CZ61699A3 - N-substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imonosupresivním/imunomodulujícím účinkem - Google Patents
N-substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imonosupresivním/imunomodulujícím účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ61699A3 CZ61699A3 CZ99616A CZ61699A CZ61699A3 CZ 61699 A3 CZ61699 A3 CZ 61699A3 CZ 99616 A CZ99616 A CZ 99616A CZ 61699 A CZ61699 A CZ 61699A CZ 61699 A3 CZ61699 A3 CZ 61699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glyoxylamide
- alkyl
- pyridin
- substituted
- formula
- Prior art date
Links
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- -1 N-substituted indole-3-glyoxylamides Chemical class 0.000 title claims description 47
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 8
- AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N glyoxamide Chemical compound NC(=O)C=O AMANDCZTVNQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPBYJWMMQMGOHA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 VPBYJWMMQMGOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WWASOKZSWDLJGO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=CN=C1 WWASOKZSWDLJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZLQSDSMMFVEEX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 KZLQSDSMMFVEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 8
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIYIBWRIGSGXKY-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)C(=O)N)=CC2=C1 SIYIBWRIGSGXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical group CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical class 0.000 description 2
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNPAZBSSZIZVEI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 NNPAZBSSZIZVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVRCPMXFRMVPNG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(=O)NC1=CC=NC=C1 BVRCPMXFRMVPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical group [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)Cl)=CNC2=C1 FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxo-n-pyridin-4-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CN=CC=2)=C1 SOLIIYNRSAWTSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000587 Glycerolphosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010041921 Glycerolphosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000000428 Lactate Dehydrogenases Human genes 0.000 description 1
- 108010080864 Lactate Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102000005473 Secretory Phospholipases A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010031873 Secretory Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZOKCEKHXQPOEBM-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(=O)C1=CNC2=CC=CC=C12 ZOKCEKHXQPOEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIUMPDBDTUFQEW-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]indol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C(=O)C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)=C1 QIUMPDBDTUFQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAJPMPRTYSVQF-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-2-[1-(pyridin-2-ylmethyl)indol-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=N1 NPAJPMPRTYSVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUEPBJHYDRQTMG-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-2-[1-(pyridin-3-ylmethyl)indol-3-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CN=C1 FUEPBJHYDRQTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=C1 CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Indol-3-glyoxylamidy nachází jako farmakodynamické aktivní sloučeniny a jako stavební kameny ve farmaceutické chemii mnohostranné využití.
V patentové přihlášce NL 6502481 jsou popsány sloučeniny, které mají antiinflamatorický a antioyretický účinek a analgetickou aktivitu.
V britské přihlášce vynálezu GB-PS 1 028 812 je zmínka o derivátech indolyl-3-glyoxylové kyseliny a jejich amidech jako analgeticky ,antikonsulsivně a -adrenergicky účinné sloučeniny.
G. Domschke et al. /Ber. 94, 2353 /1961 // popisují 3-indolylglyoxylamidy, která nejsou farmakologicky charakterizovány.
E. Walton et al. podávají zprávu v J. Med. Chem. 11, 1252 /1968/ o derivátech indolyl-3-glyoxylové kyselině, které působí inhibitoricky na glycerofosfátdehydrogenázy a laktátdehydrogenázy.
V evropském patentovém spisu EP 0 675 110 Al jsou popisovány amidy_llI-indol-3-glyoxylové kyseliny, které jsou profilovány jako inhibitory sPLA2 a používají se při léčení septického šoku ,při pankreatitidě, při léčení alergické rýmy a reumatické artritidy.
Cílem předloženého vynálezu je dát k dispozici • ·
-2«·· · · · 4 ···· ··· 4« · · · · · • ···>·· · · · ··· ··· • 4 · · 4 4 4
04·· 4 <-· ···· ·· ·· nové sloučeniny z řady indolyl-3-glyoxylové kyseliny, které mají antiastmatický a imunomodulující účinek.
Dále se popisuje chemický způsob výroby těchto sloučenin stejně tak jako galenický způsob převedení nových sloučenin na léčiva a jejich formy přípravků,
Podstata_vynálezu
Předmět vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I ,
přičemž zbytky R, Rp R2> R4 a z maď^ následující význam;
• ·
-3R= vodík, /C.-Cg/-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fenylovým kruhem. Tento fenylový kruh může sám být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, /C^-CgZ-alkylem, /C^-Cy/-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skuDinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami, jakož i ve fenylové části jednou nebo vícekrát /C-^-Cg/-alkylskupinami, atomy halogenů nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou benzylovou skupinou,
R-j- může znamenat fenylový kruh, který je jednou nebo vícekrát substituován /C^-Cg/-alkylem, /C^-Cg/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskuoinou, aminoskupinou, /C^-Cg-alkylaminoskupinou, /C^-Cg/-alkoxykarbonylaminoskUDinou a karboxylovou skupinou zesterifikovanou karboxylovou skuninou popřípadě C^-Cg-alkanoly, nebo pyridinovou kostru obecného vzorce II, /11/,
I • · • · 4 ··· ·4 4 ··· • ··«··· 4 · 4 4·4 β 4 4 4 · 4 «··· 4 ·· ···· ·· ·4
-4přičemž pyridinová kostra může být volitelně vázána na uhlíkově atomy kruhu 2, 3, a 4 a může být substituována substituenty a R^. Zbytky R^ mohou být stejné nebo rozdílné a mohou znamenat /Cy-Cg/-alkyl, stejně tak jako /C^-CYZ-cykloalkyl, ZC^-CgZ-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogen a trifluormethyl a dále mohou představovat ethoxykarbonylaminozbytek, jakož i skupinu karboxyalkoxy, kde alkylová skupina může mít 1 až 4 atomy C.
R^ může být dále 2- popřípadě 4-Dyrimidinylový heterocyklus nebo pyridylmethylový zbytek, kde CH2 může stát v noloze 2, 3, 4, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylovou skuoinou, dále 2-, 3- a 4- chinolylovou kostru substituovanou /C^-Cg/-alkylem, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, a ZC^-C^Z-alkyla inozbytkem, 2-, 3- a 4-chinolylmethylovou skuDinu, přičemž uhlíky kruhu pyridylmethylového a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány /C^-Cg/-alkylem, ZC-^-C^Z-alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskuninou aZC-^-C^Zalkoxykarbonylaminovou skupinou
R^ může dále znamenat v případě, že R znamená vodík nebo benzylovou skupinu, zbytek kyseliny přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například -glycylový, ob -sarkosylový, eó -alanylový, 06-leucylový, oó-iso-leucylový, oc -serylový, <%. -fenylalanylový, oO -histidylový, ού -prolylový, ¢0 -arginylový, cc -lysylový, ¢6-asparagylový a ob-glutamylový zbytek, přičemž arainoskupiny právě stávajících • · · ·
-5aminokyselin mohou být chráněné nebo nechráněné.
