PT96411B

PT96411B - Processo para a preparacao de derivados de azaoxindole

Info

Publication number: PT96411B
Application number: PT96411A
Authority: PT
Inventors: Ralph P Robinson; Anthony Marfat
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-01-05
Filing date: 1991-01-03
Publication date: 1999-04-30
Also published as: CA2033531A1; BR9100046A; CN1031053C; ZA9172B; EP0436333A3; JPH0826018B2; PL288598A1; PL165653B1; JPH04210981A; MY109722A; YU47728B; CA2033531C; CN1053065A; CS991A2; FI922347A0; WO1991009598A1; KR910014375A; EP0436333A2; IE910022A1; IL96819A0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AZADXÍNDOLE'

MEMÓRIA DESCR:

1VH

Resumo

Este invento diz respeito a novos derivados de 4-, 5-,

6™ e 7-azaoxindole. Os compostos são argentes anti-inflamatórios e analgésicos e inibidores de um ou mais de entre prostaglandina H_ sintase, 5-lipoxigenase e biossíntese de interleucina-í« Eles são úteis no tratamento de doenças inflamatórias crónicas, alergia, psoríase, várias doenças dos ossos, e disfunções de imunidades tal como er.i tema tose por lúpus sistémica.

em que um de A, B, D ε t è N e os outros são CHs X e Y são, por exemplo, hidrogénio, CC,—C^)alcoxi ou hidroxi; R‘ é, por exemplo, (Cj-C&}alquilo ou CQNH”; Fí^ é, por exemplo, CC₁~C_q).alquilo Cde preferência (Ο^-Οθ) cicloalquilo}; e W é, por exemplo, hidrogénio ou í C₇~Cj θ)-a1canoilo»

D referido processo compreende, por exemplo. Ca) a reacção de um composto de fórmula CVDs

VI em que A), B, D, Ε, X, Y e R¹* são como anteriormente definidos com isocianato de cloro—sulfonilo, e Cb) a hidrólise do produto desta reacção,

J

Este invento diz respeito a azaoxoindoles, mais particularmente, os derivados 45-. 6- e 7-azaoxindole, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de tratamento com tais compostos.

A patente dos E.U.ft. 4.569.942 divulga certos 2-oxindole-í-carboxamidas de fórmula

O=C-NH-R²

em, que, inter alia, X é H, fluoro, cloro, bromo, íC^-C_a>alquilo, CC-^-Cy>cícloalquilo, (Cj-C^lalco^íi, (C^-C^Jalquiltio, trifluorometilo, (C^-C^)alquilsulfinilo, (Cj-C^)alquilsulfonilo, nitro, fenilo, (C^-C^)alcanoilo, benzoílo, tenoilo, (Cj-C^lalcanamido, benzamido ou N,N~dialqui!sulfamoilo tendo 1 a 3 carbonos em cada um dos referidos alquilos? Y é H, fluoro, cloro, bromo, (C^-C^)alquilo, (C^-Cylcicloalquilo, CC^-C^)alcoxi, CC»-C^)alquiltio e trifluoro? R¹ é ÍC.-C, lalquilo, (C-_r-C_)cicloalquilo, (8,.-0-.)01cloalquenilo, fenilo, fenilo substituído, íenilalquilo tendo í a 3 átomos de carbono no referido alquila, (fenil substituído)alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono no referido alquilo, (fenoxi substituídolalquilo, tendo 1 a 3 átomos de carbono no referido alquilo, (tiofenoxi)alquilo, tendo 1 a 3 átomos de carbono no referida alquilo, naftilo, bicicloC2.2.13heptan-2-ilo,

-L,s hiciclo-E2«2» í 3heot-5~en-2-ilo. ou ) ~G~R^U? n é zero, 1 ou. 2?

' 2 n

Q é um radical divalente derivado de furano, tiofeno, pirrole, pirrazole, imidazole, tiazole, isotiazole, oxazole, isoxazole,

1„2,3~tiadiazole, í,3,4-tiadiazole.

,5-tiadiszole» tefcra-hi· drofurano, tiopirano.

tetra-hidrotiofeno, tetra-hidropirano ₅ tetra-hidrapirazina, benzoEb3fura.no e piridina, pirimidina benzoEbltiofeno? R é H ou CC»-C^íalquilo; e R~ é CC,-Lb lalquilo, i ·3 1 ô

CC-y-C_») cic loalqui lo» benzilo» furilo, tienilo» piridilo ou •jf / ' ‘ ,R' j3^r⁴ em que R e R CCj—C^Jalcoxi ou são cada um H, t r i f 1 uo r oíiís t i 1 o fluoro, cloro.

CC₁-C^lalquiío.

Aquela patente também divulga que as referidas 2-oxindol-i-carboxamidas são inibidores de ciclo-oxigenase e lipoxigenase, possuem actividade analgésica em mamíferos e são úteis no tratamento da dor e alívio dos sintomas de doenças crónicas tal como inflamação © dor associadas com artrite reumatóide e osteoartrite»

J

A Patente dos E„LkA» 4.55Ó.672 divulga certas 2-oxintíol—1-carboxamidas 3-substituídas com acilo, da fórmula

ο

J em que X, Y e R são como anteriormante descritos para os compostos da Patente dos E.U.A. 4.569=942= Os compostos da Patente dos E«U»A« 4=556=672 são divulgados como tendo a mesma actividade que os compostos da Patente dos E.U.A. 4=569=942 anteriormente discutidos.

pedido de patente dos E.U.A. No. de Série 181=Í31, apresentqclo em 13 de Abril de 1988, e cedido ao presente cessionário, divulga o uso de compostos de fórmula

J

e de seus sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, em que X & H, Cl ou F, Y é H ou Cl e R ê benzilo ou. tienilo, para inibir a biosíntese de interleucina-í (IL-Í) e para tratar as perturbações e disfunções mediadas por IL-l«

pedida de patente PCT No» de Série apresentado em 18 de Outubro de 1988 e cedido so nário, descreve agentes anti-inflamatórias não fórmula

PCT/US88/03638, presente cess-ioesteroidais de *

•j

em que cada um ds X s V ê hidrogénio, fluoro ou claros R é 2-tienxlo ou benzilo; R é alcanoilo de dois a dez átomos de carbono, cicloalquilcarbonilo de cinco a sete átomos de carbono, íenilalcanoílo de sete a dez átomos de carbono, clorobenzoilo, metoxibenzoilo, tenoilo, omega-alcoxicarbonilalcanoilo, tendo o referido alcoxi um a três átomos de carbono e tendo o referido alcanoilo de três a cinco átomos de carbono; alcoxicarbonilo de dois a dez átomos de carbono; fenos< icarboni lo; i-Caciloxilalquilo, tendo o referida acilo um a quatro átomos de carbono e tendo o referido alquilo de dois a quatro átomos de carbono; l-<alcoxi~ carboniloxiIalquilo tendo o referida alcoxi de dois a cinco átomos de carbono e tendo o referido alquilo de um a quatro átomos da carbono; alquilo de um a três átomos de carbono; alquilsulfonilo de um a três átomos de carbono; meti1fenilsulfoηχ lo ou fosfonato de dialquiI, tendo cada um dos referidos alquilo de um a três átomos de carbono.

Os compostos do presente invento são agentes anti·—inflamatórios e analgésicos e inibidores de um ou mais dé entre prostaglandina sintase, 5-1ipoxígenase e biossintese de interleucina-1» A prostaglandina H.-, sintase e a 5-1 ipoxígenase catalisam as sínteses in vivo da classes de compostos conhecidos como, respectivamente, prostaglandinas e leucocitrenos, sendo

ambos mediadores em várias doenças inflamatórias, Por exemplo, a prostaglandina sintase é conhecida como estando envolvida com, entre outros estados de doença, a patogénese de articulações artríticas em mamíferos, Qs leucotrienos são mediadores conhecidos de, entre outras doenças, asma, artrite, psoríase, úlceras, enfarte de miocárdio e doença do intestino irritável»

A capacidade dos compostos deste invento para inibir a prostaglandina sintase e a 5-lipoxigenase, e inibir assim a leucotrienos, torna-os úteis na das doenças mediadas por prostasintese das prostaglandinas e prevenção e tratamento quer glandina quer das doenças mediadas por leucotrieno.

A capacidade dos compostos de fórmula 1 em inibir a biosintese de 1L-1 torna-os úteis no tratamento de perturbações mediadas por IL-Í e no tratamento de disfunções da imunidade num mamífero» As perturbações mediadas por IL-i incluem, mas não estão limitadas às perturbações do metabolismo dos tecidos ósseo e conjuntivo tal como osteoporose» doença peridontal e cicatrização de tecidos» As disfunções de imunidade mediadas por IL-i incluem, mas não estão limitadas a, alergia, psoríase, e erítematose por lúpus sistémica»

A actividade analgésica dos compostos de fórmula 1 torna-os úteis para admnistração a mamíferos para o controlo da dor, e»g», dor pós-operativa e a dor do trauma» A sua actividade analgésica também os torna úteis para admnistração crónica a mamíferos para o alívio de sintomas de doenças crónicas, tal como a inflamação de artrites reumatóides, ε a dor associada com osteoartrite e outras perturbações rnusculo-esqueléticas» presente invento diz respeito a compostos de fórmula

em qus um de A, B, D e E é N ε qs independentemente seleccionados entre outros são CH? X e Y sã< hidrogénio, QR'^-', hidroxi (Cj-C_A) alqui lo, CF-,, COR'^-’, halogénio Ce.g., fluoro, cloro, bromo ou iodo), COOR°, CONR’^-'R'^-', CN, M0^_r, SR'^-', SQR'^-' e SQ_MR'^-'R‘^-'s R¹ é

CC ,—C,)a1qu i1o ou CONHR‘? R^xX o ê (C,-C^lalouilo ide preferencia =·· ^{1 8} ,6 „3 , s

(C^-Cqí cicloalquilo), ÍCI-b,) R^- em que n ê 0 ou 1, ou MHR ? R' (C^-C^j alquila, fenilo, benzilo, alila ou hidrogénio, em que o referido fenilo e a porção fenilo do referido benzilo podem ser opcionalments substituídas com um ou mais substituintes independen temente seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, (C.-C-yl-alquilo, íC^-C^)-alcoxi e CF_T? R⁴ é hidrogénio, (C— C^_ x — a 1 qui io, (C»-,—) — hidr ox za iquz 1 o, (C-. ~*p>)' c ic xoa 1qui1o, COR'~‘ em que R“‘ é como anteriormente, definido, fenilo, fenilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, em que a porção heteroarilo de cada um dos referidos grupos heteroarilo e heteroarilo substituído é seleccionada entre tiofeno e furano, e em que cada um dos referidos grupos fenilo e heteroarilo substituído é substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi,

CCj-C^lalquilo, (Cj hidrogénio, fenilo, substituído, em que

-C~/)alcoxi e CF-.? R'- è CC-.-C₀)-cicloalquiIo, ·-> ·-> ’ o fenilo substituído, heteroarilo ε heteroarilo a porção heteroarilo ds cada um dos referidos

grupos heteroarílo e heteroarílo substituído é substituído com um dois substituintes independentemente seleccionados entre flúoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, íC^-C-P-alquilo, CC^-C^Í-alcoxi e trifluorometilo? R^ô é fenilo, tiofeno ou furano, em que o referido fenilo, tiofeno e furano podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados en tre fluoro, cloro.

bromo .

i odo i hidroxi, íC.-C,)-alquilo.

CC₁-C^)~alcoxi e trifluorometilo?

ÍC₂-C₁₀?~alW é niarogemo, c ano i 1 ο, í C s~-C₇) -c ic 1 oa 1 qui 1 c a r bon i 1 ο, í C_?-C . ,^) - f en i 1 a 1 c an o i 1 α, c 1 oroben zoi lo, tenoi lo, omega- < C^,-C^ ) ~a 1 cox lcarbon i 1 - < C^-C^.) a 1 ca'4 η o i 1 o, C C.y-C ._{5 Ά}) a 1 c o x i c a r bon i 1 o, feno x ic ar bon i1o.

1-C íC^-C^)3aci~

Ioxi3-<C^-C„)alauilo.

z.

1-C CC^-.-C^) 3alcoxi3~car-boniloxi3-CC, -C„ )alZ. ·—¹ 1 quilo, ÍC^-C-palquilsul íonilo, CC^-C.,. lalqui lo, metiIfenilsulfonilo e de foefonato di-(C₁-C₃)«lquilo_! co, a condiçSo de que (a) quando E é azoto, então pelo menos um de X s Y é diferente de 2 o í hidrogénios Cb) quando ou R é NHR ou R é CC.-C,/alquilo, então ã fe

W é hidrogénio» presente invento também diz respeite® a sais de adição de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula 1» Exemplos de sais de adição de ácidos apropriados são os de ácido acético, láctica, succinico, maleico, tartárico.

cítrico, qlucónicc ascórbico.

benzóico.

cm&nico, fumãrico.

sulfúrico, fosfórico, clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfâmico, sulfóníco Ce.g» metano-sulfónico e benzeno-sulfónico), e ácidos relacionados» De preferência, o sal adição de ácidos é de ácido fosfórico» Os sais básicos de adição de baese típicos dos compostos de fórmula I que podem ser preparados são sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, e os de metais alcalinos e alcalino—terrosos» Especialmente valiosos são os sais de etanolamina, dietanolamina e trietanolamina»

lí

Uma execução preferida do invento dis respeito compostos de fórmula 1 em que B ou E ê azoto, pelo menos um de ‘2 5 5 e Y © cloro, R⁴ © CCH^l R' , n é ©, R^w © heteroarilo não substi

- 4ⁿi? ώ H tuido, R' © CONHR‘ e R é hidrogénio ou (C,-C,lalquilo»

Qs compostos específicos preferidos de fórmula I são;

fflida;

mida;

niida;

boxamida;

5-C1oro-3-C 2-tenoi15-4—azaoxíndole-1-N-t-buti1carboxs5-C1oro-3-C 2-furoi1)-4-azaoxindo1e~1-N-t-buti1carboxaó-C1oro-3-C 2-tenoi1)-4-azaoxindo1s-1-earboxamida;

5-C1oro-3-C 2-tenoi1)-6-azaoxindole-l-N-t-butiIcarboxa5,ó-Dic1oro-3-(2-tenoi1)-4-azaoxindole-1—N-t-butiIcar5—C1oro-3-(4—me til—2— teno i1)—4—az aox i ndοIe— i—N— t— bu til earboxamida;

5-C1oro-3-( 4-cloro-2-tsnoi1)—4-azaoxindole-í-N-t-buti1 earboxamida;

5-C1oro-3-(3-furoi1>~4—azaoxindole-i-N—t-butiIcarboxa— fflida; s fflida.

5-C1oro-3-C 2-tenoi1)-4-azaox indole-i-N-t~f eni1c arboxaOutros compostos específicos de fórmula I sãos

S-Cloro-3-(3-tenoil)-4-azaox indole-í-N-t-butiIcarboxafflida.!

3-í2-Furoi1)-5-trifluorometí1-4-azaox indo1e-1-N-t-butiIcarboxamida;

3-(2-Tenoi1)-ó-1r i f1uorometi1-4-azaox indo1e-i ~carbox afflida;

ó-Cloro mida!

mida;

-3-<3~furoil)-a-azaoxindoIe-l~N~t-butilcarboxa5-ftcetil-3-Cz-tenoi1)™4™szaaxindo!e-i-N-t-butiIcarhoxa5~Ciano-3“(2“tenail1-4-stsaoxindole-i-N-t-butilcarboxa3-< 2-Furoi1)-5-1ri ΐ1uorometί1-ó-a zaox indo1 e-1-N-cic1o-hexί1carboxamida; e

5-C1oro-3-feni1aceti1-ó-acaox indole-1~W~t-buti1carboxamida» presente invento também di respeito a compostos ds fórmula

em que A, B, D, Ε, X e Y são como definidos para a fórmula I» Estes compostos são intermediários na síntese de compostos de fórmula I» presente invento também dis respeito a uma composição farmacêutica para evitar ou tratar uma condição seleccionada entre o grupo formado por doenças inflamatórias crónicas tal como asma, psoríase, artrite reumatoide, e osteoartrite, e disfunções da imunidade tal como eritematose por lúpus sistémica, num mamífero incluindo o homem., compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

eficaz na prevenção ou alívio ds tal condição, e um suporte farmaceuticamente aceitável» presente invento também diz respeito a uma composição farmacêutica para evitar ou tratar a dor num mamífero incluindo o homem, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na prevenção ou alívio de tal condição, e um suporte farmaceuticamente aceitável» □ presente invento também diz respeito a um método para evitar ou tratar uma condição seleccionada entre o grupo formado por doenças inflamatórias crónicas tal como asma, psoríse, artrite reumatóide, s osteoartrite, e disfunções de imunidade tal como eritsmatose por lúpus sistémica, num mamífero incluindo o homem, compreendendo a admnistração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na prevenção ou alívio de tal condição» □ presente invento também diz respeito a um método para evitar ou tratar a dor num mamífero incluindo o homem, compreendendo a admnistração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na prevenção ou alívio da dor» presente inventa também diz respeito a uma composição farmacêutica para inibir a 5-lipoxigenase ou ínterleucina-í num mamífero incluindo o homem, compreendendo uma quantidade inibidora da 5-lipoxigenase ou inibidora a síntese de interleucina-i de um composto de fórmula 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável» presente invento também diz respeito a um método para a inibição de 5-lipoxiqenase ou da síntese de interIeucina—1 num

mamífero incluindo o homem, compreendendo a admnistração ao referido mamífero de uma quantidade para inibir a 5-lipoxigenase ou para inibir a síntese ds interleucina-1 de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

presente invento também diz respeito a uma composição farmacêutica para inibir a síntese da prostaglandina H.-j síntase, num mamífero incluindo o homem, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na inibição de tal síntese, e um suporte farmaceuticamente aceitável.

presente invento também diz respeito a um método para a inibição da síntese de prostaglandina !H_ síntase num mamífero >&» incluindo o homem, compreendendo a admnistração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na inibição de tal síntese.

termo alquilo, conforme aqui usado, refere-se a radicais hidrocaboneto monovalentes saturados tendo porções lineares, ramificadas ou cíclicas ou suas combinações.

Os compostos de fórmula I em que W ê outro além do hidrogénio são pró-drogas de compostos de fórmula I em que W é hidrogénio. 0 termo pró—droga refere-se a compostos que são precursores que, após a admnistração e absorção por um mamífero, libertam a droga in vivo através de um processo metabólico.

Os compostos de fórmula I exixtem em várias formas tautoméricas-, devido á presença do carbono carboni lico na posição 2 sobre o anel azaoxindol e do carbono acíclico ligado ao carbono na posição 3 do anel. Tais compostos também existem na forma de

			». $ £ c /. -
isómeros	geométricos da	est.ru tu ra tautomérica	nos quais	existe
uma dupla	ligação entre	o azoto na posição	i e o car	bono na
posição 2	do anel. Este	invento diz respeito	a todas as	formas

tautomêricas e isómeros geométricos dos compostos de fórmula I»

Os compostos de fórmula I em que W é hidrogénio podem ser preparados como se mostra nos esquemas i-5 a seguir»

Excepto quando observado de outro modo, nos esquemas t

reaccionais e na discussão que se segue. A, B, D, Ε, X, Y, R¹ , ··? τ? 4 5 δ

Ff, R'~ , R‘, R’ e R » são como anteriormente definidos»

I

J

Esquema 5

Esquema 4

X\xE Cl d<

XV

xvii:

I

XIX

Esquema 5

X Ε ,D^Z

X /Ε

Β:

VIII

X

D* V

XXI

^χ^λ_5NHR >Α^Ζ Ν'^Ο

XX

C1

Χ-^Ε

Η

Β

Ν' Ο

I

XIX

No que se refere ao esquema I, os compostos de fórmula

I podem ser obtidos como se segue» Um composto de fórmula II, em que Q é halogénio, é feito reagir com um éster malonato de

..8 .8 dialquilo de fórmula. R*O₇CCH₇CO₇R , em que R' e R são os mesmos ou diferentes e seleccionados entre CC,-C,)-alquilo e benzilo» ou Λ ₇Ó com um cianoacetato de fórmula MCCH^CO^R', num solvente aprótieo tal como dimetilformamida ou í,2-dimstoxietano, a uma temperatura de cerca de ~30 a cerca de 50*C» 0 solvente preferido έ o 1,2-dimetoxietano e a temperatura preferida έ composta nitra de fórmula ΙΣΙ, em que 8 < são como anteriormente definidos» de 25*0» £ obtido um

CO^R® ou CN e R' e R® composto de fórmula III é, em seguida reduzido para produzir o composto amino correspondente de fórmula IV, em que R^ze 6 são como anteriormente definidos, ou um azaoxindol de fórmula IV', em que G é como anteriormente definido, (Pode-se formar um ou ambos os produtos)» Esta reacção é tipicamente efectuada sob uma atmosfera de hidrogénio num solvente apropriado com um catalisador metálica a uma temperatura de cerca de 0*8 a cerca de 70°C, de preferência á temperatura ambiente (cerca de 20*0» Os solventes apropriadas incluem metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, e dimetilformamida» 0 etanol é o solvente preferido» A pressão de hidrogénio da reacção deve ser mantida, entre cerca de 1 atmosfera e 5 atmosferas, de preferência a cerca de 3 atmosferas» A remoção do catalisador por filtração e remoção do solvente origina um ou ambos de entre um composto de fórmula IV s um composto de fórmula IV'» Álternativamente, o composto nitro ds fórmula III pode ser reduzido usando um metal tal como zinco, ferro ou estanho, e um ácido tal como ácido clorídrico aquoso ou ácido acético» Esta reacção também produz um ou ambos de entre um composto de fórmula IV e um composto de fórmula IV', em que R^ e G são como anteriormente definidos» As temperaturas de cerca de 0

Χΰ\.<

a cerca de 120°C são apropriadas, sendo preferida a temperatura, ambiente por questões de conveniência»

Os azaoxindoles de fórmula V podem ser preparadas a partir dos comoostos de fórmula IV ou IV'correspondentes, em que ' 7

R e B são como anteriormente definidas, produzidos na reacção anterior por isolamento de tais compostos e sua reacção com ácido clorídrico diluído, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, a uma temperatura de cerca de 50°C a cerca da temperatura de refluxo da mistura reagente, de preferência à temperatura de refluxo»

Com o núcleo de azaoxindole de fórmula V disponível, podemos preparar como se seguem as azaoxindole-í-carboxamidas de fórmula I» primeiro passo envolve o acoplamento do substituinte 3-acílo» Esta reacção de acilação pode ser efectuada por reacção de um composto de fórmula V com um derivado de um ácido apropriado de fórmula R^COOH num solvente alcanol inferior Ce.g», etanol) na presença de um sal de metal alcalino de um solvente alcanol inferior Ce.g», etóxido de sódio) usando procedimentos padrão» Os derivados típicos do ácido ds fórmula RCOOH que podem ser usados incluem os cloretos de ácidos, anidridos de ácidos de fórmula R^COOCOR·⁴·, e ésteres de alquilo de fórmula R^COO-íC^ a C_A alquilo) »

Pode ser utilizado um escesso do derivado do ácido e pode estar presente um sal alcóxido numa quantidade de um a sete equivalentes molares com base no derivado» Prefere—se usar 5 equivalentes de sal alcóxido com 2 equivalentes de um éster alquilo simples ou. 7 equivalentes sal alcóxido com 2 equivalentes de cloreto ou anidrido de ácido»

Ά reacção entre ο derivado do ácido de fórmula R^COOH e o composto de fórmula V é em geral iniciada a uma temperatura ds cerca de © a cerca de 25°C» A mistura reagente é a seguir tipicamente aquecida a uma temperatura na gama de cerca de 5© a cerca de Í3€^'^:'C, de preferência a cerca reacção« Sob estas circunstâncias, tempos de reacção de algumas horas, e»g» duas horas, até alguns dias, e.g», dois dias. A mistura reagente é a seguir arrefecida, diluida com um excesso de água, e acidificada» de 8©’^:‘C, para completar a são utilizados em gerai,

Q produto acilada tendo a fórmula VI pode ser a seguir recolhido por filtração ou per procedimentos padrão de extracção por solventes» composto de fórmula VI assim formado pode reagir com isocianato ds cloro-sulfonilo para preparar um composto tendo uma fórmula idêntica á fórmula I excepto que FT é COMHCUC1 Ca seguir referido como a fórmula VII5» A reacção é efectuada num solvente inerte à reacção, i»e» num solvente que não reage com o isocianato de cloro-sulfonilo ou o produto N-cloro-sulfonil-2-οχÍndole— 1-carboxamida de fórmula VII» Solventes representativos são oséteres dialquilílico tal como éter dietílico; éteres cíclicos tal como dioxano e tetra-hidrofurano; hi d ro-c ar bon e tos aromáticos tal como benzeno, xileno e tolueno; hidrocarbonetos cionados tal como cloreto de metileno e clorofórmio; acetonitrilo; e suas misturas.

A reacção é em geral efectuada a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente até è temperatura de refluxo do solvente utilizado» Em geral, são preferidos as temperaturas de cerca de 25 a cerca de 110°C. Podemos ser utilizados desejado temperaturas abaixo de 2©‘^:'C, e.g» até -7©^OC» No entanto, evitamos temperaturas abaixo de €^8, se possível, por rasSes de economia pois elas originam um rendimento mais baixo» composto de fórmula VI e o isociãnáto de cloro-sul fanil reagem em geral em proporções solares que variam do equimolar a um excesso de 30% de xsocianato cloro-sulfonilo, i.e., ísí a lsl,3. Excessos maiores de xsocianato cloro-sulfonilo parecem não ocasionar quaisquer vantagens e não são usados por razões de economia.

