CZ302301B6

CZ302301B6 - N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva

Info

Publication number: CZ302301B6
Application number: CZ0061699A
Authority: CZ
Inventors: Lebaut@Guillaume; Menciu@Cécilia; Kutscher@Bernhard; Emig@Peter; Szelenyi@Stefan; Brune@Kay
Original assignee: Ziopharm Oncology, Inc.
Priority date: 1996-09-06
Filing date: 1997-08-16
Publication date: 2011-02-09
Also published as: NO20030481D0; NO20030481L; ES2276433T3; UA60312C2; IL127798A0; HK1021641A1; HK1064379A1; ZA977475B; AU726521C; BR9712808A; EP0931063B3; AR008630A1; CA2215013A1; US20020161025A1; HUP9903741A2; EP0931063A1; TR199900469T2; CN101219985B; NO991071D0; AU4015897A

Abstract

Nové N-substituované indol-3-glyoxylamidy obecného vzorce I, zpusob jejich prípravy a jejich farmaceutické využití. Uvedené glyoxylamidy mají antiastmatické, antialergické a imunosupresivní/imunomodulující úcinky.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká N-substituo váného indol-3-glyoxylamidu, způsobu jeho přípravy, farmaceutické kompozice obsahující tento glyoxylamid, způsobu výroby léčiva obsahujícího tento glyoxylio amid a použití tohoto glyoxylamidu při výrobě léčiva.

Dosavadní stav techniky

Indol-3-glyoxylamidy nacházejí ve farmaceutické chemii mnohostranné využití jako farmakodynamické účinné látky a jako stavební kameny. V patentové přihlášce NL 6502481 jsou popsané sloučeniny, které mají protizánětlivý a antipyretický účinek, jakož i analgetickou účinnost. V britské patentové přihlášce GB-PS 1 028 812 jsou zmíněny deriváty kyseliny indolyl-3glyoxylové a její amidy jako analgeticky, antikompulsivně a adrenergicky účinné sloučeniny.

G. Domschke a j. (Ber. 94, 2353 (1961) popisují 3-indolylglyoxylamidy, které nejsou nikterak farmakologicky charakterizovány. E. Walton a j. uvádějí vJ. Med. Chem. 11, 1252 (1968) deriváty kyseliny indolyl-3-glyoxylové, které inhibičně působí na glycerolfosfát-dehydrogenázy a laktát-dehydrogenázy, V evropském patentovém dokumentu EP 0 675 110 Al jsou popsány amidy kyseliny lH-indol-3-glyoxylové, které jsou definovány jako inhibitory sPLA2 a které se používají pri léčení septického šoku, pri pankreatitidě, při léčení alergické rýmy a pri léčení revmatoidní artritidy.

Cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové sloučeniny z řady kyseliny indolyl-3-glyoxylové, které budou mít antiastmatický a imunomodulující účinek.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je N-substituovaný indol-3-glyoxylamid obecného vzorce Ia nebo jeho adiční sůl s kyselinou

ve kterém

R znamená atom vodíku, (C_t-C₆)-alky lovou skupinu, která je případně substituována fenylovým kruhem, případně substituovaným halogenem, (Ci-C₆)-alkylovou skupinou, (C₃-C₇)-cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifiko vanou (Ci-C<>)alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxy45 skupinou, benzyloxyskupinou nebo benzylovou skupinou případně substituovanou na fenylovém zbytku (Ci-C₆)-alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou;

- 1 CZ 302301 B6

Ri znamená pyridinovou strukturu obecného vzorce II Rs 4

(Π) , přičemž pyridin je připojen v poloze 2, 3 nebo 4 a je případně substituován substituenty R₅ a R₆; pyridylmethylovou skupinu, jejíž zbytek CHt je v poloze 2, 3 nebo 4 pyridylu; nebo 2— nebo 4— pyrimidinylový heterocykl, kde 2—pyrimidinylový kruh je případně substituován methylovou skupinou;

Ri znamená (Ci-C₆)~alkylovou skupinu, přičemž uvedená alkylová skupina je bud¹ (i) případně substituovaná atomem halogenu; nebo fenylovou skupinou, přičemž uvedená feny lová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, (C|-C₆)-alkylovou skupinou, (C₃-C7)-cykloalkýlovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifíkovanou (C|-C_ó)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo (ii) případně substituovaná 2-, 3— nebo 4—pyridylovou skupinou, přičemž uvedená pyridylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, (C|-C₄)-alkylovou skupinou nebo (C|-C₄)-alkoxyskupinou;

Ri a R₄ nezávisle znamenají atom vodíku, (C_t-C₆)—alkylovou skupinu, (C^-C?)—cykloalkylovou skupinu, (C i-C₆)-alkanoylovou skupinu, (C|-C₆)-alkoxyskupinu, atom halogenu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C]-C₄)-mono~ nebo dialkylsubstituovanou aminovou skupinu, (C)—C₃)-alkoxykarbonylaminoskupinu a (C]-C₃)-alkoxy karbony lam i no-(C|-C3)-al kýlovou skupinu; a

R? a R* nezávisle znamenají (Cj-Cój-alkylovou skupinu, (C₃-C₇)-<ykloal kýlovou skupinu, (CiC₆)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu a karboxyalkyloxyskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy;

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou N-substituované indoI-3-glyoxylamidy zvolené ze souboru zahrnujícího

N-(pyridinů—yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;

N{pyridin^4-yl)—(4-methylindol-3-yl)glyoxylamid;

N-(pyridin-3-y l)-[ I -(4~fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid;

N-(pyridin-3-yl)-[l-(2-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(2-chlorpyridin-3-yl)-[ l-(4- fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy!amid;

N-(pyridin^t-yl)-(benzyIindol-3-yl)glyoxylamid;

N-(pyridin-4-yl)-[ 1 -(3-pyridy lmethyl)indol~3~yl]glyoxylamid;

N-(pyridin^4-yl)-[ l-(4-chlorbenzy l)indol-3-v l]glyoxy lamid;

N(pyridin-4-yl)-( l-(2-ch lorbenzyl )indol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(pyridin-2-y l)~[ 1 -(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]gly oxy lamid;