Jako chránící skupina přichází v úvahu karbobenzoxyzbytek / Z zbytek / a terciární butoxykarbonylový zbytek / BOC zbytek / stejně tak jako acetylová skupina. V případě, že se pro R^ nárokuje asparagylový nebo glutamylový zbytek je druhá, nevázaná karboxylová skupina přítomna jako volná karboxylová skupina nebo je D*ítomna ve formě esteru s C^-Cg-alkanoly, například jako methylester, ethylester popřípadě jako terciární butylester. Dále může R^ znamenat allylaminokarbonyl-2-prop-l-ylovou skupinu. R a R^ mohou dále spolu s atomem N, na který jsou vázány, tvořit oiperazinový kruh obecného vzorce III,
-Ν' N- R? /111/, nebo homopiperazinový kruh, pokud R^ představuje aminoalkylenovou skupinu, u kterého R? představuje alkylový zbytek, fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný /C^-Cg/-alkylem, /C-^-Cg/-alkoxyskuoinou, halogenem, nitroskupinou, aminofunkcí,/C^Cg/-alkylaminoskupinou, benzhydrylovou skupinou a bisp-fluorbenzylhydrylovou skupinou.
R£ může znamenat vodík,/C^-CgZ-alkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina je jednou nebo vícekrát sub• · · · • ·
-6stituována halogenem a fenylem,který sám o soběmůže být jednou nabo několikrát substituován halogenem, /Cj-Cg/-alkylem, /C^-Cy/-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskuoinami nebo benzyloxyskupinami. /C^-Cg/alkylová skuoina , platná pro Rg, může být dále substituována 2-chinolylovou skupinou a 27,‘ 3- a 4-pyridylovou kostrou, tyto obě skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem,/C^-C^/alkylovými skupinami nebo /C-^-C^/ alkoxyskupinami.
Rg je dále aroylový zbytek, přičemž arylová část, která představuje základ tohoto zbytku je fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, /C-^-Cg/-alkylem, /C^-C^/-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkanoly, trifluormethylskupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskuDinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami.
3j a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, /Cj-CgZ-alkyl, /C-j-Cy/-cykloalkyl, /C-^-Cg/-alkanoyl, /C^-Cg/-alkoxyskupinu, halogen a benzyloxyskuninu. a R^ mohou dále znamenat nitroskuoinu, aminoskupinu,/C^-C^/-mono- nebo dialkylem substituovanou aminoskupinu, a /ci“ú^/-alkoxykarbonylaminoviu funkci nebo /C^-C^/-alkoxykarbony 1amino-/C^-C.j/-alkylovou funkci.
Z je 0 a S
Pod označením alkylová skupina, alkanolová skuoina, alkoxyskupina nebo alkylaminoskupina se rozumí • 44
-7«η 4 4« zbytky R, R^, R£, R^, R^, R^, Rg, zpravidla jek lineární, tak i rozvětvené alkylová skupiny, přičemž lineární alkylová skupiny mohou znamenat například zbytky jako methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a rozvětvené alkylová skupiny jsou například zbytky jako isopropyl nebo terciární butyl. Pod pojmem cykloalkyl se rozumí zbytky jako například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklooentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Označení halogen platí pro fluor, chlor, brom nebo jod. Označení alkoxyskupina oředstavuje zbytky jako například methoxy, ethoxy, proooxy, butoxy,isoproooxy , isobutoxy nebo pentoxy.
Sloučeniny nodle vynálezu se mohou také vyskytovat jako adiční sole s kyselinami, například jako sole minerálních kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, sole organických kyselin jako například kyseliny octové, kyseliny mléčné, kyseliny malonové, kyséliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny glukonové, kyseliny glukuronové, kyseliny citrónové, kyseliny embonové, methansulfonové kyseliny, kyseliny trifluoroctové a kyseliny jantarové.
Jak sloučeniny obecného vzorce I, tak i jejich sole jsou biologicky aktivní. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou užívat ve volné formě nebo jako sole s fyziologicky snesitelnými kyselinami.
Aplikace může být perorální, parenterální, intravenózní, transdermální nebo pomocí inhalace.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků • · · 9 9 · 9 999 ·· 9999 «9 99
-δε obsahem alespoň jedná sloučeniny obecného vzorce I nebo její sole s fyziologicky snesitelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a popřípadě farmaceuticky použitelnými nosiči a/nebo zřeňovadly poo^íaadě pomocnými látkami.
Jako aplikační formy se hodí například tablety, dražé, kapsle, roztoky, popřípadě ampulky, čípky, náplasti, inhalačně použitelné práškové přípravky, suspense, krémy a masti.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrý antiastraatický, antialergický a imunosupresivní/imunomodulující účinek, například p*i transpalntacích a nemocech jako je psoriasis, reumatická onemocnění a chronické polyartritidy, v následujících farmakologických modelech :
po
Inhibice pozdní fáze eosinofilie v BAL/24 hodinách oo aplikaci alergenu morčatům
Samčí morčata / 200 až 250 g, Dunkin Hartley Shoe/ byla aktivně subkutánně sensibilizována ovalbuminem / 10 ug ovalbuminu + 1 mg Al/OH/^ a po dvou týdnech zopkováno. Týden po zopakování sensibilizace ovalbuminem se zvířata vastavila na 20 až 30 sekund inhalačnímu ataku ovalbuminem / 0,5% roztok/. Po 24 hodinách byla zvířata usmrcena pomocí p*edávkování urethanem, vykrvena a oomocí 2 x 5 ml 0,9% fyziologického roztoku kuchyňské sole byla provedena laváž /BAL/.
• ·
-9Kapalina laváŽe byla shromážděnaa 10 minut odstřelována při 400 g, Deleta se suspendovala v 1 ml 0,9¾ fyziologického roztoku kuchyňské sole. Eosinofily se počítaly po obarvení pomocí Becton Dickinson Testkit č. 5877 mikroskopicky v Neubauerově komůrce. Tento testkit obsahuje jako selektivní barvivo oro eosinofily Phioxin 3.P*i tom byly eosinofily oočítány pro každé zvíře v BAL a vyjádřeny jako eosinofily / miliony/zvíře/. Pro každou skupinu byla stanovena střední hodnota a standardní odchylka. Procentuální inhibice eosinofilie byla pro skupinu u níž byla aplikována testovací látka, vypočítána podle nésledujího vzorce : /A-B/-/B-C// /A-C/ x 100 = % inhibice
Ρ’ΐ tom odpovídají A eosinofily skupině, která nebyla ošetřena, B- eosinofily ošetřené skupině a Ceosinofily kontrolní skunině be aplikace testovací látky.
Zvířata byla pro zabránění exitu 2 hodiny p*ed aplikací alergenu ošetřena Hj- antagonisty histaminu /azelastin, 0,01 mg/kg p.o./. Aplikace testovacích látek nebo vehikula se prováděla Po 4 hodinách po aplikaci alergenu. Procentuální inhibice eosinofilie v BAL byla vypočtena u skupin 8 až 10 zvířat.
