por adição lenta, gota a gota, de éter dietílico. Após a filtração para remoção, o produto foi lavado com cerca de 20 mL de éter dietílico e seco a 60 °C. Rendimento: 72,3% do teórico Ponto de fusão: amorfo C27H26N7C>5Na χ H2O (569, 54)

Análise elementar: calculado: C 56, 94 H 4, 96 N 17,78 encontrado: c 56, 68 H 5, 17 N 17,55 RMN de ΧΗ (de-DMSO) • δ = 2, 20 (t, 2H) ; 3,59 3H) ; 4,10 (t, 2H) ; 4,60 (d, 2H) ; 6,77 (d, 2H) ; 7,00 - 7,13 (m, 17 3Η) ; 7,17 (d, 1 Η) ; 7,38 (d, 1 Η) ; 7,48 (s, 1 Η) ; 7,57 (t, 1 Η) ; 7,80 (d, 2H); 8,34 (m, 1 H); 8,60 - 9,22 (d, largo, 2H) ppm.

Exemplo 5 (i7-2-piridil-i7-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido 1-metil--2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-car- boxílico

A uma solução saturada sob arrefecimento com gelo de gás de HC1 em etanol (500 mL) foram adicionados, sob agitação, 20,0 g (41,45 mmole) de (I7-2-piridil-i7-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2- (4-ciano-fenilaminometil)-benzimidazol-5-il- -carboxilico (para a preparação ver o documento WO 98/37075), o banho de arrefecimento foi removido e foi agitada por mais cinco horas. A mistura reaccional foi depois evaporada em vácuo num evaporador rotativo, em que a temperatura foi sempre mantida abaixo de 30 °C. O resíduo foi dissolvido em 200 mL de etanol e foi lentamente misturado com 20,0 g (198 mmole) de trietanolamina, sob arrefecimento com gelo. Depois foram adicionadas 3,75 g (54,0 mmole) de hidrocloreto de hidroxilamina e agitou-se duas horas à temperatura ambiente. O produto assim precipitado foi aspirado e recristalizado a partir de etanol/diclorometano (2 : 1) .

Rendimento: 61,5% do teórico Ponto de fusão: 162 - 164 °C 18 C27H29N7O4 (515,58)

Espectro de massa: (M+H)+ = 516 (M+Na)+ = 538 RMN de (d6- -DMSO): δ = 1, 12 (t, 3H) ; 2, 69 (t, , 2H) ; 3, 76 (s 3H) ; ' 3, 98 (q, 2H) ; 4,22 (t, 2H) ; 4,52 (d, 2H) r 5,55 (s r largo 2H) ; ' 6, 43 (t, 1 H) ; 6,70 (d , 2H) ; 6,89 (d, 1 H) ; 7,0 9 até 7,2 (m, 2H) r 7,40 (m, 3H) ; 7 ,48 (s, 1H) ; 7, r 55 (t, 1 H) ; 8, 40 (m, H) ; 9,2 4 (s, 1 H) ppm.

De forma análoga ao exemplo 5 podem ser preparados: (I\/-2-piridil-I\/-2-metoxicarboniletil) -amida do ácido l-metil-2--[4-(W-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carbo-xílico, (I\/-2-piridil-I\/-2-n-propiloxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2- [4- (IV-hidroxiamidino) -fenilaminometil] -benzimidazol-5--il-carboxilico, (I\/-2-piridil-I\/-2-isopropiloxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2- [4- (IV-hidroxiamidino) -fenilaminometil] -benzimidazol-5--il-carboxílico, (I\/-2-piridil-I\/-2-n-butiloxicarboniletil) -amida do ácido 1-metil--2- [4- (IV-hidroxiamidino) -fenilaminometil] -benzimidazol-5-il-car-boxilico, (N-2-piridil-N-2-isobutiloxicarboniletil) -amida do ácido l-metil-2- [4- (IV-hidroxiamidino) -fenilaminometil] -benzimidazol-5--il-carboxilico. 19

Exemplo 6 (i\/-2-piridil-i\/-2-hidroxicarboniletil) -amida_do__ácido l-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5--il-carboxílico

Preparado de forma análoga ao exemplo 1, a partir de (N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4--(N-hidroxiamidino)-fenilamino-metil]-benzimidazol-5-il-carboxi-lico. Rendimento: 66,2% do teórico. C25H25N7O4 (487,58)

Espectro de massa: (M+H)+ = 488 (M-H)" = 486 (M+Na)+ = 510

Exemplo 7

Cloridrato de (N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2- [4- (Àf-hidroxiamidino) -fenilaminometil] -benzimi-dazol-5-il-carboxilico

Foi produzida uma solução de HCl em etanol, em que 152 mg (1,94 mmole) de acetonitrilo foram agitados em 5,0 mL de etanol. Esta foi adicionada, à temperatura ambiente, a uma solução de 1,0 g (1,94 mmole) de (A/-2-piridil-.N-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]- -benzimidazol-5-il-carboxílico em 50 mL de etanol absoluto, em seguida concentrada a cerca de 10 mL de volume num evaporador rotativo e depois foi adicionado, gota a gota, acetato de etilo, sob agitação, o tempo necessário até se poder observar uma 20 turvação fraca. A mistura foi agitada por cerca de mais 15 horas, depois o produto precipitado foi aspirado, lavado com éter dietilico e seco.