N-(pyridin-4—y l)-[ I -(2pyri dy 1 methyl) i ndol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(pyridin-2-yl}-(l-benzylindol-3-yl)glyoxy lamid;

N-(pyridin^4-yl)-[]-(4-fluorbenzyI)-6-ethoxy karbony lam inoindol-3-yl]gly oxy lamid;

-2CZ 302301 B6

N-(pyridin^4-yl)-[l-(4-f1uorbenzyl)-5-ethoxykarbonylaminoindol-3-yl]glyoxylamid; N-(pyridin~4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl}-6-cy klopenty loxy karbony lam inoindol-3-yl]gIyoxylamid; N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyI)-5-methylindol-3-yl]glyoxylamid;

N—(pyridinů—yl)—[ 1-(4—fluorbenzyl)-5-hydroxyindol—3~yl]glyoxylamid; a

N-(pyridin—4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-5-ethoxykarbonylaminomethylindol-3-yl]glyoxylamid.

Z těchto sloučenin je obzvláště výhodný N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid.

io Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice obsahující vedle obvyklých pomocných látek a/nebo ředidel nebo přísad N-substituovaný indol-3-glyoxylamid obecného vzorce Ia nebo jeho adiční sůl s kyselinou

(Ia) ve kterém R, R_h R; a R4 mají výše uvedené významy; a

R? znamená atom vodíku a (C|-C₆)-aI kýlo vou skupinu případně substituovanou atomem halogenu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C)-Có)-alkyIovou skupi20 nou, (Cs-Cvj-cykloalkyíovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (Ci~C₆)-alkanoIem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzy loxy skupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C_t-C₄)-alkylovou skupinou nebo (C_t-C₄)-alkoxyskupinou.

Výhodná je farmaceutická kompozice, kde v obecném vzorci Ia R₂ znamená (Cj-Cój-alkylovou skupinu, která je mono- nebo póly substituovaná halogenem nebo fenylovou skupinou, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (Ci~ C₆)-alkylovou skupinu, (C₃-C7)-cykloaIkýlovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu esterifikovanou (C[-C₆)-a lkáno lem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituovaná halogenem, (C|-C₄)~alkylovou skupinou nebo (C|-C₄)-alkoxyskupinou.

Uvedená farmaceutická kompozice je výhodně ve formě zvolené ze souboru zahrnujícího tabletu, povlečenou tabletu, kapsli, roztok nebo ampuli, čípek, náplast, práškový přípravek, který může být podán inhalací, suspenzi, krém a mast.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby léčiva, při kterém se sloučenina obecného vzorce

Ia zpracuje s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo ředidly nebo přísadami k získání farmaceutického přípravku nebo se převede do terapeuticky použitelné formy.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy N-substituovaného indol-3-glyoxyIamidu obecného vzorce Ia, jehož podstata spočívá v tom, že se

a) indolový derivát obecného vzorce IV

ve kterém R₃ a R4 mají výše uvedené významy, přidá k suspendované bázi v protickém, dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, uvede se v reakci s reaktivní sloučeninou, která nese skupinu R₂, k získání l-indolového derivátu obecného vzorce V *4

ve kterém R₂, R? a R4 mají výše uvedené významy, který se uvede v reakci s reaktivní sloučeninou obecného vzorce Via (C(O)-Hal)₂ (Via), ve kterém Hal znamená atom halogenu zvolený ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, a potom s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII

HNRR, (VII), ve kterém R a R, mají výše uvedené významy, v aprotickém nebo d i polárním aprotickém rozpouštědle a požadovaná sloučenina obecného vzorce la se izoluje; nebo se

b) indolový derivát obecného vzorce IV

R<

ve kterém R₃ a R4 mají výše uvedené významy, uvede v reakci v aprotickém nebo nepolárním 30 rozpouštědle s reaktivní sloučeninou obecného vzorce Via (C(O)-Hal)₂ (Via), ve kterém Hal znamená atom halogenu zvolený ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chlo35 ru, atom bromu a atom jodu, a potom v aprotickém nebo dipolámím aprotickém rozpouštědle s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII

HNRR, (VII), ve kterém R a R, mají výše uvedené významy,

-4CZ 302301 B6 načež se 3-indolový derivát obecného vzorce Vlila

(Vlila) ve kterém R_b R₃ a R4 mají výše uvedené významy, uvede v reakci v protickém, dipolamím aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle v přítomnosti suspendované báze s reaktivní sloučeninou, která nese skupinu R₂, která má výše uvedený význam, o

a požadovaná sloučenina se izoluje.

Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce Ia

(Ia) ve kterém R, Rj, R₃ a R4 mají výše uvedené významy; a

R₂ znamená atom vodíku a (Q-Qj-alkýlovou skupinu případně substituovanou atomem halo20 genu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C,-C₆)-alky lovou skupinou, (C₃-C₇)-cykloalky lovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (Ci-C₆)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzy loxy skupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ci-C₄)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C₄)-alkoxy25 skupinou;

při výrobě léčiva pro léčení astmatu a nebo alergií u savců.

Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce Ia

(Ia) ve kterém R, R_h R₃ a R4 mají výše uvedené významy; a

R₂ znamená atom vodíku a (C|-C₆)-alkýlovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ci-C_fe)-alkylovou skupi5 nou, (C₃-C₇)-cykloalkýlovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (C]-C₆)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Cj^C₄)-alkýlovou skupinou nebo (C₍-C₄)-alkoxyskupinou;

II) při výrobě léčiva pro léčení psoriázy, revmatických onemocnění nebo chronické polyartritidy u savců.

Výhodně při těchto použitích ve vzorci la R₂ znamená (C|-C₆)-alkylovou skupinu, která je mono- nebo póly substituovaná halogenem nebo fenylovou skupinou, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (C,-C₆)-alkýlovou skupinu, (C₃-C₇)-cykloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu esterifikovanou (Ci-C₆)-alkanolem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž 2-, 32i) nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituovaná halogenem, (C_t-C₄)alkylovou skupinou nebo (C]-C₄)-alkoxyskupinou.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako adiční sole s kyselinami, například jako sole minerálních kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, sole orga25 nických kyselin, jako například kyseliny octové, mléčné, malonové, maleinové, fumarové, glukonové, glukuronové, citrónové, embonové, methansulfonové, trifluoroctové ajantarové.