• · «·· · · · · · · · 9
9 9 9 9 · · · · · • ···· · · 9 · 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 99
-10Tabulka : inhibice pozdní fáze eosinofilie 24 hodin po aplikaci alergenu morčatům
| aplikace | dávka /mg/kg/ | aplikace | n | % inhibice |
| cyklosporin A | 5 | i.p. + 4h | 17 | 50,0 |
| 10 | i.p. + 4h | 11 | 47,0 | |
| 30 | p.o. + 4h | 10 | 68,8 | |
| podle příkladu 1 | 5 | i.p. + 4h | 10 | 27,8 |
| 10 | i.p. 1 4h | 10 | 55,4 | |
| 30 | p.o. + 4h | 9 | 56,1 |
Zkoušky pro stanovení aktivity peptidylprolylisomerázy / PPlase/ a inhibice
Aktivita pPlase cyklofilinu byla měřena enzymaticky podle Fischer et al. /1984/. Po Po isomeraci substrátu peptidylprolylisomerázou,je tato přístupná pro chymotrypsin, který štěpí chromofor o-nitroanilinu. Pro stanovení inhibice aktivity PPlase látkou byl použit rekombinantní humánní Cyp B. Interakce Cyp B byla provedena ootenciálním inhibitorem následovně :
Určitá koncentrace vyčištěného Cyp B byla inkubována 15 minut 1 zuM substance. Reakce PPlase byla odstartována p*ídavkem roztoku substrátu k reakční směsi, která obsahuje pufr HSPES, chymotrypsin a bu& testované nebo kontrolní vzorky. Za těchto podmínek byla získána kinetiky prvního řádu s konstantami • ·
-11Kpozorovaná = Ko + Kenz’ PMčenl? Ko áe spontánní isomerace a K rychlost isomerace aktivity PPlase. Sxtinkční hodnoty, které odpovídají množství rozštěpeného chromoforu, byly měřeny Beckmannovým DU 70 spektrofotometrem při konstantní reakční teplotě 10 °C. Pozorovaná reaktivita v přítomnosti různých látek se srovnávala s cyklofiliny zoracovanýrai oouze s roztokem. Výsledky byly uvedeny v % zbytkové aktivity. Cyclosporin A /CsA/ byl použit jako referenční sloučenina.Dodatečně byla kontrolována inhibice PPlase aktivity oomocí SDS-PAGE.
Kolorimetrické zkoušení / založené na MTT-testu/ oro neradioaktivní kvantifikaci proliferace buněk a schoonost přežití
MTT se používá pro kvantitativní stanovení Droliferace buněk a aktivaci, například p^i reakci na růstové faktory a cytokiny jak II-2 a IL-4 tak i pro kvantifikaci antinrolifečních a toxických účinků.
Zkouška je založena na štěpení Žluté tetrazoliové sole MTT na purpurově červené formazanové krystaly oomocí raetabolicky aktivních buněk.
Buňky, kultivované v kultivační desce pro tkáně s 96 dírami, se inkubují se žlutým roztokem MTT asi 4 hodiny. Po inkubační době se vytvoří purpurově červené formazanové krystaly. Tyto krystaly sole jsou nerozpustné ve vodných roztocích, ale mohou se rozpustit pomocí přídavku prostředku napomáhajícího rozDouštění a pomocí inkubace desek přes noc.
-12ROzouštěný formazanový produkt se kvantifikuje spektrofotometricky za použití ELISA odečťtacího zaRůst počtu živých buněk rezultuje ve zvýšení celkové metabolické aktivity ve vzorku. Tento vzestup koreluje přímo s množstvím vytvořených Kurpurově červených formazanových krystalů, které byly měřeny pomocí absorpce.
látka inhibice aktivity PPIase / % / inhibice CD3- indukované II-2-produkce / % / inhibice lymfoproliferace / % /
| konc. / uM/ | o,i | 1 | 10 | 0,1 | 1 | 10 | |
| podle příkl. 1 | 80-1CO | 34 | 72 | 95 | 18 | 39 | 61 |
| cyklosoorin A | 80-100 | 56 | 82 | 94 | 8 | 7 | 11 |
Způsoby výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány v následujícím reakčním schéma 1 a 2 jakož i ve všeobecných předpisech. Všechny sloučeniny se dají vyrobit jak je nopsáno nebo analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají získat podle následujícího schéma 1, což je znázorněno na výstavbě sloučeniny podle příkladu 1.
• · ·
9
9
-13Schema 1
1. stupeň NaH/DMSO
2. stupe*
1. /coci/2
I • · · ·
·« ··
Všeobecný předpis pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle schéma 1.
1. stupeň
Derivát indolu, který může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný na C 2 nebo na fenylové kostře, se rozpustí v protickém, dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako například isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methylpyrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se p*idá v trojhrdlé baňce pod atmosférou Ng k připravené molární báze v suspenzi nebo k přebytku báze k suspenzi,jako například natriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, terciárnímu butylátu draselnému, dimethylaminopyridinu nebo natriumamidu ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá požadovaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid pop*íoadě heteroaralkylhalogenid popřípadě za přídavku katalyzátoru, jako například mědi a nechá se po nějakou dobu, například 30 mint až 12 hodin doreagovat a teplota se udržuje v rozmezí O °C až 120 °C, s výhodou mezi 30 °C až 80 °C, nejvýhodněji mezi 50 °C až 65 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyletherem, dichlormethanem, chloroformem, methyl-tercr butyletherem nebo tetrahydrofuranem a získaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným. Organická fáze se zahustí ve vakuu, zbývající zbytek se nechá rozetřením vykrystalovat nebo se olejový zbytek čistí překrystalováním, dest'’.l ' nebo pomocí sloupcové popřípadě eluční chromatografie na silikagelu nebo oxidu • · · ·
-15·· ·· ř · · · » · · · • · · ··· • · • « · · hlinitém. Jako eluční činidlo slouží například směs sestávající z dichlormethanu a diethyletheru v poměru 8:2 / obj/obj/ nebo směs sestávající z dichlormethanu a ethanolu v poměru 9:1.
2. stupeň
N-substituovaný indol, získaný podle předpisu stupně 1, se rozpustí pod atmosférou dusíku v aprotickém nebo neoolárním organickém rozDOuštědle, jako například diethyletheru, methyl-terc.- butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu nebo chloroformu a přidá se k roztoku je'nomolárního a? r0% přebytečného množství oxalylchloridu v aprotickém nebo neoolárním rozpouštědle, jako například v diethyletheru, methyl-terc.-butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu nebo chloroformu, přioravenému pod atmosférou dusíku, přičemž se teplota udržuje mezi -5°C až 20 °C. Potom se reakční roztok zahřívá při teplotě mezi 10 °C až 130 °C, s výhodou mezi 20 °C až 80 °C, nejvýhodněji mezi 30 °C až 50 °C po dobu 30 minut až 5 hodin a nakonec se rozpouštědlo odpaří. Zbývající zbytek chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny ’’ se rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu nebo i v dioolárním aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi 10 °C až - 15 °C, s výhodou mezi -5 °C až 0 °C, a v přítomnosti lapače kyseliny se doplní roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřeňovadlu.
* ft 00 ·0 ·· • · · · » 0 • · · ·
-16Jako zřeňovadla přichází v úvahu rozpouštědle, která byla výše uvedena pro rozpouštění chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny. Jako lapače kyseliny se používají triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, zásadité iontoměniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný stejně tak jako přebytečný primární nebo sekundární amin použitý pro reakci.Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 120 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 40 °C až 60 °C. Po době reakce 1 až 3 hodin a 24 hodinovém stání při teplotě místnosti se hydrochlorid lapače kyselin odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje v organickém rozpouštědle nebo se čisti sloupcovou chromatografií p*os silikagel a oxid hlinitý. Jako eluční činidlo se používá například směs sestávající z dichlormethanu a ethanolu /95? 5» obj/obj/.
Příklady provedení
Podle tohoto obecného předcisu pro stupeň 1 a 2, jejichž základem je schéma syntézy 1, byly syntetizovány následující příklady, které vyplývají za údaje chemického názvu z následujícího přehledu, z připojené tabulky 1 jsou zřejmé ze vzorce 1 a substituentů R^-R^ a Z struktury sloučenin a jejich teploty tání.