Os derivados cloro-sulfonilo de fórmula produzidos podem ser isolados, se o desejarmos, ou podem ser convertidos directamente por hidrólise no- mesmo recipiente de reacção sem isolamento num composto de fórmula I em que R é CDNH,-,» 0 isolamento dos compostos intermediários de fórmula VII é efectuado por processos conhecidos dos especialistas nesta técnica e.g., por filtração ou por evaporação do solvente.

A hidrólise do derivado cloro-sulfonilo de fórmula. VII é efectuada por tratamento deste composto, com ou sem o seu isolamento, com água (de preferencia água gelada), ácido aquoso ou base aquosa. Prefere-se em geral só a água ou o ácido aquosa, mesmo nos casos em que o passo de hidrólise envolve um sistema bifásico. Embora a velocidade de hidrólise seja suficientemente rápido de modo a ultrapassar os problemas de solubilidade, a utilização de água sozinha é mais económico do ponto de vista de reaccões em grande escala do que os outros métodos de hidrólise»

J

A quantidade de ácido não é crítica para a etapa de hidrólise» Pode variar entre menos do que as quantidades equimo— lares até quantidades maiores do que as equimolares» Também não é

--- crítica a concentração do ácido utilizado» Em geral, quando è utilizado o ácido aquoso para o passo de hidrólise, empregando-se de cerca de 0,1-3,0 moles de ácido por mole de composto de fórmula VII. Para facilidade de manuseamento usamos em geral usamos em geral concentrações de ácido de cerca de 1 a ó molar» A utilização de ácido aquoso é muitas vezes empregado quando o intermediário de fórmula VII é utilizado uma mistura de hidrólise de uma só fase, Ácidos representativos são o ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, fórmico, cítrico e benzóico.

é muitas vezes preferível efectuar a hidrólise por agitação simples das N-cloro-sulfonil-carboxamidas numa solução de DMSO deixada aberta ao ar a cerca da temperatura ambiente» Temperaturas superiores (maiores do que 50*0 podem levar à hidrólise subsequente do produto» Podem ser utilizadas temperaturas mais baixas até ao ponto de congelação do DMSO mas orig.ina.in menores velocidades de reacção» Esta reacçã facilmente sequida por ^lH RMN usando DMSO-d, co

O a reacção ficar completa, a mistura é deitada num excesso de

pode ser	iitólS
solvente»	Após
excesso de	âgua
3dem também	ser

utilizados outros solventes além do DMSlí» Exemplos ds solventes apropriados incluem clorofórmio e dimetilformamida»

Os compostos de fórmula r-4 em que W é hidrogénio, R

COMHR ε R é diferente de hidrogénio, podem ser preparados de acordo com o esquema 1 por reacção de um composto de fórmula VI ou um composto de fórmula VII com um isocianato de fórmula R -N-C=o„ Mais vulgarmente a reacção é efectuada por contacto de quantidades substancialmente equimolares dos reagentes num solvente inerte a uma temperatura na gama de cerca de 25 a cerca de 15@°C, de preferência de cerca de 80 a cerca de 130*0» Neste contexto, um solvente inerte é o que dissolverá pelo menos um dos reagentes, e que não interactua adversamente com qualquer dos reagentes ou. com o produto» Os solventes típicos que podem ser utilizados incluem os hidrocarbonetos alifáticos, tal como octano, nonano, decano e decaiinas hidrocarbonetos aromáticos, tolueno, xilenos e tetralina;

tal como benzeno, clorobenzeno,

éteres, tal coac tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxieta.no e éter diC2-metoxietí1ico)§ e solventes apróticos polares tal eomo N, N-d imeti 1 formamida, N, M-dimetilacetamida, N-meti 1 pir ro 1 idona e sulfóxido, A duçação da reacção varia de acordo com a temperatura da reacção, mas a uma temperatura desde ÍO© até 130^i:‘C utilizamos em geral, temperos de reacção de horas, e.g., de 5 a 1© horas» solvente de reacção relativamente composto de fórmula VI co® um o produto separa-se em geral no

Quando é utilisado um não polar para a reacção de um isocianato de fórmula R’'-N=C=Q, fim da reacção quando a mistura reagente é arrefecida á temperatura ambiente» Sob estas circunstâncias, o produto é em geral recuperado por filtração. No entanto, se forem utilizados solventes relativamente polares e o produto não estiver fora da solução no fim da reacção, o produto pode ser recuperado por evaporação do solvente, Alternativamente, no caso de solventes misciveis com água, a diluição do meio de reacção com água faz com o produto precipite, e possa ser recuperado ' novamente por filtração» 0 produto de reacção pode ser purificado por métodos padrão, e.g,, rec ristalizac ão.

A reacção entre um composto de fórmula VI e um isocía4 nato de fórmula R ~N~C=O pode ser acelerada por adição de uma base, tal como uma amina terciária, e.g, trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilpiperidina, N-metilraorfolina ou Ν,Ν-dimetilanilina. Juntamos eni geral de cerca de um a quatro equivalentes do agente básico» Isto permite a utilização de temperaturas de reacção de cerca de 2® a cerca de Í®©°C. No fim da reacção, o meio reagente pode ser neutralizado Cou tornado acídico), e a seguir o produto pode ser isolado como antes descrito.

compostas temperatu~ isocia—

.. 5 ι.

. para a preparação de saoβ solvente url-óO? amina <2 equivalentes) •s a 6 horas»

As condiçoes preferidas 1 &

de fórmula IA em que R“ é COHNR ra - 80°C a i00°Cs base - irieti1 nato - 1,5 equivalentes? tempo Os isocianatos de fórmula R ~M=C~G podem ser preparados por métodos padrão» ÍSandler and Daro, Organic Funcional Group

Preparations, Part I, Second Edition, Academic Press, Inc», New

York», Chapter 12, pp. 364-369 (1983)). Um método particularmente 4 útil envolve a reacção de uma amina apropriada, ds fórmula R -NH^ com fosgénios

-NkL· + C0C1,

R⁴-N=C-0

2HC1

As variações do método ilust preparação ds compostos de fórmula V hidrogénio íi»e», 4 e à-azaoxindoles descritos na literatura» (Ver Finch et Chemistry. 57», 51 i 1972) 5 Daislsy and H cations, 11» 743 C198Í), Parrick et al» Society. 1531 (1974)).

rado no esquema í para a em que X e Y são ambos não substituídos) foram al», Journal of Organic an bali, Synthetlc Communi, Journal of the Chemical

Os esquemas 2 e -5 ilustram métodos alternativos de preparação de azaoxindoles ds fórmula V»

Em referência ao esquema. 2, um azaindole de fórmula VIII reagiu com 3 equivalentes de bromo para produzir o composto dibromado de fórmula IX» Exemplos de reagentes apropriados são o bromo, o perbrometo de brometo de piridínio e a N—bromo-succini— mida» A reacção é efectuada num solvente polar, inerte tal como álcool t—butilico/égua, tendo um pH entre 1 s 7» As temperaturas

de reacção apropriadas são de entre cerca de © a cerca de 5©*8, sendo 25^,::,C a preferida. 0 composto de fórmula IX assim formado é a seguir reduzido poer reacção com hidrogénio gasoso para obtermos uma azaoxindole de fórmula V, a redução é tipicamente efectuada a uma temperatura de cerca de 25 a cerca de 50°C e uma pressão de cerca de 1 a cerca de 5 atmosferas, na presença de um catalisador paládio a 10% sobre carbonato. Vinte e cinco graus centígrados é a temperatura preferida e 3 atmosferas é a pressão preferida. Os az ao;·; índoles de fórmula V em que D é o azoto C5-azaoxindoles) podem ser produzidos de acordo com o esquema 2 por uma variação do procedimento anterior. Os compostos ds fórmula VIII em que equivalentes de bromo do pH da mistura de

D é azoto reagem para se obterem, cerca de 6,5 a com 4 em vez de com tr@s após um ajustamento lento cerca de 7, compostos de fórmula IX em que X é o bromo e está .ligado ao carbono na posição ”7 do anel azaoxindole. A hidrogenó se subsequente da

I igaç carbono-bromo origina compostos de fórmula V em que D é o azoto. A última reacção é em geral efectuada usando paládio a 1©% sobre carbono a uma pressão de cerca de 1 a cerca de 5 atm, de preferencia 3 atm.

A síntese de compostos ds fórmula V em que A é de acordo com o esquema 2, ê exemplificada na literatura, and Carta, Tetrahydron Letters, 28. 4027 (1987).

azoto,

Maríat esquema 3 ilustra outra via útil para o fabrico de compostos de fórmula V (e, deste modo, de fórmula I). Em referência ao esquema. 3, um composto de fórmula X reagiu com 2-C4-clorofenoxilacetonitrilo para produzir um composto ds fórmula XI, em que K é CN. A reacção é tipicamente efectuada na presença de uma base forte num solvente apropriado. (Ver Makosza., et al. (Líebiqs Ann. Chem., 1988, 2©3)). As bases apropriadas incluem alcóxidos terciários de sódio ou potássio. A base preferida é o t~bu.tóxida

ds potássio» Os solventes apropriados incluem tetrahidrofurano, éter dietílico, e dimetilformamida» 0 solvente preferido é o tetra-hidrofurano» A reacção é efectuada a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 25°C, de preferência -10°C» 0 composto de fórmula XI assim produzido é purificado por neutralicação da mistura reagente usando um ácido mineral, de preferência ácido clorídrico diluído, e isolamento extractivo padrão utilizando acetato de etilo, éter dietílico ou cloreto de metileno, de preferência, éter dietilíco» 0 resíduo orgânico da extracção é a seguir reduzido para formar um composto de fórmula XII em que K é CN» Esta reacção é tipicamente efectuada sob uma atmosfera de hidrogénio num solvente apropriado com um catalisador metálico a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 70'-‘C, de preferência à temperatura ambiente (cerca de 20°C)» Os solventes apropriados incluem metanol, etanol, propanol, acetato de etilo, e dimetilformamida» 0 etanol é o solvente preferido» 0 catalisador preferida é a níquel Raney» A pressão de hidrogénio da reacção deve ser mantida entre cerca de 1 atmosfera e cerca de 5 atmosferas, de preferencia a cerca de 3 atmosferas» A remoção do catalisador por filtração e remoção do solvente origina o produto de fórmula XII» composto de fórmula XII assim formado é a seguir ciclizado para se obter o azacxindole de fórmula V por hidrólise em ácido mineral aquoso» Exemplos de ácidos aceitáveis são o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico, e o ácido bromídrico» As temperaturas de reacção de 25 a cerca de i5®*C são apropriadas, sendo 150°C a temperatura preferida» procedimento seguinte é uma variante do procedimento ilustrado no Esquema 3» Um composto de fórmula X é feito reagir com <feniltio)acetato de t—butilo na presença de uma base forte num solvente apropriado Cver Makosza and Winiarski, 3» Org.

Chem. „ 49, C1984)). As bases apropriadas incluem hidrata de sádio e hidróxido de sódio. A base preferida é o hidróxido de sódio. Ds solventes apropriados incluem dimetiIsulfóxido, amoníaco líquido e piridina. 0 dimetiΙ-sulfóxido é o solvente preferido. A reacção é efectuada a uma temperatura de cerca de -78 a cerca de 5ô°C, de preferência a cerca de 25°C„ Esta reacção produz u® composto de fórmula XI, em que K é C0_otBu, o qual é a sequir purificado como l*H· anteriormente descrito para os compostos de fórmula XI em que K é C0_otBu. Esta redução pode ser efectuada por hidrogenação catalítica como anteriormente descrito para os compostos de fórmula XI em que I< é CN, ou por reacção do composto de fórmula XI em que l< é CO^tBu com um metal tal como zinco, ferro ou estanho num ácido tal como ácido clorídrico aquoso ou ácido acético. Após isolamento do composto de fórmula XII em que i< = C0_otBu, é ciclizado para se obter o azaoxindole de fórmula V por tratamento com um ácido num solvente inerte. Exemplos de ácidos aceitáveis são o ácido clorídrico, ácido trifluoroacético a ácido p-talueno-sulfónico. Solventes apropriados incluem cloreto de metileno, benzeno e tolueno. 0 solvente preferido é o benzeno. São aceitáveis temperaturas de reacção de cerca de 25 a cerca de 15®°C, sendo preferido 80°C. Nalguns casos, e.g. quando é efectuada a redução do composto de fórmula XI em que K ê CD^t-Bu utilizando um metal num ácido, a ciclização do composto de fórmula XII em que K é CD.-,tBu z.

pode ser efectuada in situ. Pars a ciclização in situ, 100°C é a temperatura preferida e o ácido acético é o ácido preferido.

A síntese de certos compostos de fórmula V em que um de X ε Y é metilo e o outro é hidrogénio é descrita por Daisley et al», Synthetic Communications, 5 Cl), 53-57 C1975).

Os compostos de fórmula I em que R¹ é- COWHR** e N é hidrogénio podem também ser preparados pelo procedimento ilustrada no esquema 4« Este processo é uma variação do procedimento do

esquema i que envolve a acilação da posição 1

Π *	? 1! _1 _ •J UU i
	pOSiçãO
de	fórmula
	em que

benzilo, num solvente aprótico tal como i,2-dimetoxietano ou ίΜ,Ν-dimetil formamida, na presença de uma ba.se tal como hidreto de sódio, a uma temperatura de cerca de -30 a cerca de 50°C. Esta reacção produz um composto de fórmula XIV, o qual é a. seguir convertido na amina correspondente de fórmula XV e azaoxindole de fórmula XVI de acordo com o procedimento do esquema I anteriormente descrito para formar de azaoxindoles de fórmula V a partir de ésteres de fórmula III= A azaoxindole de fórmula XVI é a •seguir na posição “1 para formar um azaoxindole de fórmula XVII, 14 em que R ê CONHR , por sua reacção com um isocianato de fórmula 4

R '~N=C~---0 ds acordo com o procedimento do esquema í anteriormente descrito para a formação de compostos de fórmula I -a partir de compostos de fórmula VI.

A redução do éster de fórmula XVII com hidrogénio origina o ácido carboxílico correspondente de fórmula XVIII. Esta reacção é tipicamente efectuada a uma pressão de cerca de 1 a cerca de 5. atmosferas, uma temperatura de cerca de 25 a cerac de 50°C, e na presença, de paládio a 107. sobre carbono. 0 ácido de fórmula XVIII é a seguir aquecido a uma temperatura de cerca de 50 a. cerca de 2®0°C para produzir um composto de fórmula XIX, em que a posição 3” do núcleo azaoxindole não está substituída.

composto de fórmula. XIX assim formado é a seguir re-acilado na posição 3⁵¹ por sua reacção com um cloreto ou anidrido de ácido de fórmula R~CQ0C0R² para, formar um composto de fórmula I. Esta reacção é tipicamente efectuada. num solvente aprótico, polar, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, M-met.il pi r rol idona, dimeti Isulfóxido ou cloreto de metileno, na presença de uma base tal como trietilamina ou

4-dimetilaminopiridina» Ν,Ν-dimetilformamida é o solvente preferido. Durante a adição lenta do cloreto ou anidrido de ácido à solução contendo o composto de fórmula XIX, o solvente e a base, a mistura reagente é tipicamente arrefecida a cerca ds 0°C« Deixa-se a seguir aquecer a cerca de 2S*C e continua-se a reacção aquela temperatura. São vulgares tempos de reacção de cerca de 30 minutos a cerca de duas horas» No fim da reacção, a mistura reagente é acidificada ε o produto é recolhido, por exemplo, por filtração» 0 produto recolhido pode ser lavado, seco e adicionalmente purificado por métodos padrão tal como reeristalização,

Prefere-se o método seguinte '⁷ .6 parai a preparaçao de partir de compostos compostos de fórmula I em que R* é NHR fórmula XIX. Um composto de fórmula XIX é feita reagir com composto de fórmula R^NCO» Esta reacção é tipicamnte efectuada num solvente inerte à reacção, de preferência um solvente aprótico polar tal como dimetilformamida, dietilformamida, N-roetil-2-pirrolidona ou dimetilsulfóxido» Além disso, prefere-se que a reacção seja efectuada na presença de uma base. Tais bases incluem hidretos de metal alcalino e ds metal alcalino-terroso e aminas orgânicas terciárias» A base preferida é o hidreto de sód i o« de um

Na prática, o isocianato é adicionado ao derivado oxinoole e a bass num solvente apropriado» é preferível empregar cerca de um equivalente molar do isocianato e base, obtendo-se os melhores resultados pela utilização de um excesso de tanto como 50% de cada, é preferível que os reagentes sejam combinados a frio, em geral de cerca de — ÍO a cerca, de 0*C, e que a mistura seja deixada aquecer até temperatura ambiente, A uma temperatura de cerca da temperatura ambiente até cerca de 45°C, a. reacção prossegue até razer completa em de cerca de alguns minutos cerca de 18 heras dependendo da reactivida.de de isocianato» Após a reacção ficar, o produto é isolado por adição da mistura de qelo/água e tratamento com ácido suficiente para se obter um pH de cerca de 2 a cerca de 5» 0 produto pode ser filtrado ou extraído com um solvente imiscível em água» esquema 5 ilustra a síntese de compostos de fórmula I em que R é <C,-C,lalquilo, partindo de um núcleo azaindole de Ia fórmula VIII» Um azaindole de fórmula VIII reagiu com um composto de fórmula R^Br ou ,-ί©,. R I .10 em que R ' ê (C₁-C^lalquilo, para fornecer um azaindole N-suhstituido de fórmula XX» Esta reacção ê tipicamente efectuada num solvente inerte à reacção na presença da uma base» As bases apropriadas incluem hidróxido de sódio ou de potássio e hidreto de sódio ou de potássio» Quando usamos um hidróxido como base, os solventes apropriados incluem acetona e dimetil sulfóxido e Ν,Ν-dimetilformamida» A reacção é em geral efectuada a uma temperatura de cerca de 0 a cerca de Í50°C» A temperatura preferida é de cerca de 25°C»

Os dois métodos seguintes podem ser usados para preparar azaoxindoles N-substituidos de fórmula XIX, em que R é íCj-C^lalquilo, a partir de azaindoles de fórmula XX» 0 primeiro método é análogo ao ilustrado no esquema 2 para a preparação de azaoxindoles N-substituído de fórmula V a partir fórmula VIII, e prossegue por formação de dibromoazaoxindole análogo ao de fórmula IX, exc na posição “í é substituído com CCj-C^lalquilo, de azaindoles de um intermediário epto que o azoto segundo método envolve o tratamento de um composto de fórmula XX com N-cloro-succinimida para obtermos uma 3--cloro~azaindole de fórmula XXI, Esta reacção é em geral efectuada num solvente inerte à reacção tal como cloreto de metileno,

clorofórmio ou t-butanol. 0 cloreto de metileno é o solvente preferido» Temperaturas apropriadas variam entre cerca de 0 a cerca de 80 °C.

A conversão do 3-cloroasindoXe de fórmula XXI num azaoxindole de fórmula XIX é efectuada por reacção com um -ácido forte, e.g» ácido fosfóbico, ácido sulfúrico ou ácido perclórico, usando ácido acético glacial como solvente. Temperaturas apropriadas variam entre cerca de 25°C a cerca de 120°C, sendo a temperatura preferida cerca de à0^oC. 0 ácido preferido é o ácido fosfórico. Os tempos de reacção podem variar entre cerca de 1 hora a cerca de 7 dias, dependendo do substrato e da temperatura uti1izada,

A derivatização das azaoxindolss de fórmula XIX, sm que

1'

R é (Cj-C^Ialquilo, em compostos de fórmula I, em que R é (C^-C^jalquilo, pode ser efectuada de acordo com o método anteriormente descrito na discussão do esquema 4 para a preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula XIX.

Os compostos de fórmula I, em que W é diferente do hidrogénio, i.e» as pró-drogas dos compostos em que W é hidrogénio, podem ser preparados pelos dois métodos seguintes, partindo da apropriada 3-acil-3~azaaxindaIe--i N-substituída)» 0 primeiro método solução da apropriada 3-acil—3-az

-carboxamida (ou carboxamida envolve o tratamento de uma sox indo 1 ε-1 -carboxamida í ou.

carboxamida N-substituida) uma quantidade equimolar de trietilamina num solvente inerte à reacção tal como clorofórmio ou tetra-hidrofurano, com um ligeiro excesso do necessário cloreto de ácido, cloroformato, sal ds oxónio ou agente de alquilação, a uma temperatura de cerca de -10 a cerca de 10°C, de preferência cerca de 0^OC. Deixamos aquecer a solução à temperatura ambiente e deixa-se ficar aquela temperatura durante cerca de 2-3 horas. Se horas o oxindole de partida não reagir completamente, a mistura é de novo arrefecida, e juntamos- agente- de acilação ou de alquilação adicional e uma quantidade proporcional de trietilamina, e repetimos o processo até se ter consumido todo o oxindole de partida. 0 produto é isolado a partir do solvente da reacção após ter sido lavado com ácido clorídrico ÍM e extraído com uma solução saturada de bicarbonato de sódio» 0 resíduo que fica após o solvente ter sido removida in vacuo é purificado por recristalização ou cromatografia. Nalguns casos, o produto pode ser isolado direotamente por filtração da mistura reagente para recolher o produto insolúvel.

segundo processo envolve o contacto, num solvente inerte ã reacção tal como acetona, a apropriada 3-acii-3-azaoxindole-í-carboxamida Cou carboxamida N-substituída), um excesso três vezes molar do necessário carbonato de alfa-cloroalquilo, um excesso cino vezes molar de iodeto de sódio e um excesso duas vezes molar de carbonato de potássio anidro, e aquecimento da mistura reagente a cerca da temperatura de refluxo do solvente durante cerca de 16 horas. A mistura reagente é a seguir com água e o produto extraído com um solvente imiscível tal como êter dietilíco ou clorofórmio» A concentração d te contendo os produtos fornece um material em bruto, o ser purificado por recristalização e/ou cromatografia» diluída em ãgua o solvenqual pode

Em cada uma das reacções anteriores, a pressão não ê crítica» São em geral apropriadas pressões de cerca de 0,5 atm a cerca de 50 atm, e uma pressão de 1 atm é em geral preferida por questões de conveniência»

Os sais de adição de ácidos dos compostos de fórmula I são peparados numa maneira conveniente por tratamento de uma solução ou suspensão da base livre CI) com cerca de um

equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável» Empregamos técnicas de concentração e recristalização convencionais no isolamento dos sais» Os sais básicos de adição dos compostos de fórmula 1 podem ser preparados numa maneira convencional por reacção de tais compostos de fórmula I com cerca de um equivalente químico de uma base orgânica ou inorgânica»

A capacidade dos compostos de fórmula I para inibir a biossíntese de interleucina-í pode ser determinada pelo procedimento de ensaio descrito a seguir»

Ratinhos- C3H/HeN C Char 1 es Ri ver, Wi 1 ming ton, Mas-s-ac hu— setts) são sacrificados por deslocamento cervical e os seus abdómens pulverizados com etanol a 70% para evitar a contaminação bacteriana da preparação celular subsequente» No peritoneu de cada ratinho injectamos 8 ml de RPMICl) contendo 5% de FCSC2) , penicilina estreptomicina <100 unidades/ml - 1€?Θ pg/ml) e glutamina C2 mM)» 0 peritoneu é amassado para ajudar a libertar as células» A seguir fazemos uma incisão através da pele do abdómen para expor a camada muscular que está por baixo» 0 fluido peritoneal é removido com uma agulha ds calibre 20 por inserção da agulha, com o xaníro para baixo, através da camada exposta de músculo logo por baixo do esterno» 0 fluido psritoneal dos seis ratinhos é misturado num tubo cónico de plástico e é microscopicamente examinado relativamente à contaminação bacteriana» 0 fluido não contaminado è centrifugado a cerca de 600xg durante

-·»> Cl) Meio RPMI —1640 CHazelton Reseach Products, Inc», Lenexa,

Κάπsâs/

C2) Soro de feto de vitela o qual foi ensaiado relafivamente a uma boa resposta ao IL-i no ensaio de timócito (Laboratories Hyclone, Logan, Lítah) e relativamente à proliferação espontânea na ausência da IL-1»

_χ .S \ ν

seis minutos e a parte sobrenadante é decantada» As células peletizadas, provenientes de cinco a seis tubos são combinadas e re-suspensas num total de 20 ml de RPMI-FCSC3) . Em seguida o número de células é avaliado utilizando um hemacitómetro e é determinada a viabilidade celular com um corante Azul de Trypan usando também um hemacitómetro. As células são a seguir diluidas até 3 x Í0^C células/ml utilizando RPMI-FCS» As cavidades de cada placa com cavidades de 35 mm juntamos 1 ml da suspensão celular anterior. As células são incubadas durante 2 horas a 37°C numa atmosfera de 57 de C0_? para causar a aderência dos macrófagos às paredes das cavidades. 0 sobrenadante é removido por agitação vigorosa das cavidades e decantação. As células aderentes Ci.e., macrófagos) são lavadas duas vezes com RPMI-SFÍ4) . As cavidades contendo as células aderentes é adicionado 1 ml do composto sob estudo com concentrações que variam de 0,1 a ÍO0 pg/ml em RPMI-SF ou í ml de RPMI-SF como um controlo. A seguir juntamos- 100 pl de LPSÍ5) em RPMI-SF (í mg/5 ml) a cada cavidade. As placas são incubadas a 37°C numa atmosfera de 5% de CD^ durante 24 horas, As partes sobrenadantes são removidas e ou são imediatamente ensaiadas reiativamente à IL-ί ou por outro lado refrigeradas ou congeladas para ensaio subsequente,

As partes sobrenadantes são ensaiadas quantitativamente relativamente è IL—1 de acordo com o ensaio de ligação a receptores descrito a seguir. Gera-se uma curva padrão como se segue.