Jak sloučeniny obecného vzorce la, tak i jejich sole jsou biologicky účinné. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou užívat ve volné formě nebo jako sole s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Aplikace může být perorální, parenterální, intravenózní, transdermální nebo prostřednictvím inhalace.

Dále se vynález týká farmaceutických kompozic s obsahem alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce la nebo její soli s fyziologicky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a popřípadě farmaceuticky použitelnými nosiči a/nebo zřeďovadly popřípadě pomocnými látkami.

Jako aplikační formy se hodí například tablety, dražé, kapsle, roztoky, popřípadě ampulky, čípky, náplasti, inhalačně použitelné práškové přípravky, suspenze, krémy a masti.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrý anti astmatický, antialergický a imunosupresivní/imunomodulující účinek, například při transplantacích a nemocech jako je psoriáza, reumatická onemocnění a chronické polyartritidy, v následujících farmakologických modelech:

Inhibice „pozdní fáze“ eosinofilie v BAL/24 hodinách po aplikaci alergenu morčatům

Samčí morčata (200 až 250 g, Dunkin Hartley Shoe) byla aktivně subkutánně senzibilizována ovalbuminem (10 pg ovalbuminu + 1 mg Al(OH)₃ a po dvou týdnech zopakováno. Týden po zopakování senzibilizace ovalbuminem se zvířata vystavila na 20 až 30 sekund inhalačnímu ataku ovalbuminem (0,5 % roztok). Po 24 hodinách byla zvířata usmrcena pomocí předávkování urethanem, vykrvena a pomocí 2 x 5 ml 0,9 % fyziologického roztoku kuchyňské soli byla provedena laváž (BAL).

-6CZ 302301 B6

Kapalina laváže byla shromážděna Í0 minut odstřeďována při 400 g, peleta se suspendovala v 1 ml 0,9 % fyziologického roztoku kuchyňské soli. Eosinofíly se počítaly po obarvení pomocí Becton Dickinson Testkit č. 5877 mikroskopicky v Neubauerově komůrce. Tento testkit obsahuje jako selektivní barvivo pro eosinofíly Phioxin 3. Přitom byly eosinofíly počítány pro každé zvíře v BAL a vyjádřeny jako eosinofíly (miliony/zvíře). Pro každou skupinu byla stanovena střední hodnota a standardní odchylka. Procentuální inhibice eosinofílie byla pro skupinu u níž byla aplikována testovací látka, vypočítána podle následujícího vzorce:

(A-BRB-C) / (A-C) x 100 = % inhibice io přitom odpovídají A eosinofíly skupině, která nebyla ošetřena, B- eosinofíly ošetřené skupině a C-eosinofily kontrolní skupině bez aplikace testovací látky.

Zvířata byla pro zabránění exitu 2 hodiny před aplikací alergenu ošetřena Hi-antagonisty hista15 minu (azelastin, 0,01 mg/kg p.o.). Aplikace testovacích látek nebo vehikula se prováděla po 4 hodinách po aplikaci alergenu. Procentuální inhibice eosinofílie v BAL byla vypočtena u skupin 8 až 10 zvířat.

2o Tabulka: inhibice „pozdní fáze“ eosinofílie“ 24 hodin po aplikaci alergenu morčatům

aplikace	dávka (mg/kg)	aplikace	n	% inhibice
cyklosporin A	5	i.p. + 4h	17	50,0
	10	í.p. + 4h	11	47,0
	30	p.o. + 4h	10	68,8
podle příkladu 1	5	i.p. + 4h	10	27,8
	10	i.p. + 4h	10	55,4
	30	p.o. + 4h	9	56,1

Zkoušky pro stanovení aktivity peptidyIprolylizomerázy (PPlase) a inhibice

Aktivita PPlase cyklofílinu byla měřena enzymaticky podle Fischer et al. (1984).Po izomeraci substrátu peptidylpropylizomerázou, je tato přístupná pro chymotrypsin, který štěpí chromofor pnitroanilinu. Pro stanovení inhibice aktivity PPlase látkou byl použit rekombinantní humánní Cyp B. Interakce Cyp B byla provedena potenciálním inhibitorem následovně:

Určitá koncentrace vyčištěného Cyp B byla inkubována 15 minut 1 μΜ substance. Reakce PPlase byla odstartována přídavkem roztoku substrátu k reakční směsi, která obsahuje pufr HEPES, chymotrypsin a buď testované, nebo kontrolní vzorky. Za těchto podmínek byla získána kinetika prvního řádu s konstantami Kpozorovaná = K-o + íQnz, přičemž K_o je spontánní izomerace a K_enz rychlost izomerace aktivity PPlase. Extinkční hodnoty, které odpovídají množství rozštěpeného chro35 moforu, byly měřeny Beckmannovým DU 70 spektrofotometrem při konstantní reakční teplotě 10 °C. Pozorovaná reaktivita v přítomnosti různých látek se srovnávala s cyklofíliny zpracovanými pouze s roztokem. Výsledky byly uvedeny v % zbytkové aktivity. Cyclosporin A (CsA) byl použítjako referenční sloučenina. Dodatečně byla kontrolována inhibice PPlase aktivity pomocí SDS-PAGE.

Kolorimetrické zkoušení (založené na MTT-testu) pro neradioaktivní kvantifikaci proliferace buněk a schopnost přežití

MTT se používá pro kvantitativní stanovení proliferace buněk a aktivaci, například při reakci na růstové faktory a cytokíny jak IL-2 a IL—4, tak i pro kvantifikaci antiproliferačních a toxických účinků.

-7 CZ 302301 B6

Zkouška je založena na štěpení žluté tetrazoliové sole Μ ΓΓ na purpurově červené formazanové krystaly pomocí metabolicky aktivních buněk.