Příklad 1
N-/pyriain-4-yl/-/1-/4-fluorbenzyl/-lndol-3-yÚ' glyoxylamid
Stupeň 1.
1-/4-fluorbenzyl/-indol • ·
-17*· ·*
Do směsi 2,64 g natriumhydridu /0,11 molu, suspense minerálního oleje/ ve 100 ml dimethylsulfoxidu se D*idá roztok 11,72 g/ 0,1 molu/ indolu v 50 ml dimethylsulfoxidu. Zahřívá se 1,5 hodiny na 60 °C, potom se nechá vychladnout a přikape se 15,9 / 0,11 molu/ 4-fluorbenzylchloridu. Roztok se zahřeje na 60 °C, nachá se stát přes noc a potom se za míchání nalije do 400 ml vody. Extrahuje se vícekrát celkem 150 ml methylenchloridu, organická fáze se usuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a fitrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se destiluje ve vysokém vakuu : 21,0 g / 96 % teor./. Tepl. varu / 0,5 mm/ 140 °C
Stupeň 2.
II-/ py r i din-4-y l/-/~l-/4-fl uorbenzyl/-indol-3yl^/glyoxylamid
K roztoku 2,25 ml oxalylchloridu ve 25 mi etheru se P^idá p*i O °C pod atmosférou dusíku uo kapkách roztok 4,75 g/ 21,1 mmolů/ l-/4-fluorbenzyl/indolu ve 25 ml etheru. Zahřívá se 2 hodiny až do zpětného toku a potom se rozpouštědlo odpaří. Poté se ke zbytku přidá 50 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na - 5 °C a po kapkách se doplní roztokem 4,66 g / 49,5 mmolů/ 4-aminopyridinu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Zahřívá se 3 hodiny až do zpětného toku a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Hydrochlorid 4-aminopyridinu se odsaje, sraženina se promyje tetrahydrofuranem, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z octanu.
Výtěžek : 7,09 g / 90 % teor./ •99 9· 99 ·· ·*
999 9 9 9 9 9999
999 99 9 9999 »999 999 99 999 999
9 9 · 9 9 9
9*99 9 99 9999 99 ·9
-18Teplota tání : 225 až 226 °C. Elementární analýza
| vy poč. | C | 70,77 H 4,32 N 11,25 |
| nalez. | C | 71,09 H 4,36 N 11,26 |
| Příklad | 2 | N-/oyridin-4-yl/-/l-methylindol-3-yl/glyoxylamid |
| Příklad | 3 | N-/pyridin-3-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/indol-3-yl ^glyoxylamid |
| Příklad | 4 | N-/pyridin-3-yl/-/l-benzylondol-3-yl/glyoxylamid |
| Příklad | 5 | N-/nyridin-3-yl/-/T-/2-chlorbenzyl/-indol-3-yl _7-glyoxylamid |
| Příklad | 6 | N-/4-fluorfeny1/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl?- glyoxylamid |
| Příklad | 7 | N-/4-nitrofenyl/-/“l-/fluorbenzyl/-indol-3-yl/-glykoloxylamid |
| Příklad | 8 | N_/2-chlorpyridin-3-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/_glyoxylamid |
| Příklad | 9 | N-/nyridin-4-yl/-/l-benzylindol-3-yl/glyoxylamid |
| Příklad | 10 | N_/pyridin-4-yl/-/“l-/3-pyridylmethyl/indol-3-yl/- glyoxylamid |
| Příklad | 11 | N_/4-fluorfenyl/-/“l-/2-pyridylmethy1/indol-3-yl?-glyoxylamid |
| Příklad | 12 | N-/4-fluorfenyl/-/”l-/3-pyridylmethyl/indol-3-yl?-glyoxylamid |
| Příklad | 13 | N-/pyridin-4-yl/-/l-/4-chlorbenzyl/-indol-3-yl/-glyoxylamid |
| Příklad | 14 | N_/pyridin-4-yl/-/“l-/2-chlorbenzyl/-i n- d ol - 3-y íž-s^y oxý i ami d |
·· 4 • · 4 • · · • »··· • ·
4« • 4 4 4
4 ·
4 4 4
4 4 *444
44
4· 4
4 4 4
4· 4 444
4
44
-19P*ťklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
N-/pyridin-2-yl/-/-l-/4-fluorbenzy 1/indol-3-yl/-glyoxylamid
N-/oyrxdin-4-yl/-/_l-/2Tpyridylme thyl/indol-3-yl/-fíly°xyla[nid /4-fenylpiperazin-l-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/-glyoxylamid
N-/pyridin-2-yl/-/l-benzylindol-3-yl/glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/-6ethoxykarbonylaminoindol-3-yl_/-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-5ethoxy karbonylamino-3-yl/-glyoxylamid
N-/py ridin-4-yl/-/l-/4-fluorbenzyl/-6cy klopěntyloxykarbonylamínoindol-3-yl/glyoxylamid
4-/pyridin-4-yl/-piperazin-l-vl/-/”1-/4fluorbenzyl/-indol-3-yl/-glyoxylamid
N-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-N-/yllylaminokarbonyl-2-methylprop-l-yl/-/”1-/4fluorbenzy l/-indol-3-y l?-glykoxy lamid
N-/pyridin-4-yl/-/_l-/4-fluorbenzyl/-5methoxyindol-3-yl7-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/-5hydroxyindol-3-yl7-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/~l-/4-fluorbenzyl/-5ethoxykarbony laminomethylindol-3-y V glyoxylamid of
I
| H“ | o 0 to 1 ΙΛ 04 04 | o 0 ω h* V | o o 05 h* T“ | o o O T“ | o o U5 CO |
| N | O | o | 0 | o | o |
| č | X | X | X | X | X |
| n a: | X | X | X | X | X |
| u. I | LU 1 | ||||
| A | ή | Π | |||
| ΓΜ tť | v • CM X o 1 | n X o | v 1 ÍM X o 1 | v X o 1 | — Cl |
| A | Γιΐ | Air | |||
| A | A | A | A | A | |
| cZ | T | T | 1 | 1 | T |
| £ | X | X | X | X | X |
| ό c3 | (N | Γ*Ί | Ift | ||
| a 1_ | ’a | í a | 2 ‘a | a | příkl.. |
tabulka 1: nové indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma 1.
• ·
| o 0 σ> σ> | o o O tf> CM Λ | o o cn | o 0 O CO 1 CO b— X— | O 0 cn b- T | O 0 CM co | |
| N | o | o | o | o | o | o |
| č | X | X | X | X | X | X |
| n tu | X | X | X | X | X | X |
| u. I | u_ I | LL I | ||||
| A | A | A | ||||
| M | M | M | M | A | A | |
| X o | X o | X o | TA X o | X ϋ | 1« X o ; | |
| (^t x | 1 | 1 | i | 1 | 1 | 1 |
| U- 1 | ΓΜ O z | u. I | ||||
| A | A | cYY | A | A | A < | |
| Y | Y | A. | Y | Y | T | |
| x | 1 | |||||
| x | X | X | X | X | X | X |
| příklad* | příkl. 6 | příkl. 7 | příkl. 8 | příkl. 9 | příkl. 10 | příkl. 11 |
¢5
E
O
4=
O
C tS c
>o
C3
O t-.
o
Ό
O c, £
E
Cl o
>, o
Ό
C
Ό >
O c
$
Tabulka 1: nové indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma 1
--•r • ·.· - · < · · • · · · · • ······ · • · · · · • ·· · · · * · ·
Tabulka I: nové indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma • · • 9 « · · • · · 9 9 9 9 · 9 · · • 99 99 9 999·
9 9 9 9
9999 9 ·· 9999
-24Výchozí stupně pro sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené podle syntézníbo schéma 1, které vyplývají z tabulky 1
Pro syntézní stupně příkladů 1 až 22 a 24 až 26 lze vzít v úvahu všechny předstupně.