C3) Meio RPMI-1640 contendo soro de vitela fetal a 5%.

(4) RPMI contendo penicilina—estreptomicina <100 unidades/ml—100 pg/ml) e glutamina <2 mM), (5) Lipopolissacarídeo purificado refinado -a partir de Salmonella minnesota o qual foi verificado para determinar que o ratinho C3/He-J não responde a ele,

Juntamos células de imoma murinas EL4~ó,í C1®~Í5 x 1@° esi 0,4 ml de tampão de ligação CRPM-I 1640, 5% de FCS, 25 mM de HEPES, 0,017

NaN-y, pH 7,3)3 em quantidades variáveis de rIL-1 murina não marcada» EIL-1 recombinante produzida sm Escherichia Coli a partir da sequência publicada de amino-ácidos 1Í5-27® para IL-l,

Lomedico, P,M», et al», Nature, 5Í2, 458-462 <E1984)3 (4© pg a 4€?

ng em 0,5 ml de tampão) ε incubada durante í hora a 4*C com agitação contínua, após o que são adicionados €5,8 ng (®,í ml) de í ^5

I-rIL-í humano (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) e a agitação é continada durante mais 3 horas» As amostras são filtradas com um aparelho Yeda CLinca Co», Tel-Aviv, Israel) através de filtros de fibra de vidro Whatman SF/C2.4 cm (bloqueados com 0,55 de leite em pó durante 2 horas a 37*0 e lavadas uma vez com 3 ml de tampão arrefecido por gelo» Os filtros são contados num contador gama Searle e a ligação não específica é> tomada como o composta na presença de 20© ng de rIL-l não marcada» é construída uma curva de calibração em colina num gráfico de log (Y/100-Y) em função ou log C onde Y representa a percentagem de ligação de ^I-rlL-i de controlo e C é a concentração da rIL-l não marcada» Uma linha de mínimos quadrados linear © ajustada através de valores Y entre 2€5 e 807.» A seguir, para quantificar os níveis de IL-l nos sobrenadantes como anteriormente descrito, os sobrenadantes substituem rIL-l no protocolo anterior e os valores de ligação percentuais medidos são utilizados para determinar as concentrações IL~í a partir de um gráfico padrão em colina» Cada diluição é ensaiada em duplicado e em geral só são utilizadas as diluições com valores Y entre 20 e 807» para calcular os rsíveis médios de IL-l»

A capacidade dos compostos de fórmula I para inibir a prostaglandina FU. sintase e a 5-lipoxigenase pode ser determinada pelo seguinte processo de ensaio» Por este processo, os níveis de produtos conhecidos de prostaglandina FL, sintase e 5-lipoxigenase

£ £'·

Lncase e/ou 5-iZpoxigenase a são medidos por células tratadas com o composto em estuda inibição de prostaglandina H_o posta em evidência por uma diminuição na quantidade de, ausência de, os produtos conhecidos daquelas enzimas.

com ser

DU

As células RBL-1, mantidas em monocamada, crescem durante 1 a 2 dias em cultura em rotação em Meio Mínimo Essencial CEagle) com Sais de Earle mais 15% de soro bovino fetal suplementado com solução antibiótica/antimicótica CSibco) de acordo com o método de Jakschik, B = A», et al,, Nature 2S7s51»52 (1980), As células sSo lavadas duas vezes e re-suspensas em RPMl 1640 fria até uma densidade celular ds 4 x 10^u células/ml. A seguir uma parte aliquota de ©,25 ml do composto em estudo co.m uma concentração desejada em RPMI 164© é equilibrada a 37°C durante 5 minutos» São adicionados 1© p.l de uma solução contendo ácido 14

C-araquidónico e A-231S7 íionóforo de cálcio, sigma Chemical) e a mistura é incubada a 37‘’C durante mais 5 minutos» A seguir são adicionados 267 μΐ de acetonitrilo/ácido acético a 0,3% e a mistura é deixada repousar em gelo durante 30 minutos. 0 tubo contendo a mistura é submetido a um vórtice, clarificado por centrifugação <3000 rpm, Í0 minutos) e o sobrenadante é decantado e re-centrifu.gado durante 2 minutos num micrófugo a alta velocidade» Uma parte aliquota de 1€3θ μΐ do sobrenadante é a seguir analisada por HPLC numa coluna Perkin Elmer-HB <3 micron) utilizando um de sistema solvente gradiente ds acetonitrilo/H„0 com ©,1% de ãcido trifluoroacético e um caudal de 2 ml/min. A de ção da radioactividade é efectuada com um Berthold LB504 Radioativity Monitor equipado com uma célula de fluxo de 800 μΐ que mistura 2,4 ml/min de Omnifluor (Marca Comercial da New England Nuclear, Boston, Massachusetts) com o efluente da coluna» A quantificação da. radioactividade eluítia ê realizada pelo uso de um computador integrador Spectra Physics SP4200. Os dados assim obtidos são usados num programa de redução de dados em que

4© > /ί unidades de integração para, cada produto são calculados na forma de percentagem das unidades de integração total e comparadas com os níveis médios de controlo»

A actividade analgésica dos compostos de fórmula I pode ser determinada em ratinhos mostrando o bloqueio do alongamento abdominal induzido por admnistração de 2-fenil-i,4-benzoquinona <F'BQ) , de acordo com o método de Siegmund et al», Pr oc» Soc» Εxp» Biol» Med», 95, 729-731, <1957), adapatado a um caudal elevado como descrito por Milne and Twomey, Ag en ts and Ac tion s„__1©»

31-37, (1980).

dos compostos de fórmula teste padrão do edema no (Winter et al» , Proc«

A actividade anti-inflamatória I pode ser demonstrada em ratazanas pelo pé da ratazana induzido por carragenina Soc» Exp» Biol» Med», 111, 544 <Í963))«

Quando composto de fórmula 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é para ser utilizado como inibidor de IL-1, agente analgésico ou agente anti-inflamatório, ele pode ser administrada a um ser mamífero ou só, ou. de preferência, em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, ds acordo com a prática farmacêutica padrão» 0 composto pode ser admnistrado oralmente ou. parentericamente» A administração parentérica inclui a administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e tópica»

Numa composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a relação ponderai entre o suporte e o ingrediente activo estará normalmente na gama de Ís4 a 4;í, e de preferencia ls2 a 2sl» No entanto, em qualquer caso a relação escolhida dependerá de

factores tais como a solubilidade do componente activo, a dosagem contemplada e da via precisa de administração»

Para utilização oral de um composto de fórmula I deste invento, o composto pode ser administrado, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou na forma de uma solução ou suspensão aquosa» No caso dos comprimidos para utilização oral, os suportes que são vulgarmente utilizados incluem lactose e amido de milho» Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são vulgarmente adicionados» Para administração oral na forma de cápsula, os diluentes úteis são a lactose e amido de milho seco» Quando são necessárias suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão» Se for desejado, podemser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromatizantes» Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutâneo e intravenoso, são preparados em geral soluções estéreis do ingrediente activo e o pH das soluções deve ser apropriadamente ajustado e tamponada» Para utilização intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada para tornar a solução isotónica»

Quando é utilizado um composto de fórmula I ou um seu sal num ser humano, a dose diária será em geral determinada pelo médico assistente» Além disso, a dosagem variará de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual, bem como da severidade dos sintomas do doente e da potência do composto particular a ser administrada» No entanto, para administração aguda para alívio da dor» uma dose capaz de provocar uma resposta analgésica efectiva de eficaz será na maioria dos casos de cerca de 5 mg a 5@© mg conforme necessário <e»g», todas as quatro a vinte e quatro horas)» Para admnistração crónica para aliviar a inflamação e a dor ou inibir a biossíntese de 1L~Í, uma dose eficaz na maioria dos casos será de cerca de 5 mg a 1₅S g por

ί ί ν ·^λ dia, ε de preferência 50 mg a mg por dia, numa dose única ou em doses divididas»

Os Exemplos seguintes ilustram o invento» Todos os pontos de fusão a que se refere nos Exemplos são não corrigidos» Excepto quando afirmado de outro modo, todas as reacções foram realizadas sob uma a tinos fera de azoto»

EXEMPLO 1 - 5-C1oro-5C 2-tenoi1)-4-azaoxindole-1-N-t-butilcarboxamida

A. 5—Cloro—4-azaoxindole

Num balão seco equipado com uma entrada de azoto e um agitador mecânico foi colocado hidreto de sódio na forma ds uma suspensão a 60% em óleo <12,8 g; 0,32 mol). A maior parte do óleo foi removido por lavagem duas vezes com hexanos. □ hidreto de sódio sólido restante foi de novo suspenso em 1,2~dimetoxietano (DME) seco <350 mL). â papa resultante juntou-se gota a gota, cora agitação, uma solução de malonato de dietilo <49,3 ml, 0,325 mol) era DME <175 ml). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 1 hora após o que se juntou uma solução de 2,ó-dicloro-3~ -nitropiridina coraercialmente disponível <25 g, 0,13 mol) em DME <175 ml) de modo a obter-se uma solução vermelho escuro. A agitação à temperatura ambiente continuou durante a noite e a mistura reagente foi deitada em água. Após acidificação até pH 3 com solução de HCl óN, a. mistura foi extraída com êter. A fase etérea foi lavada com água salgada, seca sobre MgSO_a e concentrada in vácuo para obtermos um óleo amarelo. <0 aquecimento a 60 °C sob vácuo elevado removeu a maioria do excesso malonato de dietilo). 0 espectro *H RMN provou que o resíduo era formado por uma mistura 2:1 de 2-bis<etoxicarboniI)meti1-6-cloro—3-nitropirídina, o isómero não desejado 6-bis<etoxicarbonil)metil-2-cIoro-3-nitropiridina (proveniente do deslocamento do átomo de cloro na posição 6 do material de partida) bem como algum de malonato dietilo residual. A mistura foi submetida a cromatografia de flash” sobre gel de silica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo 4:1. Todas as fracções contendo o produto desejado

'^ν-. > ί . ' foram combinadas, concentradas de modo a obter—se um óleo contendo 2-bisCetoxicarbonil)meti 1-6—cloro-3-nitropiridina,

6-bisCetoxicarbonil)metil-2-cloro~3~nitropiridina e de malonato dietilo numa relação molar de aproximadamente 10:4s3 pesando 40,5 g» 0 rendimento do 2-bisCetoxicarbonil)metil-6-cloro-3—nitropiridina foi assim calculado como sendo aproximadamente 26 q, C 6 .

A mistura de 2-bisCetoxicarboni 1)metil~6-cloro-3~

-n i tropiridina, 6-bis C etox icarbon i1)me ti1~2~c1oro-3-ηi tropi rid ina e malonato de distilo malonato foi dissolvida em etanol C300 ml) e adicionada a uma suspensão de níquel Raney a 507 em égua C26 g) diluída com etanol <700 ml). A mistura foi hidrogenada num agitador Parr a uma pressão de 3 atmosferas durante 4 horas e a seguir filtrada através de terra de diatomáceas para remover o catalisador. 0 solvente foi removido in vácuo de modo a obte?—se uma mistura de 3-amino-2-bisCetoxicarbonil)metil-6-cloropiridina, 3-amino~6”his-Cetoxicarfaonil )metil-2-cloropiridina - o isómero indesejado, e de malonato dietil na forma de um sólido ceroso C 35„7 q).

A mistura contendo 3-amino-2-bisCetoxicarboni1)metil—6—c1oropiridina, 3-amino-6-bisC stox icarbon i1)meti1-6-cloropiridxna s de malonato dietilo foi saturado sm solução de HCI 6N C700 ml) e aquecida a refluxo durante 5 horas. Após remoção do ácido aquoso in vácuoo resíduo foi saturado sm água e ds novo concentrado de modo a obter-se 5-cloro-4-asaoxindole na forma de um sólido castanho o qual foi seco ao ar. 0 rendimento foi de 7,04 g <327 global em relação a 2,6-dicloro-3-nitropiridina>. Foi preparada uma amostra analítica por recristalização a partir de isopropanol? p.f» 250-254°C (dec«)„

Peletes ds sódio metálico (2,0 g, 87,O mmol) foram adicionadas a etanol seco <5© ml) num balão de fundo redondo seco» Após a dissolução do sódio estar completa foi adicionada

5-cloro-4-azoaxindole sólido 2-tiofenocarboxilato de etilc

13,0 g; 17,8 mmol) seguido (4,8 ml» 40 mmol)» A mistura aquecida a refluxo de um dia para o outro sob azoto, por foi nte este período» formou-se um precipitado» mistur foi

Du.r arrefecida deitada em gelo/água e acidificada até pH 3 com solução HCl 6N« 0 produto sólido (3,7 g, 75%, p»f= 235-238°C> foi recolhido por filtração e lavagem com água e éter» Uma. segunda colheita de produto (375 mg, 8%, p»f» 240-241°C) cristalizou a partir do filtrado e foi recolhida»

C» 5-Cloro—3—(2-tenoil)—4-azaoxindole-l—N-t—butil carboxamida

A uma solução de 5-cIoro-3-C2-tenoil)-4-azaoxindole <500 mg, 1,79 mmol) em DMSO seco (10 ml) foram adicionados em sequência trietilamina (0,54 ml, 3,87 mmol) e isocianato de t-butilo 0,3 ml, 2,63 mmol)» A mistura resultante foi aquecida sob azoto num banho de óleo a S5^,:;,C durante 3 horas» Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi deitada em gelo/água e acidificada a pH 2 por adição de solução de HCl 6M» 0 sólido insolúvel foi recolhido por filtração» Este foi submetido a cromatografia flash” em duas colunas sucessivas de gel de sílica utilizando acetato de etilo como eluente para a primeira coluna e 20% de hexano/clorofórmio como eluente para a segunda coluna» A recristalização do material cromatografado a partir de acetonitrilo originou o composto em título (300 mg, 44%) na forma de um sólido amarela; p.f» 150-152°C. ^XH RMN (DMSO-d^)? 8 9,00 ís, ÍH), 8,83 (d, J = ό,ό Hz, IH), 8,35 (d, 3 — 8,1 Hz» ÍH), 8,00

Cd, 3 = 4,9 Hz» ÍH), 7,28-7 ím, IH), 7,24 (d, 3 - 8,1 Hz, ÍH),

tM m/ e

1582, 1461 cm

11,12=

10,92,

1,40 Cs, 9H). IV Cdisco KBr) 1713, 1647, (percentagem relativa) 379 (4), 377 (18) (38), 194 (100), 111 (12).

Análise calculada para CjyH^ClN^O-j.Ss

C, 54,04, H, 4,27 Observadas C, 53,59, H, 4,01

EXEMPLO 2

6-Cloro-5-(2-tenoí1)-4-azaoxindole-l-carboxamida

A- 6~-ClorQ-4-azaoxindole

A 2,5”dicloro-3”nitropiridina foi preparada a partir de

2-hidroxi-3-nitro-5“Cloropiridina seguindo o processo do Chem. ftbs», 70, 68286y (196-9). A 2-hidroxi-3~nitro-5~cloropiridina foi preparada por nitração de 2-hidroxi-5-nitropiridina comercialmente disponível (H^SO.,/HND-,/60⁰). Esta via provou ser mais limpa e de maior rendimento do que o procedimento publicado (Chem, Abs. , 78, 68286y (1969)) envolvendo a nitração de 2—amino-5-cloropiridina.

280 (23), 278 (7€O, 196

Num balão seco equipado com uma entrada de azoto e um agitador mecânico foi colocamos hidreto de sódio sob a forma de uma suspensão a 60%em óleo (4,0 g; 0,10 mol). A maior parte do óleo foi removido por lavagem duas vezes com hexanos. 0 hidreto de sódio sólido restante foi de novo suspenso em 1,2-dimetoxietano seco (DME) (350 ml), à papa resultante juntou-se gota, a gota, com agitação, uma solução de malonato de dietil (15,7 ml, 0,10 mol) em DME (50 ml). A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 1 hora após o que se juntou uma solução de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (10 g, 51,8 mmol) em DME C75 ml). A agitação à

temperatura ambiente continuou de um dia para o outro e a mistura reagente foi diluída com água» Após acidificsção até pH 2 com solução de HCl IN, a mistura foi extraída com éter» A fase etérea foi lavada com água salgada, seca sobre MgSO,, e concentrada in vacuo de modo a obter-se um óleo vermelho» Este foi submetido a cromatografia flash sobre sal de silica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo 9?í« Todas as fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo a obter-se um óleo contendo 2~bis(etoxicarboni1Imetil-5-cloro-3-nitropiridina (13,ó g, 827.)»

Uma solução do diéster sm etanol (200 ml) foi adicionada a uma suspensão de rsiquel Raney a 50% em água ÍQ,8 g) diluido com etanol (300 ml)» A mistura foi hidrogenada num agitador Parr a uma pressão de 3 atmosferas durante 4 horas e a seguir filtrada através de terra de diatomáceas para remover o catalisador» 0 solvente foi removido in vacuo de modo a obter—se uma mistura de S-amino-z-bisCetoxicarbonil )metil-5--cloropiridina, na forma de um sólido amarela (12=,6 g>» ft mistura da 3-amino-2-bisí©toxicarboniiImetil-5-cloropiridina e HCl 6N (325 mL) foi aquecida a refluxo durante 4 horas» Após remoção do ãcido aquoso in vacuo, o residuo foi processado em água e filtrado para remover uma pequena, quantidade de material preto insolúvel» Depois de ajustamento do pH do filtrado até ó,5 com NaHCCs_» sólido, o ó—cloro—4—azaox indole ·«?

precipitou na forma de um sólido castanho (2,6 g) o qual foi recolhido por filtração» Q filtrado foi extraída com acetato de etilo e os extractos combinados foram secos CMgSO^) e concentrados de modo a obter-se uma quantidade adicional de ó-cloro-4-azaoxindole (3,6 g)« 0 rendimento total foi de ó,2 g (71% global em relação a 2,5-dicloro—3-nitropiridina)»

B- ó-Cloro-3-(2-tenoiI)-4-azaoxindsle

Peletes de sódio metálico (3,4 g_s 0,15 mol) foram adicionados a etanol seco (90 ml) num balão de fundo redondo seco. Após a dissolução do sódio estar completa juntou-se ó-cloro-4-azoaxindole sólido (5,0 g| 29,7 mmol) seguido por 2—tiofenocarboxilato de etilo CS ml, 55 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro sob azoto. Durante este período, formou-se um precipitado» A mistura foi arrefecida, deitada em gelo/água e acidificada até pH 3 com solução HCl 6N. 0 azaoxindole sólido (7,8 g, 94%) Cp.f» 250°) foi recolhido por filtração lavagem com água e éter e seco in vacuo com aquecimento.

C. 5-Cloro-5-C 2-tenoi1)-4-azaoxindole-l-carboxamida

Uma mistura de ê-cloro-3-C2-tenoi 1 )-4-a.zaoxindole C3,3 g, 11,8 mmol) e acetonitrilo seco (10© ml) foi arrefecida até 0° e tratada com isocianato de N-cloro-sulíonilo Cí,5 ml, 17,2 mmol)„ A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 6 horas e a seguir foi deitada em gelo/água» 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com água, e a seguir seco em água a 100° durante 2© minutos, Q produto foi recolhido por filtração e seco» A recristalização a partir de ácido acético forneceu o ó-cloro-3-(2-tenoil )-4-azaoxindole-l~carbo;-;amida, p, f, (DMSO-d^): S 8,78 íd, 3=3 Hz, IH), 8,57 Cs ÍH), 7,92-7,89 Cm, 3H) , 7,23-7,21 Cm, ^JH RMN

1602, Í42© cm

EM m/e (percentagem (11), 278 C3Ó), 196 (4®), 194 (100), 111 C333)

250*C

1, ÍH), 8,39 Cs, ÍH)» IV Cdisco KBr) 1721, relativa) 321 (13), 28®

C, 48,53, H₅8, 48,58, H, ,51, N, 1.5,06» Observadas=42, N. 12,95,

Análise calculada para ^H_gClN^O_?tís

EXEMPLO 5

5-Cloro-5-í2-tenoil)-6-azaoxindole—1-N-t—butiIcarboxamida

A. (5-AminQ-2-cloro-4-piridil)acetonitrilo

A uma solução agitada t-butóxido de potássio (24,69 g, 220 mmol, 2,2 eq) em tetra-hidrofurano anidro (150 ml) a -50°C sob azoto, adicioanou-se, gota a gota, uma solução de 2-cloro-5—nitropiridina C15,85 g, 100 mmol) e <4~clorofenoxi)scetonitrilo CE» Srochowski et al», Buli» Acad» Pol» Sei» Ser» Sei. Chim», 11, 443 (1963)) (18,44 g, 11& ml, 1,1 eql em tetra-hidrofurano anidro í150 ml) com um ritmo tal que a temperatura da reacção foi mantida de a --*40° a -50°C com arrefecimento num banho de neve carbónica/acetona» A mistura reagente de cor púrpura foi a seguir agitada a -78°C sob azoto durante 1 hora, tempo durante o qual se adicionou ácido acético qlacial <2® ml, mo 1 eq) á ambien—

Ij úd reacção, e a mistura foi deixada aquecer até tempera turí te» Juntou-se uma solução de HCI a 57 (100 ml) e a seguir cloreto de metileno (2x100 ml), Os extractos foram combinados, secos sobre sulfata de magnésio, e passados através de um filtro de gel de silica (aproximadamente 150 g) seguido por cloreto de metileno (1200 ml)» Este filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o óleo residual foi cromatografatío usando gel de silica (aproximadamente 300 g) e eluido com- 257 de hexanos em cloreto de metileno para obtermos um óleo (R^ - 0,52 em cloreto de metileno) o qual foi triturado com éter anidro frio para obtermos 6-cloro-3~nitro-2-piridi1 acetonitrilo

77) na forma de um sólido cristalino brancos pf, 121,5-123,5-‘C, A eluição adicional originou outro óleo (R θ,48 em cloreto de metileno) triturado com éter etílico anidro ds modo a obter-se -nitro-4—piridi 1) acetonitrilo íí,87 q, 97») na forma o qual foi (2-cloro—5de um sólido cristalino branco 1520, 1450, 1390,

ρ» f. 8/-89 *C„ ϊ R C KBr) —r Λ .“. , 4 *rr *— 1 o4v, 11.ío cm

5080, 2240, 1600,

1545,

Uma solução ds (2-cloro~5~nitro—4—piridil)acetonitrilo

n.

em etanol (100 mL) foi adicionada a 50% em água (3,2 g) diluída hidrogenada num agitador Parr a uma pressão de durante 2,5 horas e a seguir filtrada através de Celite¹' (terra de diatomáceas) para remover o catalisador. 0 solvente foi removido in vácuo de modo a obter-se um óleo escuro o qual foi submetido a cromatografia de “flash” sobre gel de silica utilizando como eluente acetato de etilo/hexanos 3sl. As fracções contendo só o composto em tituloforam combinados e concentramos de modo a obter-se um óleo (850 mg, 32%). As fracções menos puras foram também combinadas e concentramos de modo a obter-se um óleo C60€‘ mg) do qual o composto em titulo era o components principal (cerca de 75%).

uma suspensão de níquel Raney TOS.

tmosferas

B. 5-Clorp—6—azaoxindol ajustada até pH acetato de etilo= (5-amino-2-cloro-4-piridilJacetonitrilo (1,4© g, 8,4 mmol) foi retomado em solução de HCl 6N (10© ml) e aquecido entra

5® e Í0®*C durante 2 horas» Após o arrefecimento, a solução foi por adição de NaHCO^, sólido e extraída com -2⁴ , Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavadas com água salgada, secos sobrs MgSO^ e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de flash sobre gel de silica utilizandosando acetato de etilo como te. (Foi utilizado algum metanol para ajudar i sólido). As fracçSes contendo o produto desejado foram combinadas ;luendissolver o e concentradas de modo a obter-se composto em título na forma de um sólido (65® mg, 46K), p.f. 230*C (dec.5= 0 espectro RMN indicou que este material continha uma pequena quantidade do sub-produto, 2-amino-5-cloro~6-azaindole além do composto em titulo. Apesar disso, este material seguinte sem purificação adicional.

foi utilizado no pass

C. 5-Cloro-3-(2-tgnoil)-4-azaoxindole

Peletes sódio metálico (2ó2 mg, 1® mol) foram adicionadas a etanol seco (1® ml) num balão de fundo redondo seco» Após a dissolução do sódio estar completa juntou-se 5-cloro-6-azoaxindole sólido (34® mg? 2,® mmol) seguido por 2-tiofenocarboxilato de etilo (0,54 ml, 4,® mmol). A mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro sob azoto» Durante este período, formou-se um precipitado» A mistura foi arrefecida, deitada em gelo/água e acidificada até pH 4 com solução HCl 6N» 0 produto sólido (475 mg) foi recolhido por filtração lavagem com água e éter ε seco em ar» Este material foi recristalizado a partir de metanol de modo a obterse o composto em título (19© mq, 34%). *H RMN (DMSO-d,)! A &

10,62 Cs, 1, Cd, 3 = 5 Hz

H), 8,79 Cd, J = 3,' 1 H>, 7,65 Cs, 1 H),

Hz, 1 H), 7,92 Cs, ÍH)

17-7,14 Cm, 1 H).

