CZ302301B6 - N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva - Google Patents

N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ302301B6
CZ302301B6 CZ0061699A CZ61699A CZ302301B6 CZ 302301 B6 CZ302301 B6 CZ 302301B6 CZ 0061699 A CZ0061699 A CZ 0061699A CZ 61699 A CZ61699 A CZ 61699A CZ 302301 B6 CZ302301 B6 CZ 302301B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
glyoxylamide
alkyl
pyridin
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ0061699A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ61699A3 (cs
Inventor
Lebaut@Guillaume
Menciu@Cécilia
Kutscher@Bernhard
Emig@Peter
Szelenyi@Stefan
Brune@Kay
Original Assignee
Ziopharm Oncology, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ziopharm Oncology, Inc. filed Critical Ziopharm Oncology, Inc.
Publication of CZ61699A3 publication Critical patent/CZ61699A3/cs
Publication of CZ302301B6 publication Critical patent/CZ302301B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Nové N-substituované indol-3-glyoxylamidy obecného vzorce I, zpusob jejich prípravy a jejich farmaceutické využití. Uvedené glyoxylamidy mají antiastmatické, antialergické a imunosupresivní/imunomodulující úcinky.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká N-substituo váného indol-3-glyoxylamidu, způsobu jeho přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tento glyoxylamid, způsobu výroby léčiva obsahujícího tento glyoxylio amid a použití tohoto glyoxylamidu při výrobě léčiva.
Dosavadní stav techniky
Indol-3-glyoxylamidy nacházejí ve farmaceutické chemii mnohostranné využití jako farmakodynamické účinné látky a jako stavební kameny. V patentové přihlášce NL 6502481 jsou popsané sloučeniny, které mají protizánětlivý a antipyretický účinek, jakož i analgetickou účinnost. V britské patentové přihlášce GB-PS 1 028 812 jsou zmíněny deriváty kyseliny indolyl-3glyoxylové a její amidy jako analgeticky, antikompulsivně a adrenergicky účinné sloučeniny.
G. Domschke a j. (Ber. 94, 2353 (1961) popisují 3-indolylglyoxylamidy, které nejsou nikterak farmakologicky charakterizovány. E. Walton a j. uvádějí vJ. Med. Chem. 11, 1252 (1968) deriváty kyseliny indolyl-3-glyoxylové, které inhibičně působí na glycerolfosfát-dehydrogenázy a laktát-dehydrogenázy, V evropském patentovém dokumentu EP 0 675 110 Al jsou popsány amidy kyseliny lH-indol-3-glyoxylové, které jsou definovány jako inhibitory sPLA2 a které se používají pri léčení septického šoku, pri pankreatitidě, při léčení alergické rýmy a pri léčení revmatoidní artritidy.
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové sloučeniny z řady kyseliny indolyl-3-glyoxylové, které budou mít antiastmatický a imunomodulující účinek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je N-substituovaný indol-3-glyoxylamid obecného vzorce Ia nebo jeho adiční sůl s kyselinou
ve kterém
R znamená atom vodíku, (Ct-C6)-alky lovou skupinu, která je případně substituována fenylovým kruhem, případně substituovaným halogenem, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifiko vanou (Ci-C<>)alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxy45 skupinou, benzyloxyskupinou nebo benzylovou skupinou případně substituovanou na fenylovém zbytku (Ci-C6)-alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou;
- 1 CZ 302301 B6
Ri znamená pyridinovou strukturu obecného vzorce II Rs 4
(Π) , přičemž pyridin je připojen v poloze 2, 3 nebo 4 a je případně substituován substituenty R5 a R6; pyridylmethylovou skupinu, jejíž zbytek CHt je v poloze 2, 3 nebo 4 pyridylu; nebo 2— nebo 4— pyrimidinylový heterocykl, kde 2—pyrimidinylový kruh je případně substituován methylovou skupinou;
Ri znamená (Ci-C6)~alkylovou skupinu, přičemž uvedená alkylová skupina je bud1 (i) případně substituovaná atomem halogenu; nebo fenylovou skupinou, přičemž uvedená feny lová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, (C|-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkýlovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifíkovanou (C|-Có)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo (ii) případně substituovaná 2-, 3— nebo 4—pyridylovou skupinou, přičemž uvedená pyridylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, (C|-C4)-alkylovou skupinou nebo (C|-C4)-alkoxyskupinou;
Ri a R4 nezávisle znamenají atom vodíku, (Ct-C6)—alkylovou skupinu, (C^-C?)—cykloalkylovou skupinu, (C i-C6)-alkanoylovou skupinu, (C|-C6)-alkoxyskupinu, atom halogenu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C]-C4)-mono~ nebo dialkylsubstituovanou aminovou skupinu, (C)—C3)-alkoxykarbonylaminoskupinu a (C]-C3)-alkoxy karbony lam i no-(C|-C3)-al kýlovou skupinu; a
R? a R* nezávisle znamenají (Cj-Cój-alkylovou skupinu, (C3-C7)-<ykloal kýlovou skupinu, (CiC6)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu a karboxyalkyloxyskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy;
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou N-substituované indoI-3-glyoxylamidy zvolené ze souboru zahrnujícího
N-(pyridinů—yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;
N{pyridin^4-yl)—(4-methylindol-3-yl)glyoxylamid;
N-(pyridin-3-y l)-[ I -(4~fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;
N-(pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid;
N-(pyridin-3-yl)-[l-(2-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;
N-(2-chlorpyridin-3-yl)-[ l-(4- fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy!amid;
N-(pyridin^t-yl)-(benzyIindol-3-yl)glyoxylamid;
N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(3-pyridy lmethyl)indol~3~yl]glyoxylamid;
N-(pyridin^4-yl)-[ l-(4-chlorbenzy l)indol-3-v l]glyoxy lamid;
N(pyridin-4-yl)-( l-(2-ch lorbenzyl )indol-3-yl]glyoxy lamid;
N-(pyridin-2-y l)~[ 1 -(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]gly oxy lamid;
N-(pyridin-4—y l)-[ I -(2pyri dy 1 methyl) i ndol-3-yl]glyoxy lamid;
N-(pyridin-2-yl}-(l-benzylindol-3-yl)glyoxy lamid;
N-(pyridin^4-yl)-[]-(4-fluorbenzyI)-6-ethoxy karbony lam inoindol-3-yl]gly oxy lamid;
-2CZ 302301 B6
N-(pyridin^4-yl)-[l-(4-f1uorbenzyl)-5-ethoxykarbonylaminoindol-3-yl]glyoxylamid; N-(pyridin~4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl}-6-cy klopenty loxy karbony lam inoindol-3-yl]gIyoxylamid; N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyI)-5-methylindol-3-yl]glyoxylamid;
N—(pyridinů—yl)—[ 1-(4—fluorbenzyl)-5-hydroxyindol—3~yl]glyoxylamid; a
N-(pyridin—4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-5-ethoxykarbonylaminomethylindol-3-yl]glyoxylamid.