Buňky, kultivované v kultivační desce pro tkáně s 96 dírami, se inkubují se žlutým roztokem 5 ΜΤΓ asi 4 hodiny. Po inkubacní době se vytvoří purpurově červené formazanové krystaly. Tyto krystaly sole jsou nerozpustné ve vodných roztocích, ale mohou se rozpustit pomocí přídavku prostředku napomáhajícího rozpouštění a pomocí inkubace desek přes noc.

Rozpuštěný formazanový produkt se kvantifikuje spektrofotometr íčky za použití ELISA odečítalo čího zařízení. Růst počtu živých buněk rezultuje ve zvýšení celkové metabolické aktivity ve vzorku. Tento vzestup koreluje přímo s množstvím vytvořených purpurově červených formazanových krystalů, které byly měřeny pomocí absorpce.

látka	inhibice aktivity P Plase (%)	inhibice CD3- indukované IL—2-produkce (%)	inhibice lymfoproliferace (%)
konc. (μΜ)		0,1 1	10	0,1	1	10
podle příkl. 1	80-100	34 72	95	18	39	61
cyklosporin A	80-100	56 82	94	8	7	11

Způsoby výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány v následujícím reakčním schéma 1 a 2 jakož i ve všeobecných předpisech. Všechny sloučeniny se dají vyrobit jak je popsáno nebo analogicky.

Sloučeniny obecného vzorce I se dají získat podle následujícího schéma 1, což je znázorněno na výstavbě sloučeniny podle příkladu 1.

Schéma 1

1. stupeň NaH/DMSO

2, stupeň

1. /COCl/₂

-8CZ 302301 B6

Všeobecný předpis pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle schéma 1.

1. stupeň

Derivát indolu, který může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný na C 2 nebo na fenylové kostře, se rozpustí v protickém, dipolámím aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako například isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se přidá v trojhrdlé baňce pod atmosférou N₂ k připravené molámí báze io v suspenzi nebo k přebytku báze k suspenzi, jako například natriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, terciárnímu butylátu draselnému, dimethylaminopyridinu nebo natriumamidu ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá požadovaný alkyl halogenid, aralkylhalogenid popřípadě heteroaralkylhalogenid popřípadě za přídavku katalyzátoru, jako například mědi a nechá se po nějakou dobu, například 30 minut až 12 hodin doreagovat a teplota se udržuje i? v rozmezí 0 až 120 °C, s výhodou mezi 30 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 50 až 65 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyletherem, dichlormethanem, chloroformem, methyl-terc-butyletherem nebo tetrahydrofuranem a získaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným. Organická fáze se zahustí ve vakuu, zbývající zbytek se nechá rozetřením vykiystalovat nebo se olejový zbytek čistí překry stal ováním, destilací nebo

2o pomocí sloupcové popřípadě eluční chromatografie na silikagelu nebo oxidu hlinitém. Jako eluční činidlo slouží například směs sestávající z dichlormethanu a diethyletheru v poměru 8:2 (obj./obj.) nebo směs sestávající z dichlormethanu a ethanolu v poměru 9:1.

2. stupeň

N-substituovaný indol, získaný podle předpisu stupně 1, se rozpustí pod atmosférou dusíku v aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako například diethyletheru, methyl/ezr-butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu nebo chloroformu a přidá se k roztoku jednomolámího až 60 % přebytečného množství oxalylchloridu v apro30 tickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako například v diethyletheru, methyl-Zerc-butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu nebo chloroformu, připravenému pod atmosférou dusíku, přičemž se teplota udržuje mezi -5 až 20 °C. Potom se reakční roztok zahřívá při teplotě mezi 10 až 130 °C, s výhodou mezi 20 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 30 až 50 °C po dobu 30 minut až 5 hodin a nakonec se rozpouštědlo odpaří. Zbývající zbytek „chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny“ se rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu nebo i v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi 10 až -15 °C, s výhodou mezi -5 až 0 °C, a v přítomnosti lapače kyseliny se doplní roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřed*ovadlu.

Jako zřeďovadla přichází v úvahu rozpouštědla, která byla výše uvedena pro rozpouštění chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny. Jako lapače kyseliny se používají triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, zásadité iontoměniěe, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný stejně tak jako přebytečný primární nebo sekundární amin použitý pro reakci.

Reakce se provádí při teplotě 0 až 120 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 40 až 60 °C. Po době reakce 1 až 3 hodin a 24 hodinovém stání při teplotě místnosti se hydrochlorid lapače kyselin odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje v organickém rozpouštědle nebo se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel a oxid hlinitý. Jako eluční činidlo se používá například směs sestávající z dichlormethanu a ethanolu (95:5, obj./obj.).

Příklady provedení vynálezu

Podle tohoto obecného předpisu pro stupeň 1 a 2, jejichž základem je schéma syntézy 1, byly syntetizovány následující příklady, které vyplývají z údaje chemického názvu z následujícího

-9 CZ 302301 B6 přehledu. Z připojené tabulky 1 jsou zřejmé ze vzorce l a substituentů R1-R4 a Z struktury sloučenin ajejich teploty tání.

Příklad 1

N-(pyridin-4-yl)-[l-<4-fIuorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid

Stupeň 1.

-(4-fluorbenzyl)indol

Do směsi 2,64 g natřiumhydridu (0,11 mol, suspenze minerálního oleje) ve 100 ml dimethylsulfoxidu se přidá roztok 11,72 g (0,1 mol) indolu v 50 ml dimethylsulfoxidu. Zahřívá se 1,5 hodiny na 60 °C, potom se nechá vychladnout a přikape se 15,9 (0,11 mol) 4-fluorbenzylchloridu. Roztok se zahřeje na 60 °C, nechá se stát přes noc a potom se za míchání nalije do 400 ml vody. Extrahuje se vícekrát celkem 150 ml methylenchloridu, organická fáze se usuší bezvodým síranem sodným, zfíltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se destiluje ve vysokém vakuu : 21,0 g (96 % teor.).

Teplota varu (0,5 mm) 140 °C.

Stupeň 2.