7,77

D. 5-Cloro-3-C2-tenoiI)-6-azaoxindole-l-N-t—butilcarboxamida

A uma solução oe

-c1oro—3— C 2-tenoi1)—6—azaox indo1e

C190 mg, 0,68 mmol) em DMSO seco (3 mL) juntou-se em sequência trietilamina <@,20 mL, 1,44 mmol) e isocianato de t—butilo C0,11 ml, 0,96 mmol), A mistura resultante foi aquecida sob azoto num banho de óleo a S5°C durante 4 horas» A solução foi arrefecida à e a seguir foi deitada em gelo/água e por adição de solução de HCl IN. 0 sólido insolúvel foi recolhido por filtração, lavado com ãgua, e seguir seco ao ar e recristalizado a partir de metanol de modí obter-se o produto desejado C175 mg, 68%), p.f, 224*8 Cdec»),

RMN CDMSO~d,)s 8 9,45 Cs, ÍH), 8,70 Cs, 1H)

3,4 Hz, IM), 8,06 Cs, ÍH), 7,82 Cdd, J - 1,2, 4 temperatura ambiente acidificada até oH 2

8,43 Cdd, J =

W? ί f-C 't t SÍ— 3 X S t f SJ

Cdd,

4,9 Hz, 1H >

1,40 Cs, 9H)

IV Cdisco KBr) i ç 2. ij

7,18

1723,

1660, 1624, 1586; 377 C 2)

14/4 :m

EM m/ε (percentagem relativa)

278 C59), 196 (41), 194 (100), 111 C4Í)

Análise calculada para. _.Η^^ClN-çCLrSs

C, 54,@4, H, 4,27, N, 11,12,

Observadas C,

H, 4 ,21. N» 11,04.

EXEMPLO 4

3-(2-Tenoil)-5-azaQxíndole-í-N-t—butiIcarboxamida

A. 3,3,7-Tribromo-5-azaoxindole material de partida para a síntese de 3,3,7-tribromo-5--azaoxindole foi o 5-azaindoie, preparado como descrito na Patente dos E.U.ft» 4.625,033» A1 ternativamente, este material pode ser preparado como descrito por Yamanaka et al» (Chem» Pharm» Buli», 35, 1823 (1987)) ou. por Okuda and Robison (3 = Org» Chem», 24, 1008 (1959))« A solução agitada de 5-azaindole (1,5 g, 12,7 mmol) em t-butanol (100 ml) e Η„0 (100 ml) à temperatura ambiente juntou-se gota a” gota Br_? puro (2,6 ml, 5©,5 mmol) durante um período de 2£i minutos, Após a adição de Br_? o pH da mistura era aproximadamente de 1« Por adição suave e cuidadosa de solução aquosa saturada de NaHCEU durante 0,5 horas, o pH da mistura foi a seguir ajustado até 6,5-7« Durante este periodo, a precipitação tornou—se evidente» 0 precipitado foi recolhido por filtração da mistura reagente, lavado com água, e seco em ar de modo a obter-se 3,7 g (79%) de um sólido amarelo, p«f« 250°C» Por extracção do filtrado com acetato de etilo, obtive-se a maior parte do composto em título (700 mg, 15%)? no entanto esta amostra era algo menos pura como determinado por TLC» As fracções impuras combinadas provenientes das várias experiências foram purificados por cromatografia flash sobre gel de silica utilizando metanol a 10%, CHClr? como eluente»

A uma solução de 3,3,/-tribromo-5· aoxindole (6,4 q.

17,3 mmol) em etanol (1200 ml) adicionou-se Pd a 10% sobre carvão

B» 5—Azaoxindole

vegetal (3,2 g)» A mistura foi hidrogenada num agitador Parr a uma pressão tíe 3 atmosferas de hidrogénio gasoso durante 3 horas utilizando um agitador Parr» 0 catalisador foi removido por filtração da mistura através de uma almofada Celite¹', e bem lavado com etanol» 0 solvente foi removido in vácuo de modo a obter-se um sólido castanho» {Predominantemente o hidrobrometo de produto desejado), 3,5 g» Este foi dissolvido em água, tratado j?

com carvão activado e filtrado através de Celite '» 0 ph do filtrado foi ajustado a 7,5 por adição de solução aquosa saturada de NaHCCu, A mistura foi a seguir extraída com π-butanol C3X)» 0 conjunto dos extractos cie n-butanol foi lavado com água salgada, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado em vácuo para obtermos um sólido» Este foi digerida com butanona e filtrado para obtermos 5-azaoxindole na forma de um sólido castanho Cl,ó g, 69%). Após remoção da butanona, as águas mãe originaram um sólido o qual foi recristalizado a partir de metanol ds modo a obter—se mais do composto em título (50 mg), p«f» > 250*C«

C. 3-(2-i enoi1)-5-azaoxindole

Pelstes de sódio metálico C i, 15 g, 58- mmol) foram adicionadas a etanol seco (30 ml) num balão de fundo redondo seco» Após a dissolução do sódio estar completa juntou-se 5-azoaxindole sólido (1,40 mg; 10,4 mmol) seguido por 2-tioíenoesrboxílato de etilo (2,7 ml, 20,1 mmol)» A mistura foi aquecida sob azoto a refluxo durante 1 hora» Durante este período, o volume da mistura foi reduzido 50% por destilação do etanol à pressão atmosférica» A mistura foi arrefecida, e deitada em gelo/água» A solução resultante foi filtrada para remover uma pequena quantidade ds material insolúvel o qual foi bem lavado com água» Após acidificação do filtrado até pH 7 com solução de KC1 6M, o produto precipitou» Este foi recolhido por filtração, lavado com água ε seco em ar de modo a obter-se o composto •forma de um sólido amarelo/castanho (2,0 g, 83%)»

em titulo na

D. (2-Tenoil)-5-azaoxindole-l-N-t-butilcarbQxamida

A uma solução de 3-(2-tenoiI)-4-azaoxindole (500 mg, 2,05 mmol) em DMSO seco (10 ml) juntou-se sm sequência trietilamina (0,60 ml, 4,3 mmol) e isocianato ds t-butilo (©,35 ml, 3,©6 mmol)» A mistura resultante foi aquecida sob azoto num banho ds óleo a 85°C durante 5 horas» Após arrefecimento à temperatura ambiente, a solução foi deitada em gelo/água e acidificada até ρΗ 2 por adição de solução de HC1 6N» 0 sólido insolúvel foi recolhido por filtração, lavado com áqua e seco com ar. O produto em bruto foi submetida a eromatograf ia ¹¹ flash sobre gel de silica utilizandosando clorofórmio/meta.no 1 (9sl). As fracções contendo o produto desejada foram combinadas e concentradas ds modo a obter-se um sólido» Este foi recristalízado a partir de metanol/clorofórmio/acstonitrilo e a seguir a partir de clorofórmio/meta— nol de modo a obter-se o composto em título Í2Í0 mg, 31%), p.f. > 25©°C» í ,6 Hz, Hz,

H RMN (DMSO-d )s 8 9,85 (s, 1H> , 9,18 (s, IH), 8,7© (dd.

ÍH) , 8,26 (d, 3 =

Hz, :	3,5 Hz	5 1	H), y,41 Cd, d ~ 6,2 Hz
ÍH),	7,73	(dd,	3 = 1,6, 4,9 Hz, IH),
ÍH),	1,4Í	(s,	9H>» IV (disco KBr) 17:
1427	~1 Cfi3	EM	m/e (percentagem relat
(90)	, líl	(28)	, 84 (100).

Análise calculada para C»	7^H17^N3°3^Ss
C,	59,46, H,	4₃99₃	N,	η Z 4 b
Observada 5 C,	58,68, Η,	-r a <3 * a	N,	11,54a

1‘ '

5-FlUQro-5-(2-tenoiI)-4-azagxindole-l~

-Ν-t-butilcarboxamida

EXEMPLO 5

A» 5-Fluor—2-hidrQXi-3-nítropiridina

A 5-flugra-2-hidroxipiridina (5-f luoro-2-;piridona) foi preparada a partir da 5-amino-2~fluoropiridina comercialmente disponível como descrito por Nesnow and Heidelberger (J. Heterocyclic Chem,, 1®. 779 (1973)) excepto que utilizamos o ácido bromídrico a 487 ao refluxo para efectuar a hidrólise final da 2-fluoro-5-metoxi-piridina em vez das condições da literatura (ácido clorídrico a 2.57 num tubo de vidro selado a 145*0. A 5-fluoro-2-hidroxipiridina (11,16 g, 98,7 mmol) ê adicionada em porções a ácido sulfúrico concentrado (9® ml) a ô*C = Juntamos a seguir gota a gota ácido nítrico fumante. A mistura reagente foi deixada aqueces··^- à temperatura ambiente e, em seguida foi aquecida a 55-6ô*C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida foi a seguir deitada em gelo/água, 0 produto amarelo foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar de modo a obter—se 8,24 g (537) do composto em título. □ filtrada foi ajustado até pH 2 por adição de NaHCCL, sólido e foi extraído com acetato ds etilo» Os combinados foram secos (MgSO^) e concentrados de modo a obter-se uma quantidade adicional do composto em título (1,71 g, 117),

B. 2—Cloro—5—fluoro—5—nitropiridina

A uma mistura de pentacloreto ds fósforo (9,41 g, 45,2 mmol) a oxicloreto de fósforo (4,2 ml, 45, i mmol) a 60*C juntou— -se, em porções 5-f luoro-2-hidroxi-3“-nitropiridina (6,5 g, 41, í mmol). A mistura foi agitada num banho de óleo a 100*C sob azoto de um dia para o

outro, arrefecida à temperatura ambiente e

A Λ λ deitada em gelo/água, Após adição de mais água e acetato de etilo, a mistura foi filtrada através de Celite^' para remover o material insolúvel escuro» A fase orgânica foi lavada com águas salgada, filtrada ds novo para remover mais material escuro, seca sobre MgSC·^ e concentrada» 0 residuo foi submetido a cromatografia ^!'flash^!! sobre gel de silica utilizando clorofórmio como eluente» As fracções contendo o produto em título, foram combinadas e concentradas de modo a obter-se um óleo amarelo (3,51 g, 487 5 o qual solidificou por repouso a 5*C ds um dia para o outro»

C. ó-Fluoro-4-aza.oxindole

Num balão seco colocou—se hidreto de sódio na forma, de uma suspensão de (M em óleo (3,1 g? 77,5 mmol)» A maior parte do óleo foi removida por lavagem duas vezes com hexanos. 0 hidreto de sódio sólido restante foi de novo suspenso em dimetilformamida (DMF) seca C100 ml) e arrefecido até 0*C» 3untou-se a seguir, gota a. gota, com agitação, uma solução de malonato dietilo (11,8 ml, 77,7 mmol) em DME (175 ml)» A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora após o que se juntou uma solução de 2-cloro-5~fluoro-3-nitropiridina (5,21 g, 28,5 mmol) em DMF (4?3 ml)» A agitação á temperatura ambiente continuou de um dia para o outro e a mistura reagente foi deitada em gelo/água, Após a acidificação atê pH 3 com solução de HCl 6N, a mistura foi extraída com acetato de etilo» A fase orgânica foi lavada com água salgada, seca sobre MgSO^ e concentrada in vácuo de modo a obter-se um óleo avermelhado» Este foi submetido a cromatografia flash” sobre gel é sílica utilizando como eluente acetato de etilo/hexanos 3;7„ Todas as fracçSes contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo obter-se um óleo contendo 2-bis(etoxicarbonil )metil-5-f lu.oro-3-nitropiritíina e malonato de dietilo numa relação molar de aproximadamente lls9 pesando 11,5 g» 0 rendimento do 2-bis(etoxicarbonil)metil-5-fluoro-3-nitropiridina foi calculado como sendo aproximadamente 8 g (90%).

A mistura de 2-bisíetoxicarbonil>metil-5-fluor-3-nitropiridina e dietil malonato foi dissolvida em etanol (100 mL) e adicionada a uma suspensão de niquel Raney a 50% em água <7,3 g) díluida com etanol (150 ml). A mistura foi hidrooenada num agitador Parr a uma pressão de 3 atmosferas de um dia para o outro e a seguir filtrada através de terra de diatomáceas CCelite (marca registada) para remover o catalisador» 0 solvente foi removido in vácuo de modo a obter-se uma mistura de 3-amino-2-bis(etox icarboni1)meti 1-5-f1uoropiridina e na forma de um óleo. A mistura contendo 3 ma1onato de dietilo a.mino-2-bis(etox icarborsil )metiI-5-f luoropiridina e malonato de dietilo foi processada em solução de HCl óiM (2S0 mL) e aquecida a refluxo durante 3 horas. Após remoção do ácido aquoso ln vácuo, o resíduo foi retomado em água e de novo concentrada de modo a obter-se um sólido,-. Este foi retomado em etanol seco e concentrado duas vezes de modo a. obter-se o composto em título na forma de um sólido verde claro (4,®7 g) o qual foi triturado com acetato de etilo quente e seco ao ar» Embora algo impuro por RMN este material foi utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional .

D. 5-FIuor~5-(2-tenoil )-4-azac«xindole

Peletes de sódio metálico Í0,7b g» 32,6 mmol) a etanol foram adicionados a etanol seco (30 ml) num balão de fundo redondo seco. Após a dissolução do sódio estar completa, juntou-se ô-fluoro-4—azoaxindole sólido (1,0 gj 6,57 mmol) seguido por 2-tiofenocarboxilato de etilo (4,8 mL, 13,4 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 dias sob azoto. Durante este período, formou-se um precipitado amarelo» A mistura foi arrefecida, deitada em gelo/água e acidificada até pH 2 com solução HC1 6N» 0 composto em título <854 mg, 50%) foi recolhido por filtração lavagem com água e éter» Uma segunda pequena colheita de produto <32 mg, 2%) cristalizou a partir do filtrado e foi recolhida»

E» 5-Fluoro-5-<2-tenoi1)-4-azaoxindole-l-M-t-butiIcarboxamida

A uma solução de 5-fluoro-3-<2-tenoi1)-4-azaoxindole <45© mg, í,72 mmol) em DMSQ seco <ÍS ml) juntou-se em sequência trietilamina <0,50 mL, 3,59 mmol) e t-butilisocianato <0,30 mL,

2,62 mmol). .A mistura resultante foi aquecida sob azoto num banho de óleo a 85^C‘C de um dia para o outro» Após arrefecimento à gelo/água e

ÍM» 0 sólido ar e foi ao temperatura ambiente, a. solução foi deitada em acidificada até pH 2 por adição de solução de HC1 verde insolúvel foi recolhido por filtração, seco submetido a cromatografia flash sobre gel de silica utilizando acetato de etilo como eluente» (Foi necessário algum acetonitrilo para dissolver o sólido)» A fracção contendo o produto desejado foram combindas e concentradas» 0 sólido resultante foi recrista— lizado a partir ds acetato de etilo/acetonitrilo de modo obter-se o composto em título <18í mg, 29%) na forma de agulhas verdes? p»f» 258*C»

H RMN (DMSO-d.)s & 14 »00 <br s, is = 4 Hz,

H), 8,44 Cdd,

H) , 1,9, 9,5

9,28 <s, í H), 8,77 <d, 3

Hz, í H), 7,98-7,96 <m, í

H), /,89 íd, 3 = 4,9 Hz, ÍH), 7,24 Cdd, 3-4, 4,49 Hz, 1H) , 1,40 <s, 9H) » IV (disco KBr) 1721, 1609, 1552, 1423 cm^-1» EM m/e (percentagem relativa) 361 <4), 262 (40), 178 (100), líí <Í3>»

Análise calculado pa ra C, -,H« , t- N-»Q_»S s 1 / i 6 o o

Observada

C, 56,5©, H , 4,4ô, M, 11,6-5» C, 55,86, H, 4,48, ÍM, 11,41«

EXEMPLO ó

s λ ;

5,6-DíclorQ—5-(2-tenoil)—4-azaaxindole-í-N-t-butilcarboxamida ft. 5,ó-Sic1oro-4-azaoxindole

Preparou-se 3-Nitro~2,5,ó-tricloropiridina como descrito in Helv. Chim. Acta, 59, 19© (1976), a partir de pentacloropiridina» G primeiro passo originou uma mistura da 2,5,6-tricloropiridina desejada e quantidades menores de três isómeros de te trac1oropi rid ina.

mistura foi nitrada como descrito referência anterior para se obter uma mistura de 3-nítro-2,5,6-tricloropíridina, quantidades menores de 2,5,6-tricloropiridina e dos isómeros de tetracloropiridina Cos quais se verificou serem difíceis de remover), Num balãG seco colocou-se hidreto de sódio (7,92 g, 198 mmol) na forma de uma suspensão 607 em óleo, o qual foi suspenso em dimetilformamida seca (DMF) (90 ml). Juntou-se então, gota a gota, com agitação, malonato de dietilo de (24,7 ml, 180 mmol). A mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 0,25 horas e arrefecida a 0°C, Uma solução de 3-nitro-2,5,0-tricloropiridina (12,5 g, 55 mmol), 2,5,6-tricloropiridina (1,6 g) e três isómeros tetracloropiridina (total 6,4 g) em DMF (40 mL) foi arrefecida até 0°C e adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0'-C durante 0,25 horas, retomada em água e acidificada utilizando uma solução de HCI óN.

Após extracção com éter, as camadas de éter combinadas foram lavadas com áqua salqada, secas sobre MqSO. e concentradas • - ££ de modo a obter-se um óleo. Este foi passado através de uma almofada espessa de gel de silica, e lavado primeiro com hexano (para remover o óleo e as tricloro e tetracloropiridinas) e a seguir com acetato de etilo ρ-ara eluirmos a mistura de produtos»

Após a remoção do solvente, a mistura foi submetida a cromatogra•fia flash sobre gel de silica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo Í9sl» Todas as fracções contendo o produto

όί . ό ? ΰ desejado foram combinadas e concentradas para obtermos um óleo contendo o desejado C2-bisCetoxicarbonil)metil-5_?6-dic.loro-3-nitropiridinal <5,2 g, 27% de rendimento), 2-bis(stoxicarboní1)metil-Sjé-dicloro-S-nitropiritíina <10,5 g, rendimento de 54%) e malonato de dietilo.

A mistura de 2-bís(etoxicarbonil)metil-5,ó-dicloro“3~ni tropirid ina , 2-bis <etox icarboni1)metil-3 , ó-dicloro-5-ηi tropi™ ridina e malonato de dietilo foi dissolvida em etanol <100 mL) e adicionada a uma suspensão de níquel Raney a 56% em água <30 g) diluída com etanol (10 mL), A mistura foi hidrogenada num agitador Parr a uma pressão de 3 atmosferas durante 5 horas e a seguir filtrada através de terra de diatomáceas (Celite (marca registada) para remover o catalisador, 0 solvente foi removido in vacuo de modo a obter—se um óleo o qual foi submetido a cromatografia “flash” sobre gel de silica utilizando como eluente hexano/acetato de etilo 4sl. Cada uma das fracções foi separadamente concentrada e os resíduos examinados por ^XH RMN em deuteroclorofórmio, Eluido após o dietilmalonato foi o produto desejado, 3-amino-2~ -bisíetoxicarbonil)metil-5,è-dicloropiridina, seguido de perto logo depois pelo isómero indesejado, 5-aminc«-2-bis(etoxicarbonil )metil-3,ó-dicloropiridina. Embora se obtenha a separação perfeita a partir do malonato de dietil, a maior parte da massa do produto desejado e o isómero eluem como fracções mistas. As fracções principais contendo só 3-amino-2~bis(etoxicarboni1)melil-5,ó-diclorQpiridina e as fracções mistas- contendo pelo menos 10% deste material, foram combinadas de modo a obter-se um sólido formado por 3—amine-2~bis(etoxicarhonil ímetil—5,ó-dicloropiridina (3,17 g) e o isómero indesejado, 3-amino-2~bis(etoxicarbonil)metil—3,ó-dicloropiridina (4,03 g). A mistura foi retomada em

solução HC1 6N <120 mL) e aquecida a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento â temperatura ambiente os produtos voláteis foram removidos in vacua. Juntau-ss etanol e a seguir evaporou-se para ajudar a remover a água. Repetiu-se este processo» 0 sólido castanho resultante foi submetido a cromatografia flash” sobre gel de silica utilizando-se clorofórmio/metanol 9sl como eluente» Todas as fracçSes contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo a obter-se um sólido o qual foi triturado com metanol para obter-se 5,6-diclora-4-azaoxindole <1,42 g, 71%) a partir de 3-amino-2-bisCetoxícarbonil)metil-5,6-dicloropiridina, 13% global a. partir de 3-nifcro-2,5,6~tricloropiridina). P.f. 230—233°C <dec)«

B. 5,6-Dicloro-5-<2-tenoil)-4-azaoxindole

Peletes de sódio metálico <0,29 g, 12,6 mol) foram adicionados a etanol seco í10 ml) num balão de fundo redondo seco» Após a dissolução do sódio estar completai juntou-se 5,6-dicloro-A-aza-oxindole sólido <500 mg? 2,46 mmol) seguido por

2-tiofenocarboxilato ds etilo <0,67 ml, 5,0 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante um dia sob azoto» A mistura foi arrefecida, deitada em gelo/água e acidificada até pH 3 com solução HC1 6Ν. 0 composto em titulo foi recolhido por filtração e seco in vácuo para obtermos 607 mg <79%),

C. 5.6-Dicloro—3-<2—tenoiI)—4-azaoxindole-l-N-t-butiIcarboxamida

A uma solução de 5,6-diclorD“3-<2~tenoil)-4-azaoxindole <300 mg, 0,96 mmol) em DEMO seco <8 ml) juntou-se em sequência trietilamina <0,2© ml, 1,43 mmol) e t-isocianato de faulilo de <0,16 ml, 1,40 mmol). A mistura resultante foi aquecida sob azoto num banho de óleo a 85^C’C durante 5 horas» A solução foi deitada em gelo/água e acidificada até pH 2 por adição de solução de HC1

ÍN. 0 sólido insolúvel foi recolhido por filtração, lavado com água, e a seguir seco em água a íô-ô* durante 20 minutos» □ produto foi recolhido por filtração, seco e submetido a cromatografia “flash® sobre gel de silica utilizando clorofórmio/metanol 99il como eluente» As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas» D sólido resultante foi recristalizado a partir de clorofórmio/metanol ds modo a obter—se 207 mg (52%) do composto em titulo, p»f» 189-190*8»

Ή RMN (DEMO-d.)s S 9,66 íd, 3 ô

0,4 H) (d, 3 =

Hz

7,30 ídd.	u -	= 4,5 Hz, 0,4H),
Cs, 9H) =	IV	(disco KBr) 1712
(percenta	,gem
(75), 228	í (lí	)0), 111 (38)=

, 4H), 7,76 (d, 3 = 5 i·

7,2o \d d, 3 — 4,0 Hz, 1 , 1640, 1579, 1534 cm

Hz» 0»4H), 9,02 Cd,

=	4Hz g
8,44	C s
€?,6
ί),	1,47
EM	m/ e
& ; g	230

Análise calculada para 8, -/H, c-Cl^N^D^Ss X / X ζ. -x«

C, 49,52, H, 3,67, N, 10,19 Observadas C, 49,45, H, 3,58, N, 9,91»

EXEMPLO 7

3-(2-ienoil)-6-trifluorometil-4-azaoxindole-l-N-t-butilcarboxarnida

A. 2-Cloro-3-nitro-5-trifmuQrpmetilpiridiria material de partida, 2-hidroxi-3-nitro-5-trifluorometilpiridina, foi preparado como descrito na Patente Britânica 1»421»619 partindo de 2-cloro-5~trifluorometilpiridina comercialmente disponível» (8,,8 g, ml, 45,’ °C. A

Adicionou-se 2-hidro> 42,3 mmol) a uma misti ? mmo 1) e pen tac 1 o re to mistura reagente foi a.

