NO327721B1 - Anvendelse av indolyl-3-glyoksylsyrederivater for fremstilling av et medikament, for behandling av tumorer. - Google Patents

Anvendelse av indolyl-3-glyoksylsyrederivater for fremstilling av et medikament, for behandling av tumorer. Download PDF

Info

Publication number
NO327721B1
NO327721B1 NO20004916A NO20004916A NO327721B1 NO 327721 B1 NO327721 B1 NO 327721B1 NO 20004916 A NO20004916 A NO 20004916A NO 20004916 A NO20004916 A NO 20004916A NO 327721 B1 NO327721 B1 NO 327721B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
glyoxylamide
substituted
indol
pyridin
Prior art date
Application number
NO20004916A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004916L (no
NO20004916D0 (no
Inventor
Bernd Nickel
Istvan Szelenyi
Dietmar Reichert
Kay Brune
Eckhard Guenther
Juergen Schmidt
Peter-Paul Emig
Original Assignee
Ziopharm Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ziopharm Oncology Inc filed Critical Ziopharm Oncology Inc
Publication of NO20004916D0 publication Critical patent/NO20004916D0/no
Publication of NO20004916L publication Critical patent/NO20004916L/no
Publication of NO327721B1 publication Critical patent/NO327721B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår anvendelsen av N-substituerte
indol-3-glyoksylamider med den generelle formel (1)
som antitumormidler så vel som farmasøytiske
sammensetninger med antitumorvirkning, kjennetegnet
ved et innhold av minst en av forbindelsene med den
generelle formel (1) eventuelt også i form av de
fysiologisk akseptable syreaddisjonssaltene eller N-
oksidene. Ytterligere omfatter oppfinnelsen også
antitumormidler som inneholder som aktivt virksomt
stoff, ett eller flere N-substituerte indol-3-
glyoksylamider ifølge den generelle formel (1) så vel
som eventuelt deres fysiologisk akseptable
syreaddisjonssalter og, så fremt mulig, N-oksider og et
farmasøytisk anvendbart bære- og/eller fortynnings-
henholdsvis hjelpestoff i form av tabletter, drageer,
kapsler, oppløsninger for infusjon eller ampuller,
stikkpiller, plastere, inhalativt anvendbare
pulvertilberedninger, suspensjoner, kremer og salver.
Indolyl-3-glyoksylamider anvendes manfoldig som farmakodynamisk aktive forbindelser og som syntesebyggestener i den farmasøytiske kjemien.
I patentsøknad Neth. Appl. 6502481 beskrives forbindelser som har en anti-inflammatorisk og antipyretisk virkningsprofil og smertestillende aktivitet.
I den britiske søknaden GB-PS 1.028.812 nevnes derivater av indolyl-3-glyoksylsyre og dens amider som smertestillende, anticonvulsiva og p-adrenergisk virksomme forbindelser.
G. Domschke et al. (Ber. 94, 2353 (1961)) beskriver 3-indolyl-glyoksylamider som ikke er karakterisert farmakologisk.
E. Walton skriver i J.Med.Chem. 11,1252 (1968) vedrørende indolyl-3-glyoksylsyre-derivater som virker inhibitorisk på glycerofosfat-dehydrogenasen og laktat-dehydrogenasen.
I den europeiske patentsøknaden EP 675110 beskrives en lH-indolyl-3-glyoksylsyreamider som profileres som sPLA-2-inhibitorer og som anvendes for behandling av septisk sjokk, ved pankreatitt, for behandling av allergisk rhinitt og reumatisk artritt.
Målet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe N-substituerte indolyl-3-glyoksylamider som har en antitumorvirkning og som således beriker de tilgjengelige legemidlene.
De nevnte forbindelsene er allerede kjent som legemidler med antiastmatisk, antiallergisk og immunsuppresiv/immunmodulerende virkning fra DE-OS 196 36 150 Al.
Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører anvendelsen av N-substiuerte indoIyl-3-gloksylamider med den generelle formelen 1, for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer
hvorved restene R, Ri, R2, R3, R4 og Z har følgende betydning:
R er hydrogen; Ri er fenyl som er en- eller flere ganger substituert med cyano, halogen, trifluormetyl eller nitro; eller et pyridinskjelett med formel 2
hvorved pyridin-skjelettet er valgfritt bundet på ringkarbonatomene i 2, 3 eller 4 posisjon;
R2 er hydrogen eller (Ci-C6)-alkyl, hvorved alkylgruppen er en- eller flere ganger substituert med fenyl som eventuellt kan være en- eller flere ganger substituert med halogen; eller den for R2 gjeldende (Ci-C6)-alkylgruppen kan være substituert med 2-, 3- eller 4-pyridyl;
R3 og R4 er hydrogen;
Z representerer O.
Under betegnelsene alkyl- anvender man for de aktuelle restene regelmessig både "rettkjedede" og "forgrenede" alkylgrupper, hvorved "rettkjedede alkylgrupper" for eksempel rester som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl og "forgrenede alkylgrupper" betegner for eksempel rester som isopropyl eller tert.-butyl.