Dále se sloučeniny obecného vzorce
I dají také což je znázor-
NaH, DMSO
2. stupeň
• · · · ·
-25Obecný oředpis výroby sloučenin obecného vzorce I podle schéma 2
1. stupeň
K roztoku jednomolárního a 60¾ přebytečného množství roztoku oxalylchloridu v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako například diethyletheru, methyl-terc. butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo i dichlormethanu, připraveného Dod atmosférou dusíku, p~i teplotě mezi - 5 °C až 5 °C po kapkách derivát indolu, rozpuštěný v rozoouštědle, jaká bylo například použito výše pro oxalylchlorid, přičemž derivát indolu může být nesubstituovaný nebo substituovaný na C 2 ve fenylovém kruhu. Potom se reakční roztok zahřívá 1 až 5 hodin na teplotu mezi 10 °C až 120 °C, s výhodou mezi 20 °C až 80 °C, nejvýhodněji mezi 30 °C až 60 °C a nakonec se odpaří rozpouštědlo. Zbývající zbytek chloridu /indol-3-yl/-glyoxylové kyseliny se rozpustí nebo suspenduje v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu nebo ale i v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako například dimetfrylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi -10 °C až + 10 °C, s výhodou na -5 °C až 0 °C a v přítomnosti lapače kyselin se doplní roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřeáovadle. Jako zřeňovadlo se používají rozpouštědla použitá pro rozDuštění chloridu iridolyl-3-glyoxylové kyseliny . Jako lapače kyselin se používají trimethylamin,pyridin, dimethylaminooyridin,zásadité iontoměniče,uhličitan sodný, uhličitan draselný,práškový hydroxid dra ž i přebytečný primární nebo sekun • ·
-26dární amin. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 120 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, nejvýhodněji při 40 °C až 60 °C. Po 1 až 4 hodinové době reakce a 24 hodinovém stání p*i teplotě místnosti se reakční roztok zfiltruje, sraženina se digeruje vodou, odsaje a usuší ve vakuu. Požadovaná sloučenina se čistí p*ekrystalováním v organickém rozpouštědle nebo slouocovou chromatografií na silikagelu nebo oxidu hlinitém. Jako eluční činidlo se používá například směs z dichlormethanu a ethanolu / 10:1, obj/obj./.
2. stuoeň
Indol-3-yl-glyoxylamid, získaný podle výše uvedeného předpisu pro stupeň 1, se rozpustí v nrotickém, dioolárním aprotickém nebo nenolárním organickém rozoouštědle, jako například v isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu N-methylpyrrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se p*idá v trojhrdlé baňce ood atmosférou dusíku Dři pravené molární nebo v přebytku použité suspenze báze, jako naDříklad natriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, kalium-terc.- butylátu, dimethylaminopyridinu nebo natriumamidu ve vhodném rozoouštědle. Potom se p*idá požadovaný alkylhylogenid, aralkylhalogenid popřípadě heteroalkylhalogenid a to bučí zředěný nebo ve zřeňovadle, například takovém, která bylo například použito pro rozpouštěrlí *' indol - 3-gly oxylamidu , popřípadě za přídavku katalyzátoru, jako například mědi a nechá se nějaký čas , například 30 minut až 12 hodin , reagovat, a teplota se udržuje v rozmezí 0 °C až 120 °C, s výhodou mezi 30 °C až 80 °C, nejvý• · · · • ·
hodněji mezi 50 až 70 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyletherem, dichlormethanem, chloroformem, methyl-terc.-butyletherem, tetrahydrofuranem popřípadě n-butanolem a získaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným.
Organická fáze se zahustí ve vakuu, zbývající zbytek se nechá krystalovat pomocí rozetření, ponřípadě se olejový zbytek čistí destilací nebo sloupcovou chromatografií popřípadě flash chromatografií na silikagelu nebo oxidu hlinitém. Jako eluční činidlo slouží například směs z methylenchloridu a diethyletheru v poměru 8:2 / obj/obj./ nebo směs z methylenchloridu a ethanolu v poměru 9:1 / obj.obj./.
Poklady nroved°ní
Podle tohoto obecného předoisu pro stupně 1 a 2, jejich? základem je reakční schéma 2, byly syntetiizovány sloučeniny, které byly již vyrobeny již i podle průběhu syntézy znázorněné reakčním schéma 1 a které vyplývají z tabulky 1. Odpovídající předstupně těchto sloučenin jsou zřejmé z tabulky 2.
Příklad 27
N-/pyridin-4-yl/-/-l-/4-fluorbenzyl/-indol-3/glyoxylamid / konečný stupeň, identický s příkladem 1/
1. stUDeň
N-/pyridin-4-yl/-/indol-3-yl/-glyoxylamid
K roztoku 9 ml oxalylchloridu ve 100 ml bez-28• · ·· ·· · · • · · · · · · · • ·· · ···· •» · · · · · ·· · · ·· • · · · · · 4 · · ···· · · · · vodého etheru se po kapkách přidá při 0 °C roztok 10 g / 85,3 mmolů/ indolu ve 100 ral etheru. Směs se udržuje 3 hodiny pod zpětným tokem. Potom se o*ikape p*i - 5 °C suspenze 12 g / 127,9 mmolů/
4-aminopyridinu v 500 ml tetrahydrofuranu , reakční směs se zahřívá za míchání 3 hodiny na teplotu zpětného toku a nechá se stát přes noc p*i teplotě místnosti.. Zfiltruje se, zraženina se zpracuje vodou a usušená slouče nina se suší ořeš sloupec silikagelu / silikagel 60, firma Merck AG, Darmstadt/ za použití elučního činidla methylenchloridu/ethanolu / 10:1, obj/obj./.
Výtěžek: 9,8 g /43,3 & teor./.
T.t. : od 250 °C
2. stupeň
N-/pyridin-4-yl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3yl/^glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/indol-3-yl/-glyoxylamid, získaný podle stupně 1., se nechá zreagovat podle benzylačního předpisu / strana 17/ se 4-fluorbenzy1chloridem a získaná sloučenina se izoluje.
Výtěžek : 41 % teor.