Β ii-3-ni tro-5-tri f1uorome t i1p i r id i na .tra de oxicloreto de fósforo (4,2 de fósforo (9,6 g, 46,1 mmol) a seguir aquecida sob azoto a 80 *C de um dia para o outro» Deixou-se arrefecer a mistura de produto em bruto resultante até á temperatura ambiente e deitou-se em gelo/água» A mistura foi extraída com éter e o extracto etéreo foi lavado com'água e água, salgada» Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente foi removido de modo a. obter-se um óleo escuro o qual foi submetido a cromatografia flash sobre gel de silica eluindo com clorofórmio» As fracções contendo só o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo a obter-se um óleo castanho (5,0 q, 52%). ^XH RMN (DEMD-d.)s S 9,20 ís» 1 Η), o

9,07 ís, 1 H),

B. 2-Bis(benziloxicarboni1)metil-5-nitro-5-trifluorometilpiridina

Num balão seco colocámos hidreto de sódio na forma de uma suspensão a 60% em óleo (800 mg, 2,0 mmol)» A maior parte do óleo foi removido por lavagens duas vezes com hexanos» O hidreto de sódio sólido remanescente foi a seguir suspenso em 1,2-dimetoxietano seco (DME) (20 ml), Juntou-se então, gota i agitação uma solução cie malonato de dibenzilo C5,0 ml. em DME (15 ml), A agitação à temperatura ambiente continuou durante a noite e a mistura reagente foi deitada em gelo/água» Após acidíficação até pH 3 com solução de HCl 1 N, a mistura foi gota, com 2,0 mmol) extraída com acetato de etilo,

Tase orgânica foi lavada :om água salgada, seca sobre MgSO^ e concentrada in vacuo de modo a obter—se um óleo, Este foi submetido a cromatografia flash sobre gel de silica uutilizando tolueno como eluente» As fracções contendo o produto desejado foram combinadas ε concentradas de modo a obter-se um sólido castanho; 3,8 g (79%)? pf 32-34*3»

C. 3-Benziloxícarbonil-á-trifluorometil-4-azaoxindole

Uma mistura mecanicamente agitada de 2-faisíbenziloxicarbonil)mefcil-3-nitro-5-trifluorometí1piridina (1,2 g, 2,5 mmol), limalha de ferro (495 mg, 8,9 mmol), e ãcido acético glacial (5® ml) foi aquecida a refluxo durante 2 h» Após arrefecimento, a mistura foi deitada em gelo/água. O sólido branco precipitado foi recolhido por filtração, seco com ar e a seguir seco in vacuo de um dia para o outro»

Rendimentos /8© mg (93%); pf > 250°C«

D» S-Benziloxicarbonil-ó-trifluorometíl-4-azaoxindole-l-N-t-butiIcarboxamida

A uma solução de 3-henziloxicsrhoniI~6-trifluorometil4-azaoxindole (75© mg, 2,23 mmol), em DEMO seco (15 ml) adicionou-se em sequ/êencia trietilamina (0,60 ml, 4,3 mmol) e isocianato de t-butilo (0,38 ml, 3,33 mmol)» A mistura resultante foi aquecida sob azoto num banho de óleo a 90-Í0®°C durante 5 horas» Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução foi deitada em gelo/água e acidificada até pH 3 por adição de solução de HCl IN» 0 sólido insolúvel foi recolhido por filtração e dissolvido em clorofórmio» A solução resultante foi seca sobre HgSO^ e concentrada in vacuo» 0 residuo foi submetido a cromatografia flash sobre gel de silica eluindo com clorofórmio» As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo a obter-se um sólido branco» Rendimentos 830 mg (86%); pf > 250°C.

J

E. 6-Trifluorometi1—4-azaox indoIg-1-N-t-butilcarboxamida

? ? i> *

Uma mistura de 3-benziloxicarbonil-6-trifluorometil-4-azaoxindole~l~N-t~butilcarboxamida (1,10 g, 2,53 mmol), 105 de paládio sobre carvão (300 mg) e etanol CIO® ml) foi hidrogenada num agitador Parr a 3 atmosferas ds pressão durante 2 h. 0 catalisador foi removido por filtração da mistura através de celite e o solvente foi evaporado de modo a obter-se um sólido cinzento (ácido 6-trifluorometi1-4-azaoxindole-l-N-t-butilcarboxamida-3-carboxilico) (850 mg)„ Este foi processado em etanol (100 ml) e aquecido a refluxo durante 1,5 h» Após arrefecimento até á temperatura ambiente, o solvente foi removidos j;-t vacuo. 0 residuo foi submetido a cromatografia “flash sobre gel tíe silica utilizando clorofórmio ε a seguir metanol a. 10%/cIorofórmio como eluente» As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo a obter-se o produto na forma de um sólido quase branco; 610 mg (80%)»

r. 3-(2~Tenoil)-6-trifluorometi1—4-azaoxindole-l-N-tbutilcarboxamida

A uma solução de 6~triíluorometil-4—azaoxindoIe-l-N-t— -butilcarboxamida Í350 mg, 1,16 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (317 mg, 2,59 mmol) em dimetilformamida seca. (5 ml), juntou-se cloreto de tiofeno-2-carbonilo (€5,14 ml, 1,3 mmol)» A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 1,5 h» e a seguir foi deitada em gelo/água. Após ajustamento do pH a ca» de 2 por adição de solução de HC1 IN, o precipitado resultante foi recolhido por filtração ílavagem com água) e seco ao ar» 0 material foi a seguir recristalizado duas vezes a partir de acetonitrilo de modo a obter-se um sólido amarelo, 160 mg (32%)s pf > 250°C,

6/

H RMN (CDCl^)s S 14,12 Cs 1,

Hz, 1 H), 8,52 Cs, 1 H>

7,25 (dd, relativa) 4ií (2)

8,14 H) _s

-τ λ r~.

i 1 r-jcr ΐ i Z-ZÃ

X / Λ,-U η ÀO/-Jq 1U*J

ί H), 9,18 Cs C s, 1 H), 7,94 C d 1,41 s

8,74 Cd, 3 - 3 . «3 - 5 Hz, 1 H>,

9H)„ EM m/a (percentagem oiz (23), 228 CÍG0), íll (2/)« IV (disco K8r) í

5Θ0, Í415 cm

Análise calculada para C„ ~Η, , CUbUF-JS;

• i8 Íí, -5 -> j

C, ,92

N, 10,z’l«

Observadas C, 52,52, H, 3,84, IM, 10,12

EXEMPLO 8

3-(2-Furoi1)-6-trif1uorometi1-4-azaoxindole-l-N-t—butiIcarboxamida composto em titulo foi preparado a partir de 6-trifl uorometi l-4“azaoxindole-í-N--t---buti Icarboxamida (Exemplo 7E> de acordo com o processo descrito no Exemplo 7F, usando 300 mg (1,0 mmoI) de ó-tr i f1uorometi1-4-azaox indole-l-M-t—butiIcarboxamida, 0,11 ml (1,1 mmol) ds cloreto de 2-furoilo, 244 mg (2,0 mmol) de

4-N,N-dimetilaminopiridina e 1© ml de DMF» 0 produto em bruto foi triturado com metanol, recristalizado a partir de ácido acético e de novo triturado com metanol de moodo a obter-se o composto em título» Rendimentos 230 mq (58%)„ P. f. > 250°C»

J

H RMN (DEMO d, ) s 8 6 (5,

1,7Hz,

8,18-8,17 ím, 2H>, 8,0® (d, J = í ,7 Hz, ί Η), 6,74-6,72 Cm, 1,41 (s, 9H>. EM m/e (percentagem relativa) 395 (3), 296

228 Í100'/ ·. 1460, 1425 cm

IV (disc 1

KBr) 1720, Í67£í, 1640, 1615

1H> , ί Η) , (53) , 1515,

Análise calculada para C,

X c,

Observadas C,

EXEMPLO 9

RL -F-N. ί 1 c? o ·	„Q„ g 4	l/4H^0s
54,07,	H,	4,16, N,	10,51
53,89,	H,	3,97, N,	10,41

o-Isopropoxí-5-(2-tenoil )-4-azaoxindole-l-N-t—butiIcarboxamida

A. (3-Amino—6—isopropoxi—2—piridil)acetonitrilo

A uma solução agitada t-butóxido de potássio (12,34 g, 110 mmol, 2,2 eq) em dimetilformamida seca (DMF) (3© ml) arrefecida a -10*0 sob uma atmosfera de azoto, adicionu-ss, gota a gota, uma solução de (4-clorofenoxi>acetonitrilo (9,22 q, 55 mmol) e 2-isopropoxi-5-nitropiridina (preparada de acordo com a « Chem. Soc. 69, 1204

	metodologia de Friedman, et	âi-S. 9	3
	(1947)) (9,11 g, 5© mmol) em	DMF	(3©
J	cor de púrpura foi mantida de	® a	Í0*i
	ácido clorídrico aquoso (8©	ml,	5%

5% de HCl) e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente» A mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno» Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vacuo de modo a obter-se um óleo o qual foi passado através de uma atmosfera de gel de silica eluindo com cloreto de metileno/hexano ísl» O filtrado foi evaporada sob pressão reduzida e o óleo residual contendo o desejado (6—isopropoxi—3—nitro—2—piridillacetonitrilo.

θextractos combinados foram secos (MgSO^) foi dissolvida numa mistura 6sí de etanol e ácido acético (10 ml) à qual se adicionou paládio a 5%/carbono (0,8 g>» A mistura foi hidrogenada num agitador Parr a uma pressão de 3 atmosferas durante 5 horas» 0 catalisador foi removido por filtração através de terra de diatomáceas (Celite (marca registada) e o filtrado foi concentrado in vacuo. □ óleo residual foi retomado em água e o pH foi ajustado até 10 por adição de carbonato de sódio» A mistura foi extraída duas vezes com cloreto de metileno e ? concentrados resíduo foi submetido a cromatografia flash” sobre gel de silica eluindo sucessivamente com éter/hexano Ís2, éter/hexano isí e acetato de etilo, As fracções contendo o produto eluído com acetato de etilo foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se (3-âminO“6~isopropoxi~2-piridil>aoetonitrilo na forma de um sólido esbranquiçado (5,60, 59%); 83-85*8»

B. 5-Isopropoxi-4-azaoxindole

Uma solução de (3-amino-6-isopropoxi-2-piridilJacetonitrilo (4,5 g, 23,5 mmol) em solução de HCl 3N foi aquecida a 50 -s 55*C de um dia para o outro» Após o arrefecimento até 0°C, a mistura foi tornada básica pela adição lenta de uma solução de NaOH concentrada» A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as fracções de acetato ds etilo foram lavadas com água salgada, secas (MgSO,₇) e concentradas de modo a obter-se um *T sólido» Este foi submetido a cromatografia flash sobre gel de silica eluindo com clorofórmio/metanol 9ϊ1, As fracções contenda o produto desejada, 5-isopropoxí~4~azaoxindole, foram concentradas de modo a obter-se um sólido castanho (1,0 g, 22%),

J

C» 5-Isopropoxí-3-(2-tenoil)-4-azaoxindole

Juntamos grânulos de sódio metálico (250 mg, lí mmol) a etanol seco (10 ml) num frasco de fundo redondo seco» Após a dissolução do sódio estar completa juntou-se 5*-isopropoxi“4-azoaxindole sólido (419 mg? 2,22 mmol) seguido por etiI-2-tiofene carboxilato (0,59 ml, 688 mg)» A mistura foi aquecida a refluxo de um dia para o outro e a seguir arrefecida â temperatura ambiente» A mistura foi deitada em gelo/água e acidificada com solução HCI IN e extraída com acetato de etilo» Qs extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água salgada, secos, (MgSO^) e concentrados in vacuo» 0 residuo foi submetido a cromatografia flash sobre gel de silica eluindo com clorofórmio e clorofórmio/metanol 49sí» Todas as fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas» O resíduo foi novamente submetida a cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio» As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo a obter-se 5-isopropoxi-3-(2-tenoil)-4-asaoxindole na forma de uma goma amarela (300 mg, 457) »

D- 5-Isopropoxi-3-(2-tenoil)-4—azaoxindole—1—N-t-butílcarboxamida

A uma solução de 5-isopropoxi-3-í2-tenoi1)-4-azaoxÍndole- 1-N-t-butil carboxamida (300 mg, 1,0 mmol) em DEMO seco (7 ml) adicionou-se em sequência trietilamina (0,3 ml, 2,2 mmol) e isocianato de t—butilo (0,17 ml, 1,5 mmol)» A mistura resultante foi aquecida sob azoto num banho de óleo a 80°C durante 4 horas» Após arrefecimento âtemperatura ambiente, a solução foi deitada em gelo/água e acidificada utilizando solução de HCI IN» 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco ao ar» 0 material foi dissolvido em éter e a solução resultante foi tratada com carvão vegetal activado» Após filtração da mistura através de

concentrado in vacuo tíe modo a obter-se um sólido amarelo» A 5-isopropox i-3- (2-tenoi 1 ) -4-azaox indo.1 e-1 -N-tbuti 1 carboxamida em bruto foi recristalizada a partir de ciclo-hexano de modo a obter-se o material puro na forma da um sólido cristalino amarelo brilhante (105 mg, 267)? p»f» 160-163*0»

1..

1H), 8,8/ ( d, 3 = 3 Hz, 1H ) ,

Q

8.. 43 Cd, 3 = 8,5 Hz, 1 H), 7,90 (d, 3 = 5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J =

H RMN CDEMD~d,)s S 9,20 (br s, o

ÍH), 6,71 (d, 3 = 8,5 Hz, 1H), 4,90 Chepteto, 3 = 6 Hz

ÍH), 1,40 (s, 9H), 1,38 Cd, 3 = 6Hz, 6H>» EM m/e (percentagem relativa) 401 (12), 302

Í76 (100), 148 (18), 111 (59)»IV (disco KBr) 1703, 1654, 1624, 1604, 1547, 1518, 1472, 1421 cm

Análise calculada para Ο'.-,.-.Η^Ν-»Ο,82 C, 59,83, H,

Observadas C, 59,59, H,

EXEMPLO 10 p, fc-.i

N, 10,47. W, 10»46 =

5—Feniltio—3—(2—tenoil )-ó—azaoxindole-í-N—t-butiIcarboxamída

A- t-Butil (5—nitro—6-feniltio—2-piridil)acetato

A uma papa mecanicamente agitada de hidróxido de sódio pulverizado <16,0 g, 406 mmol) eru DEMO (75 ml) adicionou—se, gota a gota, uma solução de 2-fluoro-5-nitropiridina (preparada de acordo com Finger and Starr, 3» Am, Chem» Soc», 81, 2674 (1959)) (5,7 g, 40 mmol) e (feniltio)acetato de t-bbutilo (9,0 g, 40mmol) em DEMO (75 ml) enquanto se mantinha a temperatura da reaccão abaixo de 30*C» A mistura foi deixada a agitar à ambiente de um dia para o outro e foi a seguir temperatura deitada em

HCl IN, a mistura foi extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada, secos sobre sulfato de magnésio s concentrados in vacuo» O residuo oleoso foi submetido a cromatografia flash sobre gel de silica eluindo com clorofórmio/hexano 2si» As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo a obter-se um sólido amarelo o qual foi triturado com éter ds modo a obter-se (3-nitro-ó-feniltio-2-piridil)acetato de t-butilo (1,5 g, 11%), p»f» í 04-107 *»

B. 5-Feniltio-6-azaoxindole

Aquecsu-se uma solução de (3-nitro-ó-feniItio-2—piridil )acetato de t-butilo (1,04 g, 3,0 mmol) em ácido acético glacial contendo limalha de ferro (600 mg, 10,7 mmol), a refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento até â temperatura ambiente, a mistura foi deitada em gelo/água e foi extraída com clorofórmio, Qs extractos combinados de clorofórmio foram lavados com água salgada, secos (MgSO^) s concentrados de modo a obter-se um sólido amarelo (560 mg, 77%} > p.f» 18ó-i89'-^!C«

C, 5-Fen i11io-3~(2-tenoi1.)-fe-asaoxindo1e

Peletes de sódio metálico (264 mg, 11,5 mmol) foram adicionadas a. etanol seco (1® ml) num balão de fundo redonda seco. Após a dissolução do sódio estar completa adicionou-se uma papa de 5-fenilfcio-ó-azoaxindole (56© mg5 2,3 mmol) em etanol (5 ml), A mistura foi aquecida atá O0“^:'C, altura soí que adicionou

2-tiofeno-carboxilato de etilo (0,55 ml, 4,6 mmol), .A mistura foi a seguir aquecida a refluxo durante 30 horas» Após arrefecimsnto à temperatura ambiente, a mistura foi deitada em gelo/água ε o pH ajustado até í por adição de solução HCl óN= 0 precipitado sólido ζ Λ

TOX reuOlhidO por* Txl LfíSÇMOg 3tíCC3 3 isLliJfn^tlXÓO 3. ΐ_ί'ΌΠ13 TLOlH^-S. ϊχ^, flash sobre gel de silica eluindo com clorofórmio/metanol 9sl. As fracções contendo o produto desejado, 5-feniltio-3-í2-tenoi1)~ -6-azaoxindole, foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida de modo a obter—se um sólido dourada <62® mq, 7ó%>? p.f. 248-252°C,

D» 5-Feni1tío-3-ΐ 2-tenoi1?-6-azaoxindole-l-N-t-butiIcarboxamida

A uma solução- de 5-feniltio-3-ί2-tenoiI )--6-azaoxindole (255 mg, 0,,72 mmol) em DEMO (5 ml) adicionou-se em sequência trietilamina <0,2 ml, 1,4 mmol) e isocianato ds t-butilo (0,12 ml, 1,1 mmol). A solução foi aquecida a 85°C de um dia para o outro. Após arrefecimento, a mistura foi deitada em gelo/água e o pH foi ajustado até cerca de 2,5 por adição de solução ds HCl IN. 0 sólido insolúvel foi recolhido por filtração e a seguir seco ao ar e recristal izado a partir ds clorofórmio e o metanol z^clorofórmio de modo a obter-se 5—Ferii 1-3-(2-tenoi 1 )-6~azaoxindole-l-N-t-butiIcarboxamida (70 mg, 22%)s p.f. > 250°C=

H RMN CDEMO-d,):

Η) , 7,92 (s, 1H),

S 9,885 (’ / , ώ4~ / , £s2 ím, 1H)

14Ó5, 1427 cm

1,39 ís, 9H). IV 1 ► , ÍH), 8,95 ís, (m, 1H), 7,42—7, (disco !<Br) Í706

1H), 8,52-8,50 Cm, 1 30 ím, 5H), 7,12-7,07

1619, 1587.

í 5541

Análise calculada para C.->^H_?1 O^N^S.-_s l/SCHbl^s

C, 57,04, H, 4,38, N, 8,55.

Observadas C, 56,74, H, 4,60, N, 8,23.

EXEMPLO 11

6-Cloro-3-(2-tenoi1 )—4—azaox indole—1-N-t-butí i-carboxamida composto em título foi preparado a partir de 6-cloro-3-(2-tenoi1)-4~azaoxindole (Exemplo 2B) de acordo com o processa do Exemplo IC, usando 5-cloro-3-(2-tenoi1)-4~azaoxindole (45© mg, 1,6 mmol), isocianato de t-butilo (0,78 ml, 2,4 mmol), trietilamina (0,49 ml, 3,5 mmol), e DEMO (1© ml). 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de metanol/clorofórmio. 0 rendimento após recristalização foi ds 33© mg (557.1. EM m/e (percentagem relativa) 379 (3), 377 (10), 280 (245, 278 (71), 196 (40), 194 (100), 111 (20). IV (disco KBr) 1717, 1659, 1597, 1424 cm”¹»

HnÁl.Í.S& CH ICZLi 1 c5□3 pâfâ Cj H.» GIíM“ I / ! ίΤϊ .Λ

C, 54,04, H, 4,27, N, 11,12.

Observacias C, 5o,6*4, H, 4,14.

10,99.

EXEMPLO 12

6—Cloro—3—(2—furoil)-4—azaoxindole—í—

-N-t-buti1-carboxamida

Preparou-se primeiro ó-cioro-3-ί2-furoil)-4-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo 2B, usando ó-clora-4-azaoxin-dole (1,0 g, 5,9 mmol), sódio (678 mg, 29,5 mmol), 2-furoato de etilo <1,65 g, 11,8 mmol) e etanol <3© ml). 0 produto em bruto foi digerido com metanol quente» Rendimentos 825 mg (53%)= P.f» 25©*C.

composto em título foi a seguir preparado a partir de 6-cloro~3-(2~furoil)-4-azaoxindole da acorda com o processo do

Exempla ÍC, usando 6-cloro-3-C2-furo.il )-4-azãò';rindole <40© mg,

1,5 mmol), de isocianato de t-butilo (0,26 mg, 2,2 mmol) e trietilamina C0,4i m#l, 3,0 mmol). A duração da reacção foi de 4 horas. 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de clorofórmio. Rendimentos 190 mq (357.)»

Análise calculada para	O.-s-H» ,0-lN. 1 / la	3°4
	C, 56,44,	H,	4,46 ,	N, íí
Observada s	0, 56,17,	H,	/j, = _? jí.vj _?	N, íí

P.f, > 250°C, EXEMPLO 13

6-Cloro—3—(3-furoi1)-4-azaoxindole-l—

-carboxamida

Preparou-se primeiro 6-cloro-3-C3~furoilϊ-4-azaoxindoIe de acordo com o processo do Exemplo 2B, usando 6—cloro-4-azaoxin—dole (1,5 g, 0,9 mmol), sódio (1 g, 44,5 mmol), 3-furoato de etilo (2,4 ml, 17,8 mmol) e etanol <4© ml), 0 produto em bruto foi triturado com metanol quente. Rendimentos 1,© g (437). P.f. 25©-^:<C» composto em titulo foi a seguir preparado a partir de 6—cloro-3-<3-furoi1)-4~azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo 20, usando 6-cloro-3-(3-furoi1>-4~azaoxindoIe (500 mg, 1,9 mmol), isocianato de N-cioro-sulfonilo (0,25 ml, 2,8 mmol) e acetonitrilo (20 ml), 0 produto sm bruto foi recristalizado a partir de ácido acético. Rendimentos 175 mg (307)=

P.f. > 250 °c,

EXEMPLO 14

3-Ben zoi1-6-c1oro-4-azaoxindo1 s-1 -N-t-butilcarboxamida

Preparou-se primeiro 6-benzoil-4-azaoxindols com o processo do Exemplo 28, usando 6-cloro-4-azaoxing, 8,9 mmol), sódio (1 g, 44,5 mmol), benzoato de etilo 17,5 mmol), e etanol (4© ml). 0 produto em bruto foi com metanol quente» Rendimentos 1,2 g (49%)» de acordo dole (1,5 (2,5 ml, •triturado composto em título foi seguir preparado a partir de

3-benzoi1-6-cloro-4-azaoxindoIe ds acordo com o processo do Exemplo IC, usando 3-benzoil-6-cloro-4-azaoxindole Í5©0 mg, 1,83 mmol), isocianato ds t—butilo (©,3 ml, 2,62 mmol), trietilamina (0,5 ml, 3,52 mmol), e DEMQ (15 ml)» 0 produto em bruto foi recristalízado a partir de metanol/clorofórmio»

H RMN CDEMO-d.. )s S 9,1© (s, ÍH), 8,43 (d, J =1,4 íj · ...

n*

IH)

Cd, J = ί , 4 Hz, 1 H) , 7,73 í d, J = 1,35 Cs, 9H).

Análise calculada para Ο^,Η^θΟΙΝ-^Ο7Hz, 2H>

12-7.42

i.Ti,

26©°

C, 61,38, H, 4,88, N, 11,3©. Observadas C, 61,19, H, 4,51, N, 10,99.

C.

EXEMPLO 15

6-Cloro-ó-(2-furQil )-4-azaoxindole-l-carboxa<Bida composto em título foi preparado a partir de 6-claro~3~(2-furoi1)4~asaoxindole (Exemplo 12) de acordo com o processo do Exemplo 2C, usando 6-cloro-3-(2-furoil)-4-azaoxindolé (400 mg, 1,5 mmol), isocianato de N-cloro-sulfonilo (0,19 ml, 2,25 mmol) e 15 ml de acetonitrilo» A N-cloro-sulfonilo-carboxamida foi hidrolisada por agitação em DEMO <5 ml), durante 2 horas num balão aberta ao ar» 0 produto foi isolado por diluição com filtração por ãgua, e recristalização a partir de ácido acético» Rendimentos 160 mg (35%),

L -rH,-»ClN-rU,	« «
i O ¢5 o *	T
C, 51,08,	H,	2,64, N,	13,75.
C, 51,24,	H,	2,55, N,	13,44«

P.f. > 250*8. EXEMPLO 16

6-CIoro—3—(4—cloro—2—tenoil)—4—azaoxindole—1—

-N-t-fautiIcarboxamida

Preparou—se primeiro 6—cloro—3—C4—cloro—2—tenoil)—4— azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo 2B, usando 6-cloro-4-azaox.indoIe Cl,5 g, 8,9 mmol), sódio (1,0 g,

44,5 mmol), 4-cloro-2~tiofeno-carboxilato de etilo (3,3 g, 17 e etanol <4£í ml). Rendimentos 1,8 g (64%), P.f. > 250°C» composto em título foi a seguir preparado a partir de 6-cloro-3-(4-cloro—2-tsnoiI)~4~azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo ÍC, usando ó-cloro-3-C4—cloro-2-tenoil)-4—azaoxindole (900 mg, 2,8 mmol), isocianato de t-butilo (0,49 ml,

4,3 mmol), trietilamina (®,7 ml, 5,6 mmol), a DEMO (25 ml). 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de metanol. Rendimentos 14® mg (127),

Análise calculada para C₁ ^.H^Cl^N^O^Ss

C, 49,52, H, 3,67, N, 10,19,

Observadas C, 49,18, H, 3,31, hl, 1®,®®«

P.f» > 25®*C»

EXEMPLO 17

6-C1oro-A-(5-furoil )-4-azaoxindole-l-N-t-butilcarboxamida composto em título foi a seguir 6-cloro-3-í3~furoil)-4-azaoxindole (Exemplo processo do Exemplo IC, usando 6-cloro-3-(3preparado a partir de 13) de acorda com o •furoil)-4-azaoxindole (5®0 mg, 1,9 mmol), isocianato de t-butiol (®,32 ml, 2,8 mmol), trietilamina (®,52 ml, 3,8 mmol), e DEMO (15 ml)» 0 produto em bruto foi purificado por cromatografias sucessivas sobre gel de siliça usando clorofórmio como eluente, recristalização a partir de ciclo-hexano, cromatografia sobre gel de siliça usando acetato de etilo/hexano líl e recristalização final a partir do ciclo-hexano, Rendimentos 16® mg (237),

Análise calculada para L,_H,,ClhUO,s 1 / 1 Cs O 4 C, 56,44, H,

Observadas C, 56,38, H,

4,46,

4,45,

M, hí,

P.f. 25©*C

EXEMPLO 18

II

5—Benzoíl-6-cloro-4-azaoxindole—l-carboxamida

O composta em título foi a seguir preparado a partir de 3-benzoil-ó-cloro-4-a?.aoxináole (Exemplo 14) de acordo com o processo do Exempla 2C, usando 3“benzail-ó~cloro-4-azaQxindole (500 mg, 1,83 mmol), isocianato de N-clorosulfonilo (0,24 ml, 2,76 mmol) e acetonitrilo (20 ml). 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de acetonitrilo/clorofórmio. Rendimentos 121 mg (2175.