N-(pyridin-4—yl)-[ l-(4-fiuorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid

K roztoku 2,25 ml oxaly leh loridu ve 25 ml etheru se přidá při 0 °C pod atmosférou dusíku po kapkách roztok 4,75 g (21,1 mmol) 1-(4-fluorbenzyl)indolu ve 25 ml etheru. Zahřívá se 2 hodiny až do zpětného toku a potom se rozpouštědlo odpaří. Poté se ke zbytku přidá 50 ml tetrahydrofuran u, roztok se ochladí na -5 °C a po kapkách se doplní roztokem 4,66 g (49,5 mmol) 4aminopyridinu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Zahřívá se 3 hodiny až do zpětného toku a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Hydrochlorid 4-aminopyridÍnu se odsaje, sraženina se promyje tetrahydrofuranem, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se prekrystaluje z octanu.

Výtěžek: 7,09 g (90 % teor.)

Teplota tání: 225 až 226 °C.

Elementární analýza vypoč. C 70,77 H 4,32 N 11,25 nalez. C71,09H4,36N 11,26

Příklad 2 N-(pyridin-4-y 1)-(1 -methyl indol-3-yl)glyoxylamid

Příklad 3 N--(pyridin-3-yl}-[l-(4-ťluorbenzyl)indoI-3-yl]giyoxylamid

Příklad 4 N-(pyridin-3-yI)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid

Příklad 5 N-(pyridin-3-yl)-[l-(2-chlorbenzyl)-indol-3-yl]glyoxylamid

- 10CZ 302301 B6

Příklad 6	N-(4—fluorfenyl)-[l-(4-fluorbenzyt}-indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 7 5	N-(4-nitrofenyl)-f l-(fluorbenzyl) indol—3—yl] gly ko loxy amid
Příklad 8	N-(2-chlorpyridin-3-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
io Příklad 9	N-(pyridin-4-y IH 1-benzylindol-3-yl)glyoxy lamid
Příklad 10	N-(pyridin-4”yl}-[M3-pyridylmetf]yl)indol-3-yl]glyoxylamid
15 Příklad 11	N-(4-fluorfenyl)-[l-(2-pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 12 20	N-(4-fluorfenyl)-[l-(3-pyridylmethyl)mdol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 13	pyridinů—yl)~[l-(4-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
25 Příklad 14	N-(pyridin-4-yl)-[l-(2-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 15	N-(pyridin-4~yl)-[l-~(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
30 Příklad 16	N-(pyridin^4—yl)-[l-(2-pyridyImethyl)indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 17 35	N-(4-fenylpiperazin-l-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 18	N-(pyridin-2-ylH 1 -benzylíndol-3-yl)glyoxylamid
40 Příklad 19	N-(pyrÍdin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-6-€thoxykarbonylamÍnoindol-3- yl]glyoxylamid
Příklad 20 45	N-(pyridin—4—yl)—[1 -{4-fluorbenzyl)-5-ethoxy karbony lam inoindo 1-3yljglyoxylamid
Příklad 21	N—(pyridin—4—yl)—[ 1 -(4—fluorbenzyl)-6-cy klopenty loxy karbony lam inoindol-3
50	yl]glyoxylamid
Příklad 22	4—(pyridin—4—yl)piperazin-l-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl]glyoxylamid

- 11 QZ. 302301 B6

Příklad 23	N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-(allylaminokarbonyl-2-methylprop-l-yl)-[ 1 —(4— fluorbenzyl)tndol-3-yl]glyoxylamid
5 Příklad 24	N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-f1uorbenzyl)-5-methoxyiridol-3-yl]glyoxylamid
Příklad 25	\-(pyridin—4-yl)--[ l-(4'fluorbenzyl)—5-hydroxyindol-3-yl]glyc>xylaniid
10 Příklad 26	N-(pyrÍdin-4-yl)-[l^-(4-fluorbenzyl)~5-ethoxykarbonylammomethylindol-3- yl]glyoxylamid

- 12CZ 302301 B6

tabulka 1: nové indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma L

- 13CZ 302301 B6

	CJ 0 cr*	cj o O </Ί CN Λ	CJ o O-' rf	—□— o O OO 5 oo	u o ON r-	CJ o CJ ci
N	O	O	O	o	o	O
0?	X	X	X	X	X	X
tc	X	X	X	X	X	X
	Ul 1	IX. t	U- I
	A	A	A			AAl
	M	M	M	M	M	V
	T^ X o	X o	Tn X o	X o t	Um X o \|	T« Z O : a ¹
fM a:	1	1	1	1	1	1 1
	IL	TC O z				t u_ 1
	A	A		Λ	Π	A
	V	1		v	T	V
a	1	1	1	1	1	1
X	X	X	X	X	X	X
TJ 22	o	t.	00	σ»	o	=3
1	a, 1	&	cl	%		P,

tabulka 1: nové indolylglyo.xylamidy podle reakčního schéma

- 14 CZ 302301 B6

H	u o T	u o m ΓΊ	O o 00	141 °C	202 °C	u o *n	o o m *3 n
M	O	O	O	O	O	o	O
č	X	X	X	X	X	X	X
O Et	X	X	X	X	X	X	X
		o		LL I		iL 1
		Á		Λ		Λ	Π
	9	X CJ	A X o	v X u	v X o t	v X u	X CJ 1
** Et		1	1	1	1	l	1
	LL I
	A	A	A	A	A	v	A
	v	v	v	v	V	A	A
Et	T	T	1	T	T	L J	T
Et	X	X	X	X	X	R+Ri dohromady	X
-o Γ3	ni	ro		*n <	vo	Γ*-	«0 T-
Έ ’S. i.1	G	g c.	o.	a.	a	3 XX Cl

Tabulka 1: nove indolyIglyoxvlamidy podle reakčního schéma 1

- 15CZ 302301 B6

» Γ	o o o tn rt Λ	o o 00	olej	—o υ ΓΊ LO >N d O lD	>N O CQ o O\ — řn rř	188 ^CC	o o o tn ΓΊ Λ	>N O M O tn lo r~ o~
N	O	o	o	O	O	O	O	O
CC	I	X	X	X	X	X	X	X