Betegnelsen "halogen" står for fluor, klor, brom eller jod.
I en foretrukket utførelsesform er R2 (Ci-C6)-alkyl, hvorved alkylgruppen
er substituert med fenyl som igjen kan være en- eller flere ganger substituert med halogen.
En foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen vedrører anvendelsen som nevnt ovenfor, hvor forbindelsene er gitt ved formel la
hvor
Ri er 4-pyridyl eller 4-fluorfenyl; og
R2 er benzyl, 4-klorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-pyridylmetyl eller 4-brombenzyl.
Forbindelsene kan også anvendes som syreaddisjonssalter, for eksempel som salter av mineralsyre, som for eksempel saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salter av organiske syrer, som for eksempel eddiksyre, melkesyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukuronsyre, sitronsyre, embonsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre, ravsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre.
En ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen vedrører anvendelsen ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen hvor nevnte N-substituerte indol-3-glyoksylamid er valgt fra: D 24241 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid;
D 24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoksylamid;
D 24850 N-(4-fluorfenyl)-[ 1 -(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid;
D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(4-klorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid; og D 25505 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid HCL
Både forbindelsene med formel I og deres salter er biologisk aktive. Forbindelsene med formel 1 kan administreres i fri form eller som salter med fysiologisk akseptable syrer.
Nok en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen vedrører anvendelsen ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen, eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller N-oksid derav, for fremtilling av et medikament iform av tabletter, drageer, kapsler, oppløsninger for infusjon eller ampuller, stikkpiller, plastere, inhalativt anvendbare pulvertilberedninger, suspensjoner, kremer eller salver.
Applikasjonen kan skje peroralt, parenteralt, intravenøst, transdermalt eller ved inhalering.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene som anvendes i den foreliggende oppfinnelse beskrives i de følgende reaksjonsskjemaene 1 og 2 så vel som i generelle prosedyrer. Alle forbindelser kan fremstilles som beskrevet eller analogt.
Forbindelsene med den generelle formel 1, kan oppnås ifølge det følgende skjema 1:
1. Trinn:
Indolderivatet som kan være usubstituert eller en- eller flere ganger substituert på C-2 eller i fenylskjelettet, oppløses i et protisk, dipolart aprotisk eller upolart organisk oppløsningsmiddel som for eksempel isopropanol, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidion, dioksan, toluol eller metylenklorid og tilsettes dråpevis til en i en trehalskolbe under N2-atmosfære forberedt molar eller overskytende anvendt suspensjon av en base, som for eksempel natriumhydrid, pulverisert kaliumhydroksid, kaliumtert.-butylat, dimetylaminopyridin eller natriumamid i et egnet oppløsningsmiddel. Således tilsetter man for eksempel det ønskede alkyl-, aralkyl- henholdsvis heteroaralkylhalogenidet eventuelt under tilsats av en katalysator, som for eksempel kobber, og lar dette etterreagere i en viss tidsperiode, for eksempel 30 minutter til 12 timer og holder temperaturen innenfor et område på 0°C til 120°C, fortrinnsvis mellom 30°C til 80°C, spesielt mellom 50°C og 65°C. Etter avslutning av reaksjonen tilsettes reaksjonsblandingen til vann, oppløsningen ekstraheres for eksempel med dietyleter, diklormetan, kloroform, metyl-tert.-butyleter eller tetrahydrofuran og den respektive oppnådde organiske fasen tørkes med vannfritt natriumsulfat. Man konsentrerer den organiske fasen i vakuum, krystalliserer den gjenstående resten ved rivning "Anreiben" eller renser den oljeaktige resten ved hjelp av omkrystallisasjon, destillasjon eller ved hjelp av søyle- henholdsvis flash-kromatografi på kiselgel eller aluminiumoksid. Som løpemiddel tjener for eksempel en blanding av diklormetan og dietyleter i forholdet 8:2 (vol/vol) eller en blanding av diklormetan og etanol i forholdet 9:1 (vol/vol).