Análise calculada para C^í-i^ClN^O^.

C, 53,01, H=

Observadas C, 53,14, H.

í/4 CHCl^s 2,98, N, 12,16» 2,78, N, 11,927

P.f, 260°C» EXEMPLO 19

6-Cloro-5-(4-clQro-2-tenoil)-4-azaoxíndole-lcarboxamida composto 6-c loro-3- (4-c loro-2processo do Exemplo azaoxindole <8563 mg, (&,35 ml, 4,0 mmo1> foi recristalizado a (297.)« em título foi a seguir preparado a partir de tenoi1)-4-azaoxindole de acordo com o 2C, usando 6-c1oro—3— í4-c1oro-2-tenoi1)—42,7 mmol), isocianato de N-clorosulfonilo e acetonitrilo (30 ml)» O produto em bruto partir ds ácido acética» Rendimentos 280 mg

^XH RMN CDEMD-d,)s 8 8,75 Cd, O	3 =
8,38 (d, J - 1,6 Hz, 1 Η),	7,9:
relativa) 355 (5), 3Í4 (8),	312
(30). IV (disco KBr) 1730, :	1680,

1,2 Hz, IH), 8,49 Chr s, ί H), (m, 3H) » EM ffi/e <percentagem (14), Í96 (21), 194 (72), 145

1600, Í5Í0, 1415 cm ^í» Análise calculada para C,^.H^Cl^hUOLSs IO / £. O -3

Observada

C, 4-3,84, H, 1,98, N, 11,80» 0, 43,90, H, 2,01, N, 11,23»

O «F '*·. Of’’

I Β I « .·* W R

EXEMPLO 20

6-Cloro—3-(4-meti1-2-tenoi1)-4-azaoxindole—1-N-t-butiIcarboxamida

Preparou- se primeiro 6-cloro—3-<4—meti1-2-tenoi1)-4azaoxindole de acordo com uma variação do processo do Exemplo 2B, usando 6-cloro-4-azaoxindole <1,3 g, 7,71mmol), sódio <1,75 g, 49,7 mmol), cloreto de 4-metiItiofeno-2-carbonií <1,93 g, 12,0 mmol) e etanol <40 ml). Preparou-se 4-mefcilt.iofeno-2-carboxilato de etilo in situ por adição do cloreto de ácido à solução de etóxido de sódio» □ azaoxindole foi adicionado e a reacção foi efectuada como no Exemplo IB» Rendimento? l=64g <46%)» P.f» >

30*0.

D composto em titulo foi a seguir preparado a partir de ó~cloro~3~í 4~metil~2--tenoil )-4-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo IC, usando 6-cloro-3-(4-metiI-2-tenoil)—4-azaoxindole (470 mg, 1,6 mmol), isocianato de t-butil <0,27 ml, 2,4 mmol), trietilamina <1,1 ml, 3,2 mmol), e DEMO <30 ml). 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sucessiva sobre gel de silica eluindo com clorofórmio e recristalização a partir de clorofórmio/etanol» Rendimentos 300 mg (48%)» P.f. > 250*0» ^lH RMN ÍDEMO-d.)s δ 9,19 Cs, ÍH), 8,57 ís, ÍH), 8,42 ís, IH)

1,41 Cs, 9H). EM m/í (percentagem relativa) 393 Cí), 391 (3), 294 (10), 292 (27), 196 (33), 194 (100), 1

Ο1=·. I TT \

1500 cm

Análise calculada para C»_nClN_CUSs C 1 a 1 b -2. .2.

C, 55,17, H, 4,63, N, 10,72. Observadas C, 55,15, H, 4,34, N, 10,51»

EXEMPLO 21

6-0 oro—5-(2—tenoi1)—4—azaoxindole—1—M—fen i1carboxamida composto em título foi a seguir preparado a partir de ó--cloro~3~-í2-tenoil)---4-azaoxindole (Exemplo 2B) de acordo com o processo do Exemplo IB, usando 6-cloro-3-(2-tenoil)-4-azaoxindole (1,0 g, 3,6 mmol), isocianato de fenilo (0,58 ml, 5,4 mmol).

trietilamina (1 mi mmol), e UEMO (35 ml5.0 produto em bruto foi recristalisado a partir de ácido acético e

DEMO» Os vestígios de ULMO foram removidos por trituração com metanol» Rendimentos 5Í5 mq (37)» P.f, > 250°.

EM m/e (percentagem relativa) 399 (8), 397 ( 23), 28Ô (37), 278 (100), 196 (28), 194 (86), 119 (93), IV (disco KBr) 1720, 1680, Í630, 1605, 1580, 1500, 1425, 1405 cm¹»

Análise calculada para C₁ ^H^CIN-^D-Sx

C, 57,36, H, 3,04, N, 10,56.·.

Observadas C, 56,58, H, 2,95, N, 10,27.

EXEMPLO

5-CIoro-5-(2-tenoi1 )-4-azaoxíndole-l-carboxamida composto em

5-c I oro· f V—. 4tenoil )-4processo (50® mg, mmol), e do Exemplo 2C, usando 5 1,79 mmol), isocianato aoetonitrilo (15 ml)» A título foi a seguir preparado a partir zaoxindole (Exemplo IB) de acordo com de o

-cloro-3-(2—tenoil)—4-azaoxindola de N-clorosulfonil (0,18 ml, 2,15 N-c loro-su.1 foni 1—carboxamida em bruto foi hidrolisada por agitação em DEMO (1,, hora num balão aberto ao ar» 0 produto foi precipitado por adição de água e o precipitado foi recolhido por filtração, e recristalizado a partir de ácido acético» Rendimentos 36 mg (6%)»

EM m/e (percentagem relativa) 323 (7), 321 (17), 280 (9) (24), 196 (22), 194 (62), 170 (25), 168 (100).

278

Massa exacta calculada para C, '''“'ClN.-.CUSs 320,9975;

i i tí ·> -i · observadas 320,9977,

IV (disco KBr) 1724, 1623, 1570, 1512, 1415 cm”¹, P.f EXEMPLO 25

22-2.24 °C

5-C1oro—3—(2—furoi1)—4—azaoxindoIs— ί-N—t—buti1carboxamida

Preparou-se primeiro 5-clorode acordo com o processo do Exemplo iB, dole (1,0 g, 5,9 mmol), sódio (0,68 g, e etil-2-furoato (1,65 g, 11,8 mmol), P.f. > 250*C»

3-(2-furoi1 usando 5-c

29,6 mmol). Rendimentos }-4-a zao x indo1e 1oro-4-a zaoxinetanol (30 ml) 500 mg (33%)= composto em titulo foi a seguir preparado de acordo com o processo do Exemplo IC, usando 5-cloro-3-(2-furoi1)-4-azaoxindole (500 mg, 1,96 mmol), isocianato de t-hutil (0,33 ml, 2,9 mmol), trietilamina <0,53 ml, 3,8 mmol), e DEMO (10 ml). 0

produto em bruto foi recristalizado mentos 24© mg (35%). P.f. 194-195*0 partir de metanol» Rendi-

*Η RMN CDEMO-d,)í (3	5' 8,96 (s,	ÍH)	, 8,38 Cs, IH), 8,35 (d, 3 =	8,3
Hz, ÍH), 8,06 Cs,	ÍH), 7,24	(d.	3 = 8,3 Hz,	ÍH), 6,80-6,78	Cm,
IH), 1,40 (s, 9H)«	IV (disco	KBr	) 1725, 1590,	1569, 1541 cm¹	» EM
m/e C percen tagem	relativa) :	361	f a . s í~. t / \ Í ’^;?J a jiOZ *-	13), 196 (37),	194
(Í00), 95 (4)»
Análise calculada	para C^yH^ClN Γ Xt -O- W tj UL £j \| 1 1}	^0, s •Ji H· Η, 4,46, N,	í i δί a a
Observ	adas C, 56	i £3 5 a O 3	H, 4,43, N,	llgSà»

EXEMPLO 24

5-Cloro-3-(2-furoil)-4-azaoxindole-l-carboxamida composto em título foi preparado a partir de 5-cloro—3— (2—furoil )—4—azaoxindole (Exemplo 23) de acordo com o processo do Exempla 2C, usando 5-cloro-3-(2-furoil)-4-azaoxindole (200 mg, 0,76 mmol), Isocianato de N-cloro-suIfonilo (0,10 ml, 1,1 mmol) e acetonitrilo (8 ml)» A hidr61i.se do hi—clorosulfonil carboxamida foi conseguida por arrefecimento da reacção anterior com água e deixando a mistura a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro» 0 produto foi recolhido por filtração e recristalizado a partir de DEMO» Rendimentos 75 mg (32%)=

EM BAR m/e 306» P.f. 248-260*C

EXEMPLO 25 ' **>·.

5-Cloro-3-(2—tenoil)—4-azaoxíndole—Í-N—fenilcarboxamida composto em titulo foi preparado a partir de 5-cloro-3-(2-tenoil>-4-azaoxindole (Exemplo ÍB) de acordo com o processo do Exemplo ÍC, usando 5-cloro~3-í2-tenail)~4~azaoxindole <500 mg, 1,8 mmol), isocianato de fenilo (0,29 ml, 2,7 mmol), trietilamina (0,54 ml, 3,9 mmol), DEMO (10 ml)» Q produto em bruto foi recristalizado a partir de acetato de etilo» Massa exacts calculada para C_iriH,^^o“ClN^Sí 397,0287? observadas 397,0295» IV (disco KBr) 1728, 1622, 1603, 1582, 1563, 1412 cm \

Análise calculada para C^Hj^CIN^O^Ss

C, 57,36, H, 3,04, N, 10,56»

Observadas C, 56,84, H, 2,87, N, 10,52»

P.f» 226-228*8 EXEMPLO 26

5-81oro—5-(2-tenoil)—4—azaoxindole—1-N—ciclohexiIcarboxamida composto em título foi preparado a partir de 5-cloro-3~C2-tenoil)-4~azaoxindole (Exemplo ÍB) de acordo com o processo do Exemplo IC, usando 5~cloro-3~<2-tenoil)-4-azaoxindole (560 mg, 2,0 mmol), isocianato de ciclo-hexilo (0,38 ml, 3,0 mmol), trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) e DEMO (10 ml), 0 produto em bruto foi triturado com metanol e recristalizado a partir de metanol/clorofórmio. Rendimentos 91 mo (117),

L\.' i _? i /

O £3*7 7 jj C5 z « \ ) s

P.f. 109—17©° _a

Análise calculada para ,~.Ci_,O_,S 1/2 H„0s lo O -2>

C, 55,27, H,

Observadas C, 55,17, H =

EM fii/e (percentagem relativa) 4Θ5 (í), ztw (56), 196 (33), 194 (1©©), ííí (14), IV (disco KBrJ 1712, 1625,

1585, 1518, 1417 cm ^A ,

EXEMPLO 27

5-Cloro-3-C4-cloro-2-tenoil?—4—azaoxindole-i-N-t-buti1carboxamida c 1 oro-3- (4~c 1 oro~2-~ tenoi 1) -4rocesso do Exemplo 20, usando 93 mmol), sódio (0,95 g, 41,3 de 4—cloroticfeno—2-carbonilo ,68 g (90%).

Preparou—se primeiro 5—azaoxindole de acordo com ο ρ 5-cloro-4-azaoxindole <1,0 g, 5, mmol), etanol (25 ml) e cloreto (2,2 g, 11,3 mmol), Rendimentos 1 composto em titulo foi preparado a partir de 5-cIoro-3-(4-cloro-2-tenoil)-4-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo IC, usando 5-cloro—3-<4-cloro-2-tenoil)-4-azaoxindole (0,75 g, 2,39

DEMO (20 ml) mmol), isocianato de t-fautil (0,65 ml, 4,7 mmol), e O produto em bruto foi purificado por sucessivas cromatografias “flash sucessiva sobre gel silica usando acetato de etilo como eluente e recristalização a partir de metanol/clo— rofórmio. Rendimentos 438 mo (44%),

Análise calculada para C, -,H, ^CI.-^4-,0^5ε

C, 49 =

H,

Observada;

i9,5tí, H, , O Z

-?Q Z a

P.f. 208-209°C=

EXEMPLO 28

5-C1oro-3-(4-cloro-2-tenoil)-4-azãoxindole-l-carboxamida composto em título foi preparado a partir de 5-clora-3-(4-cloro-2-tenoil)-4-azaoxindole (Exemplo 27) de acordo com o processo do Exemplo 2C, usando 5-c1oro-3-(4-c1oro-2-te-noi1)-4azaoxindole C©,75 g, 2,39 mmol), isocianato de N-clorosulfonilo (®,31 ml, 3,56 mmc<l), e acetonitrilo (12 ml), A hidrólise do N-cloro-sulfonil-carboxamida foi conseguida por agitação em DEMO (8 ml 5 durante 4 horas à temperatura ambiente num balão aberto ao ar. 0 produto foi obtido por diluição da mistura com água seguido por filtração e recristalizado a partir de ãcido acético» Rendimentos 352 mg (417)»

Análise calculada para C₁^H₇CI₇N^.O^Ss

C, 43,84, H, 1,98, N, íí,80.

Observadas C, 43,52, H, 1,93, N. 11,52.

EXEMPLO 29

5-C1oro—3-í 2—tsno i 1 ? —4—azaox indo1e—1—N—(2,4-dicloro— fenilIcarboxamida composto em título foi preparado a partir de 5-cloro-3-(2-tenoi1)-4—azaoxindole (Exemplo IB) de acordo com o processo do Exemplo ÍC, usando 5-c 1 oro-3· 2,©3 mmol), trieti 1 amina í0,58 2,4-diclorofenilo (ô,57 ml, 3,1 em bruto foi recristalizado a Rendimentos 231 mg (247)» (2-tenoi1)-4-azaoxindole (580 mg, ml, 4,15 mmol), isocianato de mmol), e DEMD (í© ml)» □ produto partir de metanol/clorofórmio»

Análise calculada para C, „H, „Cl^N-»O-,SOs

C, 48,90, H, 2,16, IM, 9,00»

Observada?. C, 48,73, H, 1,95, ÍM, 8,97» P.f, 244,5-245*0,

EXEMPLO 30

5—Cloro—5— (4—metil— 2—tenoi 1 ? — 4—-azaox indole— 1— N—t—butilcarboxamida

Preparou-se primeiro 5azaoxindole, partindo de processo do Exemplo 27,

5-cloro~4usando 5-c cloro-3-i4-meti1-2-tenoi1)-4azaoxindole de acordo coro o loro-4-azaoxindo1e (1,45 g. , e etanol (4® ml) e cloreto g, 14,8 mmol). Rendimento? um dia para o outro»

8,60 mmol), sódio (1,3 g, 56,5 mmol) de 4-metiltiofeno-2-carbonílo (2,38 í,71 g (76%)= Duração da reacçãos de composto em título foi preparado a partir de 5-cloro-3-í4-metil-2~tenoil)-4-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo IC, usando 5-cloro-3-(4-meti1-2-tenoi1)-4-azaoxindole (©,8 g, 2,73 mmol), isocianato de t-butilo (0,5 ml, 4,36 mmol), trietilamina <0,3 ml, 5,74 mmol) e DEMO (25 ml), 0 produto sm bruto foi primeiro submetido a. cromatograf ia flash sobre gel de silica usando acetato de etilo como eluente» 0 material foi subsequentemente recristalizado a partir metileno. Rendimentos 600 mg C5ó%), de metanol/cloreto de

Η RMN (DEMO-d,)s δ 9,06 ís, ΙΗ), 8,63 Cs, ΙΗ) , 8,37 Cd, 3 = 8,2 Ηζ, ί Η), 7,61 ís, ΙΗ), 7,23 Cd, 3 = 8,2 Ηζ, 1 Η), 2,31 Cs, 3Η), 1,42 Cs, 9Η). EM m/e ίpercentagem relativa) 393 (1), 391 (4), 294 ¢16), 292 (43), 196 ¢33), 194 (100), 125 ÍÍI). IV (disco KBr) 1720, 1670, 1585, 1540, 1415 cm¹.

Análise calculada para C_JgH₁gClN^D^Ss

0, 51

H, 4,63, N, 10,72,

Observadas C, 55,14, H, 4,38, N, 10,57, P»f,, 167— 169°C»

EXEMPLO 51

5-Cloro-3- (4-metí 1-2-tenoi 1) -4-azaoxindole-t-carhoxamída

O composto

-3-(4-meti1-2-tenoi1) processo do Exemplo -azaoxindole (0,90 g, (0,40 ml, 4,60 mmol) N-c1oro-su1 f on i1o em num balão aberto ao em título foi preparado a partir de 5-cloro™ -4-azaoxindo.le (Exemplo 30) de acordo com o 2C, usando 5-cloro-3-(4-meti1-2-tenoi1)-43,07 mmol), isocianato de N-cloro-sulfonilo , e acetonitrilo (15 ml), 0 isocianato de bruto foi hidrolisado por agitação em DEMO ar. 0 produto foi isolado por diluição con) água e filtração, e foi recristalizado a part Rendimentos 190 mg (18%). P.F» 227-228°C» r de ácido acético»

Análise calculada para C_. y.H» .,ClN-»O-»Ss ^r i4 Isí o -q

Observadas C·., 49,88, o s

T_tC

H RM1M ( DEMD-d^) s (s,

8.46 t_ or

ÍH>

_t35 Cd, J

8,0	Hz, 1	Η), ζ,84 C br	s, 1H), 7,61 (s, 1 Η) , 7,24 (d, J	Ó e 5
Hz,	1 H),	2,31 ís, 3H).	EM m/z (percentagem relativa) 337	(33) ,
33ó	í 42) ,	335 (100)» IV	(disco KBr) 1730, Í63®, 1580, 143®	- i cm

EXEMPLO

3-Benzoi 1-5-c1oro-4—azaox indo1e-1-IM-t-buti1carboxamida

Preparou-se primeiro 3-benzoi 1-5-c loro-4-azaox indole, de acordo com o processo do Exemplo IB, partindo de 5—cloro—4— -azaoxindole (1,5 g, 8,9 mmol), sódio (1,0 g, 44,4 mmol), etanol (4® ml) e benzoato de etilo (2,5 ml, 17,5 mmol) = Rendimentos 1,6 g C óóX) = composto 3-ben zoi1-5~c1oro-4Exemplo IC, usando 3 mmol), trietilamina (0,5 ml, 4,36 mmol) em título foi a seguir preparado a partir de azaoxindole de acordo com o processo do -benzoi1-5-cIoro-4-azaoxindole (80® mg, 2,93 (0,8 ml, 5,74 mmol), isocianato ds t-butilo e DEMO (25 ml >« produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica usando acetato de etilo como eluente, e recristalizado a partir de hexanos» Rendimentos 320 mg (297«)» v 0

P.f» 107—íll°C.

Análise calculada para C. <-.CIN-Xus

C, 61,38, H, 4,88,

Observadas C₅ 62,00, H, 5,11,

11,30,

10,75,

H RMN (DEMu-d^ís 8 9,03 Cs, ÍH)

H)

J = 6.9 Hz, 2 ÍH), 1,35 Cs, 9H) (3), 274 (34), 272 (100).

1730, 1720, 1590, 1550, 1455 Cffl EXEMPLO 33 yJ 5 · ( ιη, 3H).

EM m/ε (percentagem relativa) 373 (1), 105 (55). IV (disco (44), í rSZ , 37 í

KBr)

5-Cloro-3-C2-tenoi

-asaoxindole—1—N—meti1carboxamida composto em título foi preparado a partir de 5-cIoro-3--(2-tenoi 1 )-4-azaoxindole (Exemplo IB) de acordo com o processo do Exemplo IC. fi reacção foi efectuada a 55 °C usando um condensador de neve carbónica para evitar a perda de isocianato de metilo. Tempo de reacçãos 5 horas. Usamos as seguintes quantidades de reagentes: 5-c1oro-3-(2—fcsnoil)-4-azaoxindole (560 mg, 2,0 mmol), isocianato de metilo (0,18 ml, 3,0 mmol), trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) e DEMO CIO ml).

produto em bruto foi recristalizado a partir de metanol/clorofórmio. Rendimentos 151 mg (23%)» P.F» 179-180°C»

H RMN CCDCl_T>5 8 8,98-8,94 Cm, 2H),

7,7@ (d, d ~ 5 Hz

H5, 7,22 Cdd, -3 ,02 Cd, 3

8,5 Hz, 1 H), 3,@1 Cs, 0,5 H) ς »-3

Análise calculada para

Observada s

Massa exacta calculada

Observada s

C, JVCIN-J^S 1/2 HJ3s x4 w z> o 2

C, 47,BS, H, 3,21, N, C, 49,00, H, 2,84, N, para L.=ClN-^LL^Ss 335,0012»

12,18, 12,05»

-?’-?· cr λ «j *~i q i ji.

EXEMPLO 34

5-Claro-5-(3-furoil )-4-azaoxinriale-l-hj-t-butilcarbPxamiria

Preparou-se primeiro 5-Cloro-3~(3-furoil)-4-azao de acordo com o processo do Exemplo IB, usando 5-cloro—4—a dole (1,0 g, 22,6 mmol), sódio (6,82 g, 29,6 mmol), 3-furo etilo (1,5 ml, 11,8 mmol) e etanol C25 ml). Rendimentos xindole zaoxinato de (80%)

-a-Co-Turoi1/-4-azaoxxndoie ds acordo com o processo do 10, usando 5~eloro-3-í3---furoil )-4~azaoxindole (1,2 g, 4,5 isocianato de t-butilo (0,78 ml, 6,3 mmol), trietilamina composto sm título foi preparado a partir de 5-cloroExsmplo mmol), Cl,2 ml,

9,0 mmol) s DEMO <45 ml).

produto em bruto foi submetido a cromatografia flash sobre gel de silica usando acetato de etilo/hexano 4sí como eluente, As fracções contendo o produto desejado originaram um sólido o qual foi triturado com metanol e recristalízado a partir de acetonitrilo, Rendimento; /40 mg (76%). P.f. 182-184°C.

Έ RMN ÍDEWD-d&)s 8 9,13 íbr s, IH), S,77 (br 5, IH) — 6 , w rí , X M 7 ,

194 (24), IV (disco KBr) 1725, 1490, 1545 cm e ç WW

9H). EM m/e (perce , 262 (100), 247 (6)

IH)

Cd, (19)

5 8	,32 (d, 0
Η),	7,12 (s.
363	(5), 361
7),	234 (34),

Análise calculada oara C, , CIN^O, s 1 / i o 6 4

C, 56,44, H, 4,46, Ν, 11,61. Observadas C, 56,33, H, 4,17, N, 11,68.

EXEMPLO 35

5-Fluoro-3-(2-tenoil)-4-azaoxindole-l-carboxamida composto em título foi preparado a partir de 6-fluoro3-(2-tenoil >~4~azaoxindole (Exemplo 5) de acordo com o processo do Exemplo 2C, usando 6-fluoro—3~(2—tenoil)-4~azaoxindole (419 mg, 1,60 mmol), isocianato de N-cIoro-sulfonilo (0,2 ml, 2,3 mmol), e acetonitrilo Í8 ml). Tempo ds reacção! 3 dias. A N-cloro-sulfonil-carboxamida foi hidrolisada por agitação sm DEMO num balão aberto ao ar, diluindo com água, e recolhendo o produto por filtração» 0 produto foi recristalizado a partir de ácido acético» Rendimentos 210 mq (437),

13'Έ¹

C, 51,ÍP, Η, 2,ò4, N, 13,76» Observadas C, 50,90, H, 2,46» N» 13,45»

P.f» 265*0

EXEMPLO 56

ΐ Γ. Λ λ,

6—FluQro-5-C4—meti1-2-tenQil )-4-azaoxíndole-l—N-t-butilcarboxami da

Preparou-se primeiro aza-αχindole de acordo com o

6-f1uoro-3— C 4—metiI—2-tenoiI>—4— processo do Exemplo 2®, usando 6-fluoro-4-azaoxindole C1g, 657 mmol/, sódio (1,05 g, 45,6 mmol5, etanol <30 ml) e cloreto de 4-metiltiofeno-2-carbonilo (1,86 g, 11,6 mmol), Rendimentos 1,17 g (647).

composto em título foi a seguir preparado a partir de 6-f1uoro-3-(4-meti1-2-tenoi1lazaoxindole de acordo com o processo do Exempla 5E» Após cromatografia, o produto foi recristalizado a partir de metanol» Rendimentos 234 mg (317),

H RMN ÍDEMO-d,)s 8 14,0 ís 1

H), 9,24 Cs

H) , 8,60 Ci

ÍH), 8,45 (dd,

9,4 Hz i H5, 2,28 ís, 3 H), 1,42 ís, 9 H), EM m/e (percentagem relativa)

375 (15)

125 (íí

IV (disco KBr) 1720,

167®, 161®, 156®, 153®, 1425 cm

Anâiise calculada sara u, .-.FíM—U-^tíκ la Ic o o .₅ 5/,55 Observada s C, 57,37,

H, 4,73, N, 11,33,

P-ç 'y-fzr. Ofβ ι u uL t ui w jj

EXEMPLO 57

6-Fluoro-3-(4-meti1-2-tenoi1)-4-azaoxindole-l-ca r bo xamida composto sm título foi preparado a partir de 6-fluoro3-C4-meti1-2-tenoi1)-4-azaoxindole (Exemplo 36) de acordo com o

yzj.

processo do Exemplo 2C, usando 6-fluoro-3-ί4—metil-2-tenoil)-4~ -azaoxindole <614 mg, 2,22 mmol), isocianato de N-cloro-sulfonilo <0,30 ml, 3,45 mmol) e acetonitrilo <10 ml). A N-c1oro-sulfonil-carboxamida em bruto foi hidrolizada por agitação em DEMO <4 ml) num balão aberto ao ar. 0 produto foi isolado por diluição com água, filtração e recristalização a partir de ácido acético. Rendimentos 249 mg (35%). P.f. > 250°.

An á 1 i se calculada C,»H, FN^D-,8;

10 3 o

Observadas C, 52,16, H, 3,00, N,

13.16. 0 13,03.

H RMN < DEMO-d,) fe

1H), 8,39 Cdd, J

13,96 Cbr s, 1 H) ; s, ί H), 3,60 í br s,

9,5 Hz

ÍH), 7,89 ís 1,1 H)

Cs, ís ·-* . g -«Γ* «j «·-> g t»z

H), EM m/e (disco KBr) 172:

EXEMPLO 58

3-< 2-Tenoi1)-6-azaoxindo1e-1-N-t-buti1carboxamida

Preparou-se primeiro 3-í2-tenoi1)-4-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo 1B, usando 6-azaoxindole (2,8 g, 20,9 mmol), sódio <2,4 g, 104 mmol), etanol C45 ml) e tiofeno-2-carboxilato de etilo (55 ml, 40.9 mmol). Rendimentoϊ 4,©?

í 79%) composto em título foi a seguir preparado a partir de

3-<2-tenoil)-6-azaoxindole de acordo IC, usando 3-<2—tenoil)-4-azaoxindole nato de t-butilo <0,35 ml, 3,© mmol), mmol) e DEMO (1© ml).

0 produto em bruto foi submetido a cromatografia de expansão eluindo com 9sl clorofôrmio/metanol= As fracções contendo só o produto desejado foram combinadas e concentradas de modo a obter-se um sólido o qual foi recristalizado a partir de

ac e ton a / me tan o 1 / c 1 oro f ó rm i o« Rend i men to;

mg (57%) ί Η), 8,91 Cs, ί Η), 8,43 Cd, >3 8,1o vd, 3 — o,4 Hz, 1 83, 8,©9 Cd, υ ⁼ 6,4 Hz, .i 3=5 Hz, 1 H), 7,17 (dd, 3 = 3,5, 5Hz, 1 Η), 1,40

Cs, 9 H)« EM m/e (percentagem relativa) 343 (0,4), 2· (27), 84 (100)» IV (disco KBr) 1715, 1593, 1539, 1408 cm

Έ RMN CDEMD-d.. H S 9,57 Ci õ

3,5 Hz, ÍH), H), 7,80 Cd, (6)

160

Análise calculada para C^R^N^O^S

P»f

Observada s

250-252°C.

c,	59,46, H,	4,99,	N,	í 2 _?	ta
c,	58.» 99, Η,	S SJ -μΛ-Ιμ? !}	N,	12,	<L u

EXEMPLO 39

5-Cloro-3-(2-tenoil)-6-azaoxindole-l-carboxamida composta em título foi preparada a partir de 5-cloro-3-C2-tenoil)-6-azaoxindole (Exemplo 30 de acordo com o processo do Exemplo 20, usando 5-cloro-3-C2-tenoi1)-4-azaoxindole (140 mg, Θ,5 mmol), isocianato de N-cloro-sulfonilo C65 ml, 0,75 mmol) e acetonitrilo (5 ml). A N-clorosulfonil carboxamida em bruto foi hidrolisado por agitação em DEMD durante 2 horas num balão aberto ao ar» 0 produto foi precipitado por adição de água e foi recolhido por filtração» 0 sólido foi recristalizado a partir de metanol» Rendimentos 27 mq <17%)=

Λ ? V =^Λ ¹Η RMN ÍDEMD-d >ί 6 8,73 ís 1, ί Η), 8,61 ís, ί Η), 8,42 íd, J = 4 Hz, ί Η), 8,©3 ís, ί Η), 7,80 íd, ·3 ~ 5 Ηζ, ί Η), 7,76 (br s, ί Η), 7,14 (dd, J = 4, 5 Hz, ί Η). FAB EM m/e 322» P.f» 252*0» Exemplo 4®

5-(2-Tenoil)-7-azaoxíndole-1-N-t-butilcarboxamida

Preparou-se primeiro 3-( 2-tenoi1>-7-azaoxindo1e de acordo com o processo do Exemplo IB, usando 7-azaoxindole (1,5 g, 11,2 mmol), sódio Cí,3 g, 56,5 mmol), etanol C25 ml) tiofeno-2(3 ml, 22,3 mmol)» Rendimentos 2,54 g

-carboxilato de etilo (93%).

composto em título foi preparado a partir de 3-(2-tenoil)-7-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo IC, usando 3-í2-tenoi1)-7-azaoxindole (500 mg» 2,0 mmol), isocianato de t-butilo (©,35 ml, 3,® mmol), trietilamina (€^,6 ml, 4,4 mmol) ε DEMO (10 ml)« 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia “flash sobre gel de silica usando 9sl clorofórmio/metanol ε recristalizado a partir de metanol/clorofórmio» Rendimentos 7& mg \ /a / b *» ζ' ζ

Η RMN CDEMD-d,)s $ 9,34 Cs, ί Η), 8,81 Cd.

£> * ‘ *

5,5 Hs , ί Η 5 , 8,54

(d, J	= 8,’	0 Hz,	1 H),	7,91-7,87	(m, 2 Η), /,25-7,18 Cm,	2 Η),
1,41	( 5 , 9	H). EM	ín/e (	percentagem	relativa) 343 (35), 244	(81) ,
160 <	Í 00 ) ,	111 <9	)» IV	(disco KBr)	1718, 1654, 1629, 1607,	1554,
1534,	1497	, 1433	cm ¹ „

Análise calculada para -.Ν-,Ο-Η?

C, 59,46, Η, 4,99, N, 12,24. Observadas C, 59,24, H, 4,77, ί O i Λ ti. JJ ί ! I

P.f. > 250°C. EXEMPLO 41

5,6-Dicloro-5-(2-tenoil)~4“azaoxíndole-l-carboxafflida composto em titulo foi preparado a partir de 5,6-d.icloro-3-(2-tenoi1)-4-azaoKindoIe (Exemplo 6B) de acordo com o processo do Exemplo 2C, usando 5,6-dicloro~3~(2-tenoíl)-4~aza-oxindole (194 mg, 0,62 mmol), isocianato de N-cloro-sulfonilo <81 ml, 0,93 mmol), e acetonitrilo <10 ml), e a uma temperatura de 50*0» 0 N—cloro-sulfoni1—carboxamida em bruto foi hidrolizado por agitação em DEMO num balão aberto ao ar» Após diluição com água, o sólido foi recolhido por filtração e foi recristalizado a partir de ácido acético» Rendimentos 129 mg (587).

J

-

ΊΗ RMN <DEMO~d,)s S 8,66 o	(d, J = Hz,	1 H),	8,58	c f»v~	s, 1 H),
8,36 (s, 1 H), 7,95 (d,	3 = 5 Hz, ÍH),	7,78	C br s	, 1	H), 7,26
(dd, J = 3,5, 5Hz, 1 H)»	IV (DEMO) 171©,	155©,	1515,	1455 cm ¹„
Análise calculada para 0^ C,	₃H₇C1.-,M_0^Ss 43,84, H, 1,98,	N, i1,8©.
Observada; C,	43,65, Η, ί , 87,	N, 11,68.

P_Bf_o 237-239₅5*C„

EXEMPLO 42

3-(2-Tenoí1 )-6-azaoxirsriole-l-carhoxe.mida composto em título foi preparado a partir de 3-(2~tenoil)-6-azaoxindole (Exemplo 33) de acordo com o processo do Exemplo 2C, usando 3-<2-tenoil)-6-azaoxindole (3,©9 g, 12,6 mmol), isocianato de M-cloro-sulfonilo Cí,2 ml, 13,8 mmol) e acetonitrilo (6© ml). Tempo de reacção; 3 1/2 horas,

A N-cloro-sulfonil-ίcarboxamida em bruto foi hidrolisada por agitação em DEMO (3© ml) de um dia para o outro num balão aberto ao ar. Após diluição com água, o sólido foi recolhido por filtração e seco» O sólido foi a seguir recristalizado duas vezes a partir ds ácido acético e uma cetona» Rendimentos 163 mg (57). P.f» 213-215^0,

J

1, 2 H) , 8,45 (d

-3 - 4,3 Hz, ÍH),

Η)» IV (disco KBr

RMN (DtMD-d, )s 8 8,86 (s

Q

8,16-8,09 (m, 2 Η) , 8,80 (d, ./,16 (dd, J ~ 3,6, 4,3 Hz, 1 1559, 1517, 1479, 1418 cm¹.

Aná 1ise ca1cu1ada para

Observadas

C, -.Hr-JM-rO-rS S C, 54,35, H, C, 54,04, Η,

- 3,6 Hz, 7,76 Cbr s, í 1733, 1708,

1-A rJ í & A*T q λ 2a q i *t s X t q π

24* 3 iM 3 1 4 3 í €3 a

ÍH), H),

630»

EXEMPLO 43

J

3-Fenilacetil—6-azaoxindole-l-carboxafflida

Preparou-se primeiro 3-fenilacetil--6-azaoxindole a partir de 6-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo IB, usando 6-azaoxindole (1 g, 7,4 mmol), sódio (257 mg, 11,2 mmol), etilíenilscetsto (2,3 ml, 14,9 mmol) e etanol ÍZ& ml). Tempo de reacçãos 4 1/2 horas. Processamento da reacção envolvida deitando a mistura em gelo/água e ajustando o pH da mistura até cerca de .6. 0 produto foi recolhido por filtração e lavagem com acetato de etilo» Rendimentos 1,23 g (66%)» P.f, 250*.

□ composto em título foi preparado a partir da 3-fenilacetil-6-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo 2C, usando 3-fenilacetil-ó-azaoxindole (1,0 g, 3,9 mmol), isocianato de N-cIoro-sulfonilo (0,41 ml, 4,7 mmol) e aoetonitrilo (40 ml). Tempo de reacçãos 4 horas, A N-cloro-ulfoni1-carboxamida em bruto foi hidrolisada por agitação em DEMO (6 ml) durante 1 hora num balão aberto ao ar» Após diluição com água» o produto foi recolhido por filtração, seco, e recristalizado a partir de ácido acético» Rendimentos 172 mg (15%). P.f» 13i-133*C (dec.)»

RMN ÍDEMO-d.)s δ 1 α ί Η), 8,16 ís 1, 2 Η) ís, 2Η). EM BAR m/e EM BAR massa exacta Observada s 296,1@21„

3,28 ís, 1 Η), 8,86 ís 1, , 7,74 ís 1, 1 H), 7,26-7, (percentagem relativa) 252 calculada pa. r a ^CÍ6^HÍ4^N3°:

ÍH), 8,80-8,78 Cm, 12 ím, 5 Η), 4,21 (30), 161 (100).

(K+Í)i 296,1035.

EXEMPLO 44

5-Isopropoxi-3-(2-tenQÍl)-4-azaoxindole-l-carboxamida

O composto em titulo foi preparado a partir de 5-isopropoxi-3-í2-tenoi1)-4-azaoxindole (Exemplo 90 de acordo com o processo do Exemplo 2C, usando 5-isopropoxi-3-í2-tenoi1)-4-azaoxindole (76 mg, 0,23 mmol), isocianato de N-cloro-sulfonilo (25 μΐ, 0,29 mmol) e acetonitrilo (1,5 ml). Tempo de reacção! 4 horas. A N-cloro-ulfonil-carboxamida em bruto foi hidrolisatía por agitação em clorofórmio durante 3 dias» Após remoção do solvente in vacuo, o produto foi purificado por cromatografia flash sobre gel silica usando 2si acetato de etilo/hexano como eluente e trituração com éter» Rendimentos 30 mq (37%). P.f» Í94-196°C.

ÍH), 8,48 íd, 3 = 8,6 Hz, 1 H) 8,6 Hz

ÍH), 9,08 ís 1, IH), 8,99-8,98 ím, /,62—7,60 Cm, 1 H), 7,19—7,í6 (m, H), 4,74 C hep te to, 3 ?

1607

1565 cm (M+Í)s 346,0862» Observadas 346,0844 fcM BAR massa, exacta calculada para C, ..hUD„S

Λ €3 1Ô -2’

J

EXEMPLO 45

ί Λ X ν *·

3-(4-Cloro-2-tenoil )-5-az-aox indo le-l-N-t-butil carboxamida

Preparou-se primeiro 3~í4“cloro~2~tenoil >-5-azaoxindole a partir de 5-azaoxindole (Exemplo 4B) ds acordo com o processo do Exemplo 20, usando 5-azaoxindole <1,0 g, 7,45 mmol), sódio (1,21 g, 52,6 mmol), cloreto de 4“-clorQetiQfena~2-carhoniIo (2,72 g, 15,0 mmol) e etanol (48 ml)» Tempo de reacçãos 3 dias» 0 produto em bruto -foi triturado com metanol» Rendimentos 427 mg (21%)

1-» T

250*C =

U composto em título foi preparado a partir de 3-C4-cloro-2-tenoil)-5-azaoxindole de acordo com o processo do xemplo IC» usando -5-(4-c 1 oro-2-tenoi 1)-5-azaoxindole

1,53 mmol), amina (0»43 (42/ mg, trietilisocianato de t-butilo (0,26 ml, 2,3 mmol). ml, 3,1 mmol) e DEMO (10 ml)» Tempo de reacçãos durante a noite» 0 produto em bruto foi purificada por sucessivas cromatografias de expansão usando acetato ds etilo como eluente e recristalização a partir de acetonitrilo» Rendimentos 172 mg (30%)» P»f» 250*C» l_s

H RMN (DEMO-d,)s 8 9,72 Cs, 1 H)» 9,19 Cs, IH), 8,73 ís, 1 £> * ‘ * ...

Hz, 1 Η), 8,31 (d, J = 7 H;

Η), 7,81 Cs.

Η) , H),

1,43 ís, 9H)

Análise calculada para L.yH₁₆Cl-^N^0^tís C 54,04, H 4,2/

Observadas C 53,76, H 3,93, N 10,98.

J

EXEMPLO 46

5-(2-TeriOil )-5-a.zaoxindole—1-carboxamida partir de 3—(2—te— com o processo do C 500 mg, 2,0 mmo1), composto em titulo foi preparado a noil)-4-azaoxindole (Exemplo 40 de acordo Exemplo 2C, usando 3-í2-tenoiI)-5-azaoxindole isocianato de N-cloro-sulfonilo (0,26 ml, 3,0 mmol) e acstonitrilo (15 ml). Tempo de reacçãos 2,25 horas, A N-cloro-sulfonil-carboxamida em bruto foi hidrolisada por agitação em DEMO (1,5 ml) durante 1,5 horas num balão aberto ao ar, Adicionou-se éter de modo a obter—se uma mistura bífásica seguido por metanol, o que originou uma solução homogénea, Por repouso durante um breve periodo, formou-se um precipitado verde o qual foi removido por filtração. Deixou-se o filtrado em repouso de um dia para o outro, tempo durante o qual o produto cristalizou a partir da solução. Este foi recolhido por filtração» Rendimento? 39 mg (77.). P.f» 250*C» ¹H RMN 14,21 (s 1, ÍH), 9,15 Cs, ÍH), = 4 Hz, 1 H), 8,37 (d, 3=7 Hz, ÍH) 7,85 Cs 1, 1 Η), 7,72 Cd, 3 = 4,5 Hz, Hz, ί Η). IV (disco KBr) 1741, 1476,

9,12 í s 1, ί H >, 8,68 (d, 3 8,24 (d, 3 = 7 Hz, 1H),

1H), 7,14 (dd, 3 = 4, 4,5

1433 cm”¹, EM BAR massa exacta calculada para C, -H, ...N^O^S CM-H)?

i O i y ·.}

288,0439.

288,0443.

Observada;

EXEMPLO 47

Fro-droqa Acetilo de ó-Cloro-3-(2-tsnoil)-4azaoxindole-l-carboxamida

3-( 2-tenoil)-4-azaoxindoletetra-hidrofurano (THF) <6© ml) adicionou-se sequencialmente trietilamina (©,4 ml ε cloreto de acetilo (0,2 ml, 2,8í mmol). A mistura , 2,8/ mmol) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente» Adicionou-se mais trietilamina (0,4 ml, 2,87 mmol) e cloreto de acetilo (0,2 ml, 2,81 mmol)» Após agitação à temperatura ambiente durante mais 3 dias, a mistura foi filtrada para se recolher o produto» 0 produto foi lavado sequencialmente com clorofórmio, água e metanol originando um sólido amarelo (390 mg, 697»)» Obteve-se uma segunda colheita de produto a partir do filtrado por filtração, lavagem com clorofórmio, originando um sólido amarelo (289 mg, 5Í7»>» P.f» > 25©*C« ¹H RMN ÍDEMO-d_A> 8 8,51 Cd, «3 = 4 Hz, ÍH), ÍH), 8,3ó (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,23 (d, 3 = 5 2H), 7,37 (dd, J = 4, 5 Hz, ÍH) » Pico CH-, do por absorção DEMO a 2,5©»

Análise calculada par

Observadas C 49 (—h -j q8 “

L 4 ζ , *—z·—¹ , Í*í «i, , z' z , íM ,23, H 2,53, N

8,43 (d, 3 = 4 Hz,

EXEMPLO 48

5-CIoro—5-(2-tenoi1?-4-azaoxxndole-l-N-etiIcarboxamida composto em título foi preparado a partir de 5-cloro-3--(2-tenoi 1 )-4-azsoxindole (Exemplo ÍB) de acordo com o processo do Exemplo ÍC, usando 5-cloro-3-(2-tenoi1)-4-azaoxindole (1,

4,49 mmol), trietilamina (3,2 ml.

,20 g, mmol), isocianato de etilo (1,77 ml, 22,4 mmol) e de reacção foi de 6 triturado com hexano e solvente» Rendimentos 1,09 g C/0%) dimetilsulfóxido (DEMO) (30 ml). 0 tempo horas. 0 produto em bruto foi primeiro a sequir recristalizado a partir do mesmo

Análise calculada para C^gH^.-jClM-.O^Ss p ίΤζ J ιΤζ J

H 3,46, N 12,01

Observadas P.f. 153-154*0»	p £=· -Ϊ cr Z w w J. cs β	H 3,21, N	ί I 3	90»
^XH RMN ÍCDCips $ 9,04	Cs 1, 1	H), 9,01	ι tá d 3	3 =
8,47 Cd, 3 = 8,2 Hz, 1	H > 3 Z 3 f 1	(dd, 3 =	13 4	,9 Hz,
3=4, 4,9 Hz, 1 Η), 7,	63 ca₅ α	= 8,2 Hz,	IH)	, 3,51

1, 4 Hz, ÍH), IH), 7,22 (d,

-3,41 Cm, 2H),

1,28 (t,

7,3 Hz

3H)

IV (disco KBr) 1720, 1605, 1580, 1540, 1410 cm , LM m/e (percentagem relativa) 351 (2), 349 (5), 280 (10) (100), 111 (26).

273 (29),196(32), 194

EXEMPLO 49

5-Cloro—3—(2—tenoil)—4—azaoxindole—1—M—isopropiIcarboxamida

-3- í composto em titulo foi preparado a partir de 5-clorotenoil)—4-azaoxindole (Exemplo IB) de acordo com o processo

105

4,49 mmol), trietilamina <3,2 ml mmol), isocianato de isopropilo <2,2 ml, 22,4 mmol? e DEMO <30 ml), Q tempo de reacção foi de 6 horas, D produto em bruto foi hexano, Rendimentos í,3® q (8® 75.

ecristalízado a partir de

Análise calculada para C, ,H» _flClhUU-J3s i Q i *r ·-> -J»

H 3,88, SM 11,5“

Observada; Ρ„ΐ» 163-165°C»

H RMN CCDCU); 8 9,02 Cdd, J = í, 8,46 íd, δ = 8,3 Hz, 1 Η), 7,71 Cdd, 4, 5 Hz, ί H), 7,02 íd, J - 8,3 Hz, 1,30 Cd, δ — 6,6 Hz, 6H),

Hz, 1H), a,96 Cd 1

1H)

Hz

ÍH) .H), 7,22 (J

4,19 — 4, ®8 Cm, 1 H)

EXEMPLO 5©

3-Benzoil—5—cloro—4—azaoxindole—1—earboxamida composto em titulo foi preparado a partir de 3-benzoi1-5-cloro-4-azaoxindole (Exemplo 32) de acorda com o processo do Exemplo 25, usando 3-benzoil-3-cloro-4-azaoxindole (2,73 g, í©,© mmol), isocianato de SM-cloro-sulf onilo (1,3 ml, 15 mmol) e acetonitrilo íS© ml), 0 tempo de reacção foi de 2® horas, A SM-ciorosuífonil earboxamida em bruto foi hidrolisada por agitação em DEMO <15 ml) durante 2© horas, 0 produto em bruto foi recristalizado a partir ds ácido acético e lavado com metanol» Rendimentos Ô,36 q Cl17),

Í06 -

Η 2,92, Ν 13,25.

P.f. 220*8, ^λΗ RMN (DEMD-d.)s « 8,41 ís 1, i Η), 8,33 Cd, 3 £3 ' ...

8,3 Hz, ÍH)

7,80 (d, 3 = 7,	•3 hz,	2 Η),	7,72 Cs 1,	ÍH),	7,58 -	/ , 45 C m, óH),
7,20 (d, 3 = 8,	3 Hz,	IH).
						-1
IV (disco KBr)	1750,	1060,	í620, 1600,	1590,	·$ cr-yas* X _ z \~í η	1390 cm .

EXEMPLO 51

5,6 Dicloro—3—(2—furoil)—4—azaoxindole—í—N—t—butil carboxamida primeiro 5,ó~dicloro-3-<2-furoil>~4~aza~ 5-azaoxindole de acordo com o processo do -dicIoro-4-azaoxindole C763 mg, 3,76 mmol).

Preparou-se oxindole a partir de Exemplo IB, usando 5,6 sódio C0,43 g, 18,8 mmol), 2-furoato de etilo Cl e etanol (25 ml). Rendimentos 0,98 g (88%), g, 7,5 mmoI) composto em titulo foi preparado a partir de

-di· cloro-3-C2-furoi1)-4-azaoxindole de acordo com o processo do Exemplo IC, usando 5,6-dicloro-3-(2-furoil)-4-azaoxindole C721 mg, 2,43 mmol), trietilamina (1,8 ml, 15,4 mmol), isocianato de t-butilo (1,4 ml, 12,3 mmol) e DEMD (20 ml). 0 tempo de reacção foi de 22 horas» 0 produto em bruto foi triturado com metanol ε recristalizado a partir de hexano» Rendimentos 21S mg (23%)«

P.f

;ι

Observada, C 31,7®·, Η 3,81, Μ 10,57 P.f, 205-206*0,

Η RMN ÍBEMO~d,)s β 9,37 ís 1» 1 Η), 8,32 Cs, ÍH), 7,9i Cs, ί Η),

Ci ' ' ’ ’ ...

3,7 Hz, ΙΗ), 1,38 Cs, 9Η>.

IV (disco KBr) 1730=

1620, 1605, 1590, 1555, 1535 cm L (2), 298 (21),

EXEMPLO 52

5—Cloro—3—(2—furoil)—4—azaoxindole—l—N—Cl-hidroxi-2—metil) —

-prop-2-i1 carboxamida (A) 2-Amino-l-benziloxi-2-meti1prgpano

Juntou-se uma solução de (7,1 mmol) em tetra—hidrofurano (THF) papa de hidróxido de sódio a 60%/óleo

2~smino-2-ffie ti ϊ-1-propano1 (25 ml), gota, a gota, a uma (3 g, 75 mmol) em THF (75 ml). A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante i hora e a seguir arrefecida num uma solução de brometo de banho de gelo» Juntou-se, gota a gota, benzilo (5,9 ml, 5© mmol). Após agita— ção durante 2 horas a 0‘^:'C, a mistura reagente foi deitada em gelo/água e extraída com acetato de etilo, A fase orqSnica foi lavada com água salgada, seca ÍMgSO^) e concentrada num óleo o qual foi submetido a cromatografia “flash” sobre gel de silica eluindo com metanol a 5X/clorofórmio, As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para obtermos um óleo. Rendimentos 4,2 q (47%),

108

- ^?fC7'

B) Isocianato de (í-Bsnziloxi-2-metil)prop-2-ilo

A uma solução arrefecida por gelo da 2-amino-í-benziloxi-2-metilpropano (2,1 g, 10 mmol) e trietilamina (4,5 ml, 32 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) adicionou-se trifosgénio (988 mg, 3,3 mmol) em três porções» A mistura reagente foi agitada a 0°C durante 0,25 horas e a seguir â temperatura ambiente durante 4 horas» Os produtos voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo resultante foi triturado com éter de modo a obter-se o produto desejado na forma de um óleo» Rendimentos 1,9 g (957)=

C) 5-Cloro-3-(2-furoil)-4-azaoxindole-l—N-(1-benziloxi-2-metil)prop-2-ilcarboxamida composto em título foi preparado a partir de 5-cloro-3-(2-furoi1ϊ-4-azaoxindole (Exemplo 23) de acordo com o processo do Exemplo IC, usando 5-cloro-3-(2-furoiI)-4— azaoxindole (1,9© g, 7,2 mmol), trietilamina (2,8 ml, 21 mmol), isocianato de íl-benziloxi-2-metil)prop-2-ilo (2,2 ml, 10,7 mmol) e DEMO (75 ml)» A reacção foi efectuada de um dia para o outro» 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash” sobre gel de silica eluindo com clorofórmio» As fracções contenda o produto desejado foram combinadas e concentramos de modo a obter—se um óleo amarelo» Rendimentos 2,2 g (657)»

D) 5-Cloro-5-(2-furoil)-4-azaoxindole-l-N-(1-hidroxi—2—metii)prop—2—ilcarboxamida

A uma solução arrefecida ρο-r gelo de 5—cl roil)-4-azaoxindole-l-N-(l-benziloxi-2-metil)prop-2-i da (1,€* g, 2,, í mmol) em cloreto de metileno (25 ml oro-3—(2—fοΙ carboxami) j un tou-ss gota a gota uma solução IM de tribrometo de boro (BBr-,) em cloreto de metileno ( ml i mmol)» A mistura reagente foi

109 adicional de HBr, IM em cloreto de metileno (0,b ml, 0,5 mmol). Após mais uma hora a 0°C, a mistura foi deitada em gelo/água e extraída com acetato de etilo» A fase orgânica foi lavada com água salgada, seca CMgSO^) e concentrada de modo a obter-se um sólido amarelo o qual foi primeiro triturado e a seguir recristalizado a partir de metanol» Rendimentos 552 mg (707)=

Análise calculada para C,-,H,,C1N X / X €3

C 54,©S

H 4,27,

N 11,12.

N 10,92,

P.f. 185~186°C.

^XH RMN (CDCl^)s §	9,3 (br	s, í	H),	8,49 Cdd» 3 - i	,3, 3,6 Hz
ÍH), 8,38 Cd, 3 =	8,2 Hz,	1H),	7,7©	(dd, 3 = 1,3, 1	,6 Hz, 1H)
6,98 (d, 3 = 8,2 1	ΐζ, ÍH),	6,61	(dd, 3	— í,6, 3,6 Hz,	ÍH), 3,73 (

1, 1H), 3,71 Cs, 2H>, 1,41 Cs, 6H)»

IV (disco KBr) 1730, 1/20, 1665, 1630, 15^

Í540, 1460, 144b,

C í), 379 (3), 378 . / vJ

1420 cm ^x» EM m/e (percentagem relativa) 380 (5), 377 (9), 265 (18), 264 Í50), 263 (53), 262 (100), 197 (12),

EXEMPLO 53

5-C1oro-1-eti1-5-(2-tenoil?-7-azaoxíndole

A) 1-Etil-7-azaindo1e

Dissolveram-se 10 gramas (©,0846 moles) de 7-azaindole (Aldrich (marca registada)) em 200 ml de acetona de grau reagente è temperatura ambiente e tratou-se com 1© gramas (0,178 moles) de ί 0 -

de iodeto ds etilo durante um oeriodo de 5-10 minutos e a mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 30-40 minutos» A cromatografia de camada fina CTLC) usando 95% de cloreto de metileno / 5% de acetato de etilo mostrou consumo completo do material de partida e formação de um produto único menos polar» A mistura reagente foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre água e cloreto de metileno (350 ml)» A camada orgânica foi separada e lavada com água e água salgada e seca (sulfato de sódio)» A concentração do extracto orgânico in vacuo originou um óleo amarelo acastanhado o qual foi purificada numa coluna de sal de sílica eluindo com cloreto de metileno/acetato de etilo (95%/5%)» Foi obtido um total de 11,15 gramas (90%) do produto puro final Cóleo amarelo claro)» ó® MgHz ¹ RMN ÍCDC1 ó,35-8,45 (m, 5H)» •í«65 Ct, 3H)s 4«20—4_hó® íq.

2H)

B) 3 «5-Dibromo—l-eti1-7—azaoxindole

A uma solução de í-etil—7—szaoxindole (5,4 g, 34 mmol) em t-butanol (2©© ml) a 3®*C adicionou-se, em porções, perbrometo brometo de piridina (27,2 g, 85 mmol). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e a seguir deitada em gelo/água» Após agitação durante ©,5 horas, a mistura foi extraída com acetato de etilo» 0 extracto orgânico foi lavado com água, seco (sulfato de magnésio) e concentrado de modo a obter-se um óleo castanho» Este foi cromatografado numa coluna de gel de sílica eluindo com clorofórmio» As fracções contendo só o produto desejado foram combinadas e concentramos- in vácuo de modo a obter-se um óleo amarelo, 5,3© g (49%)» ί íí

Uma solução de 3,3-dibromo-l~etíl-7~azaoxindole (

16,5 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) num balão de três tubuladuras equipado com um condensador de neve carbónica foi gasoso através da solução durante 4 minutos de modo a ohte?—se a saturação» A mistura reagente foi agitada a 0°C durante 2 horas e a seguir deitada em gelo/água. Após agitação durante 0,5 horas, a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado para obtermos um óleo amarelo» Este foi cromatografado numa coluna de gel de silica eluindo com acetato de etilo. As fracções contendo o produto desejado foram combinadas concentramos in vacuo de modo a obter-se um sólido amarelo, 4,69 g (80%)»

D) 5-Cloro-í-eti1-7-azaoxíndole

A uma solução de 5-cloro-3,3~díbromo-1-etii—7-azaoxin-dole (4,60 g, 13,0 mmol) em ácido acético glacial (75 ml) adicionou-se, em porções, zinco em pó (2,5 g, 39 mmol). Tomou lugar imediatamente uma. reacção exotérmica, no entanto, a agitação á temperatura ambiente continuou durante í hora, foi deitada em gelo/água e a seguir foi extraída com m água, obter—se silica e etilo» D extracto orgânico foi lavado co sulfato de magnésio, e evaporado de modo a qual foi cromatografado numa coluna de gel

A mistura acetato de seco sobre um ó1eo o luindo com :lorofórmio. As fracções contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas in vacuo ds modo quase branco, 1,70 g (68%).

a obteÍ=-~se um sólido

P.f. 78-82‘-'C.

A uma solução de S—doro-l-etil-Z-azao mmol) e 4™dimetilaminopiridina (537 mg, 4,4 :indole (400 rosno 1) em DMF rog, ( 1© rol 5 a ©°C adicionou-se cloreto de tiofeno-2-carbonilo (0,24 ml, 2,24 rosno 15 , A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a seguir deitada em gelo/água. A mistura foi extraída com acetato de etilo, A cassada orgânica foi lavada com água e água salgada, seca (sulfato de magnésio) e concentrada in vácuo. 0 residuo- foi cromatograf ado numa coluna de gel de silica eluindo coro clorofórmio, As fracçSes contenda a produto desejado foram combinadas e concentradas de- modo a obter-se o ccemposto em título na forma de um sólido o qual foi recristalizado a partir de hexanos» D rendimento do material recristalizado foi de 29 mg (507.).

P.f» 1Í1~1Í2°C.

Aná 1 i se ca 1 cu 1 ad a pa ra C_{1 i 1}C1 N^-O^S s

C 54,82, H 3,61, N 9,13»

5-Cloro~l-etil-5-(2-furoil)-7-azaoxindole composto em título foi preparado a partir ds 5-cloro-1-et i1-7-a zaoxindole (Exemplo Exemplo 53E, usando 5-cloro-1mmol), 4-dimetilaminopiridina 2-furoilo (0,22 ml, 2,23 mmol)

53D) de acordo com o processo do •etil-7-azaoxindole (405 mg, 2,06 (500 mg, 4,09 mmol), cloreto de e DMF (10 ml). 0 produto sólido obtido após c r orna t og r a f i a foi recristali .do a partir de hexano» 0 rendimento foi de 11© mg (187).

P.f. 162-163*0 ftnáli se calcu I ada para C,H,C1N^0s i 4 i i .sò ·.?

C 57,84, H Observadas 0 57,59, H

H RMN (CDCl^>8 S 8,43 (s, 1H), /,38 (d, 3 = 1H), 4,04 (d, 3 -(d, 3 , Ο ΡΊ JÊU'.

,81

Hz

N 9,64. N 9,49,

ÍH), 8,11 (s, ÍH) >,72 (dd, 3

H;

7,1 Hz, 2 H), 1,35 Ct, J = 7,1 Hz, 3H>»

IV ídisco K,8r) 1645, 1620, 15-35, 147Θ, 1440 cn? EM m/e (percentagem relativa) 292 (8), 290 (27), 224 (32), 222 (100), 299 (8), 207 (27), 196 (28), 194 (86), 95 (70),

EXEMPLO 55

5—Cloro-í-etil-7-azaoxindole—5-N-C4-fluorofenil)carboxamida composto em titulo foi preparado a partir de 5-cloro—1-eti1-7-azaoxindole (Exemplo 53D) de acordo com o processo do Exempla 53E usando 5-cloro-l-eti1-7-azaoxindole (400 mg, 2,03 mmol), 4-dimetilamino piridina (537 mg, 4,4 mmol), isocianato de

4-fluorofenilo (0,25 ml, 2,2 mmol) e DMF (10 ml), 0 único desvio deste processo foi o de gue a mistura reagente foi deitada em gelo/âgua e a seguir acidificada até pH 3 usando solução de ácido clorídrico 6M. 0 produto sólido obtido após cromatografia foi recristalizado a partir de éter/hexano, 0 rendimento foi de 95 mg (15%).

J

114

P.f. 155-157°C (dec.)

Análise calculada para	C,,H₄^C1 1 fe i o	FN-iD
	C 57,58,	H 3,93,	N	12,59.
Observada s	C o / , 5©	H 3,64,	N	4 “z-y Í4·? a
¹H RMN (CDCl-^ls -S 9,42 O	(br s,	ÍH), 8,2		(s, ÍH) , 8,05	( *x> 3	1H) ,
7,53 Cdd, J = 5, 7 Hz,	ÍH), 7,G	2 (t, J	~ 7	Hz, ÍH), 4,43	<3 3	ÍH) ,
3,90 íq, J = 7 Hz, 2 H	), 1,29	< t, J ~	7 H	z, 3H)= IV (disco	KBr )
				-1
1725, 1665, 1605, 1580, 1550,	1510,	147	0, 1435 cm .	tM	m/z

Cpercentagem relativa) 335 (ÍS), 333 (52), 198 (33), 196 (100),

170 (10), 168 (3Θ), 111 (21).

EXEMPLO 56

5-Cloro-1-eti1-7-azaox indole-3-N-feni1carboxamida composto en? título foi preparado a partir de 5-cloro-l-etil~7-azaoxindole (Exemplo 53D) de acordo com o processo do Exemplo 55, usando 5-c1oro-1-etil-7-azaoxindole C45Í mg, 2,29 mmol), 4-dimetilamino-piridina (607 mg, 4,97 mmol),isocianato de fenilo (0,27 ml, 2,48 mmol) e DMF C11 ml), Após deitar em água e acidificar, a mistura reagente originou um sólido o qual foi recolhido por filtração. Este foi triturado com acetato ds etilo de modo a obter-se um sólido branco (não o produto desejado). Os líquidos mãe foram a seguir concentrados de modo a obter-se um sólido castanho o qual foi triturado com acetato de etilo frio. 0 sólido amarelo resultante foi recristalizado a partir de ciclo-hexano de modo a obter-se o composto em título na forma de um sólido branco, 38 mg (57.) .

J

P.f. 157-153*8

Análise calculada para

Observada s

C ι &H 1₄C1 N-í-O.-j s C 60,86, H 4, C 60,83, H 4,

ÍCDC1-J o

9.43 ί H)

Cm, 2H), 7,35-7,24 Cm, 2H) 91 Cq, J = 7,3 Hz, 2H>, 1,3 KBr/ 1/30, 1660, Í605, 1580,

Cpercentagem relativa) 317 ( 183 C3), 181 (10), 170 (11),

S,2í ís, ÍH), 8,04 ís, ÍH), , 7,15-7,10 ím, 1H), 4,41 Cs, íl ít, 3 = 7,3 Hz, 3 Η). IV Í550, 1470, 1445 cm

3), 315 (10), 198 (33), Í96

168 (36), 93 (22), 77 Í20).

Claims

Processo para a preparação de um composto ds fórmulas sm que um de A, B, D e E é N e os outros são CH; X e independentemente seleccionados de entre hidrogénio, OR'', ΐ são π χ o r u —

C0NR³R³, CN, r2 é <c_rc₈)

R’ é ÍC.~C.5 i &

que o referida xi, <C -C,xalquilo, CF-,, 1-, ó -='

NO.-», SR'-'_? SOR‘‘, SO^R‘‘ e alquilo, R^J em que alquilo, fenilo, benzilo.

COR'’, halogénio, COOR~, S0_oNR'⁵R³5 R¹ é CDKH-j jí. -4n é ® ou 1, ou NHR³; alilo ou hidrogénio, em •fenilo e a porção fenilo do referido benzilo pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre fluor, cloro, bromo, iodo, hidroxi, CC,—C-J —

CT * ‘«^a alquilo, CC.-C-^lalcoxi e CF_s R^u é íC--C_) cicloalquilo, hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, heteroarilo e heteroarilo substituído, em que a porção heteroarilo de cada u.m dos referidos grupos heteroarilo e heteroarilo substituída é seleccionada entre tiofeno e furano, e em que cada um dos referidos grupos fenilo e heteroarilo substituído é substituído com um ou- dois substituintes independentemente seleccionados entre f luoro, cloro,....· bromo, iodo, hidroxi, CC, -C-,. >alquilo, CC.-C-Jalcoxi e trif luorometilos & · i < · i o

R é fenilo, tiofeno ou furano, em que os referidos fenilo.

tiofeno e furano podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados entre fluoro.

ÍÍ7 cloro, bromo, iodo, hidroxi, ÍC,--C, lalquilo, íC,-C^)alcoxi e

Xo * X -j* trifluorometilo? e W é hidrogénio? com a condição de que quando E é azoto, então pelo menos um de X e Y é diferente de hidrogénio?

caracterizado por compreender ial a reacção de um composto de fórmulas

H

VI em que A, B, D, Ε, X, Y e R são como anteriormente definidos com isocianato de clorosulfonilo, e <bí a hidrólise do produto desta
2s„ - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referida composto de fórmula VI ser obtido por acilação de um composto de fórmulas

H ί 18 em que A, B, D, Ε, X, Y e Ft” são como definidos n-a reivindicação

1, com um derivado de um ácido apropriado de fórmula R^COOH, em que R^ é definido como na reivindicação 1» fórmula;

Sã.- Processo para a preparação de um composto de

R em que um de A, B.

I(b) ε E é N e os outros· são UH;

»ao independentemente seleccionados de entre hidrogénio, OR'', hidro:i, (C.-C.Jalquilo, CF-», COR'', halogénio, COOR‘, & -r O ~r ««. ·—¹ —. — . „

NO,

SR

SOR

SO„R’~ e SO^NRR”

R¹ é CONHR⁴; R

CONR-R , ² é <C„

CN,

-C„) alquilo, íCH_) R'~ em que n é © ou í, ou NHR in lo, fenilo, benzilo, alilo ou hidrogénio, em que fértil o e a porção fenil

R-’ é íC_t-C_A)alquido referido benzilo pode ser referida opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, (C^-C-Jalquilo, (C^-Ct.) alcoxi e

CF r,4 bromo, é <C„iodo, hidroxi /alquilo, CC„-C^íhidroxialquilo, (Ο^-Οθ)cicloalquilo, COR'~‘ em que R é como anteriormente definido, fenilo, fenilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, em que a porção heteroarilo de cada um dos referidas grupos heteroarilo e heteroarilo substituído é seleccionada entre tiofeno e furano, e em que cada u® dos -referidos grupos fenilo e heteroarilo substituído é substituído com um ou dois substituintes- independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, íCj-C-^>alquilo,

119

CC., -C^lalcoxi e CF,; R é CC^-C„)cicloalquila, hidrogénio» fenilo,, fenilo substituido, heteroarilo e heteroarilo substituido, em que a porção heteroarilo de cada um dos referidos grupos heteroarilo e heteroarilo substituido é seleccionado de entre tiofeno e furano, e em que cada um dos referidos grupos fenilo e heteroarilo substituido é substituido com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, CC., -C^.)alquilo, CC —C^.)alcoxi e trifluoro— 6 *^s * metilo; R é fenilo, tiofeno ou furano, em que os referidos fenilo, tiofeno e furano podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, CC.-C, íalouilo, <C,-C_»)alcoxi ε trifluorometilo; e W é hidrogénio; com a condição de que quando E é azoto, então pelo menos um de X ε Y ê diferente do hidrogénio;

caracterizado por compreender a reacção de um isociana4 A to de formula R -N=U™0, em que R‘ é como anteriormente definido, com um composto de fórmulas em que A, B» D, E,

Y e R~ são como anteriormente definidos,

4ê» - Processo para a preparação de um composto de fórmula em que um de A, B, D e E é N e os outros são CH? X e Y são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, OR'/ xi, ÍCj-C_A)alquilo, CF-,, ~v.~-~^l Í-. —c r-*-¹

COR” halogénio, COOR

MO,

SR
3QR_.4

SO„R’~ e SCLMR-R-? R“ é CQiMHR ? R~ é

CONR'RCC •íidro, CM, ίου.

NHR ,-ο,-jaiqu I o é CC., ~C, )alquilo,

Ϊ lt lo, CCH_) R em que n é © ou i 2 n •fenilo, benzilo, alilo ou hidrogénio, em que o referido fenilo e a porção fenilo do referido benzilo podem ser ' opcionalmente um ou «sais substituintes substituída com seleccionados de <C^-C_,> alquilo, independen temente entre fluoro, cloro, ,4 bromo, iodo, hidro;

alcoxi e UF^.! R é hidrogénio, <C,-C,><q · ~ _ 1 a alquilo, íC^-C,)hidroxialquilo, ÍC_»-C_O) cicloalquilo, COR'^- em que jí. O ’ ’ ·2* O

R*-‘ é como anteriormente definido, fenilo, fenilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, em que a porção heteroarilo de cada um dos referidos grupos heteroarilo e heteroarilo substituído é seleecionado de entre tiofeno e furano, e em que cada um dos referidos grupos fenilo e heteroarilo substituídos é substítuido com um ou dois substituintes independentemente seleccionados ds entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidróxi, (C^-C^lalquilo, CC^-C^lalcoxi e CF^? R~ é (C^-C_R) cicloalquilo, hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, heteroarilo e heteroarilo substituído, em que a porção heteroarilo de cada um dos referidos grupos heteroarilo e heteroarilo substituído é seleecionado entre tiofeno e furano, e em que cada um dos referidos grupos fenilo e heteroarilo substituído é substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre fluoro, cloro, bromo.

trif1uorometilo;

fenilo, tiofeno con» um ou mais entre fluoro,

CC,-C^.) alcoxi e i de que quando E de hidrogénio;

iodo, hidroxi, CC^-C^) alqui lo, í C j-C-^alcoxi e R^fc é fenilo, tiofeno ou furano, em que o referido e furano podem ser opcionalmente substituídos substituintes independentemente seleccionados de cloro, bromo, iodo, hidroxi, CC,~C,ialquilo, trifluorometilo; e W é hidrogénio; com a condição é azoto, então pelo menos um de X e Y é diferente caracterizado por compreender a acilação de um composto de fórmula?

©m qu© A, B, D, Ε, X, Y e R são como anteriormente definidos, com um cloreto ou anidrido de ãcido de fórmula R^COOCOR·*·, em que **7«

R^ é como anteriormente definido»

Se» - Processa de acorda com a reivindicação 4, caracterizado por o referido composto de fórmula XIX ser obtida por aquecimento do ácido carboxílico correspondente d© fórmulas em que A, B, D, Ε, X e Y são casa definidos na reivindicação 4»
6â„ - Processo para a preparação de um composto de •fórmula!

I (d) em que um rfe ft, B, D ε E é N s os outros •=SCíQ

CH:

independen temen te seleccionados de entre hidrogénio, OR'¥ sao hidro> xi, (Cj-C^) alqui lo, CF_, COR •^) N0_ó, SR’', SOR³, SO^R³ e ha1ogén io, CUOR

CONR - R'-'.

CN,.

so_nr'^!r

ÍC,-C„) alquilo, lo

ÍC|-C_A) alquilo.

ί CH,

R em que n é © ou 1_: é ÍC.-C,lalquilo, lo _f

3u NHR“ ?

fenilo, benzilo, alilo ou hidrogénio,

R^ é R“ e que o referido fenilo e a porção fenilo do referido benzilo podem ser opcionalmente substítuida den temen te se1ec c ionados hidrox i, {C C._T) a 1 qui lo, com um ou mais substituintes indepenentre fluoro, (C_t~C^)alcoxi e cloro, bromo, ,4

ΟΡiodo, s hidrogénio (C,-C,lalquilo, <C„~C, Ihidroxialquilo, (C-^-C-,) cicloalquilo, COR’em que R'^-’ é como anteriormente definido, fenilo.

fenilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído, em que a metade heteroarilo de cada um dos referidos grupos heteroarilo e heteroarilo substituído é seleccionado entre tiofeno a furano, e em que cada um dos referidos grupos fenilo e heteroarilo substituído é substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi.

(C-C-Palquilo, íC, -C_.lalcoxi

Fí

CC^-c_o>

1 us λ qu i 1 ϊ-f, hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, heteroarilo e heteroarilo substituído, em que a porção heteroarilo de cada, um dos referidos grupos heteroarilo e heteroarilo substituído é seleccionado entre tiofeno e furano, e em que cada um dos referidos grupos fenilo e heteroarilo substituído são substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, ÍC,-C_-)alquilo, CC, -C^lalcoxi e trifluoro/ ‘ 1 O I o metilo; R é fenilo, tiofeno ou furano, em que o referido fenilo, tiofeno e furano podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre fluoro, cloro, bromo, iodo, hidroxi, CC,~C,1 alquilo, <C,-C-»)aIcoxi e trif luorometilo; e W é hidrogénio; alcanoi lo, (C^-Cylcicloalquilcarbonilo, <C7-Cfenilalcanoilo, clorobenzoilo, tenoilo, omega-íC^-C,1 alcoxicarbonil-í lalcanoi lo, (C₂-C_í0íalcoxícarbonilo, fenoxicarbonilo, 1-C CC₁-C^l3aciloxi3-íC^-C^lalquilo, 1-C CC^-C^l3alcoxi3-carboniloxi3-íC₁-0«lalquilo, <C,-C^lalquilsulfonilo, CC,-CLJalquilo, metilfeniIsulfonilo s di-íCj-C^lalquilo fosfonato; com a condição de que quando E ê azoto, então pelo menos um de X e Y ê diferente de hidrogénio;

caracterizado por compreende.

a acilação de um composto de fórmula em que A, B„ D, t, X» Y e R são ceara com um cloreto ou anidrido de ácido de é como anteriormente definido» anteriormente □ετ macios, ♦7 _ *7 fórmula R^COOUOR·'·, em que
7ã» - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido composto de fórmula XIX ser obtido por reacção de um composto de fórmulas

J com bromo para produzir um composto dibromado de fórmula

D

Br e, a seguir, redução do referido composto dibromado,
8â» - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido composto de fórmula XIX ser obtido por reacção de um composto de fórmulas

XXI com um ácido forte.
9â. - Processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de Ca) um composto de fórmula Ka), como definido na reivindicação 1, ou Cb) um composto de fórmula Kb), como definido na reivindicação 3, ou (c) um composto de fórmula ICd), como definido na reivindicação 6? caracterizado por - compreender a reacção do referido composto com um ácido - farmaceuticamente aceitável ou uma base farmaceuticamente aceitável» » - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado por compreender ainda a. reacção produto do referido processo com trietilamina e o ácido, cloroformato, sal tíe oxónio ou agente de necessária para produzir um composto idêntico ao referida produto, excepto que o W é seleccionado de entre o grupo formado por íC^-C,) c ic I oa 1 qu i 1 c ar bon ilo, (C_ lOã

reacção do cloreto de a1qu i1aç ao, ida pri odu- or*{nstdo por

(C.-—C/.-/ alcanoila. canoilo, clorobenzoilo, tenoilo, omega-íC^-C») ( C^-Cg ) a 1 canoi lo.

C a 1 i-Qís íl.aroonilo.

ι . ... s f teJi i Í 1 ã i ” / 10 alcoxicarboni1fenox icarbon i1o,

1 - C < C, -C „) 3 ac i 1 o x i 3 - < C^-C 5 a 1 qu ilo, .·. *·» X. *v

Í-CCC

-Ce.) 3alcoxi3-carboni o, loxil-(Cj-C^)alquilo, C C -C^)a1qui1su1f on i1 metilfenilsulfonilo e fosfonato de di-<C,~C_»)alauiIo 1 o (C» ~C~,) a 1 qui 1 o.