								UJ
		UJ	γ					g
	UJ	O	1					Q
	O	O	o					X
	O	o	o			n		z
	(J		o			X
	X		X			O	X	X
	z	z	z			9	9	9
(£	<0	tfl	ti	X	X	*rt	WI	«η
	LL I	u.	LL	ll I	u. I	Ll I	LL 1	u.
	A	A	A	A	A	A	A	A
	M	M	M	M	M	M	v	M
	X	X.	1»	X	X	X	«ΛΙ	X
	I	X	X	X	X	X	X	X
	o	o	O 1	υ	a	o	o	υ
C		i	1		l	i		1

				Π	o
		Λ	X	V	Ví X \	X	X	X
				I	-? >
	v	v	v	X	X* x C u-y \\	X	X	X
				1 1	u
K	1	1	1		I o	1	I	1
				!>λ
				Ό	f
				n 6
				¥	v
K	I	X	X	i -š		X	X	X
Ό řfl	o.	8	OJ	ΓΝ OJ	m OJ	<M	tn Ol	(O (M
2 ,Γ ε, 1 [	2 ;c c.	i c-	2 fc	cL	JL	í	'cl	2* x

Tabulka 1 : nové in doly Iglyoxy lan lidy podle reakčního schéma I Et znamená ethyl

Výchozí stupně pro sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené podle syntézního schéma 1, které vyplývají z tabulky 1

Pro syntézní stupně příkladů 1 až 22 a 24 až 26 lze vzít v úvahu všechny předstupně.

Dále se sloučeniny obecného vzorce I dají také vyrobit cestou syntézy podle schéma 2, což je znázorněno na výstavbě sloučeniny 27

io

Obecný předpis výroby sloučenin obecného vzorce í podle schéma 2

1. stupeň

K roztoku jednomolárního a 60% přebytečného množství roztoku oxalylchloridu v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako například diethyletheru, methyl-/erc-butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo i dichlormethanu, připraveného pod atmosférou dusíku, je přidán při teplotě mezi -5 až 5 °C po kapkách derivát indolu, rozpuštěný v rozpouštědle, jaké bylo například použito výše pro oxalylchlorid, přičemž derivát indolu může být nesubstituovaný nebo sub20 stituovaný na C 2 ve fenylovém kruhu. Potom se reakční roztok zahřívá 1 až 5 hodin na teplotu mezi 10 až 120 °C, s výhodou mezi 20 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 30 až 60 °C a nakonec se odpaří rozpouštědlo. Zbývající zbytek chloridu (indol-3-y!)glyoxylové kyseliny se rozpustí nebo suspenduje v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu nebo ale i v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi -10 až + 10 °C, s výhodou na-5 až 0 °C a v přítomnosti lapače kyselin se doplní roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřeďovadle. Jako zřeďovadlo se používají rozpouštědla použitá pro rozpuštění „chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny“. Jako lapače kyselin se používají trimethy lamin, pyridin, dimethylaminopyridin, zásadité iontoměniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný jakož i přebytečný primární nebo sekundární amin. Reakce se provádí při teplotě 0 až 120 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, nejvýhodněji při 40 až 60 °C. Po 1 až 4 hodinové době reakce a 24 hodinovém stání při teplotě místnosti se reakční roztok zfiltruje, sraženina se digeruje vodou, odsaje a usuší ve vakuu. Požadovaná sloučenina se čistí překrystalováním v organickém rozpouštědle nebo sloupcovou chromatografií na silikagelu nebo oxidu hlinitém.

Jako eluční činidlo se používá například směs z dichlormethanu a ethanolu (10:l, obj./obj.).

- 17 CZ 302301 B6

2. stupeň „Indol-3-yl-glyoxylamid“, získaný podle výše uvedeného předpisu pro stupeň 1, se rozpustí v protickém, dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako například v isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu Nmethylpyrrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se přidá v trojhrdlé baňce pod atmosférou dusíku připravená molámt nebo v přebytku použitá suspenze báze, jako například natriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, kalium-/erc-butylátu, dimethylaminopyridinu nebo natriumamidu ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá požadovaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid popřípadě heteroalkylhalogenid, a to buď zředěný, nebo ve zřeďovadle, například takovém, které bylo například použito pro rozpouštění „indoI-3-glyoxylamidu“, popřípadě za přídavku katalyzátoru, jako například mědi a nechá se nějaký čas, například 30 minut až 12 hodin, reagovat, a teplota se udržuje v rozmezí 0 až 120 °C, s výhodou mezi 30 až 80 °C, nej výhodněji mezi 50 až 70 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyletherem, dichlormethanem, chloroformem, methy 1-Zerc-butyletherem, tetrahydrofuraném popřípadě n-butanolem a získaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným.

Organická fáze se zahustí ve vakuu, zbývající zbytek se nechá krystalovat pomocí rozetření, popřípadě se olejový zbytek čistí destilací nebo sloupcovou chromatografií popřípadě flash chromatografií na silikagelu nebo oxidu hlinitém. Jako eluční činidlo slouží například směs z methylenchloridu a diethyletheru v poměru 8:2 (obj./obj.) nebo směs z methy lenchloridu a ethanolu v poměru 9:1 (obj./obj.).

Příklady provedení

Podle tohoto obecného předpisu pro stupně 1 a 2, jejichž základem je reakční schéma 2, byly syntetizovány sloučeniny, které byly již vyrobeny i podle průběhu syntézy znázorněné reakčním schéma 1 a která vyplývají z tabulky 1. Odpovídající předstupně těchto sloučenin jsou zřejmé z tabulky 2.

Příklad 27

N-( py ri d i n-4-y I)-[ 1-(4-fl uorbenzy I) i ndol-3 ] gly oxy I am íd (konečný stupeň, identický s příkladem 1)

1. stupeň

N-(pyridin^4—yl)-(indol-3-yl)glvo\ylamid

K roztoku 9 ml oxalylchloridu ve 100 ml bezvodého etheru se po kapkách přidá při 0 °C roztok 10 g (85,3 mmol) indolu ve 100 ml etheru. Směs se udržuje 3 hodiny pod zpětným tokem. Potom se přikape při -5 °C suspenze 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridinu v 500 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se zahřívá za míchání 3 hodiny na teplotu zpětného toku a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Zfiltruje se, sraženina se zpracuje vodou a usušená sloučenina se suší přes sloupec silikagelu (silikagel 60, firma Merck AG, Darmstadt) za použití e luč ní ho činidla methy lenchloridu/ethanolu (10:1, obj ./obj.).