2. Trinn
Den ifølge ovenfor nevnte forskrift av 1. Trinn oppnådde N-substituerte indol oppløses under nitrogenatmosfære i et aprotisk eller upolart organisk oppløsningsmiddel som for eksempel dietyleter, metyl-tert.-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, xylen, metylenklorid eller kloroform og tilsettes til en under nitrogenatmsfære tilberedt oppløsning av en enkel molar opp til 60-prosentig overskytende mengde oksalylklorid i et aprotisk eller upolart oppløsningsmiddel som for eksempel i dietyleter, metyl-tert.-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, xylen, metylenklorid, hvorved temperaturen holdes mellom -5°C og 20°C. Deretter oppvarmer man reaksjonsoppløsningen ved en temperatur på mellom 10°C og 130°C, fortrinnsvis mellom 20°C og 80°C, spesielt mellom 30°C og 50°C i et tidsrom på 30 minutter til 5 timer og deretter fordamper man oppløsningsmiddelet. Den gjenstående resten av det på denne måten dannede "indolyl-3-glyoksylsyrekloridet" oppløses i et aprotisk oppløsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter, toluen eller også i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel som for eksempel dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid, kjølt til en temperatur mellom 10°C og -15°C, fortrinnsvis mellom -5°C og 0°C og blandes i nærvær av et syrebindende middel med en oppløsning av det primære eller sekundære aminet i et fortynningsmiddel. Som fortynningsmiddel anvender man de ovenfor for oppløsning av indolyl-3-glyoksylsyreklorid anvendte oppløsningsmidlene. Som syrebindende middel anvendes trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, basiske ionebyttere, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, pulverisert kaliumhydroksid så vel som overskytende, for reaksjonen anvendt, primært eller sekundært amin. Reaksjonen foregår ved en temperatur på fra 0°C til 120°C, fortrinnsvis ved 20 - 80°C, spesielt mellom 40°C og 60°C. Etter 1 - 3 timers reaksjonstid og 24 timers ståtid ved romtemperatur filtreres hydrokloridet til det syrebindende middelet, filtratet konsentreres i vakuum og resten omkrystalliseres fra et organisk oppløsningsmiddel eller renses ved hjelp av søylekromatografi over kiselgel eller aluminiumoksid. Som løpemiddel anvendes for eksempel en blanding av diklormetan og metanol (95:5, vol/vol).
Utførelseseksempler
Ifølge denne generelle forskriften for Trinnene 1 og 2 som har Synteseskjemaet 1 som grunnlag, ble følgende forbindelser syntetisert som vises under angivelse av den respektive kjemiske betegnelsen i den etterfølgende oversikten. I Tabellene la - j på sidene A - J ser man fra den generelle formelen 1 og substituentene Ri - R4 og Z strukturene til disse forbindelsene og deres smeltepunkter:
Eksempel 1
N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]glyoksylamid (D 24241)
1. Trinn
1 -( 4- fluorbenzvD- indol
I en blanding på 2,64 g natriumhydrid (0,11 mol, mineraloljesuspensjon) i 100 ml dimetylsulfoksid tilsettes en løsning på 11,72 g (0,1 mol) indol i 50 ml dimetylsulfoksid. Man oppvarmer i 1,5 timer ved 60°C, avkjøler deretter og tilsetter dråpevis 15,9 g (0,11 mol) 4-fluorbenzylklorid. Oppløsningen oppvarmes til 60°C, får stå over natt og heles således under omrøring i 400 ml vann. Man ekstraherer flere ganger med totalt 150 ml metylenklorid, tørker den organiske fasen med vannfritt natriumsulfat, filtrerer og konsentrer filtratet i vakuum. Resten destilleres i høyvakuum: 21,0 g (96% av teorien). Kokepunkt (0,5 med mer): 140°C.
2. Trinn
N-( pvridin- 4- vn- ri-( 4- fluorbenzvlVindol- 3- vnglvoksvlamid ( D 24241)
Til en oppløsning på 2,25 ml oksalylklorid i 25 ml eter tilsettes dråpevis ved 0°C og under N2 en oppløsning av 4,75 g (21,1 mmol) l-(4-fluorbenzyl)-indol i 25 ml eter. Man oppvarmer i 2 timer ved tilbakestrømning og fordamper deretter oppløsningsmiddelet. Deretter ble 50 ml tetrahydrofuran til resten, oppløsningen ble kjølt til -5°C og dråpevis blandet med en løsning på 4,66 g (49,5 mmol) 4-aminopyridin i 200 ml THF. Man oppvarmer i 3 timer ved tilbakestrømning og lar den stå over natt ved romtemperatur. 4-aminopyridin-hydrokloridet suges av, bunnfallet vaskes med THF, filtratet konsentreres i vakuum og resten omkrystalliseres fra eddikester.
Utbytte: 7,09 g (90% av teorien)
Smeltepunkt: 225-226°C
Elementæranalyse:
Eksempel 3 D 24834 N-(pyridin-3-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 4 D 24835 N-(pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoksylamid
Eksempel 5 D 24836 N-(pyridin-3-yl)-[l-(2-klorbenzyl)-indol-3-yl)-glyoksylamid Eksempel 6 D 24840 N-(4-fluorfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl)-glyoksylamid Eksempel 7 D 24841 N-(4-nitrofenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 9 D 24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoksylamid Eksempel 10 D 24848 N-(pyridin-4-yl)-[l-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 11 D 24849 N-(4-fluorfenyl)-[l-(2-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 12 D 24850 N-(4-fIuorfenyl)-[l-(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 13 D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-klorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 14 D 24852 N-(pyridin-4-yl)-[l-(2-klorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 15 D 24853 N-(pyridin-2-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 16 D 24847 N-(pyridin-4-yl)-[l-(2-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid Eksempel 18 D 24854 N-(pyridin-2-yl)-(l-benzyl-indol-3-yl)-glyoksylamid
Utgangstrinn for forbindelsene med den generelle formel 1 som ble fremstilt ifølge Svnteseskiema 1 som vises i Tabell 1
Ytterligere kan man oppnå forbindelsene med den generelle formel 1 også etter synteseveien til Skjema 2:
Ifølge det foreliggende Skjema 2, ble forbindelsene D 24241, D24841, D 24840 og D 24834 (2. Trinn av reaksjonsskjema 2, se også Tabell 1) så vel som deres respektive mellomprodukt D 24825, D 24831, D 24832 og D 24833 (1. Trinn i reaksjonsskjema 2, se også Tabell 2 på side K) oppnådd.