Z těchto sloučenin je obzvláště výhodný N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.
io Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice obsahující vedle obvyklých pomocných látek a/nebo ředidel nebo přísad N-substituovaný indol-3-glyoxylamid obecného vzorce Ia nebo jeho adiční sůl s kyselinou
(Ia) ve kterém R, Rh R; a R4 mají výše uvedené významy; a
R? znamená atom vodíku a (C|-C6)-aI kýlo vou skupinu případně substituovanou atomem halogenu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C)-Có)-alkyIovou skupi20 nou, (Cs-Cvj-cykloalkyíovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (Ci~C6)-alkanoIem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzy loxy skupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ct-C4)-alkylovou skupinou nebo (Ct-C4)-alkoxyskupinou.
Výhodná je farmaceutická kompozice, kde v obecném vzorci Ia R2 znamená (Cj-Cój-alkylovou skupinu, která je mono- nebo póly substituovaná halogenem nebo fenylovou skupinou, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (Ci~ C6)-alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloaIkýlovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu esterifikovanou (C[-C6)-a lkáno lem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituovaná halogenem, (C|-C4)~alkylovou skupinou nebo (C|-C4)-alkoxyskupinou.
Uvedená farmaceutická kompozice je výhodně ve formě zvolené ze souboru zahrnujícího tabletu, povlečenou tabletu, kapsli, roztok nebo ampuli, čípek, náplast, práškový přípravek, který může být podán inhalací, suspenzi, krém a mast.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby léčiva, při kterém se sloučenina obecného vzorce
Ia zpracuje s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo ředidly nebo přísadami k získání farmaceutického přípravku nebo se převede do terapeuticky použitelné formy.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy N-substituovaného indol-3-glyoxyIamidu obecného vzorce Ia, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) indolový derivát obecného vzorce IV
ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, přidá k suspendované bázi v protickém, dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, uvede se v reakci s reaktivní sloučeninou, která nese skupinu R2, k získání l-indolového derivátu obecného vzorce V *4
ve kterém R2, R? a R4 mají výše uvedené významy, který se uvede v reakci s reaktivní sloučeninou obecného vzorce Via (C(O)-Hal)2 (Via), ve kterém Hal znamená atom halogenu zvolený ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, a potom s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII
HNRR, (VII), ve kterém R a R, mají výše uvedené významy, v aprotickém nebo d i polárním aprotickém rozpouštědle a požadovaná sloučenina obecného vzorce la se izoluje; nebo se
b) indolový derivát obecného vzorce IV
R<
ve kterém R3 a R4 mají výše uvedené významy, uvede v reakci v aprotickém nebo nepolárním 30 rozpouštědle s reaktivní sloučeninou obecného vzorce Via (C(O)-Hal)2 (Via), ve kterém Hal znamená atom halogenu zvolený ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chlo35 ru, atom bromu a atom jodu, a potom v aprotickém nebo dipolámím aprotickém rozpouštědle s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII
HNRR, (VII), ve kterém R a R, mají výše uvedené významy,
-4CZ 302301 B6 načež se 3-indolový derivát obecného vzorce Vlila
(Vlila) ve kterém Rb R3 a R4 mají výše uvedené významy, uvede v reakci v protickém, dipolamím aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle v přítomnosti suspendované báze s reaktivní sloučeninou, která nese skupinu R2, která má výše uvedený význam, o
a požadovaná sloučenina se izoluje.
Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém R, Rj, R3 a R4 mají výše uvedené významy; a
R2 znamená atom vodíku a (Q-Qj-alkýlovou skupinu případně substituovanou atomem halo20 genu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C,-C6)-alky lovou skupinou, (C3-C7)-cykloalky lovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (Ci-C6)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzy loxy skupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C4)-alkoxy25 skupinou;
při výrobě léčiva pro léčení astmatu a nebo alergií u savců.
Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém R, Rh R3 a R4 mají výše uvedené významy; a
R2 znamená atom vodíku a (C|-C6)-alkýlovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ci-Cfe)-alkylovou skupi5 nou, (C3-C7)-cykloalkýlovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (C]-C6)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Cj^C4)-alkýlovou skupinou nebo (C(-C4)-alkoxyskupinou;
II) při výrobě léčiva pro léčení psoriázy, revmatických onemocnění nebo chronické polyartritidy u savců.
Výhodně při těchto použitích ve vzorci la R2 znamená (C|-C6)-alkylovou skupinu, která je mono- nebo póly substituovaná halogenem nebo fenylovou skupinou, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (C,-C6)-alkýlovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu esterifikovanou (Ci-C6)-alkanolem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž 2-, 32i) nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituovaná halogenem, (Ct-C4)alkylovou skupinou nebo (C]-C4)-alkoxyskupinou.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako adiční sole s kyselinami, například jako sole minerálních kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, sole orga25 nických kyselin, jako například kyseliny octové, mléčné, malonové, maleinové, fumarové, glukonové, glukuronové, citrónové, embonové, methansulfonové, trifluoroctové ajantarové.
Jak sloučeniny obecného vzorce la, tak i jejich sole jsou biologicky účinné. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou užívat ve volné formě nebo jako sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Aplikace může být perorální, parenterální, intravenózní, transdermální nebo prostřednictvím inhalace.
Dále se vynález týká farmaceutických kompozic s obsahem alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce la nebo její soli s fyziologicky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a popřípadě farmaceuticky použitelnými nosiči a/nebo zřeďovadly popřípadě pomocnými látkami.
Jako aplikační formy se hodí například tablety, dražé, kapsle, roztoky, popřípadě ampulky, čípky, náplasti, inhalačně použitelné práškové přípravky, suspenze, krémy a masti.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrý anti astmatický, antialergický a imunosupresivní/imunomodulující účinek, například při transplantacích a nemocech jako je psoriáza, reumatická onemocnění a chronické polyartritidy, v následujících farmakologických modelech:
Inhibice „pozdní fáze“ eosinofilie v BAL/24 hodinách po aplikaci alergenu morčatům
Samčí morčata (200 až 250 g, Dunkin Hartley Shoe) byla aktivně subkutánně senzibilizována ovalbuminem (10 pg ovalbuminu + 1 mg Al(OH)3 a po dvou týdnech zopakováno. Týden po zopakování senzibilizace ovalbuminem se zvířata vystavila na 20 až 30 sekund inhalačnímu ataku ovalbuminem (0,5 % roztok). Po 24 hodinách byla zvířata usmrcena pomocí předávkování urethanem, vykrvena a pomocí 2 x 5 ml 0,9 % fyziologického roztoku kuchyňské soli byla provedena laváž (BAL).