Výtěžek: 9,8 g (43,3 % teor.).

T.t.: od 250 °C

- 18CZ 302301 B6

2. stupeň

N-(py rid in-4-y 1)-[ 1 -(4—fl uorbenzy 1) indol-3-y 1] gly oxy 1 am i d s N -(pyridin-4-yl)-(indol-3-yI)glyoxylamid, získaný podle stupně 1se nechá zreagovat podle „benzylaěního předpisu (strana 17) se 4-fluorbenzylchloridem a získaná sloučenina se izoluje.

Výtěžek: 41 % teor.

T.t.: 224 až 225 °C io elementární analýza vypoč. C 70,77 H4,32 N 11,25 nalez. C 70,98 H4,40 N 11,49

Příklad 28 15

N-(4_nitrofenyl)-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl)glyoxylamid (Konečný stupeň, identický s příkladem 7)

Příklad 29

N-<4—fluorfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)indol-3-yl)glyoxylamid 25 (Konečný stupeň, identický s příkladem 6)

Příklad 30

N—(py ri d i n—3 —y l)—[ 1 -<4-fluorbenzyl)indol-3-yl)glyoxy lamid (Konečný stupeň, identický s příkladem 3)

Podle předloženého schéma 2 byly získány následující předstupně (1. stupeň reakčního sché35 ma 2):

Příklad 31

N-(pyridin-4-yl)_(indol-3~-yt)glyoxylamid

Příklad 32

N-(4-nitrofenyl)-(indol-3-yl)glyoxylamid

Příklad 33

N-(4-fluorfenyl)-(indol-3-yl)glyoxylamid

Příklad 34

N~{pyridin-3-yl)-indol-3-yl)glyoxylamid

-19CZ 302301 B6

Tabulka 2: nove indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid obecného vzorce Ia nebo jeho adiční sůl s kyselinou (Ia) ve kterém

R znamená atom vodíku, (Ci-C₆)-alky lovou skupinu, kteráje případně substituována fenylovým kruhem, případně substituovaným halogenem, (Ci-C$)-alkylovou skupinou, (C₃-C₇)-cy kloníky lovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (C]-C₆)alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, benzyloxyskupinou nebo benzylovou skupinou případně substituovanou na fenylovém zbytku (Ci-C₆)-alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou;

R) znamená pyridinovou strukturu obecného vzorce 11 (H) přičemž pyridin je připojen v poloze 2, 3 nebo 4 a je případně substituován substituenty R₅ a R*; pyridylmethylovou skupinu, jejíž zbytek CH₂ je v poloze 2, 3 nebo 4 pyridylu; nebo 2- nebo 4pyrimidinylový heterocykl, kde 2-pyrimidinylový kruh je případně substituován methylovou skupinou;

R₃ znamená (C|-Có)-alky lovou skupinu, přičemž uvedená alkylová skupina je buď (i) případně substituovaná atomem halogenu; nebo fenylovou skupinou, přičemž uvedená fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, (C|-C₆)~alky lovou skupinou, (C₃-C₇)-H2ykloalkýlovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (Ci-C₆)-al káno lem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo (ii) případně substituovaná 2-, 3- nebo 4—pyridylovou skupinou, přičemž uvedená pyridylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, (C|-C₄)-alkýlovou skupinou nebo (C|-C₄)-alkoxyskupinou;

R₃ a R4 nezávisle znamenají atom vodíku, (C|-C₆> alkylovou skupinu, (C₃-C₇)-cykloalkýlovou skupinu, (C|-C₆)-alkanoylovou skupinu, (Ci-C₆)-alkoxyskupinu, atom halogenu, benzyloxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, (C1-C4)—mono- nebo dialkylsubstituovanou aminovou skupinu, (C|-€₃)-alkoxykarbonyIamÍnoskupinu a (C|-C₃)-alkoxykarbonylamino-{Ci-C₃)-alkylovou skupinu; a

-21 CZ 302301 B6

Rs a Rí nezávisle znamenají (C₍-C₆)-alkylovou skupinu, (C₃-C₇)-cykloaIky lovou skupinu, (C|C₆)-alkoxy skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu a karboxyalkyloxyskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
2. N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid zvolený ze souboru zahrnujícího

N-Cpyridin^l-yl)-[l-(4-fl uorbenzy l)indol-3-vl]glyoxy lamid;

N-(pyridin-4-yl)-(4-methylÍndol-3-yl)glyoxytamid;

N-(pyridin-3-yI)-[l-(4-fluorbenzy l)indol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl)glyoxylamid;

N-(pyridin-3-yl)-[l-(2-chlorbenzyI)indol-3~yl]glyoxy lamid;

N-( 2-chlorpy rid in-3-yl)-[l-(4-fluorbenzy l)indol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(pyrid i n-4-y l)-( benzy lindol-3-yl)glyoxy lamid;

N-(pyridin—4—yl)-[ l-(3-pyriclylmethyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(pyridin-4~yl)-[1~(4-chlorbenzyl)indol-3-yl] glyoxylamid;

N-(pyridin-4—yl)-[l-(2-chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(pyridin-2-y l)-[ 1 -(4-fluorbenzy l)indol-3-yl]gly oxy lamid;

N--<pyridin—4-yl)-[l-(2~pyridylmethyl)indol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(py rid i n-2-y l)-( 1-benzy I indol-3-y I )gly oxy lam id;

N-(pyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-6-ethoxykarbonylaminoindoI-3-yl]glyoxy lamid; N-(pyridin—4-y!)-[!-(4-fluorbenzy l)-5-ethoxy karbony laminoindol-3-yl]glyoxy lamid; N-ípyridin-4~yl)-[l-{4-fluorbenzyl)—6—cyklopentyloxykarbonylaminoindol-3-yljglyoxylamid; N-(pyridin^4-yl)-[l -(4-fluorbenzy l)-5-methylindol-3-yl]glyoxy lamid;