N-( pyridin- 4- vl)-|" l- <' 4- fluorbenzvn- indol- 3- vllglvoksvlamid ( D 24241)
1. Trinn
N-( pyridin- 4- vl)- indol- 3- vl) glvoksvlamid
Til en oppløsning på 9 ml oksalylklorid i 100 ml vannfritt eter tilsettes dråpevis ved 0°C en oppløsning av 10 g (85,3 mmol) indol i 100 ml eter. Man holder denne blandingen under tilbakestrømning i 3 timer. Deretter tilsettes dråpevis ved -5°C en suspensjon av 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridin i 500 ml tetrahydrofuran, reaksjonsblandingen oppvarmes under omrøring i 3 timer på tilbakestrømningstemperatur og får stå over natt ved romtemperatur. Man filtrerte, behandlet presipitatet med vann og renset den tørkede forbindelsen over en kiselgelsøyle (Kieselgel 60, Fa. Merck AG, Darmstadt) under anvendelse av elusjonsmiddelet metylenkloird/etanol (10:1, v/v).
Utbytte: 9,8 g (43,3% av teorien)
Smp. : fra 250°C
2. Trinn:
N-( pvridin- 4- vl)-[ 1 -[ 4- fluorbenzvl')- indol- 3- vl1 glyoksylamid ( D24241)
Det ifølge 1. Trinn oppnådde N-(pyridin-4-yl)-(indol-3-yl)glyoksylamid omsettes ifølge "Benzylierungsvorschrift" (side 5) med 4-fluorbenzylklorid og den oppnådde forbindelsen D 24241 isoleres.
Utbytte: 41% av teorien
Smp. : 224 - 225°C
Elementæranalvse:
Generell forskrift for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel 1 ifølge Skjema 2
L Trinn
Til en under nitrogenatmosfære tilberedt oppløsning av en enkel molar opp til 60% overskytende mengde oksalylklorid i et aprotisk eller upolart oppløsningsmiddel, som f.eks. i dietyleter, metyl-tert.-butyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller også diklormetan, tilsettes ved en temperatur mellom -5°C og +5°C dråpevis det i et oppløsningsmiddel som for eksempel ovenfor for oksalylklorid angitte, oppløste indol-derivat, som kan være usubstituert eller substituert på C-2 henholdsvis i fenylringen. Man oppvarmer deretter reaksjonsløsningen i 1 til 5 timer på en temperatur mellom 10°C og 120°C, fortrinnsvis mellom 20°C og 80°C, spesielt mellom 30°C og 60°C og fordamper deretter oppløsningsmiddelet. Den gjenstående resten av (indol-3-yl)glyoksylsyreklorid oppløses henholdsvis suspenderes i et aprotisk oppløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, etyleter, toluen eller også i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, som for eksempel dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid, kjøles til en temperatur mellom -10°C og +10°C, fortrinnsvis på -5°C til 0°C og blandes i nærvær av et syrebindende middel med en oppløsning av det primære eller sekundære amin i et fortynningsmiddel. Som fortynningsmiddel det for oppløsning av "indolyl-3-yl-glyoksylsyreklorid" anvendte oppløsningsmiddel. Som syrebindende middel anvendes trietylamin, pyridin, dimetylaminopyridin, basiske ionebyttere, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, pulverisert kaliumhydroksyd så vel som overskytende, for reaksjonen anvendt primært eller sekundært amin. Reaksjonen skjer ved en temperatur fra 0°C til 120°C, fortrinnsvis ved 20 - 80°C, spesielt mellom 40°C og 60°C. Etter 1-4 timers reaksjonstid og 24 timers ståtid ved romtemperatur filtreres det, presipitatet digereres, suges av og tørkes i vakuum. Man renser den ønskede forbindelsen ved hjelp av omkrystallisering i et organisk oppløsningsmiddel eller ved søylekromatografi på kiselgel eller aluminiumoksid. Som løpemiddel anvendes for eksempel en blanding av diklormetan og etanol (10:1, vol/vol).