T.t. : 224-225 °C elementární analýza vypoč. C 70,77 H 4,32 N 11,25 nalez. C 70,98 H 4,40 N 11,49
• · · ·
Příklad 28
K-/4-nitrofenyl/-/4-fluorbenzyl/-indol-3-y1/glyoxylamid / Konečný stupeň, identický s příkladem 7/
Příklad 29
N-/4-fluorfenyl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/glyoxylamid / Konečný stupeň, identický s příkladem 6/
Příklad 30
N-/pyridin-3-yl/-/-l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/glyoxylamid / Konečný stupeň, identický s příkladem 3/
Podle předloženého schéma 2 byly získány následující předstunně / 1. stupeň reakčního schéma 2/:
Příklad 31
N-/nyridin-4-yl_-/indol-3-yl/-glyoxylamid Příklad 32
K-/4-nitrofenyl/-/indol-3-yl/-glyoxylainid Příklad 33
N-/4-fluorfenyl/-/indol-3-yl/-glyoxylamid Příklad 34
N-/pyridin-3-yl/-indol-3-yl/-glyoxylamid
4 4 4 4-4 · 4 4 4 4 ·' · · ·· · · · · · • 44 44 4 4 4 44 444 444 • 4 4·· ··
4444 4 44 4444 44 44 of /
| h | >250°C | o 0 O to CM Λ | o o IO 1 co co CM | O 0 to co CM |
| N | O | o | O | o |
| č | X | X | X | X |
| ro oe | X | X | X | X |
| K. | X | X | X | X |
| X | 9 | cj O | LL c | 9 |
| X | X | X | X | X |
| příklad | příkl. 31 | příkl. 32 | příkl. 33 ' | příkl. 34 |
Tabulka 2: nové indolylglyoxylamidy podle reakěního schéma.
Claims (8)
1. N-substituované indol-3-glyoxylamidy obecného vzorce T
R jakož i jejich aidční sole, přičemž zbytky R, R^, R^, Ry R^ a Z mají následující význam
R = vodík, /C]_-Cg/-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována,.!*®“ pylovým kruhem,přičemž tento fenylový kruh může být sám substituován jednou nebo vícekrát halogenem, /C^-Cg/-alkylem, /C^-Cy/-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkanoly,tri9 9 · • 9
-32fluormethylskuoinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami, jakož i benzylovou skupinou, substituovanou ve fenylové části jednou nebo vícekrát /Ci-Cg/-alkylovými skupinami, atomy halogenů nebo trifluormethylovými skupinami,
R1 může znamenat fenylový kruh, který je substituován jednou nebo vícekrát /Cj-Cg/-alkylem, /Ci-Cg/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, /0-^-0 g/-alkylaminoskupinou, /C1-Cg/-alkoxykarbonylaminoskuoinou a karboxylovou skupinou popřípadě karboxylvou skupinou zesterifikovanou C-^-Cg-alkanoly nebo pyridinovou kostru obecného vzorce II /11/, přičemž pyridinová kostra je volitelně vázána na uhlíkové atomy kruhu 2,3 a 4 a může být substituována substituenty R^ a Rg, přičemž zbytky R^ a Rg mohou být stejné nebo rozdílné, a znamenají /^-CgAelkyl, jakož i /C3-C7/-cykloalkyl, /C^-CgZ-alkoxyskupinu, nitroskupinu,aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogen a trifluormethyl a dále zbytek ethoxykarbonylamino jakož • · • · · · · · ·
-33karboxylalkyloxyskupinu, u které může alkylová skuoina mít 1 až 4 atomy C,
R^ může být dále 2-popřípadě 4-pyrimidirylový heterocyklus nebo pyridylmethylový zbytek, kde CH2 může být v poloze 2,3 4, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substutuován methylovou skupinou, dále může znamenat 2-, 3- nebo 4- binolylovou kostru, substituovanou /C-^-Cg/-alkylem, halogenem, nitroskuoinou, aminoskupinou a /C^-Cg/-alkylaminozbytkem, 2-, 3- a 4-chinolylmethylskupinu, přičemž uhlíky kruhu pyridylmethylového a chinolylmethylováho zbytku mohou být substituovány /C^-Cg/-alkylem, ^/-alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a /C^-Cg/alkoxykarbonylaminoskupinou, může dále, v případě Že R znamená vodík nebo benzylovou skupinu, být zbytek kyseliny přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například
-glycylový, -sarkosylový, -alanylový, -leucylový , -isoleucylový, -serylový, -fenylalanylový, -histidylový, -prolylový, -arginylový, -lysylový, -asparagylový, a -glutamylový zbytek, přičemž aminoskupiny právě přítomných aminokyselin mohou být nechráněné nebo chráněné a jako chránící skupiny aminofunkce přichází v úvahu karbobenzoxyzbytek /zbytek Z/ a terč.- butoxykarbonylový zbytek /BOC zbytek/ jakož i acetylová skupina, a v případěasparagylového a glutamylového zbytku, nárokovaného pro R^, znamená druhou navázanou • 9 9 • · · 9
-34karboxylovou skupinu jako volnou karboxylovou skuoinu nebo ve formě esteru s C-^-Cgalkanoly, například jako methylester, ethylester popřípadě jako terč. butylester, dále může R^ znamenat allylaminokarbonyl-2-methylproD-l-ylovou skupinu,
R a R·^ mohou dále spolu a atomem dusíku, na který jsou vázány 'tvořit ' piperazinový kruh obecného vzorce ,ITI nebo homopiperazinový kruh, pokud R^ představuje aminoalkylenovou skupinu, u které R-? znamená alkylový zbytek, fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován /G-^Cg/-alkylem, /C^-CgZ-alkcxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, aminofunkcí, C^-Cg/-alkylaminoskuninou, benzhydrylovou skupinou a bis-p-fluorbenzylhydrylovou skupinou,
R2 může znamenat vodík a /Cy-Cg/-alkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována halogenem a fenylem a fenyl sám může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, /C-^-Cg/-alkylem, /C^-Cy/·· ·« *· ·· • · · · · · · » · · · ··· ·· · · · · · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· «··· · · ··
-35cykloalkylem, karboxylovými skupinami,karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkalnoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinarai nebo benzyloxyskuoinami, dále může být /C^-C^/-alkylová skupina, platná pro í^, substituována 2chinolylovou skupinou a 2-, 3- a 4-pyridylovou kostrou, tyto obě mohou být substituovány jednou nebo vícekrát halogenem, /C-^-C^/alkylovými skupinami nebo /C^-C^/alkoxyskupinami, dále je R^ i aroylový zbytek, přičemž arylová část ,která je základem tohoto zbytku představuje fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekr-t substituován halogenem, /C-^-Cg/-alkylem, /CyC^/cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skuoinami zesterif ikovanými C·^Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami,
R^ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, hydroxyskupinu, /C-^-Cg/-alkyl,/C-jCy/-cykloalky1, /C^-Cg/-alkanoyl, /Cj-C^/alkoxyskupinu, halogen nebo benzyloxyskupinu, dále nitroskupinu, aminoskupinu, /Cq_C^/-monoalkylsubstituovanou nebo dialkylsubstituovanou aminoskupinu, /C^-C^__alkoxykarbonylaminofunkci nebo /Ci-Cj/-alkylkarborylamino-ZC^-C^-alkylovou funkci, může být O a S
9 ·
9«
9«
99 9 • · · • · · • ·»· • ·
99·· · • · 9 9
9 · ·
9 9» * · 9
9« 9*99
9 9 9 9
9 9 9 9
999 999
9 9
-364 a přičemž pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina, alkoxyskupina nebo alkylaminoskupina pro zbytky R, R^, R2, R^, R^, R^, Rg, Ry se zpravidla rozumí jak lineární tak i rozvětvené alkylové skupiny, přičemž lineární alkylové skupiny představují například zbytky jako methyl, ethyl, n-DroDyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a rozvětvené alkylové skupiny mohou být například zbytky jako isopropyl nebo terč. butyl a pod pojmem Cykloalkylové zbytky se rozum' například cyklopropyl,cyklcbutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, kro,ě toho označení halogen znamená fluor,chlor, brom nebo jod a označení alkoxyskupina představuje zbytky jako nao^íklad methoxy, ethoxy, propoxy,butoxy, isopropoxy, isobutoxy nebo pentoxy.