N-(pyridin-4-yl)-[ 1-(4—fluorbenzy l)-5-hydroxyindol-3-yl]gly oxy lamid; a

N-(pv ri d i n-4-y 1)-[ 1 -(4-fl uorbenzy 1 )-5-ethoxy karb ony I am i nomethy 1 i ndo 1-3-y 1 ] glyoxy lam id.
3. N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, kterým je N-(pyridin-4-yl)-[l~(4“chlorbenzyl)indol-3-yl]glyoxy lamid.
4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje vedle obvyklých pomocných látek a/nebo ředidel nebo přísad N-substituovaný í ndo 1—3—gly oxy lamid obecného vzorce la nebo jeho adiční sůl s kyselinou ve kterém R, R,, R₃ a R} mají významy definované v nároku 1; a

R₂ znamená atom vodíku a (Ci-Cój-alkylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C|-C₆)-alkylovou skupinou, (C₃-C₇)-cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifí-22 CZ 302301 B6 kovanou (C|-C₆)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyIovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ci-C₄)-aIky lovou skupinou nebo (C)-C₄)-alkoxyskupinou.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená t í m, že R₂ znamená (C|-C₆)alkylovou skupinu, která je mono- nebo polysubstituovaná halogenem nebo fenylovou skupinou, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (C]-C₆)-alkylovou skupinu, (C₃-C7)-cykloalky lovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxyií) lovou skupinu esterifikovanou (Ci-Qj-alkanolem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxy skup inu, ethoxyskupinu, benzyloxy skup inu, nebo 2-, 3- nebo 4- pyridylovou skupinu, přičemž 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituovaná halogenem, (Ci-C₄)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C₄)-alkoxyskupinou.

15
6. Způsob výroby léčiva, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia podle nároku 1 zpracuje s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo ředidly nebo přísadami k získání farmaceutického přípravku nebo se převede do terapeuticky použitelné formy.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 4a 5, vyznačená tím, že je ve

20 formě zvolené ze souboru zahrnujícího tabletu, povlečenou tabletu, kapsli, roztok nebo ampuli, čípek, náplast, práškový přípravek, který může být podán inhalací, suspenzi, krém a mast.
8. Způsob přípravy N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu obecného vzorce Ia podle nároku 1, vyznačený tím, že se

a) indolový derivát obecného vzorce IV ve kterém R₃ a R₄ mají významy uvedené v nároku I, přidá k suspendované bázi v protickém, dipolámím aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, uvede se v reakci s reaktivní sloučeninou, která nese skupinu R₂, k získání 1-indolového derivátu obecného vzorce V (V) ve kterém R₂, R₃ a R₄ mají významy uvedené v nároku 1, který se uvede v reakci s reaktivní sloučeninou obecného vzorce Via (C(O)-Hal)₂ (Via), ve kterém Hal znamená atom halogenu zvolený ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, a potom s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII

HNRRi (VII),

-23CZ 302301 B6 ve kterém R a R, mají významy uvedené v nároku I, v aprotickém nebo dipolámím aprotickém rozpouštědle a požadovaná sloučenina obecného vzorce la se izoluje; nebo se

5 b) indolový derivát obecného vzorce IV ve kterém R₃ a R, mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci v aprotickém nebo nepo10 lárním rozpouštědle s reaktivní sloučeninou obecného vzorce Via (C(Oý-Hal)₂ (Via), ve kterém Hal znamená atom halogenu zvolený ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chΙοί 5 ru, atom bromu a atom jodu, a potom v aprotickém nebo dipolámím aprotickém rozpouštědle s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII

HNRR, (Vil),

20 ve kterém R a R| mají významy uvedené v nároku 1, načež se 3-indolový derivát obecného vzorce Vlila (Vlila) í

ve kterém R,, R₃ a R, mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci v protickém, dipolámím aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle v přítomnosti suspendované báze s reaktivní sloučeninou, která nese skupinu R₂, která má výz30 nam uvedený v nároku 1, a požadovaná sloučenina se izoluje.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce la da)

-24CZ 302301 B6 ve kterém R, R_h R₃ a R4 mají významy definované v nároku 1; a

R₂ znamená atom vodíku a (Ci-C₆)-alkylovou skupinu případně substituovanou atomem halo5 genu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C_t-C₆)-alkylovou skupinou, (C₃-C₇)-cykloalkyIovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (C,-C₆)-alkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxy lovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxyskupinou; nebo 2-, 3- nebo 4—pyridylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (Ci~C₄)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C₄)-aÍkoxy10 skupinou;

při výrobě léčiva pro léčení astmatu a nebo alergií u savců.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia 15 (la) ve kterém R, R_t, R₃ a R4 mají významy definované v nároku 1; a

20 R₂ znamená atom vodíku a (C|-C₆)-alkylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu; fenylovou skupinou případně substituovanou atomem halogenu, (C|-C6>-alkylovou skupinou, (C₃-C₇}-cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, karboxylovou skupinou esterifikovanou (C]-C₆)-aIkanolem, trifluormethylovou skupinou, hydroxy lovou skupinou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou nebo benzyloxy skupinou; nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinou

25 případně substituovanou atomem halogenu, (Ci-C₄)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C₄)-alkoxyskupinou;

při výrobě léčiva pro léčení psoriázy, revmatických onemocnění nebo chronické polyartritidy u savců.
11. Použití podle nároku 9 nebo 10, při kterém R₂ znamená (Ci-C₆)-alkylovou skupinu, která je mono- nebo polysubstituovaná halogenem nebo fenylovou skupinou, která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího (C!~C₆)-alkylovou skupinu, (C₃-C₇)-cykloalkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karboxylovou skupinu esterifikova35 nou (Ci-C₆)-alkanolem, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, benzyloxyskupinu, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina může být mono- nebo polysubstituovaná halogenem, (Ci-C₄)-alkylovou skupinou nebo (C_t-C₄)-alkoxyskupinou.

Konec dokumentu