2. Trinnet
Det etter ovenfor nevnte forskrift av 1. Trinn oppnådd "indol-3-yl-glyoksylamid" oppløses i et protisk, dipolart aprotisk eller upolart organisk oppløsningsmiddel som for eksempel i isopropanol, tetrahydrofuran, dimetylsufoksid, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dioksan, toluen eller metylenklorid og tilsettes dråpevis til en i en trehalskolbe under N2-atmosfære forberedt molar eller overskytende anvendt suspensjon av en base som for eksempel nalriurnhydrid, pulverisert kaliumhydroksid, kalium-tert.-butylat, dimetylaminopyridin eller natriumamid i et egnet oppløsningsmiddel. Deretter tilsetter man det ønskede alkyl-, aralkyl- henholdsvis heteroaralkylhalogenid enten ufortynnet eller i et fortynningsmiddel, som for eksempel også ble anvendt for oppløsning av "indol-3-yl-glyoksylamid" eventuelt under tilsats av en katalysator, som for eksempel kobber og lær, dette reageres en viss tid, for eksempel 30 minutter til 12 timer og holder temperaturen innenfor et område mellom 0°C og 120°C, fortrinnsvis mellom 30°C og 80°C, spesielt mellom 50 og 70°C. Etter avslutning av reaksjonen overføres reaksjonsblandingen i vann, oppløsningen ekstraheres for eksempel med dietyleter, diklormetan, kloroform, metyl-tert.-butyleter, tetrahydrofuran henholdsvis n-butanol og den respektive oppnådde organiske fasen tørkes med vannfritt natriumsulfat.
Man konsentrerer den organiske fasen i vakuum, krystalliserer den gjenstående resten ved riving henholdsvis renser den oljeaktige resten ved hjelp av destillasjon eller ved hjelp av søyle- henholdsvis flash-kromatografi på kiselgel eller aluminiumoksid. Som løpemiddel tjener for eksempel en blanding av metylenklorid og dietyleter i forholdet 8:2 (vol/vol) eller en blanding av metylenklorid og etanol i forhold 9:1 (v/v).
Ifølge denne generelle forskriften for trinnene 1 og 2 som har Synteseskjema 2 som grunnlag, ble forbindelsene D 24241, D 24841, D 24840 og D 24834 syntetisert noe som også allerede ble vist ifølge synteseforløpet av Reaksjonsskjema 1 og som vist i Tabell 1. De refererende mellomprodukter av disse forbindelsene vises i Tabell 2 på side K og L.
Forbindelsene viser en god doseavhengig antitumorvirkning i de følgende farmakologiske modellene: Indolene spesielt D-24851 og D-24241 virket først påfallende i XTT-proliferasjonsundersøkelse/zytotoksisitetsundersøkelse (Tabell 3 og Tabell 3a). I dette testsystemet undersøkes innflytelsen av substanser på proliferasjonsoppførsel av tumorcellelinjer. Derved registrerer man det zytotoksiske potensialet av disse substansene. Undersøkelsesmetoden er beskrevet av Scudiero et al. 1988, Cancer Res. 48,4827.
Ved undersøkelsene ble det anvendt følgende tumorcellelinjer:
KB-cellelinjen til et epidermalt karcinom i munnhulen,
L1210-cellelinjen til et lymfatisk leukemi hos mus
LNCAP-cellelinjen av en prostatakarcinom og
SK-OV-3-cellelinjen av et eggstokkarcinmom.
I alle fire tumorcellelinjer var et stort antall av forskjellige indoler virksomme. De sterkeste virkningene viste D-24851 og D-24241, hvorved D-24851 var mer virksom enn D-24241 (Tabellene 3 og 4).
I ytterligere sammenlignbare undersøkelser med D-24851 og D-24241 i hullfiber-undersøkelsen på nakenmus og på L1210 (mus) kunne man oppdage ved begge forbindelser en sterk doseavhengig antitumorvirkning (Tabell 3 og 5). I hullfiber-undersøkelsen var begge forbindelser nesten like sterkt virksomme, mens ved L1210 D-24851 etter peroral og intraperitoneal administrering var de betydelig sterkere virksomme enn D-24241. Sammenlignet med de på markedet foreliggende antitumor-substansene, er D-24851 i leukemimodellen i mange tilfeller betydelig sterkere virksomt enn de kjente sammenligningssubstansene (Tabell 5).
En ytterligere stor fordel av D-24851 sammenlignet med de på markedet forekommende antitumor-substansene er den lave toksisiteten av forbindelsen (Tabell 3 og 5). Med LD 50 verdier på 1000 mg/kg p.o. og > 1000 mg/kg i.p. har forbindelsen en stor terapeutisk bredde.
Videre kunne man ikke oppdage noe DNA-fragmentering etter administrering av D-24851. Heller ikke i haematopoese-forsøket skjedde det noen forandring i de undersøkte blodparametrene gjennom intraperetoneal administrering av D-24851.
I en ytterligere kjemoterapimodell med Dunning-tumoren på rotter, kunne man oppdage etter flere gangers peroral administrering av D-24851 en stopp i tumorveksten og ved noen dyr til og med en tumorregresjon.