2. Sloučeniny podle nároku 1
N-/ py r i din-4-y l/-/”l/-4-fluorbenzyl/-indol-3-yJý7glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/l-methylindol-3-yl/-glyoxylamid N-/pyridin-3-yl/-/-l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-ylZglyoxylamid
N-/pyridin-3-yl/-/l-benzylindol-3-yl/-glyoxylamid N-/oyridin-3-yl/-/”l-/2-chlorbenzyl/-indol-3-yl/glyoxylamid
N-/4-fluorfenyl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl7glyoxylamid
N-/4-nitrofeny l/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl _/ glyoxylamid
N-/2-chlorpyridin-3-yl/- /“l-/4-fluorbenzyl/-indol3-y1/-gly oxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/l-benzylindol-3yl/-glyoxylamid • ·
-37N_/pyridin-4-yl/-/”l-/3-pyridylmethyl/-indol-3-yl/ glyoxylamid
N-/4-fluorfenyl/-/“l-/2-pyridylmethyl/-indol-3-yl/glyoxylamid
N-/4-fluorfenyl/-/ i_/3_pyridyimethyl/-indol-3-yl/glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/-l-/ 4-chlorbenzyl/-indol-3-yl7glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/”l-/2-chlorbenzyl/-indol-3-yl?glyoxylamid
N-/ pyridin-2-yl/-/*l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl? glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/~l-/2-pyridylmethyl/-indol-3-yl/glyoxylamid /4-fenylpi perazin-l-yl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol3- yl/-glyoxylamid
N-/pyridin-2-yl/-/1-benzylindol-3-yl/-glyoxylamid
4- /pyridin-4-yl/-piperazin-l-yl/-/”4-fluorbenzyl/indol-3-yl/-glyoxylamid
N_/pyridin-4-yl/-/-l-/4-fluorbenzyl/-6 ethoxykar bonylaminoindol-3-yl?-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/~l-/4-fluorbenzyl/-5-ethoxykarbonylaminoindol-3-yl7-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/~l-/4-fluorbenzyl/-6-cyklopenty1karbonylaminoindol-3-yl/-glyoxylamid
N-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-N-/allylaminokarbonyl
2- methylprop-l-yl/-/”1-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/'’l-/4-fluorbenzyl/-5-ipethoxy indol
3- yl/-glyoxylamid
N_/pyridin-4-yl/-/’l-/4-fluorbenzyl/-5-hydroxyindol-3-yl/-glyoxylamid • · · · · · ·· ··
-38N_/pyridin-4-yl-/l-/fluorbenzyl/-5-ethoxykarbonylaminomethylindol-3-yl/-gly oxy 1 amid
3-r Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a 2 pro výrobu léčivého prostředku.
4. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až. 3 samotných nebo ve vzájemné kombinaci pro výrobu léčebného orostředku s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresivním/ imunomodulujícím účinkem pro transplantaci a nemoce jako asoriasis renmatoidní onemocnění a chronickou polyar» tritidu.
5. Léčivý Drostředek ,obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 a 2 vedle obvyklých nosičů a/nebo zřeňovadel popřípadě pomocných látek,
6. Způsob výroby léčivého prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 a 2 zpracuje s obvyklými farmaceutickými nosiči a/nebo zřeůovadly popřípadě jinými pomocnými látkami na farmaceutické přípravky popřípadě se p*evede v teraoeuticky použitelnou formu,
7. Léčivý prostředek podle nároku 1 až 6 ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků oopřípadě ampulek, čípků, náplastí, práškových přípravků použitelných pro inhalaci, suspenzí, krámů a mastí.
8. Zoůyob výroby N-substituovaných indol-3glyoxylamidů obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, kde R, R-^ Rg, Ry R^ a Z mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, Že se a/ derivát indolu obecného vzorce IV kde R^ a R4 mají uvedený význam, přidá v protickém, dipolárním aorotickém nebo neoolárním organickém rozoouštědle k susoendované bázi, nechá se zreagovat s reaktivní sloučeninou, která nese zbytek Rg, přičemž tento zbytek má uvedený význam, derivát 1indolu obecného vzorce V kde Rg, R^ a R^ mají uvedený význam, se nechá zreagovat v aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle s reaktivní sloučeninou obecného vzorce VI /C-Z-Hal/g /VI/, kde Z znamená kyslík a Hal halogen fluor, chlor,brom
-40nebo jod, a potom s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII
HNRR-l /VII/, kde R a R^ mají uvedený význam, v aprotickém nebo dipolérním aprotickém rozpouštědle , a cílená sloučenina obecného vzorce I se izoluje nebo se b/derivát obecného vzorce IV /IV/, kde R^ a R^ mají uvedený význam, nechá zreagovat v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle s reaktivní sloučeninou obecného vzorce VI /C-Z-H3l/2 /VI/, kde Z znamená kyslík a Hal halogen fluor, chlor,brom nebo jod, a potom v aprotickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle s primárním nebo sekundárním ami nem obecného vzorce VII hnrr1 /VII/,
-41kde R a mají uvedený význam a potom se derivát 3-indolu obecného vzorce VIII
Z •N /VIII/, kde R, R^, R^, R^ a Z mají uvedený význam nechá zreagovat v protickém , dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle v přítomnosti suspendované báze s reaktivní sloučeninou ,kte rá nese zbytek R2 a přičemž R2 má uvedený význam a izoluje se cílená sloučenina obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19636150A DE19636150A1 (de) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ61699A3 true CZ61699A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ302301B6 CZ302301B6 (cs) | 2011-02-09 |
Family
ID=7804772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0061699A CZ302301B6 (cs) | 1996-09-06 | 1997-08-16 | N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6008231A (cs) |
| EP (1) | EP0931063B3 (cs) |
| JP (1) | JP3296437B2 (cs) |
| KR (1) | KR100516321B1 (cs) |
| CN (3) | CN100488948C (cs) |
| AR (1) | AR008630A1 (cs) |
| AT (1) | ATE342889T1 (cs) |
| AU (1) | AU726521B2 (cs) |
| BR (1) | BR9712808B1 (cs) |
| CA (1) | CA2215013C (cs) |
| CZ (1) | CZ302301B6 (cs) |
| DE (2) | DE19636150A1 (cs) |
| DK (1) | DK0931063T5 (cs) |
| ES (1) | ES2276433T7 (cs) |
| HU (1) | HU227797B1 (cs) |
| IL (1) | IL127798A (cs) |
| NO (2) | NO314725B3 (cs) |
| NZ (1) | NZ334476A (cs) |
| PT (1) | PT931063E (cs) |
| RU (1) | RU2237661C2 (cs) |
| SK (1) | SK285618B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900469T2 (cs) |
| TW (1) | TW550256B (cs) |
| UA (1) | UA60312C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998009946A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977475B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302588B6 (cs) * | 1998-04-02 | 2011-07-27 | Ziopharm Oncology, Inc. | Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| TR200002869T2 (tr) * | 1998-03-31 | 2000-12-21 | The Institute For Pharmaceutical Discovery,Inc. | İkame edilmiş indolealkonik asitler. |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| DE19818964A1 (de) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Dresden Arzneimittel | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| BR9910029A (pt) | 1998-04-28 | 2000-12-26 | Dresden Arzneimittel | Hidróxi indóis, sua aplicação como inibidores da fosfodiesterase 4 e processo para sua preparação |
| DE19917504A1 (de) * | 1999-04-17 | 2000-10-19 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| TR200201317T2 (tr) | 1999-08-21 | 2002-11-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Sinerjistik kombinasyon. |
| TWI269654B (en) * | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE10022925A1 (de) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Basf Ag | Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren |
| DE10037310A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| AU2002323474B2 (en) * | 2001-09-13 | 2006-10-05 | Synta Pharmaceuticals Corp | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
| RU2337906C2 (ru) * | 2001-12-03 | 2008-11-10 | Уайт | Ингибиторы цитозольной фосфолипазы а2 |
| US6903104B2 (en) * | 2001-12-06 | 2005-06-07 | National Health Research Institutes | Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof |
| MXPA05001011A (es) * | 2002-07-26 | 2005-06-08 | Inst For Pharm Discovery Inc | Derivado de acidos indolalcanoicos substituidos y formulaciones que lo contienen para uso en tratamiento de complicaciones diabeticas. |