-6CZ 302301 B6
Kapalina laváže byla shromážděna Í0 minut odstřeďována při 400 g, peleta se suspendovala v 1 ml 0,9 % fyziologického roztoku kuchyňské soli. Eosinofíly se počítaly po obarvení pomocí Becton Dickinson Testkit č. 5877 mikroskopicky v Neubauerově komůrce. Tento testkit obsahuje jako selektivní barvivo pro eosinofíly Phioxin 3. Přitom byly eosinofíly počítány pro každé zvíře v BAL a vyjádřeny jako eosinofíly (miliony/zvíře). Pro každou skupinu byla stanovena střední hodnota a standardní odchylka. Procentuální inhibice eosinofílie byla pro skupinu u níž byla aplikována testovací látka, vypočítána podle následujícího vzorce:
(A-BRB-C) / (A-C) x 100 = % inhibice io přitom odpovídají A eosinofíly skupině, která nebyla ošetřena, B- eosinofíly ošetřené skupině a C-eosinofily kontrolní skupině bez aplikace testovací látky.
Zvířata byla pro zabránění exitu 2 hodiny před aplikací alergenu ošetřena Hi-antagonisty hista15 minu (azelastin, 0,01 mg/kg p.o.). Aplikace testovacích látek nebo vehikula se prováděla po 4 hodinách po aplikaci alergenu. Procentuální inhibice eosinofílie v BAL byla vypočtena u skupin 8 až 10 zvířat.
2o Tabulka: inhibice „pozdní fáze“ eosinofílie“ 24 hodin po aplikaci alergenu morčatům
aplikace dávka (mg/kg) aplikace n % inhibice
cyklosporin A 5 i.p. + 4h 17 50,0
10 í.p. + 4h 11 47,0
30 p.o. + 4h 10 68,8
podle příkladu 1 5 i.p. + 4h 10 27,8
10 i.p. + 4h 10 55,4
30 p.o. + 4h 9 56,1
Zkoušky pro stanovení aktivity peptidyIprolylizomerázy (PPlase) a inhibice
Aktivita PPlase cyklofílinu byla měřena enzymaticky podle Fischer et al. (1984).Po izomeraci substrátu peptidylpropylizomerázou, je tato přístupná pro chymotrypsin, který štěpí chromofor pnitroanilinu. Pro stanovení inhibice aktivity PPlase látkou byl použit rekombinantní humánní Cyp B. Interakce Cyp B byla provedena potenciálním inhibitorem následovně:
Určitá koncentrace vyčištěného Cyp B byla inkubována 15 minut 1 μΜ substance. Reakce PPlase byla odstartována přídavkem roztoku substrátu k reakční směsi, která obsahuje pufr HEPES, chymotrypsin a buď testované, nebo kontrolní vzorky. Za těchto podmínek byla získána kinetika prvního řádu s konstantami Kpozorovaná = K-o + íQnz, přičemž Ko je spontánní izomerace a Kenz rychlost izomerace aktivity PPlase. Extinkční hodnoty, které odpovídají množství rozštěpeného chro35 moforu, byly měřeny Beckmannovým DU 70 spektrofotometrem při konstantní reakční teplotě 10 °C. Pozorovaná reaktivita v přítomnosti různých látek se srovnávala s cyklofíliny zpracovanými pouze s roztokem. Výsledky byly uvedeny v % zbytkové aktivity. Cyclosporin A (CsA) byl použítjako referenční sloučenina. Dodatečně byla kontrolována inhibice PPlase aktivity pomocí SDS-PAGE.
Kolorimetrické zkoušení (založené na MTT-testu) pro neradioaktivní kvantifikaci proliferace buněk a schopnost přežití
MTT se používá pro kvantitativní stanovení proliferace buněk a aktivaci, například při reakci na růstové faktory a cytokíny jak IL-2 a IL—4, tak i pro kvantifikaci antiproliferačních a toxických účinků.
-7 CZ 302301 B6
Zkouška je založena na štěpení žluté tetrazoliové sole Μ ΓΓ na purpurově červené formazanové krystaly pomocí metabolicky aktivních buněk.
Buňky, kultivované v kultivační desce pro tkáně s 96 dírami, se inkubují se žlutým roztokem 5 ΜΤΓ asi 4 hodiny. Po inkubacní době se vytvoří purpurově červené formazanové krystaly. Tyto krystaly sole jsou nerozpustné ve vodných roztocích, ale mohou se rozpustit pomocí přídavku prostředku napomáhajícího rozpouštění a pomocí inkubace desek přes noc.
Rozpuštěný formazanový produkt se kvantifikuje spektrofotometr íčky za použití ELISA odečítalo čího zařízení. Růst počtu živých buněk rezultuje ve zvýšení celkové metabolické aktivity ve vzorku. Tento vzestup koreluje přímo s množstvím vytvořených purpurově červených formazanových krystalů, které byly měřeny pomocí absorpce.
látka inhibice aktivity P Plase (%) inhibice CD3- indukované IL—2-produkce (%) inhibice lymfoproliferace (%)
konc. (μΜ) 0,1 1 10 0,1 1 10
podle příkl. 1 80-100 34 72 95 18 39 61
cyklosporin A 80-100 56 82 94 8 7 11
Způsoby výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány v následujícím reakčním schéma 1 a 2 jakož i ve všeobecných předpisech. Všechny sloučeniny se dají vyrobit jak je popsáno nebo analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají získat podle následujícího schéma 1, což je znázorněno na výstavbě sloučeniny podle příkladu 1.
Schéma 1
1. stupeň NaH/DMSO
2, stupeň
1. /COCl/2
-8CZ 302301 B6
Všeobecný předpis pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle schéma 1.
1. stupeň
Derivát indolu, který může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný na C 2 nebo na fenylové kostře, se rozpustí v protickém, dipolámím aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako například isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se přidá v trojhrdlé baňce pod atmosférou N2 k připravené molámí báze io v suspenzi nebo k přebytku báze k suspenzi, jako například natriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, terciárnímu butylátu draselnému, dimethylaminopyridinu nebo natriumamidu ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá požadovaný alkyl halogenid, aralkylhalogenid popřípadě heteroaralkylhalogenid popřípadě za přídavku katalyzátoru, jako například mědi a nechá se po nějakou dobu, například 30 minut až 12 hodin doreagovat a teplota se udržuje i? v rozmezí 0 až 120 °C, s výhodou mezi 30 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 50 až 65 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyletherem, dichlormethanem, chloroformem, methyl-terc-butyletherem nebo tetrahydrofuranem a získaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným. Organická fáze se zahustí ve vakuu, zbývající zbytek se nechá rozetřením vykiystalovat nebo se olejový zbytek čistí překry stal ováním, destilací nebo
2o pomocí sloupcové popřípadě eluční chromatografie na silikagelu nebo oxidu hlinitém. Jako eluční činidlo slouží například směs sestávající z dichlormethanu a diethyletheru v poměru 8:2 (obj./obj.) nebo směs sestávající z dichlormethanu a ethanolu v poměru 9:1.