I KB-forsøket på nakenmus kunne man likeledes oppdage etter administrering av begge indolene D-24851 og D-24241 en antitumorvirkning (Tabell 3, 3a og 4).
Ved undersøkelsene med tumorcellelinjene L1210, en lymfatisk leukemi hos musen, viste det seg etter intraparitoneal henholdsvis peroral administrering av D 24851 med 100 og 147 mg/kg flere gangers administrering, en tydelig doseavhengig forlenging av overlevelsestiden (Figur la og Figur lb).
På grunn av den gode terapeutiske bredden, som ble påvist eksperimentelt, kan den virksomme substansen doseres høyere enn tumorfarmakologiske midler som er vanlig i handelen.
Uten å innskrenke omfanget av oppfinnelsen med den etterfølgende angivelsen, må det sies at det er mulig å gi orale administreringer med doseringer fra ca. 20 mg opp til 500 mg daglig. Ved intravenøs administrering som injeksjon eller som infusjon, er det mulig å administrere opp til 250 mg/dag eller mer avhengig av kroppsvekten til pasienten og individuell akseptans.
Ytterligere resultater fra dyreeksperimenter:
Ved Dunning-tumoren kunne man oppdage etter administrering av 7 x 100 mg/kg og 7 x 147 mg/kg p.o. D-24851 en stopp av tumorveksten, ved noen dyr til og med en tumorregresjon.
Undersøkelsen av den krystallinske formen viste sammenlignet med den opprinnelige formen, ingen forskjell.
D-24851 forårsaker ingen DNA-fragmentering.
I haematopoese-forsøket ble det ikke forandret noe på de undersøkte blodparametrene gjennom den intraperitoneale administreringen av D-24851.

Claims (11)

1. Anvendelse av N-substituerte indol-3-gloksylamider med den generelle formel 1, for fremstilling av et medikament, for behandling av tumorer, hvorved restene R, Ri, R2, R3, R4 og Z har følgende betydning: R er hydrogen; Ri er fenyl som er en- eller flere ganger substituert med cyano, halogen, trifluormetyl eller nitro; eller et pyridinskjelett med formel 2 hvorved pyridin-skjelettet er valgfritt bundet på ringkarbonatomene i 2, 3 eller 4 posisjon; R2 er hydrogen eller (Ci-Ce)-alkyl, hvorved alkylgruppen er en- eller flere ganger substituert med fenyl som eventuellt kan være en- eller flere ganger substituert med halogen; eller den for R2 gjeldende (Ci-C6)-alkylgruppen kan være substituert med 2-, 3- eller 4-pyridyl; R3 og R4 er hydrogen; Z representerer O.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forbindelsene er gitt ved formel la hvor Ri er 4-pyridyl eller 4-fluorfenyl; og R2 er benzyl, 4-klorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3-pyridylmetyl eller 4-brombenzyl.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvori forbindelsen er et syreaddisjonssalt av en syre valgt fra saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre, glykonsyre, glykoronsyre, sitronsyre, embonsyre, metansulfonsyre, trifluoreddiksyre, ravsyre og 2-hydroksyetansulfonsyre; eller et N-oksid derav.
4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte N-substituerte indol-3-glyoksylamid er valgt fra: D 24241 N-(pyridin-4-yl)- [ 1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3 -yl] -glyoksylamid; D 24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoksylamid; D 24850 N-(4-fluorfenyl)-[ 1 -(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid; D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-klorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid; og D 25505 N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid HCL
5. Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte N-substituerte indol-3-glyoksylamid er D 24241 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid eller dets hydroklorid.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte N-substituerte indol-3-glyoksylamid er D 24843 N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoksylamid.
7. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte N-substituerte indol-3-glyoksylamid er D 24850 N-(4-fluorfenyl)-[ 1 -(3-pyridylmetyl)-indol-3-yl]-glyoksylamid.
8. Anvendelse ifølge krav 1, hvori nevnte N-substituerte indol-3-glyoksylamid er D 24851 N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(4-klorbenzyl)-indol-3-yI]-glyoksylamid.
9. Anvnedelse av en eller flere N-substituerte indol-3-glyoksylamider ifølge krav 1 eller 2, eller et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller N-oksid derav, for fremtilling av et medikament iform av tabletter, drageer, kapsler, oppløsninger for infusjon eller ampuller, stikkpiller, plastere, inhalativt anvendbare pulvertilberedninger, suspensjoner, kremer eller salver.
10. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R2 er (Ci-C6)-alkyl, hvorved alkylgruppen er en- eller flere ganger substituert med fenyl som igjen kan være en- eller flere ganger substituert med halogen; eller den for R2 gjeldende (Ci-C6)-alkylgruppen kan være substituert med 2-, 3- eller 4-pyridyl
11. Anvendelse ifølge krav 1, hvori R2 er (Ci-C6)-alkyl, hvorved alkylgruppen er substituert med fenyl som igjen kan være en- eller flere ganger substituert med halogen.