| US7122674B2 (en) * | 2002-08-01 | 2006-10-17 | Elbion Ag | Process for preparing high-purity hydroxyindolylglyoxylamides |
| DE10253426B4 (de) * | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| DE10318609A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
| DE10318611A1 (de) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
| DE10318610A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika |
| US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
| DE10334040A1 (de) * | 2003-07-25 | 2005-03-10 | Zentaris Gmbh | Neue N-substituierte Indolyl-3-glyoxylsäureamide, deren Verwendung als Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| US7749999B2 (en) | 2003-09-11 | 2010-07-06 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-ketoamides and derivatives thereof |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
| CA2587276A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Baxter International Inc. | Nanoparticulate compositions of tubulin inhibitor compounds |
| US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| ES2644450T3 (es) | 2004-12-31 | 2017-11-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| JP2006247963A (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Oji Paper Co Ltd | インクジェット記録用シート |
| JP5385605B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2014-01-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター |
| US7328672B2 (en) | 2005-04-29 | 2008-02-12 | Tendik Development, Llc | Radial impulse engine, pump, and compressor systems, and associated methods of operation |
| US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
| US7598380B2 (en) * | 2005-08-03 | 2009-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of preparation of azaindole derivatives |
| ITMI20051999A1 (it) * | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
| US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| KR101433394B1 (ko) | 2006-07-05 | 2014-08-26 | 다케다 게엠베하 | 염증성 폐질환의 치료를 위한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제와 포스포디에스터라제 4 억제제의 병용 |
| CA2660704A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Indole compounds |
| EP2066619A2 (en) * | 2006-11-02 | 2009-06-10 | Arete Therapeutics, INC. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| WO2008066807A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
| EP3563842A1 (en) | 2009-04-29 | 2019-11-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| KR101774223B1 (ko) | 2011-08-18 | 2017-09-12 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제인 치환된 헤테로시클릭 아민 화합물 |
| IN2014CN02290A (cs) | 2011-09-27 | 2015-06-19 | Reddys Lab Ltd Dr | |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| CN109000634B (zh) * | 2018-06-04 | 2022-06-03 | 上海智蕙林医疗科技有限公司 | 一种导航对象行进路线的提醒方法和系统 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB797258A (en) * | 1955-04-11 | 1958-06-25 | Upjohn Co | 3-substituted indoles |
| GB944443A (cs) * | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
| GB1028812A (en) * | 1962-08-28 | 1966-05-11 | Ici Ltd | Indole derivatives |
| GB1089071A (en) * | 1964-02-28 | 1967-11-01 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
| US3686213A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
| SU457698A1 (ru) * | 1972-10-20 | 1975-01-25 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе | Способ получени производных индолил-2-уксусной кислоты |
| FR2689888B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| HUT72048A (en) * | 1994-04-01 | 1996-03-28 | Lilly Co Eli | 1h-indole-3-glyoxylamide spla2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
-
1996
- 1996-09-06 DE DE19636150A patent/DE19636150A1/de not_active Ceased
-
1997
- 1997-08-16 NZ NZ334476A patent/NZ334476A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 DK DK97937586T patent/DK0931063T5/da active
- 1997-08-16 BR BRPI9712808-2A patent/BR9712808B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 CN CNB021320616A patent/CN100488948C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 CN CN2008100087226A patent/CN101219985B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 PT PT97937586T patent/PT931063E/pt unknown
- 1997-08-16 CZ CZ0061699A patent/CZ302301B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 JP JP51216798A patent/JP3296437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 TR TR1999/00469T patent/TR199900469T2/xx unknown
- 1997-08-16 EP EP97937586A patent/EP0931063B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-16 CN CNB971971285A patent/CN100376554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 IL IL12779897A patent/IL127798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 WO PCT/EP1997/004474 patent/WO1998009946A1/de active IP Right Grant
- 1997-08-16 DE DE59712752T patent/DE59712752D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-16 UA UA99041907A patent/UA60312C2/uk unknown
- 1997-08-16 AT AT97937586T patent/ATE342889T1/de active
- 1997-08-16 HU HU9903741A patent/HU227797B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 KR KR10-1999-7001909A patent/KR100516321B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 AU AU40158/97A patent/AU726521B2/en not_active Ceased
- 1997-08-16 SK SK271-99A patent/SK285618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 RU RU99106782A patent/RU2237661C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 ES ES97937586T patent/ES2276433T7/es active Active
- 1997-08-20 ZA ZA9707475A patent/ZA977475B/xx unknown
- 1997-09-04 CA CA002215013A patent/CA2215013C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-05 AR ARP970104064A patent/AR008630A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-08 US US08/925,326 patent/US6008231A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-30 TW TW086112985A patent/TW550256B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-04 NO NO19991071A patent/NO314725B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 US US09/409,263 patent/US6344467B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-30 US US10/058,836 patent/US20020161025A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-30 NO NO20030481A patent/NO20030481D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-01 US US10/402,931 patent/US6919344B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ302588B6 (cs) * | 1998-04-02 | 2011-07-27 | Ziopharm Oncology, Inc. | Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ61699A3 (cs) | N-substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imonosupresivním/imunomodulujícím účinkem | |
| SK5462003A3 (en) | Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| RU2266280C2 (ru) | Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма | |
| HUP0303034A2 (hu) | Új 7-azaindol-származékok, foszfodiészteráz-4 inhibitorjakénti alkalmazásuk és eljárás az előállításukra | |
| IL107133A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN102770431A (zh) | [4[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1h-吡咯并吡啶-基)-甲酮及其合成 | |
| UA82227C2 (uk) | 7-азаіндоли та їх застосування як терапевтичних засобів, спосіб їх одержання, лікарський засіб на їх основі | |
| HK1123280B (en) | N-substituted indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action | |
| HK1064379B (en) | N-substituted indole-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| HK1021641B (en) | N-substituted indole-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| MXPA99002195A (en) | N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| JPH04103583A (ja) | アミド化合物 | |
| JPH0834788A (ja) | ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
| CZ20003483A3 (cs) | Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem | |
| JPH0834787A (ja) | ピロロカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
| WO1996006088A1 (fr) | Derive benzothyazolesulfonamide renfermant un groupe cycloalkyle terminal et utilisation medicale de ce derive |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140816 |