2. stupeň
N-substituovaný indol, získaný podle předpisu stupně 1, se rozpustí pod atmosférou dusíku v aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako například diethyletheru, methyl/ezr-butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu nebo chloroformu a přidá se k roztoku jednomolámího až 60 % přebytečného množství oxalylchloridu v apro30 tickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako například v diethyletheru, methyl-Zerc-butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu nebo chloroformu, připravenému pod atmosférou dusíku, přičemž se teplota udržuje mezi -5 až 20 °C. Potom se reakční roztok zahřívá při teplotě mezi 10 až 130 °C, s výhodou mezi 20 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 30 až 50 °C po dobu 30 minut až 5 hodin a nakonec se rozpouštědlo odpaří. Zbývající zbytek „chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny“ se rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu nebo i v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi 10 až -15 °C, s výhodou mezi -5 až 0 °C, a v přítomnosti lapače kyseliny se doplní roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřed*ovadlu.
Jako zřeďovadla přichází v úvahu rozpouštědla, která byla výše uvedena pro rozpouštění chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny. Jako lapače kyseliny se používají triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, zásadité iontoměniěe, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný stejně tak jako přebytečný primární nebo sekundární amin použitý pro reakci.
Reakce se provádí při teplotě 0 až 120 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 40 až 60 °C. Po době reakce 1 až 3 hodin a 24 hodinovém stání při teplotě místnosti se hydrochlorid lapače kyselin odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje v organickém rozpouštědle nebo se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel a oxid hlinitý. Jako eluční činidlo se používá například směs sestávající z dichlormethanu a ethanolu (95:5, obj./obj.).
Příklady provedení vynálezu
Podle tohoto obecného předpisu pro stupeň 1 a 2, jejichž základem je schéma syntézy 1, byly syntetizovány následující příklady, které vyplývají z údaje chemického názvu z následujícího
-9 CZ 302301 B6 přehledu. Z připojené tabulky 1 jsou zřejmé ze vzorce l a substituentů R1-R4 a Z struktury sloučenin ajejich teploty tání.
Příklad 1
N-(pyridin-4-yl)-[l-<4-fIuorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
Stupeň 1.
-(4-fluorbenzyl)indol
Do směsi 2,64 g natřiumhydridu (0,11 mol, suspenze minerálního oleje) ve 100 ml dimethylsulfoxidu se přidá roztok 11,72 g (0,1 mol) indolu v 50 ml dimethylsulfoxidu. Zahřívá se 1,5 hodiny na 60 °C, potom se nechá vychladnout a přikape se 15,9 (0,11 mol) 4-fluorbenzylchloridu. Roztok se zahřeje na 60 °C, nechá se stát přes noc a potom se za míchání nalije do 400 ml vody. Extrahuje se vícekrát celkem 150 ml methylenchloridu, organická fáze se usuší bezvodým síranem sodným, zfíltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se destiluje ve vysokém vakuu : 21,0 g (96 % teor.).
Teplota varu (0,5 mm) 140 °C.
Stupeň 2.
N-(pyridin-4—yl)-[ l-(4-fiuorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
K roztoku 2,25 ml oxaly leh loridu ve 25 ml etheru se přidá při 0 °C pod atmosférou dusíku po kapkách roztok 4,75 g (21,1 mmol) 1-(4-fluorbenzyl)indolu ve 25 ml etheru. Zahřívá se 2 hodiny až do zpětného toku a potom se rozpouštědlo odpaří. Poté se ke zbytku přidá 50 ml tetrahydrofuran u, roztok se ochladí na -5 °C a po kapkách se doplní roztokem 4,66 g (49,5 mmol) 4aminopyridinu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Zahřívá se 3 hodiny až do zpětného toku a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Hydrochlorid 4-aminopyridÍnu se odsaje, sraženina se promyje tetrahydrofuranem, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se prekrystaluje z octanu.
Výtěžek: 7,09 g (90 % teor.)
Teplota tání: 225 až 226 °C.
Elementární analýza vypoč. C 70,77 H 4,32 N 11,25 nalez. C71,09H4,36N 11,26
Příklad 2 N-(pyridin-4-y 1)-(1 -methyl indol-3-yl)glyoxylamid
Příklad 3 N--(pyridin-3-yl}-[l-(4-ťluorbenzyl)indoI-3-yl]giyoxylamid
Příklad 4 N-(pyridin-3-yI)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid
Příklad 5 N-(pyridin-3-yl)-[l-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid
- 10CZ 302301 B6
Příklad 6 N-(4—fluorfenyl)-[l-(4-fluorbenzyt}-indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 7 5 N-(4-nitrofenyl)-f l-(fluorbenzyl) indol—3—yl] gly ko loxy amid
Příklad 8 N-(2-chlorpyridin-3-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
io Příklad 9 N-(pyridin-4-y IH 1-benzylindol-3-yl)glyoxy lamid
Příklad 10 N-(pyridin-4”yl}-[M3-pyridylmetf]yl)indol-3-yl]glyoxylamid
15 Příklad 11 N-(4-fluorfenyl)-[l-(2-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 12 20 N-(4-fluorfenyl)-[l-(3-pyridylmethyl)mdol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 13 pyridinů—yl)~[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
25 Příklad 14 N-(pyridin-4-yl)-[l-(2-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 15 N-(pyridin-4~yl)-[l-~(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
30 Příklad 16 N-(pyridin^4—yl)-[l-(2-pyridyImethyl)indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 17 35 N-(4-fenylpiperazin-l-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 18 N-(pyridin-2-ylH 1 -benzylíndol-3-yl)glyoxylamid
40 Příklad 19 N-(pyrÍdin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-6-€thoxykarbonylamÍnoindol-3- yl]glyoxylamid
Příklad 20 45 N-(pyridin—4—yl)—[1 -{4-fluorbenzyl)-5-ethoxy karbony lam inoindo 1-3yljglyoxylamid
Příklad 21 N—(pyridin—4—yl)—[ 1 -(4—fluorbenzyl)-6-cy klopenty loxy karbony lam inoindol-3
50 yl]glyoxylamid
Příklad 22 4—(pyridin—4—yl)piperazin-l-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
- 11 QZ. 302301 B6
Příklad 23 N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-(allylaminokarbonyl-2-methylprop-l-yl)-[ 1 —(4— fluorbenzyl)tndol-3-yl]glyoxylamid
5 Příklad 24 N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-f1uorbenzyl)-5-methoxyiridol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 25 \-(pyridin—4-yl)--[ l-(4'fluorbenzyl)—5-hydroxyindol-3-yl]glyc>xylaniid
10 Příklad 26 N-(pyrÍdin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)~5-ethoxykarbonylammomethylindol-3- yl]glyoxylamid
- 12CZ 302301 B6
tabulka 1: nové indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma L
- 13CZ 302301 B6
CJ 0 cr* cj o O </Ί CN Λ CJ o O-' rf —□— o O OO 5 oo u o ON r- CJ o CJ ci
N O O O o o O
0? X X X X X X
tc X X X X X X
Ul 1 IX. t U- I
A A A AAl
M M M M M V
T^ X o X o Tn X o X o t Um X o | T« Z O : a 1
fM a: 1 1 1 1 1 1 1
IL TC O z t u_ 1
A A Λ Π A
V 1 v T V
a 1 1 1 1 1 1
X X X X X X X
TJ 22 o t. 00 σ» o =3
1 a, 1 & cl % P,
tabulka 1: nové indolylglyo.xylamidy podle reakčního schéma
- 14 CZ 302301 B6
H u o T u o m ΓΊ O o 00 141 °C 202 °C u o *n o o m *3 n
M O O O O O o O
č X X X X X X X
O Et X X X X X X X
o LL I iL 1
Á Λ Λ Π
9 X CJ A X o v X u v X o t v X u X CJ 1
** Et 1 1 1 1 l 1
LL I
A A A A A v A
v v v v V A A
Et T T 1 T T L J T
Et X X X X X R+Ri dohromady X
-o Γ3 ni ro *n < vo Γ*- «0 T-
Έ ’S. i.1 *G* g c. o. a. a 3 XX Cl
Tabulka 1: nove indolyIglyoxvlamidy podle reakčního schéma 1
- 15CZ 302301 B6
» Γ o o o tn rt Λ o o 00 olej —o υ ΓΊ LO >N d O lD >N O CQ o O\ — řn rř 188 CC o o o tn ΓΊ Λ >N O M O tn lo r~ o~
N O o o O O O O O
CC I X X X X X X X
UJ
UJ γ g
UJ O 1 Q
O O o X
O o o n z
(J o X
X X O X X
z z z 9 9 9
(£ <0 tfl ti X X *rt WI «η
LL I u. LL ll I u. I Ll I LL 1 u.
A A A A A A A A
M M M M M M v M
X X. 1» X X X «ΛΙ X
I X X X X X X X
o o O 1 υ a o o υ
C i 1 l i 1
Π o
Λ X V Ví X \ X X X
I -? >
v v v X X* x C u-y \\ X X X
1 1 u
K 1 1 1 I o 1 I 1
!>λ
Ό f
n 6
¥ v
K I X X i -š X X X
Ό řfl o. 8 OJ ΓΝ OJ m OJ <M tn Ol (O (M
2 ,Γ ε, 1 [ 2 ;c c. i c- 2 fc cL JL í 'cl 2* x
Tabulka 1 : nové in doly Iglyoxy lan lidy podle reakčního schéma I Et znamená ethyl
Výchozí stupně pro sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené podle syntézního schéma 1, které vyplývají z tabulky 1
Pro syntézní stupně příkladů 1 až 22 a 24 až 26 lze vzít v úvahu všechny předstupně.
Dále se sloučeniny obecného vzorce I dají také vyrobit cestou syntézy podle schéma 2, což je znázorněno na výstavbě sloučeniny 27
io
Obecný předpis výroby sloučenin obecného vzorce í podle schéma 2
1. stupeň
K roztoku jednomolárního a 60% přebytečného množství roztoku oxalylchloridu v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako například diethyletheru, methyl-/erc-butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo i dichlormethanu, připraveného pod atmosférou dusíku, je přidán při teplotě mezi -5 až 5 °C po kapkách derivát indolu, rozpuštěný v rozpouštědle, jaké bylo například použito výše pro oxalylchlorid, přičemž derivát indolu může být nesubstituovaný nebo sub20 stituovaný na C 2 ve fenylovém kruhu. Potom se reakční roztok zahřívá 1 až 5 hodin na teplotu mezi 10 až 120 °C, s výhodou mezi 20 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 30 až 60 °C a nakonec se odpaří rozpouštědlo. Zbývající zbytek chloridu (indol-3-y!)glyoxylové kyseliny se rozpustí nebo suspenduje v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu nebo ale i v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi -10 až + 10 °C, s výhodou na-5 až 0 °C a v přítomnosti lapače kyselin se doplní roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřeďovadle. Jako zřeďovadlo se používají rozpouštědla použitá pro rozpuštění „chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny“. Jako lapače kyselin se používají trimethy lamin, pyridin, dimethylaminopyridin, zásadité iontoměniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný jakož i přebytečný primární nebo sekundární amin. Reakce se provádí při teplotě 0 až 120 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, nejvýhodněji při 40 až 60 °C. Po 1 až 4 hodinové době reakce a 24 hodinovém stání při teplotě místnosti se reakční roztok zfiltruje, sraženina se digeruje vodou, odsaje a usuší ve vakuu. Požadovaná sloučenina se čistí překrystalováním v organickém rozpouštědle nebo sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo oxidu hlinitém.
Jako eluční činidlo se používá například směs z dichlormethanu a ethanolu (10:l, obj./obj.).
- 17 CZ 302301 B6
2. stupeň „Indol-3-yl-glyoxylamid“, získaný podle výše uvedeného předpisu pro stupeň 1, se rozpustí v protickém, dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako například v isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu Nmethylpyrrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se přidá v trojhrdlé baňce pod atmosférou dusíku připravená molámt nebo v přebytku použitá suspenze báze, jako například natriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, kalium-/erc-butylátu, dimethylaminopyridinu nebo natriumamidu ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá požadovaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid popřípadě heteroalkylhalogenid, a to buď zředěný, nebo ve zřeďovadle, například takovém, které bylo například použito pro rozpouštění „indoI-3-glyoxylamidu“, popřípadě za přídavku katalyzátoru, jako například mědi a nechá se nějaký čas, například 30 minut až 12 hodin, reagovat, a teplota se udržuje v rozmezí 0 až 120 °C, s výhodou mezi 30 až 80 °C, nej výhodněji mezi 50 až 70 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyletherem, dichlormethanem, chloroformem, methy 1-Zerc-butyletherem, tetrahydrofuraném popřípadě n-butanolem a získaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným.
Organická fáze se zahustí ve vakuu, zbývající zbytek se nechá krystalovat pomocí rozetření, popřípadě se olejový zbytek čistí destilací nebo sloupcovou chromatografií popřípadě flash chromatografií na silikagelu nebo oxidu hlinitém. Jako eluční činidlo slouží například směs z methylenchloridu a diethyletheru v poměru 8:2 (obj./obj.) nebo směs z methy lenchloridu a ethanolu v poměru 9:1 (obj./obj.).
Příklady provedení
Podle tohoto obecného předpisu pro stupně 1 a 2, jejichž základem je reakční schéma 2, byly syntetizovány sloučeniny, které byly již vyrobeny i podle průběhu syntézy znázorněné reakčním schéma 1 a která vyplývají z tabulky 1. Odpovídající předstupně těchto sloučenin jsou zřejmé z tabulky 2.