NO20004916A 1998-04-02 2000-09-29 Anvendelse av indolyl-3-glyoksylsyrederivater for fremstilling av et medikament, for behandling av tumorer. NO327721B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814838A DE19814838C2 (de) 1998-04-02 1998-04-02 Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
PCT/EP1999/001918 WO1999051224A1 (de) 1998-04-02 1999-03-22 Indolyl-3-glyoxylsäure-derivate mit antitumorwirkung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004916D0 NO20004916D0 (no) 2000-09-29
NO20004916L NO20004916L (no) 2000-12-01
NO327721B1 true NO327721B1 (no) 2009-09-14

Family

ID=7863398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004916A NO327721B1 (no) 1998-04-02 2000-09-29 Anvendelse av indolyl-3-glyoksylsyrederivater for fremstilling av et medikament, for behandling av tumorer.

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6232327B1 (no)
EP (1) EP1071420B1 (no)
JP (2) JP5253696B2 (no)
KR (1) KR100583545B1 (no)
CN (1) CN1148183C (no)
AR (1) AR018175A1 (no)
AT (1) ATE304352T1 (no)
AU (1) AU768510B2 (no)
BG (1) BG64838B1 (no)
BR (1) BR9909902A (no)
CA (1) CA2326833C (no)
DE (2) DE19814838C2 (no)
DK (1) DK1071420T3 (no)
EE (1) EE04354B1 (no)
ES (1) ES2249884T3 (no)
GE (1) GEP20032967B (no)
HK (1) HK1036408A1 (no)
HR (1) HRP20000643A2 (no)
HU (1) HUP0101530A3 (no)
ID (1) ID26504A (no)
IL (2) IL138737A0 (no)
IS (1) IS2307B (no)
NO (1) NO327721B1 (no)
NZ (1) NZ507084A (no)
PL (1) PL192779B1 (no)
RS (1) RS49866B (no)
RU (1) RU2262339C2 (no)
SK (1) SK286393B6 (no)
TR (1) TR200002853T2 (no)
TW (1) TWI230608B (no)
UA (1) UA70942C2 (no)
WO (1) WO1999051224A1 (no)
ZA (1) ZA200006150B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
AU4834200A (en) * 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
WO2001019794A2 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
WO2001038322A1 (en) 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB9928696D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Swan Thomas & Co Ltd Optical devices and methods of manufacture thereof
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
DE19962300A1 (de) 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
IT1318641B1 (it) * 2000-07-25 2003-08-27 Novuspharma Spa Ammidi di acidi 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetici ad attivita'antitumorale.
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005504790A (ja) 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌を治療するための３−グリオキシリルアミドインドール
US6903104B2 (en) 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
TWI324596B (en) 2002-08-26 2010-05-11 Nat Health Research Institutes Imidazolamino compounds
MXPA05006287A (es) * 2002-12-10 2005-09-08 Wyeth Corp Derivados de acido indoloxo-acetilaminoacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
KR101132599B1 (ko) * 2003-06-05 2012-06-21 아에테르나 젠타리스 게엠베하 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
EP1484329A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-08 Zentaris GmbH Indolderivate mit Apoptose induzierender Wirkung
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
US20050124623A1 (en) 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
WO2006002887A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Baxter International Inc. Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid
CA2587276A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8242149B2 (en) * 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
JP2009511494A (ja) * 2005-10-06 2009-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
CA2660704A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
EP2091532A1 (en) * 2006-11-28 2009-08-26 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
EP1964835A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-03 Centre National de la Recherche Scientifique Derivatives of psammaplin A, a method for their synthesis and their use for the prevention or treatment of cancer
CN101085779A (zh) * 2007-07-11 2007-12-12 中国人民武装警察部队医学院 取代吲哚－3－基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途
GB0715103D0 (en) * 2007-08-03 2007-09-12 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators and uses thereof
GB0909441D0 (en) * 2009-06-02 2009-07-15 Univ Sheffield Novel indole derivatives
US9585810B2 (en) 2010-10-14 2017-03-07 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Systems and methods for delivery of peritoneal dialysis (PD) solutions with integrated inter-chamber diffuser
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2707101B1 (en) 2011-05-12 2019-02-13 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
CA2845284C (en) 2011-08-18 2018-03-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