Rendimento: 78,3% do teórico.

Ponto de fusão: 155 - 157 °C

Espectro de massa: (M+H)+ = 516 (M+Na)+ = 538 C27H29N7O4 x HC1 x H20 (570,05)

Análise elementar: calculado: C 56, 89 H 5, 66 N 17,20 Cl 6,22 encontrado: C 56, 80 H 5, 67 N 17,06 Cl 6,25

Exemplo 8

Maleato de (Ay-2-piridil-A?-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimi-dazol-5-il-carboxilico

Em 100 mL de etanol absoluto foi dissolvido 1,0 g (1,94 mmole) de (I\/-2-piridil-.N-2-etoxicarboniletil) -amida do ácido l-metil-2- [4- (IV-hidroxiamidino) -fenilaminometil] -benzimidazol-5--il-carboxílico, sob aquecimento, e foram adicionados 225 mg (1,94 mmole) de ácido maleico. A solução foi depois concentrada a um volume de cerca de 15 mL e foi adicionado, gota a gota, à temperatura ambiente, acetato de etilo, sob agitação, o tempo necessário até se poder reconhecer uma turvação fraca. Após agitação durante a noite, o produto precipitado foi aspirado, lavado com éter dietilico e seco. Rendimento: 61,0% do teórico. 21

Ponto de fusão: amorfo. C27H29N7O5 x C4H4O4

Espectro de massa: (M+H)+ = 516 (M+Na)+ = 538

Exemplo 9

Metanossulfonato de (i\7-2-piridil-i\7-2-etoxicarboniletil) --amida do ácido l-metil-2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminome-til]-benzimidazol-5-il-carboxílico

Preparado de forma análoga ao exemplo 8, a partir de (I\/-2-piridil-I\/-2-etoxicarboniletil) -amida do ácido l-metil-2-[4-- (IV-hidroxiamidino) -fenilamino-metil] -benzimidazol-5-il-carboxí-lico e ácido metanossulfónico.

Rendimento: 67,4% do teórico.

Ponto de fusão: 128 - 130 °C.

Espectro de massa: (M+H)+ = 516 (M+Na)+ = 538

Exemplo 10

Ampola seca com 75 mg de substância activa por 10 mL

Composição: 75.0 mg 50.0 mg

Substância activa

Manitol 22

até 10,0 mL Água para fins de injecção

Preparação: A substância activa e o manitol são dissolvidos em água. Após enchimento é liofilizada. A dissolução para a solução pronta a utilizar efectua-se com água para fins de injecção.

Exemplo 11

Ampola seca com 35 mg de substância activa por 2 mL Composição:

Substância activa 35,0 mg

100,0 mg até 2,0 mL

Manitol Água para fins de injecção

Preparação: A substância activa e o manitol são dissolvidos em água. Após enchimento é liofilizada. A dissolução para a solução pronta a utilizar efectua-se com água para fins de injecção. 23

Exemplo 12

Comprimido com 50 mg de substância activa

Composição: (1) Substância activa 50, 0 mg (2) Lactose 98, 0 mg (3) Amido de milho 50, 0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15, 0 mg (5) Estearato de magnésio 2, 0 mg 215,0 mg

Preparação: (1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma aquosa de (4) . Ao granulado seco é adicionado (5) . A desta mistura são prensados comprimidos, biplanos, com em ambos os lados, e com entalhe parcial num dos Diâmetros dos comprimidos: 9 mm.

Exemplo 13

Comprimido com 350 mg de substância activa

Composição: 350,0 mg 13 6,0 mg 80,0 mg solução partir facetas lados. (1) Substância activa (2) Lactose (3) Amido de milho (4) Polivinilpirrolidona (5) Estearato de magnésio 30,0 mg 4,0 mg 600,0 mg

Preparação: (1), (2) e (3) são misturados e granulados com uma solução aquosa de (4) . Ao granulado seco é adicionado (5) . A partir desta mistura são prensados comprimidos, biplanos, com facetas em ambos os lados, e com entalhe parcial num dos lados. Diâmetros dos comprimidos: 12 mm.

Exemplo 14 Cápsulas com 50 mg de substância activa

Composição: (1) Substância activa 50, 0 mg (2) Amido de milho seco 58, 0 mg (3) Lactose pulverizada 50, 0 mg (4) Estearato de magnésio 2, 0 mg 160,0 mg

Preparação: (1) é triturado com (3). Este triturado é adicionado à mistura de (2) e (4) sob agitação intensa. 25

Esta mistura em pó é utilizada para encher cápsulas de encher de gelatina sólida de tamanho 3, numa máquina de enchimento de cápsulas.

Exemplo 15 Cápsulas com 350 mg de substância activa

Composição: (D Substância activa 350,0 mg (2) Amido de milho seco 46, 0 mg (3) Lactose pulverizada 30,0 mg (4) Estearato de magnésio 4,0 mg 430,0 mg

Preparação: (D é triturado com (3) . Este triturado é adicionado à mistura de (2) e (4) sob agitação intensa. Esta mistura em pó é utilizada para encher cápsulas de encher de gelatina sólida de tamanho 0, numa máquina de enchimento de cápsulas. 26

Exemplo 16

Supositórios com 100 mg de substância activa 1 supositório contém:

Substância activa Polietilenoglicol (M.W. 1500) Polietilenoglicol (M.W. 6000) Monoestearato de polietileno sorbitano 100.0 mg 600.0 mg 460.0 mg 840.0 mg 2 000,0 mg

Lisboa, 15 de Novembro de 2006 27

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula geral RO

   ,NH2 NR O (I). em que significam a) R' um átomo de hidrogénio e R um grupo metoxicarbonilo ou b) R' um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_6 e R um grupo hidroxilo, em que os grupos alquilo que contêm mais do que 2 átomos de carbono também incluem os seus isómeros ramificados, os seus tautómeros e os seus sais.
2. 2. Compostos da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, em que significam a) R' um átomo de hidrogénio e R um grupo metoxicarbonilo ou b) R' um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci_3 e R um grupo hidroxilo, em que o grupo alquilo-C3 também inclui um grupo isopropilo, os seus tautómeros e os seus sais. 1 3. (N-2-piridil-N-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido 1-metil--2- [4- (IV-hidroxiamidino) -fenilaminometil] -benzimidazol-5--il-carboxílico, os seus tautómeros e os seus sais. 4. (i\f-2-piridil-IV-2-hidroxicarboniletil) -amida do ácido l-metil-2-[4-(N-metoxicarbonilamidino)-fenilaminometil]--benzimidazol-5-il-carboxilico, os seus tautómeros e os seus sais.
3. 5. Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com as reivindicações 1 até 4.
4. 6. O maleato, o cloridrato e o metanossulfonato do composto (I\Z-2-piridil-í7-2-etoxicarboniletil)-amida do ácido 1-metil- -2-[4-(N-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5--il-carboxílico. 7. 0 maleato, o metanossulfonato e o sal sódico do composto (I\/-2-piridil-I\/-2-hidroxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2- [4- (N-metoxicarbonilamidino) -fenilaminometil] --benzimidazol-5-il-carboxílico.
5. 8. Medicamento contendo um composto de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 até 4 ou um sal de acordo com uma das reivindicações 5 até 7, eventualmente a par de um ou vários excipientes e/ou diluentes inertes.
6. 9. Medicamento de acordo com a reivindicação 8 para a utilização subcutânea.
7. 10. Utilização de um composto de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 até 4 ou um sal de acordo com uma das 2 reivindicações 5 até 7 para a preparação de um medicamento com uma actividade de inibição de trombina.
8. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10 para a preparação de um medicamento para a utilização subcutânea.
9. 12. Processo para a preparação de um medicamento de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por um composto de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 até 4 ou um sal de acordo com uma das reivindicações 5 até 7 ser incorporado, por via não quimica, num ou em vários excipientes e/ou diluentes inertes.
10. 13. Processo para a preparação dos compostos de acordo com as reivindicações 1 até 7, caracterizado por a. para a preparação de um composto da fórmula geral I, em que R representa um grupo hidroxilo, um composto eventualmente formado na mistura reaccional, da fórmula geral

    O (III). em que R' é definido de acordo com as reivindicações 1 e 2, e 3 Zi representa um grupo alcoxilo ou aralcoxilo, como o grupo metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo ou benziloxilo, ou um grupo alquiltio ou aralquiltio, como o grupo metiltio, etiltio, n-propiltio ou benziltio, ser feito reagir com uma amina da fórmula geral H2N-OH (IV) ou b. para a preparação de um composto da fórmula geral I, em que R' representa hidrogénio, um composto da fórmula geral

    (V), em que R é definido de acordo com as reivindicações 1 e 2, e R' ' significa um grupo convertivel num grupo carboxilo, por hidrólise, tratamento com um ácido ou base, termólise ou hidrogenólise, ser convertido num composto da fórmula geral I, por meio de hidrólise, tratamento com um ácido ou base, termólise ou hidrogenólise, em que R' significa hidrogénio, ou c. para a preparação de um composto da fórmula geral I, em que R significa um grupo metoxicarbonilo, um composto da fórmula geral 4 (VI), RO

    ,ΝΗ2 ΝΗ Ο em que R' é definido de acordo com as reivindicações 1 e 2, ser feito reagir com um composto da fórmula geral (VII) Z2-COOCH3 em que Z2 significa um grupo nucleófugo de saida, como um átomo de halogéneo, p. ex. um átomo de cloro, bromo ou iodo, e, se desejado, os compostos obtidos da fórmula I serem convertidos nos seus sais, em particular nos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a utilização farmacêutica, com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos. Lisboa, 15 de Novembro de 2006 5