Příklad 27
N-( py ri d i n-4-y I)-[ 1-(4-fl uorbenzy I) i ndol-3 ] gly oxy I am íd (konečný stupeň, identický s příkladem 1)
1. stupeň
N-(pyridin^4—yl)-(indol-3-yl)glvo\ylamid
K roztoku 9 ml oxalylchloridu ve 100 ml bezvodého etheru se po kapkách přidá při 0 °C roztok 10 g (85,3 mmol) indolu ve 100 ml etheru. Směs se udržuje 3 hodiny pod zpětným tokem. Potom se přikape při -5 °C suspenze 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridinu v 500 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se zahřívá za míchání 3 hodiny na teplotu zpětného toku a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Zfiltruje se, sraženina se zpracuje vodou a usušená sloučenina se suší přes sloupec silikagelu (silikagel 60, firma Merck AG, Darmstadt) za použití e luč ní ho činidla methy lenchloridu/ethanolu (10:1, obj ./obj.).
Výtěžek: 9,8 g (43,3 % teor.).
T.t.: od 250 °C
- 18CZ 302301 B6
2. stupeň
N-(py rid in-4-y 1)-[ 1 -(4—fl uorbenzy 1) indol-3-y 1] gly oxy 1 am i d s N -(pyridin-4-yl)-(indol-3-yI)glyoxylamid, získaný podle stupně 1se nechá zreagovat podle „benzylaěního předpisu (strana 17) se 4-fluorbenzylchloridem a získaná sloučenina se izoluje.
Výtěžek: 41 % teor.
T.t.: 224 až 225 °C io elementární analýza vypoč. C 70,77 H4,32 N 11,25 nalez. C 70,98 H4,40 N 11,49
Příklad 28 15
N-(4_nitrofenyl)-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl)glyoxylamid (Konečný stupeň, identický s příkladem 7)
Příklad 29
N-<4—fluorfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl)glyoxylamid 25 (Konečný stupeň, identický s příkladem 6)
Příklad 30
N—(py ri d i n—3 —y l)—[ 1 -<4-fluorbenzyl)indol-3-yl)glyoxy lamid (Konečný stupeň, identický s příkladem 3)
Podle předloženého schéma 2 byly získány následující předstupně (1. stupeň reakčního sché35 ma 2):
Příklad 31
N-(pyridin-4-yl)_(indol-3~-yt)glyoxylamid
Příklad 32
N-(4-nitrofenyl)-(indol-3-yl)glyoxylamid
Příklad 33
N-(4-fluorfenyl)-(indol-3-yl)glyoxylamid
Příklad 34
N~{pyridin-3-yl)-indol-3-yl)glyoxylamid
-19CZ 302301 B6
Tabulka 2: nove indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid obecného vzorce Ia nebo jeho adiční sůl s kyselinou (Ia) ve kterém
    R znamená atom vodíku, (Ci-C6)-alky lovou skupinu, kteráje případně substituována fenylovým kruhem, případně substituovaným halogenem, (Ci-C$)-alkylovou skupinou, (C3-C7)-cy kloníky lovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (C]-C6)alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, benzyloxyskupinou nebo benzylovou skupinou případně substituovanou na fenylovém zbytku (Ci-C6)-alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou;
    R) znamená pyridinovou strukturu obecného vzorce 11 (H) přičemž pyridin je připojen v poloze 2, 3 nebo 4 a je případně substituován substituenty R5 a R*; pyridylmethylovou skupinu, jejíž zbytek CH2 je v poloze 2, 3 nebo 4 pyridylu; nebo 2- nebo 4pyrimidinylový heterocykl, kde 2-pyrimidinylový kruh je případně substituován methylovou skupinou;
    R3 znamená (C|-Có)-alky lovou skupinu, přičemž uvedená alkylová skupina je buď (i) případně substituovaná atomem halogenu; nebo fenylovou skupinou, přičemž uvedená fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, (C|-C6)~alky lovou skupinou, (C3-C7)-H2ykloalkýlovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (Ci-C6)-al káno lem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo (ii) případně substituovaná 2-, 3- nebo 4—pyridylovou skupinou, přičemž uvedená pyridylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, (C|-C4)-alkýlovou skupinou nebo (C|-C4)-alkoxyskupinou;
    R3 a R4 nezávisle znamenají atom vodíku, (C|-C6> alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkýlovou skupinu, (C|-C6)-alkanoylovou skupinu, (Ci-C6)-alkoxyskupinu, atom halogenu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1-C4)—mono- nebo dialkylsubstituovanou aminovou skupinu, (C|-€3)-alkoxykarbonyIamÍnoskupinu a (C|-C3)-alkoxykarbonylamino-{Ci-C3)-alkylovou skupinu; a
    -21 CZ 302301 B6
    Rs a Rí nezávisle znamenají (C(-C6)-alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloaIky lovou skupinu, (C|C6)-alkoxy skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu a karboxyalkyloxyskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
  2. 2. N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid zvolený ze souboru zahrnujícího
    N-Cpyridin^l-yl)-[l-(4-fl uorbenzy l)indol-3-vl]glyoxy lamid;
    N-(pyridin-4-yl)-(4-methylÍndol-3-yl)glyoxytamid;
    N-(pyridin-3-yI)-[l-(4-fluorbenzy l)indol-3-yl]glyoxy lamid;
    N-(pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid;
    N-(pyridin-3-yl)-[l-(2-chlorbenzyI)indol-3~yl]glyoxy lamid;
    N-( 2-chlorpy rid in-3-yl)-[l-(4-fluorbenzy l)indol-3-yl]glyoxy lamid;
    N-(pyrid i n-4-y l)-( benzy lindol-3-yl)glyoxy lamid;
    N-(pyridin—4—yl)-[ l-(3-pyriclylmethyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;
    N-(pyridin-4~yl)-[1~(4-chlorbenzyl)indol-3-yl] glyoxylamid;
    N-(pyridin-4—yl)-[l-(2-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;
    N-(pyridin-2-y l)-[ 1 -(4-fluorbenzy l)indol-3-yl]gly oxy lamid;
    N--<pyridin—4-yl)-[l-(2~pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;
    N-(py rid i n-2-y l)-( 1-benzy I indol-3-y I )gly oxy lam id;
    N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-6-ethoxykarbonylaminoindoI-3-yl]glyoxy lamid; N-(pyridin—4-y!)-[!-(4-fluorbenzy l)-5-ethoxy karbony laminoindol-3-yl]glyoxy lamid; N-ípyridin-4~yl)-[l-{4-fluorbenzyl)—6—cyklopentyloxykarbonylaminoindol-3-yljglyoxylamid; N-(pyridin^4-yl)-[l -(4-fluorbenzy l)-5-methylindol-3-yl]glyoxy lamid;
    N-(pyridin-4-yl)-[ 1-(4—fluorbenzy l)-5-hydroxyindol-3-yl]gly oxy lamid; a
    N-(pv ri d i n-4-y 1)-[ 1 -(4-fl uorbenzy 1 )-5-ethoxy karb ony I am i nomethy 1 i ndo 1-3-y 1 ] glyoxy lam id.
  3. 3. N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, kterým je N-(pyridin-4-yl)-[l~(4“chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid.
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje vedle obvyklých pomocných látek a/nebo ředidel nebo přísad N-substituovaný í ndo 1—3—gly oxy lamid obecného vzorce la nebo jeho adiční sůl s kyselinou ve kterém R, R,, R3 a R} mají významy definované v nároku 1; a
    R2 znamená atom vodíku a (Ci-Cój-alkylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C|-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifí-22 CZ 302301 B6 kovanou (C|-C6)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyIovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ci-C4)-aIky lovou skupinou nebo (C)-C4)-alkoxyskupinou.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená t í m, že R2 znamená (C|-C6)alkylovou skupinu, která je mono- nebo polysubstituovaná halogenem nebo fenylovou skupinou, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (C]-C6)-alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalky lovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyií) lovou skupinu esterifikovanou (Ci-Qj-alkanolem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxy skup inu, ethoxyskupinu, benzyloxy skup inu, nebo 2-, 3- nebo 4- pyridylovou skupinu, přičemž 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituovaná halogenem, (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C4)-alkoxyskupinou.
    15
  6. 6. Způsob výroby léčiva, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia podle nároku 1 zpracuje s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo ředidly nebo přísadami k získání farmaceutického přípravku nebo se převede do terapeuticky použitelné formy.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 4a 5, vyznačená tím, že je ve
    20 formě zvolené ze souboru zahrnujícího tabletu, povlečenou tabletu, kapsli, roztok nebo ampuli, čípek, náplast, práškový přípravek, který může být podán inhalací, suspenzi, krém a mast.
  8. 8. Způsob přípravy N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce Ia podle nároku 1, vyznačený tím, že se
    a) indolový derivát obecného vzorce IV ve kterém R3 a R4 mají významy uvedené v nároku I, přidá k suspendované bázi v protickém, dipolámím aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, uvede se v reakci s reaktivní sloučeninou, která nese skupinu R2, k získání 1-indolového derivátu obecného vzorce V (V) ve kterém R2, R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 1, který se uvede v reakci s reaktivní sloučeninou obecného vzorce Via (C(O)-Hal)2 (Via), ve kterém Hal znamená atom halogenu zvolený ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, a potom s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII
    HNRRi (VII),
    -23CZ 302301 B6 ve kterém R a R, mají významy uvedené v nároku I, v aprotickém nebo dipolámím aprotickém rozpouštědle a požadovaná sloučenina obecného vzorce la se izoluje; nebo se
    5 b) indolový derivát obecného vzorce IV ve kterém R3 a R, mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci v aprotickém nebo nepo10 lárním rozpouštědle s reaktivní sloučeninou obecného vzorce Via (C(Oý-Hal)2 (Via), ve kterém Hal znamená atom halogenu zvolený ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chΙοί 5 ru, atom bromu a atom jodu, a potom v aprotickém nebo dipolámím aprotickém rozpouštědle s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII
    HNRR, (Vil),
    20 ve kterém R a R| mají významy uvedené v nároku 1, načež se 3-indolový derivát obecného vzorce Vlila (Vlila) í
    ve kterém R,, R3 a R, mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci v protickém, dipolámím aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle v přítomnosti suspendované báze s reaktivní sloučeninou, která nese skupinu R2, která má výz30 nam uvedený v nároku 1, a požadovaná sloučenina se izoluje.
  9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce la da)
    -24CZ 302301 B6 ve kterém R, Rh R3 a R4 mají významy definované v nároku 1; a
    R2 znamená atom vodíku a (Ci-C6)-alkylovou skupinu případně substituovanou atomem halo5 genu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ct-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C7)-cykloalkyIovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (C,-C6)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxy lovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo 2-, 3- nebo 4—pyridylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ci~C4)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C4)-aÍkoxy10 skupinou;
    při výrobě léčiva pro léčení astmatu a nebo alergií u savců.
  10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia 15 (la) ve kterém R, Rt, R3 a R4 mají významy definované v nároku 1; a
    20 R2 znamená atom vodíku a (C|-C6)-alkylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C|-C6>-alkylovou skupinou, (C3-C7}-cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (C]-C6)-aIkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxy lovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxy skupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou
    25 případně substituovanou atomem halogenu, (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C4)-alkoxyskupinou;
    při výrobě léčiva pro léčení psoriázy, revmatických onemocnění nebo chronické polyartritidy u savců.
  11. 11. Použití podle nároku 9 nebo 10, při kterém R2 znamená (Ci-C6)-alkylovou skupinu, která je mono- nebo polysubstituovaná halogenem nebo fenylovou skupinou, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (C!~C6)-alkylovou skupinu, (C3-C7)-cykloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu esterifikova35 nou (Ci-C6)-alkanolem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituovaná halogenem, (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo (Ct-C4)-alkoxyskupinou.
    Konec dokumentu
CZ0061699A 1996-09-06 1997-08-16 N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva CZ302301B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636150A DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1996-09-06 N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ61699A3 CZ61699A3 (cs) 1999-06-16
CZ302301B6 true CZ302301B6 (cs) 2011-02-09

Family

ID=7804772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0061699A CZ302301B6 (cs) 1996-09-06 1997-08-16 N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6008231A (cs)
EP (1) EP0931063B3 (cs)
JP (1) JP3296437B2 (cs)
KR (1) KR100516321B1 (cs)
CN (3) CN100488948C (cs)
AR (1) AR008630A1 (cs)
AT (1) ATE342889T1 (cs)
AU (1) AU726521B2 (cs)
BR (1) BR9712808B1 (cs)
CA (1) CA2215013C (cs)
CZ (1) CZ302301B6 (cs)
DE (2) DE19636150A1 (cs)
DK (1) DK0931063T5 (cs)
ES (1) ES2276433T7 (cs)
HU (1) HU227797B1 (cs)
IL (1) IL127798A (cs)
NO (2) NO314725B3 (cs)
NZ (1) NZ334476A (cs)
PT (1) PT931063E (cs)
RU (1) RU2237661C2 (cs)
SK (1) SK285618B6 (cs)
TR (1) TR199900469T2 (cs)
TW (1) TW550256B (cs)
UA (1) UA60312C2 (cs)
WO (1) WO1998009946A1 (cs)
ZA (1) ZA977475B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
TR200002869T2 (tr) * 1998-03-31 2000-12-21 The Institute For Pharmaceutical Discovery,Inc. İkame edilmiş indolealkonik asitler.
CZ302588B6 (cs) * 1998-04-02 2011-07-27 Ziopharm Oncology, Inc. Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
BR9910029A (pt) 1998-04-28 2000-12-26 Dresden Arzneimittel Hidróxi indóis, sua aplicação como inibidores da fosfodiesterase 4 e processo para sua preparação
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
TR200201317T2 (tr) 1999-08-21 2002-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Sinerjistik kombinasyon.
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
DE10037310A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2002323474B2 (en) * 2001-09-13 2006-10-05 Synta Pharmaceuticals Corp 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer
RU2337906C2 (ru) * 2001-12-03 2008-11-10 Уайт Ингибиторы цитозольной фосфолипазы а2
US6903104B2 (en) * 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
MXPA05001011A (es) * 2002-07-26 2005-06-08 Inst For Pharm Discovery Inc Derivado de acidos indolalcanoicos substituidos y formulaciones que lo contienen para uso en tratamiento de complicaciones diabeticas.
US7122674B2 (en) * 2002-08-01 2006-10-17 Elbion Ag Process for preparing high-purity hydroxyindolylglyoxylamides
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318611A1 (de) 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
DE10334040A1 (de) * 2003-07-25 2005-03-10 Zentaris Gmbh Neue N-substituierte Indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US7749999B2 (en) 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
CA2587276A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Baxter International Inc. Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
JP2006247963A (ja) * 2005-03-09 2006-09-21 Oji Paper Co Ltd インクジェット記録用シート
JP5385605B2 (ja) * 2005-03-11 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US7328672B2 (en) 2005-04-29 2008-02-12 Tendik Development, Llc Radial impulse engine, pump, and compressor systems, and associated methods of operation
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
ITMI20051999A1 (it) * 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
KR101433394B1 (ko) 2006-07-05 2014-08-26 다케다 게엠베하 염증성 폐질환의 치료를 위한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제와 포스포디에스터라제 4 억제제의 병용
CA2660704A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
EP2066619A2 (en) * 2006-11-02 2009-06-10 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
WO2008066807A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
EP3563842A1 (en) 2009-04-29 2019-11-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR101774223B1 (ko) 2011-08-18 2017-09-12 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물
IN2014CN02290A (cs) 2011-09-27 2015-06-19 Reddys Lab Ltd Dr
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN109000634B (zh) * 2018-06-04 2022-06-03 上海智蕙林医疗科技有限公司 一种导航对象行进路线的提醒方法和系统

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797258A (en) * 1955-04-11 1958-06-25 Upjohn Co 3-substituted indoles
DE1595924A1 (de) * 1964-02-28 1970-02-12 Merck & Co Inc alpha-Substituierte Indolylessigsaeure-Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung
EP0675110A1 (en) * 1994-04-01 1995-10-04 Eli Lilly And Company 1H-Indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (cs) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
SU457698A1 (ru) * 1972-10-20 1975-01-25 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе Способ получени производных индолил-2-уксусной кислоты
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797258A (en) * 1955-04-11 1958-06-25 Upjohn Co 3-substituted indoles
DE1595924A1 (de) * 1964-02-28 1970-02-12 Merck & Co Inc alpha-Substituierte Indolylessigsaeure-Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung
EP0675110A1 (en) * 1994-04-01 1995-10-04 Eli Lilly And Company 1H-Indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0931063A1 (de) 1999-07-28
PT931063E (pt) 2007-02-28
DK0931063T5 (da) 2010-01-11
DE59712752D1 (de) 2006-11-30
US20020161025A1 (en) 2002-10-31
KR100516321B1 (ko) 2005-09-23
ZA977475B (en) 1998-02-19
US6919344B2 (en) 2005-07-19
ES2276433T7 (es) 2009-11-05
NO991071D0 (no) 1999-03-04
NO991071L (no) 1999-03-04
CA2215013C (en) 2002-03-05
AU4015897A (en) 1998-03-26
TW550256B (en) 2003-09-01
DK0931063T3 (da) 2007-02-19
UA60312C2 (uk) 2003-10-15
ES2276433T3 (es) 2007-06-16
HK1123280A1 (en) 2009-06-12
US20030207892A1 (en) 2003-11-06
BR9712808A (pt) 1999-11-23
TR199900469T2 (xx) 1999-05-21
RU2237661C2 (ru) 2004-10-10
JP3296437B2 (ja) 2002-07-02
US6008231A (en) 1999-12-28
BR9712808B1 (pt) 2009-05-05
JP2000505098A (ja) 2000-04-25
HUP9903741A2 (hu) 2000-04-28
IL127798A0 (en) 1999-10-28
CN101219985B (zh) 2011-04-27
HK1064379A1 (zh) 2005-01-28
SK27199A3 (en) 1999-08-06
NO20030481L (no) 1999-03-04
KR20000068495A (ko) 2000-11-25
NO314725B1 (no) 2003-05-12
NO20030481D0 (no) 2003-01-30
CN100376554C (zh) 2008-03-26
NZ334476A (en) 2000-05-26
WO1998009946A1 (de) 1998-03-12
CN1227542A (zh) 1999-09-01
CN101219985A (zh) 2008-07-16
EP0931063B1 (de) 2006-10-18
AR008630A1 (es) 2000-02-09
AU726521B2 (en) 2000-11-09
CA2215013A1 (en) 1998-03-06
HUP9903741A3 (en) 2001-01-29
HU227797B1 (en) 2012-03-28
EP0931063B3 (de) 2009-04-08
CN1496980A (zh) 2004-05-19
NO314725B3 (no) 2009-03-09
ATE342889T1 (de) 2006-11-15
US6344467B1 (en) 2002-02-05
CZ61699A3 (cs) 1999-06-16
CN100488948C (zh) 2009-05-20
AU726521C (en) 1998-03-26
SK285618B6 (sk) 2007-05-03
HK1021641A1 (zh) 2000-06-23
DE19636150A1 (de) 1998-03-12
IL127798A (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302301B6 (cs) N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva
CA2071529C (en) Diaromatic substituted anti-aids compounds
JP5253696B2 (ja) 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
AU692439B2 (en) Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
JPH10503501A (ja) 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体
JP2004529859A (ja) インドール誘導体とｐ３８キナーゼの阻害剤としてのその使用方法
US6903117B2 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
US6432987B2 (en) Substituted N-benzylindol-3-ylglyoxylic acid derivatives having antitumor action
NO166862B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere.
NZ226089A (en) Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation
SK287774B6 (sk) 7-Azaindoly, ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy 4 a spôsob ich výroby
JP2004536779A (ja) ｐ３８キナーゼのインドール型阻害剤
WO2005085245A9 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides
US5750754A (en) Heterocyclic compounds
PT99280B (pt) Processo de preparacao de derivados do indolo e de composicoes farmaceuticas
WO2021139795A1 (zh) 吡咯烷基脲衍生物的制备方法
MXPA99002195A (en) N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect
HK1123280B (en) N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
HK1021641B (en) N-substituted indole-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect
HK1064379B (en) N-substituted indole-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140816