EP2760864B1 (en) 2011-09-27 2018-01-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. 5-BENZYLAMINOMETHYL-6-AMINOPYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS CHOLESTERYL ESTER-TRANSFER PROTEIN (CETP) INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS
CN102942516B (zh) * 2012-11-05 2015-02-25 宁波大学 一种生物碱类化合物及其制备方法和应用
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90 TARGETING CARDIAC IMAGING AND TREATMENT THEREOF
IL225540A (en) * 2013-04-02 2015-09-24 Igal Nir A method, system, and software for automatically generating a speech database for speech recognition
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
CN105198788A (zh) * 2015-09-30 2015-12-30 蒋军荣 一种吲哚氧代乙酰(n-二芳甲基)哌嗪衍生物及其制备方法和应用
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
FR2182915A1 (en) * 1972-03-30 1973-12-14 Nelson Res & Dev Substd indoles, benzimidazoles - as anti-immune agents , antitumour agents, serotonin inhibitors, hypnotics
CA2126217A1 (en) * 1992-10-20 1994-04-28 Katsuhiro Shibayama Agent for suppressing infiltration of eosinophilis
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
CN1067054C (zh) * 1994-04-01 2001-06-13 伊莱利利公司 1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制剂
DE69600709T2 (de) * 1995-06-07 1999-03-18 Lilly Co Eli Verbindungen mit N-Acyliertem Piperidin in der Seitenkette und Zusammensetzungen
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US6225329B1 (en) * 1998-03-12 2001-05-01 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
KR20010041811A (ko) 1998-03-12 2001-05-25 온토젠 코포레이션 단백질 티로신 포스파타제의 조절제
US6262044B1 (en) * 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
TR200003130T2 (tr) * 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
JP2000239252A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Mitsubishi Chemicals Corp インドール誘導体
AU4834200A (en) 1999-05-10 2000-11-21 Protarga, Inc. Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
US7205299B2 (en) 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
DE102004031538A1 (de) 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
US20060280787A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof

Also Published As

Publication number Publication date
BG64838B1 (bg) 2006-06-30
NO20004916L (no) 2000-12-01
EE200000581A (et) 2002-02-15
EE04354B1 (et) 2004-10-15
RS49866B (sr) 2008-08-07
ID26504A (id) 2001-01-11
IS2307B (is) 2007-10-15
HUP0101530A3 (en) 2002-12-28
JP5253696B2 (ja) 2013-07-31
CN1148183C (zh) 2004-05-05
AR018175A1 (es) 2001-10-31
AU768510B2 (en) 2003-12-18
IS5635A (is) 2000-09-22
CN1299280A (zh) 2001-06-13
CA2326833C (en) 2009-06-23
BG104849A (en) 2001-05-31
US20030195360A1 (en) 2003-10-16
YU59300A (sh) 2002-11-15
US20030023093A1 (en) 2003-01-30
US20080027110A1 (en) 2008-01-31
JP2002510622A (ja) 2002-04-09
DE19814838A1 (de) 1999-10-14
DK1071420T3 (da) 2006-01-16
IL138737A (en) 2007-02-11
HRP20000643A2 (en) 2001-04-30
KR100583545B1 (ko) 2006-05-26
PL192779B1 (pl) 2006-12-29
ES2249884T3 (es) 2006-04-01
CA2326833A1 (en) 1999-10-14
ZA200006150B (en) 2001-01-11
RU2262339C2 (ru) 2005-10-20
DE59912562D1 (en) 2005-10-20
EP1071420A1 (de) 2001-01-31
EP1071420B1 (de) 2005-09-14
WO1999051224A1 (de) 1999-10-14
ATE304352T1 (de) 2005-09-15
SK14302000A3 (sk) 2001-11-06
SK286393B6 (sk) 2008-09-05
NO20004916D0 (no) 2000-09-29
UA70942C2 (uk) 2004-11-15
US6232327B1 (en) 2001-05-15
TWI230608B (en) 2005-04-11
US7579365B2 (en) 2009-08-25
NZ507084A (en) 2003-10-31
HK1036408A1 (en) 2002-01-04
TR200002853T2 (tr) 2001-02-21
IL138737A0 (en) 2001-10-31
JP2011148809A (ja) 2011-08-04
KR20010042368A (ko) 2001-05-25
HUP0101530A2 (hu) 2001-11-28
PL343525A1 (en) 2001-08-27
BR9909902A (pt) 2000-12-26
DE19814838C2 (de) 2001-01-18
GEP20032967B (en) 2003-05-27
AU2934999A (en) 1999-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327721B1 (no) Anvendelse av indolyl-3-glyoksylsyrederivater for fremstilling av et medikament, for behandling av tumorer.
CA2215013C (en) N-substituted indol-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
TWI393708B (zh) 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
RU2266280C2 (ru) Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма
PT96411B (pt) Processo para a preparacao de derivados de azaoxindole
EP0700911B1 (en) Imidazole derivatives having anti-HIV activity
PT1529041E (pt) Novos pró-fármacos de ( n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil )-amida do ácido 1-metil-2-( 4-amidinofenilaminometil )-benzimidazol-5-il-carboxílico, sua preparação e sua utilização como medicamentos
JPH07188197A (ja) オキサゾール誘導体
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
CN110612289A (zh) 氘代的苯并咪唑化合物和其医药用途
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
JPH037279A (ja) ２―チオピランカルボチオアミド誘導体
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity
JPS58222087A (ja) エリプチシン誘導体，その製造方法及び該化合物を含有する抗腫瘍治療剤
MXPA99002195A (en) N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees