CZ61699A3 - N-substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imonosupresivním/imunomodulujícím účinkem - Google Patents

N-substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imonosupresivním/imunomodulujícím účinkem Download PDF

Info

Publication number
CZ61699A3
CZ61699A3 CZ99616A CZ61699A CZ61699A3 CZ 61699 A3 CZ61699 A3 CZ 61699A3 CZ 99616 A CZ99616 A CZ 99616A CZ 61699 A CZ61699 A CZ 61699A CZ 61699 A3 CZ61699 A3 CZ 61699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
glyoxylamide
alkyl
pyridin
substituted
formula
Prior art date
Application number
CZ99616A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302301B6 (cs
Inventor
Guillaume Lebaut
Cécilia Menciu
Bernhard Kutscher
Peter Emig
Stefan Szelenyi
Kay Brune
Original Assignee
Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Aktiengesellschaft filed Critical Asta Medica Aktiengesellschaft
Publication of CZ61699A3 publication Critical patent/CZ61699A3/cs
Publication of CZ302301B6 publication Critical patent/CZ302301B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Indol-3-glyoxylamidy nachází jako farmakodynamické aktivní sloučeniny a jako stavební kameny ve farmaceutické chemii mnohostranné využití.
V patentové přihlášce NL 6502481 jsou popsány sloučeniny, které mají antiinflamatorický a antioyretický účinek a analgetickou aktivitu.
V britské přihlášce vynálezu GB-PS 1 028 812 je zmínka o derivátech indolyl-3-glyoxylové kyseliny a jejich amidech jako analgeticky ,antikonsulsivně a -adrenergicky účinné sloučeniny.
G. Domschke et al. /Ber. 94, 2353 /1961 // popisují 3-indolylglyoxylamidy, která nejsou farmakologicky charakterizovány.
E. Walton et al. podávají zprávu v J. Med. Chem. 11, 1252 /1968/ o derivátech indolyl-3-glyoxylové kyselině, které působí inhibitoricky na glycerofosfátdehydrogenázy a laktátdehydrogenázy.
V evropském patentovém spisu EP 0 675 110 Al jsou popisovány amidy_llI-indol-3-glyoxylové kyseliny, které jsou profilovány jako inhibitory sPLA2 a používají se při léčení septického šoku ,při pankreatitidě, při léčení alergické rýmy a reumatické artritidy.
Cílem předloženého vynálezu je dát k dispozici • ·
-2«·· · · · 4 ···· ··· 4« · · · · · • ···>·· · · · ··· ··· • 4 · · 4 4 4
04·· 4 <-· ···· ·· ·· nové sloučeniny z řady indolyl-3-glyoxylové kyseliny, které mají antiastmatický a imunomodulující účinek.
Dále se popisuje chemický způsob výroby těchto sloučenin stejně tak jako galenický způsob převedení nových sloučenin na léčiva a jejich formy přípravků,
Podstata_vynálezu
Předmět vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I ,
přičemž zbytky R, Rp R2> R4 a z maď^ následující význam;
• ·
-3R= vodík, /C.-Cg/-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fenylovým kruhem. Tento fenylový kruh může sám být substituován jednou nebo vícekrát halogenem, /C^-CgZ-alkylem, /C^-Cy/-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skuDinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami, jakož i ve fenylové části jednou nebo vícekrát /C-^-Cg/-alkylskupinami, atomy halogenů nebo trifluormethylovými skupinami substituovanou benzylovou skupinou,
R-j- může znamenat fenylový kruh, který je jednou nebo vícekrát substituován /C^-Cg/-alkylem, /C^-Cg/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskuoinou, aminoskupinou, /C^-Cg-alkylaminoskupinou, /C^-Cg/-alkoxykarbonylaminoskUDinou a karboxylovou skupinou zesterifikovanou karboxylovou skuninou popřípadě C^-Cg-alkanoly, nebo pyridinovou kostru obecného vzorce II, /11/,
I • · • · 4 ··· ·4 4 ··· • ··«··· 4 · 4 4·4 β 4 4 4 · 4 «··· 4 ·· ···· ·· ·4
-4přičemž pyridinová kostra může být volitelně vázána na uhlíkově atomy kruhu 2, 3, a 4 a může být substituována substituenty a R^. Zbytky R^ mohou být stejné nebo rozdílné a mohou znamenat /Cy-Cg/-alkyl, stejně tak jako /C^-CYZ-cykloalkyl, ZC^-CgZ-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogen a trifluormethyl a dále mohou představovat ethoxykarbonylaminozbytek, jakož i skupinu karboxyalkoxy, kde alkylová skupina může mít 1 až 4 atomy C.
R^ může být dále 2- popřípadě 4-Dyrimidinylový heterocyklus nebo pyridylmethylový zbytek, kde CH2 může stát v noloze 2, 3, 4, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substituován methylovou skuoinou, dále 2-, 3- a 4- chinolylovou kostru substituovanou /C^-Cg/-alkylem, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, a ZC^-C^Z-alkyla inozbytkem, 2-, 3- a 4-chinolylmethylovou skuDinu, přičemž uhlíky kruhu pyridylmethylového a chinolylmethylového zbytku mohou být substituovány /C^-Cg/-alkylem, ZC-^-C^Z-alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskuninou aZC-^-C^Zalkoxykarbonylaminovou skupinou
R^ může dále znamenat v případě, že R znamená vodík nebo benzylovou skupinu, zbytek kyseliny přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například -glycylový, ob -sarkosylový, eó -alanylový, 06-leucylový, oó-iso-leucylový, oc -serylový, <%. -fenylalanylový, oO -histidylový, ού -prolylový, ¢0 -arginylový, cc -lysylový, ¢6-asparagylový a ob-glutamylový zbytek, přičemž arainoskupiny právě stávajících • · · ·
-5aminokyselin mohou být chráněné nebo nechráněné.
Jako chránící skupina přichází v úvahu karbobenzoxyzbytek / Z zbytek / a terciární butoxykarbonylový zbytek / BOC zbytek / stejně tak jako acetylová skupina. V případě, že se pro R^ nárokuje asparagylový nebo glutamylový zbytek je druhá, nevázaná karboxylová skupina přítomna jako volná karboxylová skupina nebo je D*ítomna ve formě esteru s C^-Cg-alkanoly, například jako methylester, ethylester popřípadě jako terciární butylester. Dále může R^ znamenat allylaminokarbonyl-2-prop-l-ylovou skupinu. R a R^ mohou dále spolu s atomem N, na který jsou vázány, tvořit oiperazinový kruh obecného vzorce III,
-Ν' N- R? /111/, nebo homopiperazinový kruh, pokud R^ představuje aminoalkylenovou skupinu, u kterého R? představuje alkylový zbytek, fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituovaný /C^-Cg/-alkylem, /C-^-Cg/-alkoxyskuoinou, halogenem, nitroskupinou, aminofunkcí,/C^Cg/-alkylaminoskupinou, benzhydrylovou skupinou a bisp-fluorbenzylhydrylovou skupinou.
R£ může znamenat vodík,/C^-CgZ-alkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina je jednou nebo vícekrát sub• · · · • ·
-6stituována halogenem a fenylem,který sám o soběmůže být jednou nabo několikrát substituován halogenem, /Cj-Cg/-alkylem, /C^-Cy/-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskuoinami nebo benzyloxyskupinami. /C^-Cg/alkylová skuoina , platná pro Rg, může být dále substituována 2-chinolylovou skupinou a 27,‘ 3- a 4-pyridylovou kostrou, tyto obě skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem,/C^-C^/alkylovými skupinami nebo /C-^-C^/ alkoxyskupinami.
Rg je dále aroylový zbytek, přičemž arylová část, která představuje základ tohoto zbytku je fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, /C-^-Cg/-alkylem, /C^-C^/-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkanoly, trifluormethylskupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskuDinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami.
3j a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají hydroxyskupinu, /Cj-CgZ-alkyl, /C-j-Cy/-cykloalkyl, /C-^-Cg/-alkanoyl, /C^-Cg/-alkoxyskupinu, halogen a benzyloxyskuninu. a R^ mohou dále znamenat nitroskuoinu, aminoskupinu,/C^-C^/-mono- nebo dialkylem substituovanou aminoskupinu, a /ci“ú^/-alkoxykarbonylaminoviu funkci nebo /C^-C^/-alkoxykarbony 1amino-/C^-C.j/-alkylovou funkci.
Z je 0 a S
Pod označením alkylová skupina, alkanolová skuoina, alkoxyskupina nebo alkylaminoskupina se rozumí • 44
-7«η 4 4« zbytky R, R^, R£, R^, R^, R^, Rg, zpravidla jek lineární, tak i rozvětvené alkylová skupiny, přičemž lineární alkylová skupiny mohou znamenat například zbytky jako methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a rozvětvené alkylová skupiny jsou například zbytky jako isopropyl nebo terciární butyl. Pod pojmem cykloalkyl se rozumí zbytky jako například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklooentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Označení halogen platí pro fluor, chlor, brom nebo jod. Označení alkoxyskupina oředstavuje zbytky jako například methoxy, ethoxy, proooxy, butoxy,isoproooxy , isobutoxy nebo pentoxy.
Sloučeniny nodle vynálezu se mohou také vyskytovat jako adiční sole s kyselinami, například jako sole minerálních kyselin, jako například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, sole organických kyselin jako například kyseliny octové, kyseliny mléčné, kyseliny malonové, kyséliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny glukonové, kyseliny glukuronové, kyseliny citrónové, kyseliny embonové, methansulfonové kyseliny, kyseliny trifluoroctové a kyseliny jantarové.
Jak sloučeniny obecného vzorce I, tak i jejich sole jsou biologicky aktivní. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou užívat ve volné formě nebo jako sole s fyziologicky snesitelnými kyselinami.
Aplikace může být perorální, parenterální, intravenózní, transdermální nebo pomocí inhalace.
Dále se vynález týká farmaceutických přípravků • · · 9 9 · 9 999 ·· 9999 «9 99
-δε obsahem alespoň jedná sloučeniny obecného vzorce I nebo její sole s fyziologicky snesitelnými anorganickými nebo organickými kyselinami a popřípadě farmaceuticky použitelnými nosiči a/nebo zřeňovadly poo^íaadě pomocnými látkami.
Jako aplikační formy se hodí například tablety, dražé, kapsle, roztoky, popřípadě ampulky, čípky, náplasti, inhalačně použitelné práškové přípravky, suspense, krémy a masti.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrý antiastraatický, antialergický a imunosupresivní/imunomodulující účinek, například p*i transpalntacích a nemocech jako je psoriasis, reumatická onemocnění a chronické polyartritidy, v následujících farmakologických modelech :
po
Inhibice pozdní fáze eosinofilie v BAL/24 hodinách oo aplikaci alergenu morčatům
Samčí morčata / 200 až 250 g, Dunkin Hartley Shoe/ byla aktivně subkutánně sensibilizována ovalbuminem / 10 ug ovalbuminu + 1 mg Al/OH/^ a po dvou týdnech zopkováno. Týden po zopakování sensibilizace ovalbuminem se zvířata vastavila na 20 až 30 sekund inhalačnímu ataku ovalbuminem / 0,5% roztok/. Po 24 hodinách byla zvířata usmrcena pomocí p*edávkování urethanem, vykrvena a oomocí 2 x 5 ml 0,9% fyziologického roztoku kuchyňské sole byla provedena laváž /BAL/.
• ·
-9Kapalina laváŽe byla shromážděnaa 10 minut odstřelována při 400 g, Deleta se suspendovala v 1 ml 0,9¾ fyziologického roztoku kuchyňské sole. Eosinofily se počítaly po obarvení pomocí Becton Dickinson Testkit č. 5877 mikroskopicky v Neubauerově komůrce. Tento testkit obsahuje jako selektivní barvivo oro eosinofily Phioxin 3.P*i tom byly eosinofily oočítány pro každé zvíře v BAL a vyjádřeny jako eosinofily / miliony/zvíře/. Pro každou skupinu byla stanovena střední hodnota a standardní odchylka. Procentuální inhibice eosinofilie byla pro skupinu u níž byla aplikována testovací látka, vypočítána podle nésledujího vzorce : /A-B/-/B-C// /A-C/ x 100 = % inhibice
Ρ’ΐ tom odpovídají A eosinofily skupině, která nebyla ošetřena, B- eosinofily ošetřené skupině a Ceosinofily kontrolní skunině be aplikace testovací látky.
Zvířata byla pro zabránění exitu 2 hodiny p*ed aplikací alergenu ošetřena Hj- antagonisty histaminu /azelastin, 0,01 mg/kg p.o./. Aplikace testovacích látek nebo vehikula se prováděla Po 4 hodinách po aplikaci alergenu. Procentuální inhibice eosinofilie v BAL byla vypočtena u skupin 8 až 10 zvířat.
• · «·· · · · · · · · 9
9 9 9 9 · · · · · • ···· · · 9 · 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9999 99 99
-10Tabulka : inhibice pozdní fáze eosinofilie 24 hodin po aplikaci alergenu morčatům
aplikace dávka /mg/kg/ aplikace n % inhibice
cyklosporin A 5 i.p. + 4h 17 50,0
10 i.p. + 4h 11 47,0
30 p.o. + 4h 10 68,8
podle příkladu 1 5 i.p. + 4h 10 27,8
10 i.p. 1 4h 10 55,4
30 p.o. + 4h 9 56,1
Zkoušky pro stanovení aktivity peptidylprolylisomerázy / PPlase/ a inhibice
Aktivita pPlase cyklofilinu byla měřena enzymaticky podle Fischer et al. /1984/. Po Po isomeraci substrátu peptidylprolylisomerázou,je tato přístupná pro chymotrypsin, který štěpí chromofor o-nitroanilinu. Pro stanovení inhibice aktivity PPlase látkou byl použit rekombinantní humánní Cyp B. Interakce Cyp B byla provedena ootenciálním inhibitorem následovně :
Určitá koncentrace vyčištěného Cyp B byla inkubována 15 minut 1 zuM substance. Reakce PPlase byla odstartována p*ídavkem roztoku substrátu k reakční směsi, která obsahuje pufr HSPES, chymotrypsin a bu& testované nebo kontrolní vzorky. Za těchto podmínek byla získána kinetiky prvního řádu s konstantami • ·
-11Kpozorovaná = Ko + Kenz’ PMčenl? Ko áe spontánní isomerace a K rychlost isomerace aktivity PPlase. Sxtinkční hodnoty, které odpovídají množství rozštěpeného chromoforu, byly měřeny Beckmannovým DU 70 spektrofotometrem při konstantní reakční teplotě 10 °C. Pozorovaná reaktivita v přítomnosti různých látek se srovnávala s cyklofiliny zoracovanýrai oouze s roztokem. Výsledky byly uvedeny v % zbytkové aktivity. Cyclosporin A /CsA/ byl použit jako referenční sloučenina.Dodatečně byla kontrolována inhibice PPlase aktivity oomocí SDS-PAGE.
Kolorimetrické zkoušení / založené na MTT-testu/ oro neradioaktivní kvantifikaci proliferace buněk a schoonost přežití
MTT se používá pro kvantitativní stanovení Droliferace buněk a aktivaci, například p^i reakci na růstové faktory a cytokiny jak II-2 a IL-4 tak i pro kvantifikaci antinrolifečních a toxických účinků.
Zkouška je založena na štěpení Žluté tetrazoliové sole MTT na purpurově červené formazanové krystaly oomocí raetabolicky aktivních buněk.
Buňky, kultivované v kultivační desce pro tkáně s 96 dírami, se inkubují se žlutým roztokem MTT asi 4 hodiny. Po inkubační době se vytvoří purpurově červené formazanové krystaly. Tyto krystaly sole jsou nerozpustné ve vodných roztocích, ale mohou se rozpustit pomocí přídavku prostředku napomáhajícího rozDouštění a pomocí inkubace desek přes noc.
-12ROzouštěný formazanový produkt se kvantifikuje spektrofotometricky za použití ELISA odečťtacího zaRůst počtu živých buněk rezultuje ve zvýšení celkové metabolické aktivity ve vzorku. Tento vzestup koreluje přímo s množstvím vytvořených Kurpurově červených formazanových krystalů, které byly měřeny pomocí absorpce.
látka inhibice aktivity PPIase / % / inhibice CD3- indukované II-2-produkce / % / inhibice lymfoproliferace / % /
konc. / uM/ o,i 1 10 0,1 1 10
podle příkl. 1 80-1CO 34 72 95 18 39 61
cyklosoorin A 80-100 56 82 94 8 7 11
Způsoby výroby sloučenin podle vynálezu jsou popsány v následujícím reakčním schéma 1 a 2 jakož i ve všeobecných předpisech. Všechny sloučeniny se dají vyrobit jak je nopsáno nebo analogicky.
Sloučeniny obecného vzorce I se dají získat podle následujícího schéma 1, což je znázorněno na výstavbě sloučeniny podle příkladu 1.
• · ·
9
9
-13Schema 1
1. stupeň NaH/DMSO
2. stupe*
1. /coci/2
I • · · ·
·« ··
Všeobecný předpis pro výrobu sloučenin obecného vzorce I podle schéma 1.
1. stupeň
Derivát indolu, který může být nesubstituovaný nebo jednou nebo vícekrát substituovaný na C 2 nebo na fenylové kostře, se rozpustí v protickém, dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle, jako například isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu, N-methylpyrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se p*idá v trojhrdlé baňce pod atmosférou Ng k připravené molární báze v suspenzi nebo k přebytku báze k suspenzi,jako například natriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, terciárnímu butylátu draselnému, dimethylaminopyridinu nebo natriumamidu ve vhodném rozpouštědle. Potom se přidá požadovaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid pop*íoadě heteroaralkylhalogenid popřípadě za přídavku katalyzátoru, jako například mědi a nechá se po nějakou dobu, například 30 mint až 12 hodin doreagovat a teplota se udržuje v rozmezí O °C až 120 °C, s výhodou mezi 30 °C až 80 °C, nejvýhodněji mezi 50 °C až 65 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyletherem, dichlormethanem, chloroformem, methyl-tercr butyletherem nebo tetrahydrofuranem a získaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným. Organická fáze se zahustí ve vakuu, zbývající zbytek se nechá rozetřením vykrystalovat nebo se olejový zbytek čistí překrystalováním, dest'’.l ' nebo pomocí sloupcové popřípadě eluční chromatografie na silikagelu nebo oxidu • · · ·
-15·· ·· ř · · · » · · · • · · ··· • · • « · · hlinitém. Jako eluční činidlo slouží například směs sestávající z dichlormethanu a diethyletheru v poměru 8:2 / obj/obj/ nebo směs sestávající z dichlormethanu a ethanolu v poměru 9:1.
2. stupeň
N-substituovaný indol, získaný podle předpisu stupně 1, se rozpustí pod atmosférou dusíku v aprotickém nebo neoolárním organickém rozDOuštědle, jako například diethyletheru, methyl-terc.- butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu nebo chloroformu a přidá se k roztoku je'nomolárního a? r0% přebytečného množství oxalylchloridu v aprotickém nebo neoolárním rozpouštědle, jako například v diethyletheru, methyl-terc.-butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, toluenu, xylenu, methylenchloridu nebo chloroformu, přioravenému pod atmosférou dusíku, přičemž se teplota udržuje mezi -5°C až 20 °C. Potom se reakční roztok zahřívá při teplotě mezi 10 °C až 130 °C, s výhodou mezi 20 °C až 80 °C, nejvýhodněji mezi 30 °C až 50 °C po dobu 30 minut až 5 hodin a nakonec se rozpouštědlo odpaří. Zbývající zbytek chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny ’’ se rozpustí v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu nebo i v dioolárním aprotickém rozpouštědle, jako například dimethylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi 10 °C až - 15 °C, s výhodou mezi -5 °C až 0 °C, a v přítomnosti lapače kyseliny se doplní roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřeňovadlu.
* ft 00 ·0 ·· • · · · » 0 • · · ·
-16Jako zřeňovadla přichází v úvahu rozpouštědle, která byla výše uvedena pro rozpouštění chloridu indolyl-3-glyoxylové kyseliny. Jako lapače kyseliny se používají triethylamin, pyridin, dimethylaminopyridin, zásadité iontoměniče, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný stejně tak jako přebytečný primární nebo sekundární amin použitý pro reakci.Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 120 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, nejvýhodněji mezi 40 °C až 60 °C. Po době reakce 1 až 3 hodin a 24 hodinovém stání při teplotě místnosti se hydrochlorid lapače kyselin odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje v organickém rozpouštědle nebo se čisti sloupcovou chromatografií p*os silikagel a oxid hlinitý. Jako eluční činidlo se používá například směs sestávající z dichlormethanu a ethanolu /95? 5» obj/obj/.
Příklady provedení
Podle tohoto obecného předcisu pro stupeň 1 a 2, jejichž základem je schéma syntézy 1, byly syntetizovány následující příklady, které vyplývají za údaje chemického názvu z následujícího přehledu, z připojené tabulky 1 jsou zřejmé ze vzorce 1 a substituentů R^-R^ a Z struktury sloučenin a jejich teploty tání.
Příklad 1
N-/pyriain-4-yl/-/1-/4-fluorbenzyl/-lndol-3-yÚ' glyoxylamid
Stupeň 1.
1-/4-fluorbenzyl/-indol • ·
-17*· ·*
Do směsi 2,64 g natriumhydridu /0,11 molu, suspense minerálního oleje/ ve 100 ml dimethylsulfoxidu se D*idá roztok 11,72 g/ 0,1 molu/ indolu v 50 ml dimethylsulfoxidu. Zahřívá se 1,5 hodiny na 60 °C, potom se nechá vychladnout a přikape se 15,9 / 0,11 molu/ 4-fluorbenzylchloridu. Roztok se zahřeje na 60 °C, nachá se stát přes noc a potom se za míchání nalije do 400 ml vody. Extrahuje se vícekrát celkem 150 ml methylenchloridu, organická fáze se usuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a fitrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se destiluje ve vysokém vakuu : 21,0 g / 96 % teor./. Tepl. varu / 0,5 mm/ 140 °C
Stupeň 2.
II-/ py r i din-4-y l/-/~l-/4-fl uorbenzyl/-indol-3yl^/glyoxylamid
K roztoku 2,25 ml oxalylchloridu ve 25 mi etheru se P^idá p*i O °C pod atmosférou dusíku uo kapkách roztok 4,75 g/ 21,1 mmolů/ l-/4-fluorbenzyl/indolu ve 25 ml etheru. Zahřívá se 2 hodiny až do zpětného toku a potom se rozpouštědlo odpaří. Poté se ke zbytku přidá 50 ml tetrahydrofuranu, roztok se ochladí na - 5 °C a po kapkách se doplní roztokem 4,66 g / 49,5 mmolů/ 4-aminopyridinu ve 200 ml tetrahydrofuranu. Zahřívá se 3 hodiny až do zpětného toku a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Hydrochlorid 4-aminopyridinu se odsaje, sraženina se promyje tetrahydrofuranem, filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se překrystaluje z octanu.
Výtěžek : 7,09 g / 90 % teor./ •99 9· 99 ·· ·*
999 9 9 9 9 9999
999 99 9 9999 »999 999 99 999 999
9 9 · 9 9 9
9*99 9 99 9999 99 ·9
-18Teplota tání : 225 až 226 °C. Elementární analýza
vy poč. C 70,77 H 4,32 N 11,25
nalez. C 71,09 H 4,36 N 11,26
Příklad 2 N-/oyridin-4-yl/-/l-methylindol-3-yl/glyoxylamid
Příklad 3 N-/pyridin-3-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/indol-3-yl ^glyoxylamid
Příklad 4 N-/pyridin-3-yl/-/l-benzylondol-3-yl/glyoxylamid
Příklad 5 N-/nyridin-3-yl/-/T-/2-chlorbenzyl/-indol-3-yl _7-glyoxylamid
Příklad 6 N-/4-fluorfeny1/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl?- glyoxylamid
Příklad 7 N-/4-nitrofenyl/-/“l-/fluorbenzyl/-indol-3-yl/-glykoloxylamid
Příklad 8 N_/2-chlorpyridin-3-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/_glyoxylamid
Příklad 9 N-/nyridin-4-yl/-/l-benzylindol-3-yl/glyoxylamid
Příklad 10 N_/pyridin-4-yl/-/“l-/3-pyridylmethyl/indol-3-yl/- glyoxylamid
Příklad 11 N_/4-fluorfenyl/-/“l-/2-pyridylmethy1/indol-3-yl?-glyoxylamid
Příklad 12 N-/4-fluorfenyl/-/”l-/3-pyridylmethyl/indol-3-yl?-glyoxylamid
Příklad 13 N-/pyridin-4-yl/-/l-/4-chlorbenzyl/-indol-3-yl/-glyoxylamid
Příklad 14 N_/pyridin-4-yl/-/“l-/2-chlorbenzyl/-i n- d ol - 3-y íž-s^y oxý i ami d
·· 4 • · 4 • · · • »··· • ·
4« • 4 4 4
4 ·
4 4 4
4 4 *444
44
4· 4
4 4 4
4· 4 444
4
44
-19P*ťklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
Příklad
N-/pyridin-2-yl/-/-l-/4-fluorbenzy 1/indol-3-yl/-glyoxylamid
N-/oyrxdin-4-yl/-/_l-/2Tpyridylme thyl/indol-3-yl/-fíly°xyla[nid /4-fenylpiperazin-l-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/-glyoxylamid
N-/pyridin-2-yl/-/l-benzylindol-3-yl/glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/-6ethoxykarbonylaminoindol-3-yl_/-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-5ethoxy karbonylamino-3-yl/-glyoxylamid
N-/py ridin-4-yl/-/l-/4-fluorbenzyl/-6cy klopěntyloxykarbonylamínoindol-3-yl/glyoxylamid
4-/pyridin-4-yl/-piperazin-l-vl/-/”1-/4fluorbenzyl/-indol-3-yl/-glyoxylamid
N-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-N-/yllylaminokarbonyl-2-methylprop-l-yl/-/”1-/4fluorbenzy l/-indol-3-y l?-glykoxy lamid
N-/pyridin-4-yl/-/_l-/4-fluorbenzyl/-5methoxyindol-3-yl7-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/”l-/4-fluorbenzyl/-5hydroxyindol-3-yl7-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/~l-/4-fluorbenzyl/-5ethoxykarbony laminomethylindol-3-y V glyoxylamid of
I
H“ o 0 to 1 ΙΛ 04 04 o 0 ω h* V o o 05 h* T“ o o O T“ o o U5 CO
N O o 0 o o
č X X X X X
n a: X X X X X
u. I LU 1
A ή Π
ΓΜ tť v • CM X o 1 n X o v 1 ÍM X o 1 v X o 1 — Cl
A Γιΐ Air
A A A A A
cZ T T 1 1 T
£ X X X X X
ό c3 (N Γ*Ί Ift
a 1_ ’a í a 2 ‘a a příkl..
tabulka 1: nové indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma 1.
• ·
o 0 σ> σ> o o O tf> CM Λ o o cn o 0 O CO 1 CO b— X— O 0 cn b- T O 0 CM co
N o o o o o o
č X X X X X X
n tu X X X X X X
u. I u_ I LL I
A A A
M M M M A A
X o X o X o TA X o X ϋ 1« X o ;
(^t x 1 1 i 1 1 1
U- 1 ΓΜ O z u. I
A A cYY A A A <
Y Y A. Y Y T
x 1
x X X X X X X
příklad* příkl. 6 příkl. 7 příkl. 8 příkl. 9 příkl. 10 příkl. 11
¢5
E
O
4=
O
C tS c
>o
C3
O t-.
o
Ό
O c, £
E
Cl o
>, o
Ό
C
Ό >
O c
$
Tabulka 1: nové indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma 1
--•r • ·.· - · < · · • · · · · • ······ · • · · · · • ·· · · · * · ·
Tabulka I: nové indolylglyoxylamidy podle reakčního schéma • · • 9 « · · • · · 9 9 9 9 · 9 · · • 99 99 9 999·
9 9 9 9
9999 9 ·· 9999
-24Výchozí stupně pro sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené podle syntézníbo schéma 1, které vyplývají z tabulky 1
Pro syntézní stupně příkladů 1 až 22 a 24 až 26 lze vzít v úvahu všechny předstupně.
Dále se sloučeniny obecného vzorce
I dají také což je znázor-
NaH, DMSO
2. stupeň
• · · · ·
-25Obecný oředpis výroby sloučenin obecného vzorce I podle schéma 2
1. stupeň
K roztoku jednomolárního a 60¾ přebytečného množství roztoku oxalylchloridu v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle, jako například diethyletheru, methyl-terc. butyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo i dichlormethanu, připraveného Dod atmosférou dusíku, p~i teplotě mezi - 5 °C až 5 °C po kapkách derivát indolu, rozpuštěný v rozoouštědle, jaká bylo například použito výše pro oxalylchlorid, přičemž derivát indolu může být nesubstituovaný nebo substituovaný na C 2 ve fenylovém kruhu. Potom se reakční roztok zahřívá 1 až 5 hodin na teplotu mezi 10 °C až 120 °C, s výhodou mezi 20 °C až 80 °C, nejvýhodněji mezi 30 °C až 60 °C a nakonec se odpaří rozpouštědlo. Zbývající zbytek chloridu /indol-3-yl/-glyoxylové kyseliny se rozpustí nebo suspenduje v aprotickém rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu, dioxanu, diethyletheru, toluenu nebo ale i v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako například dimetfrylformamidu, dimethylacetamidu nebo dimethylsulfoxidu, ochladí se na teplotu mezi -10 °C až + 10 °C, s výhodou na -5 °C až 0 °C a v přítomnosti lapače kyselin se doplní roztokem primárního nebo sekundárního aminu ve zřeáovadle. Jako zřeňovadlo se používají rozpouštědla použitá pro rozDuštění chloridu iridolyl-3-glyoxylové kyseliny . Jako lapače kyselin se používají trimethylamin,pyridin, dimethylaminooyridin,zásadité iontoměniče,uhličitan sodný, uhličitan draselný,práškový hydroxid dra ž i přebytečný primární nebo sekun • ·
-26dární amin. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 120 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, nejvýhodněji při 40 °C až 60 °C. Po 1 až 4 hodinové době reakce a 24 hodinovém stání p*i teplotě místnosti se reakční roztok zfiltruje, sraženina se digeruje vodou, odsaje a usuší ve vakuu. Požadovaná sloučenina se čistí p*ekrystalováním v organickém rozpouštědle nebo slouocovou chromatografií na silikagelu nebo oxidu hlinitém. Jako eluční činidlo se používá například směs z dichlormethanu a ethanolu / 10:1, obj/obj./.
2. stuoeň
Indol-3-yl-glyoxylamid, získaný podle výše uvedeného předpisu pro stupeň 1, se rozpustí v nrotickém, dioolárním aprotickém nebo nenolárním organickém rozoouštědle, jako například v isopropanolu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, dimethylacetamidu N-methylpyrrolidonu, dioxanu, toluenu nebo methylenchloridu a po kapkách se p*idá v trojhrdlé baňce ood atmosférou dusíku Dři pravené molární nebo v přebytku použité suspenze báze, jako naDříklad natriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, kalium-terc.- butylátu, dimethylaminopyridinu nebo natriumamidu ve vhodném rozoouštědle. Potom se p*idá požadovaný alkylhylogenid, aralkylhalogenid popřípadě heteroalkylhalogenid a to bučí zředěný nebo ve zřeňovadle, například takovém, která bylo například použito pro rozpouštěrlí *' indol - 3-gly oxylamidu , popřípadě za přídavku katalyzátoru, jako například mědi a nechá se nějaký čas , například 30 minut až 12 hodin , reagovat, a teplota se udržuje v rozmezí 0 °C až 120 °C, s výhodou mezi 30 °C až 80 °C, nejvý• · · · • ·
hodněji mezi 50 až 70 °C. Po ukončení reakce se reakční směs dá do vody, roztok se extrahuje například diethyletherem, dichlormethanem, chloroformem, methyl-terc.-butyletherem, tetrahydrofuranem popřípadě n-butanolem a získaná organická fáze se suší bezvodým síranem sodným.
Organická fáze se zahustí ve vakuu, zbývající zbytek se nechá krystalovat pomocí rozetření, ponřípadě se olejový zbytek čistí destilací nebo sloupcovou chromatografií popřípadě flash chromatografií na silikagelu nebo oxidu hlinitém. Jako eluční činidlo slouží například směs z methylenchloridu a diethyletheru v poměru 8:2 / obj/obj./ nebo směs z methylenchloridu a ethanolu v poměru 9:1 / obj.obj./.
Poklady nroved°ní
Podle tohoto obecného předoisu pro stupně 1 a 2, jejich? základem je reakční schéma 2, byly syntetiizovány sloučeniny, které byly již vyrobeny již i podle průběhu syntézy znázorněné reakčním schéma 1 a které vyplývají z tabulky 1. Odpovídající předstupně těchto sloučenin jsou zřejmé z tabulky 2.
Příklad 27
N-/pyridin-4-yl/-/-l-/4-fluorbenzyl/-indol-3/glyoxylamid / konečný stupeň, identický s příkladem 1/
1. stUDeň
N-/pyridin-4-yl/-/indol-3-yl/-glyoxylamid
K roztoku 9 ml oxalylchloridu ve 100 ml bez-28• · ·· ·· · · • · · · · · · · • ·· · ···· •» · · · · · ·· · · ·· • · · · · · 4 · · ···· · · · · vodého etheru se po kapkách přidá při 0 °C roztok 10 g / 85,3 mmolů/ indolu ve 100 ral etheru. Směs se udržuje 3 hodiny pod zpětným tokem. Potom se o*ikape p*i - 5 °C suspenze 12 g / 127,9 mmolů/
4-aminopyridinu v 500 ml tetrahydrofuranu , reakční směs se zahřívá za míchání 3 hodiny na teplotu zpětného toku a nechá se stát přes noc p*i teplotě místnosti.. Zfiltruje se, zraženina se zpracuje vodou a usušená slouče nina se suší ořeš sloupec silikagelu / silikagel 60, firma Merck AG, Darmstadt/ za použití elučního činidla methylenchloridu/ethanolu / 10:1, obj/obj./.
Výtěžek: 9,8 g /43,3 & teor./.
T.t. : od 250 °C
2. stupeň
N-/pyridin-4-yl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3yl/^glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/indol-3-yl/-glyoxylamid, získaný podle stupně 1., se nechá zreagovat podle benzylačního předpisu / strana 17/ se 4-fluorbenzy1chloridem a získaná sloučenina se izoluje.
Výtěžek : 41 % teor.
T.t. : 224-225 °C elementární analýza vypoč. C 70,77 H 4,32 N 11,25 nalez. C 70,98 H 4,40 N 11,49
• · · ·
Příklad 28
K-/4-nitrofenyl/-/4-fluorbenzyl/-indol-3-y1/glyoxylamid / Konečný stupeň, identický s příkladem 7/
Příklad 29
N-/4-fluorfenyl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/glyoxylamid / Konečný stupeň, identický s příkladem 6/
Příklad 30
N-/pyridin-3-yl/-/-l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/glyoxylamid / Konečný stupeň, identický s příkladem 3/
Podle předloženého schéma 2 byly získány následující předstunně / 1. stupeň reakčního schéma 2/:
Příklad 31
N-/nyridin-4-yl_-/indol-3-yl/-glyoxylamid Příklad 32
K-/4-nitrofenyl/-/indol-3-yl/-glyoxylainid Příklad 33
N-/4-fluorfenyl/-/indol-3-yl/-glyoxylamid Příklad 34
N-/pyridin-3-yl/-indol-3-yl/-glyoxylamid
4 4 4 4-4 · 4 4 4 4 ·' · · ·· · · · · · • 44 44 4 4 4 44 444 444 • 4 4·· ··
4444 4 44 4444 44 44 of /
h >250°C o 0 O to CM Λ o o IO 1 co co CM O 0 to co CM
N O o O o
č X X X X
ro oe X X X X
K. X X X X
X 9 cj O LL c 9
X X X X X
příklad příkl. 31 příkl. 32 příkl. 33 ' příkl. 34
Tabulka 2: nové indolylglyoxylamidy podle reakěního schéma.

Claims (8)

1. N-substituované indol-3-glyoxylamidy obecného vzorce T
R jakož i jejich aidční sole, přičemž zbytky R, R^, R^, Ry R^ a Z mají následující význam
R = vodík, /C]_-Cg/-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována,.!*®“ pylovým kruhem,přičemž tento fenylový kruh může být sám substituován jednou nebo vícekrát halogenem, /C^-Cg/-alkylem, /C^-Cy/-cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkanoly,tri9 9 · • 9
-32fluormethylskuoinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami, benzyloxyskupinami, jakož i benzylovou skupinou, substituovanou ve fenylové části jednou nebo vícekrát /Ci-Cg/-alkylovými skupinami, atomy halogenů nebo trifluormethylovými skupinami,
R1 může znamenat fenylový kruh, který je substituován jednou nebo vícekrát /Cj-Cg/-alkylem, /Ci-Cg/-alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, /0-^-0 g/-alkylaminoskupinou, /C1-Cg/-alkoxykarbonylaminoskuoinou a karboxylovou skupinou popřípadě karboxylvou skupinou zesterifikovanou C-^-Cg-alkanoly nebo pyridinovou kostru obecného vzorce II /11/, přičemž pyridinová kostra je volitelně vázána na uhlíkové atomy kruhu 2,3 a 4 a může být substituována substituenty R^ a Rg, přičemž zbytky R^ a Rg mohou být stejné nebo rozdílné, a znamenají /^-CgAelkyl, jakož i /C3-C7/-cykloalkyl, /C^-CgZ-alkoxyskupinu, nitroskupinu,aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogen a trifluormethyl a dále zbytek ethoxykarbonylamino jakož • · • · · · · · ·
-33karboxylalkyloxyskupinu, u které může alkylová skuoina mít 1 až 4 atomy C,
R^ může být dále 2-popřípadě 4-pyrimidirylový heterocyklus nebo pyridylmethylový zbytek, kde CH2 může být v poloze 2,3 4, přičemž 2-pyrimidinylový kruh může být jednou nebo vícekrát substutuován methylovou skupinou, dále může znamenat 2-, 3- nebo 4- binolylovou kostru, substituovanou /C-^-Cg/-alkylem, halogenem, nitroskuoinou, aminoskupinou a /C^-Cg/-alkylaminozbytkem, 2-, 3- a 4-chinolylmethylskupinu, přičemž uhlíky kruhu pyridylmethylového a chinolylmethylováho zbytku mohou být substituovány /C^-Cg/-alkylem, ^/-alkoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou a /C^-Cg/alkoxykarbonylaminoskupinou, může dále, v případě Že R znamená vodík nebo benzylovou skupinu, být zbytek kyseliny přírodní nebo syntetické aminokyseliny, například
-glycylový, -sarkosylový, -alanylový, -leucylový , -isoleucylový, -serylový, -fenylalanylový, -histidylový, -prolylový, -arginylový, -lysylový, -asparagylový, a -glutamylový zbytek, přičemž aminoskupiny právě přítomných aminokyselin mohou být nechráněné nebo chráněné a jako chránící skupiny aminofunkce přichází v úvahu karbobenzoxyzbytek /zbytek Z/ a terč.- butoxykarbonylový zbytek /BOC zbytek/ jakož i acetylová skupina, a v případěasparagylového a glutamylového zbytku, nárokovaného pro R^, znamená druhou navázanou • 9 9 • · · 9
-34karboxylovou skupinu jako volnou karboxylovou skuoinu nebo ve formě esteru s C-^-Cgalkanoly, například jako methylester, ethylester popřípadě jako terč. butylester, dále může R^ znamenat allylaminokarbonyl-2-methylproD-l-ylovou skupinu,
R a R·^ mohou dále spolu a atomem dusíku, na který jsou vázány 'tvořit ' piperazinový kruh obecného vzorce ,ITI nebo homopiperazinový kruh, pokud R^ představuje aminoalkylenovou skupinu, u které R-? znamená alkylový zbytek, fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekrát substituován /G-^Cg/-alkylem, /C^-CgZ-alkcxyskupinou, halogenem, nitroskupinou, aminofunkcí, C^-Cg/-alkylaminoskuninou, benzhydrylovou skupinou a bis-p-fluorbenzylhydrylovou skupinou,
R2 může znamenat vodík a /Cy-Cg/-alkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována halogenem a fenylem a fenyl sám může být jednou nebo vícekrát substituován halogenem, /C-^-Cg/-alkylem, /C^-Cy/·· ·« *· ·· • · · · · · · » · · · ··· ·· · · · · · • ···· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···· · ·· «··· · · ··
-35cykloalkylem, karboxylovými skupinami,karboxylovými skupinami zesterifikovanými C^-Cg-alkalnoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinarai nebo benzyloxyskuoinami, dále může být /C^-C^/-alkylová skupina, platná pro í^, substituována 2chinolylovou skupinou a 2-, 3- a 4-pyridylovou kostrou, tyto obě mohou být substituovány jednou nebo vícekrát halogenem, /C-^-C^/alkylovými skupinami nebo /C^-C^/alkoxyskupinami, dále je R^ i aroylový zbytek, přičemž arylová část ,která je základem tohoto zbytku představuje fenylový kruh, který může být jednou nebo vícekr-t substituován halogenem, /C-^-Cg/-alkylem, /CyC^/cykloalkylem, karboxylovými skupinami, karboxylovými skuoinami zesterif ikovanými C·^Cg-alkanoly, trifluormethylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, methoxyskupinami, ethoxyskupinami nebo benzyloxyskupinami,
R^ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, hydroxyskupinu, /C-^-Cg/-alkyl,/C-jCy/-cykloalky1, /C^-Cg/-alkanoyl, /Cj-C^/alkoxyskupinu, halogen nebo benzyloxyskupinu, dále nitroskupinu, aminoskupinu, /Cq_C^/-monoalkylsubstituovanou nebo dialkylsubstituovanou aminoskupinu, /C^-C^__alkoxykarbonylaminofunkci nebo /Ci-Cj/-alkylkarborylamino-ZC^-C^-alkylovou funkci, může být O a S
9 ·
9«
9«
99 9 • · · • · · • ·»· • ·
99·· · • · 9 9
9 · ·
9 9» * · 9
9« 9*99
9 9 9 9
9 9 9 9
999 999
9 9
-364 a přičemž pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina, alkoxyskupina nebo alkylaminoskupina pro zbytky R, R^, R2, R^, R^, R^, Rg, Ry se zpravidla rozumí jak lineární tak i rozvětvené alkylové skupiny, přičemž lineární alkylové skupiny představují například zbytky jako methyl, ethyl, n-DroDyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a rozvětvené alkylové skupiny mohou být například zbytky jako isopropyl nebo terč. butyl a pod pojmem Cykloalkylové zbytky se rozum' například cyklopropyl,cyklcbutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, kro,ě toho označení halogen znamená fluor,chlor, brom nebo jod a označení alkoxyskupina představuje zbytky jako nao^íklad methoxy, ethoxy, propoxy,butoxy, isopropoxy, isobutoxy nebo pentoxy.
2. Sloučeniny podle nároku 1
N-/ py r i din-4-y l/-/”l/-4-fluorbenzyl/-indol-3-yJý7glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/l-methylindol-3-yl/-glyoxylamid N-/pyridin-3-yl/-/-l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-ylZglyoxylamid
N-/pyridin-3-yl/-/l-benzylindol-3-yl/-glyoxylamid N-/oyridin-3-yl/-/”l-/2-chlorbenzyl/-indol-3-yl/glyoxylamid
N-/4-fluorfenyl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl7glyoxylamid
N-/4-nitrofeny l/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl _/ glyoxylamid
N-/2-chlorpyridin-3-yl/- /“l-/4-fluorbenzyl/-indol3-y1/-gly oxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/l-benzylindol-3yl/-glyoxylamid • ·
-37N_/pyridin-4-yl/-/”l-/3-pyridylmethyl/-indol-3-yl/ glyoxylamid
N-/4-fluorfenyl/-/“l-/2-pyridylmethyl/-indol-3-yl/glyoxylamid
N-/4-fluorfenyl/-/ i_/3_pyridyimethyl/-indol-3-yl/glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/-l-/ 4-chlorbenzyl/-indol-3-yl7glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/”l-/2-chlorbenzyl/-indol-3-yl?glyoxylamid
N-/ pyridin-2-yl/-/*l-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl? glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/~l-/2-pyridylmethyl/-indol-3-yl/glyoxylamid /4-fenylpi perazin-l-yl/-/“l-/4-fluorbenzyl/-indol3- yl/-glyoxylamid
N-/pyridin-2-yl/-/1-benzylindol-3-yl/-glyoxylamid
4- /pyridin-4-yl/-piperazin-l-yl/-/”4-fluorbenzyl/indol-3-yl/-glyoxylamid
N_/pyridin-4-yl/-/-l-/4-fluorbenzyl/-6 ethoxykar bonylaminoindol-3-yl?-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/~l-/4-fluorbenzyl/-5-ethoxykarbonylaminoindol-3-yl7-glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/~l-/4-fluorbenzyl/-6-cyklopenty1karbonylaminoindol-3-yl/-glyoxylamid
N-/3,4,5-trimethoxybenzyl/-N-/allylaminokarbonyl
2- methylprop-l-yl/-/”1-/4-fluorbenzyl/-indol-3-yl/glyoxylamid
N-/pyridin-4-yl/-/'’l-/4-fluorbenzyl/-5-ipethoxy indol
3- yl/-glyoxylamid
N_/pyridin-4-yl/-/’l-/4-fluorbenzyl/-5-hydroxyindol-3-yl/-glyoxylamid • · · · · · ·· ··
-38N_/pyridin-4-yl-/l-/fluorbenzyl/-5-ethoxykarbonylaminomethylindol-3-yl/-gly oxy 1 amid
3-r Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a 2 pro výrobu léčivého prostředku.
4. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až. 3 samotných nebo ve vzájemné kombinaci pro výrobu léčebného orostředku s antiastmatickým, antialergickým a imunosupresivním/ imunomodulujícím účinkem pro transplantaci a nemoce jako asoriasis renmatoidní onemocnění a chronickou polyar» tritidu.
5. Léčivý Drostředek ,obsahující nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 a 2 vedle obvyklých nosičů a/nebo zřeňovadel popřípadě pomocných látek,
6. Způsob výroby léčivého prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle jednoho z nároků 1 a 2 zpracuje s obvyklými farmaceutickými nosiči a/nebo zřeůovadly popřípadě jinými pomocnými látkami na farmaceutické přípravky popřípadě se p*evede v teraoeuticky použitelnou formu,
7. Léčivý prostředek podle nároku 1 až 6 ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků oopřípadě ampulek, čípků, náplastí, práškových přípravků použitelných pro inhalaci, suspenzí, krámů a mastí.
8. Zoůyob výroby N-substituovaných indol-3glyoxylamidů obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, kde R, R-^ Rg, Ry R^ a Z mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, Že se a/ derivát indolu obecného vzorce IV kde R^ a R4 mají uvedený význam, přidá v protickém, dipolárním aorotickém nebo neoolárním organickém rozoouštědle k susoendované bázi, nechá se zreagovat s reaktivní sloučeninou, která nese zbytek Rg, přičemž tento zbytek má uvedený význam, derivát 1indolu obecného vzorce V kde Rg, R^ a R^ mají uvedený význam, se nechá zreagovat v aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle s reaktivní sloučeninou obecného vzorce VI /C-Z-Hal/g /VI/, kde Z znamená kyslík a Hal halogen fluor, chlor,brom
-40nebo jod, a potom s primárním nebo sekundárním aminem obecného vzorce VII
HNRR-l /VII/, kde R a R^ mají uvedený význam, v aprotickém nebo dipolérním aprotickém rozpouštědle , a cílená sloučenina obecného vzorce I se izoluje nebo se b/derivát obecného vzorce IV /IV/, kde R^ a R^ mají uvedený význam, nechá zreagovat v aprotickém nebo nepolárním rozpouštědle s reaktivní sloučeninou obecného vzorce VI /C-Z-H3l/2 /VI/, kde Z znamená kyslík a Hal halogen fluor, chlor,brom nebo jod, a potom v aprotickém nebo dipolárním aprotickém rozpouštědle s primárním nebo sekundárním ami nem obecného vzorce VII hnrr1 /VII/,
-41kde R a mají uvedený význam a potom se derivát 3-indolu obecného vzorce VIII
Z •N /VIII/, kde R, R^, R^, R^ a Z mají uvedený význam nechá zreagovat v protickém , dipolárním aprotickém nebo nepolárním organickém rozpouštědle v přítomnosti suspendované báze s reaktivní sloučeninou ,kte rá nese zbytek R2 a přičemž R2 má uvedený význam a izoluje se cílená sloučenina obecného vzorce I.
CZ0061699A 1996-09-06 1997-08-16 N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva CZ302301B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636150A DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1996-09-06 N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ61699A3 true CZ61699A3 (cs) 1999-06-16
CZ302301B6 CZ302301B6 (cs) 2011-02-09

Family

ID=7804772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0061699A CZ302301B6 (cs) 1996-09-06 1997-08-16 N-Substituovaný indol-3-glyoxylamid, zpusob jeho prípravy, farmaceutická kompozice obsahující tento glyoxylamid, zpusob výroby léciva obsahujícího tento glyoxylamid a použití tohoto glyoxylamidu pri výrobe léciva

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6008231A (cs)
EP (1) EP0931063B3 (cs)
JP (1) JP3296437B2 (cs)
KR (1) KR100516321B1 (cs)
CN (3) CN101219985B (cs)
AR (1) AR008630A1 (cs)
AT (1) ATE342889T1 (cs)
AU (1) AU726521B2 (cs)
BR (1) BR9712808B1 (cs)
CA (1) CA2215013C (cs)
CZ (1) CZ302301B6 (cs)
DE (2) DE19636150A1 (cs)
DK (1) DK0931063T5 (cs)
ES (1) ES2276433T7 (cs)
HK (3) HK1021641A1 (cs)
HU (1) HU227797B1 (cs)
IL (1) IL127798A (cs)
NO (2) NO314725B3 (cs)
NZ (1) NZ334476A (cs)
PT (1) PT931063E (cs)
RU (1) RU2237661C2 (cs)
SK (1) SK285618B6 (cs)
TR (1) TR199900469T2 (cs)
TW (1) TW550256B (cs)
UA (1) UA60312C2 (cs)
WO (1) WO1998009946A1 (cs)
ZA (1) ZA977475B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302588B6 (cs) * 1998-04-02 2011-07-27 Ziopharm Oncology, Inc. Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
AU774929B2 (en) * 1998-03-31 2004-07-15 Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc, The Substituted indolealkanoic acids
DE19814838C2 (de) * 1998-04-02 2001-01-18 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE19946301A1 (de) 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
DE19818964A1 (de) * 1998-04-28 1999-11-04 Dresden Arzneimittel Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DK1076657T3 (da) * 1998-04-28 2004-11-08 Elbion Ag Hidtil ukendte hydroxyindoler, deres anvendelse som inhibitorer for phosphodiesterase 4 og fremgangsmåde til deres fremstilling
DE19917504A1 (de) * 1999-04-17 2000-10-19 Dresden Arzneimittel Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen
SK287231B6 (sk) 1999-08-21 2010-04-07 Nycomed Gmbh Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
TWI269654B (en) * 1999-09-28 2007-01-01 Baxter Healthcare Sa N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action
DE19962300A1 (de) * 1999-12-23 2001-06-28 Asta Medica Ag Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung
DE10022925A1 (de) * 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2005504790A (ja) * 2001-09-13 2005-02-17 シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション 癌を治療するための３−グリオキシリルアミドインドール
US6903104B2 (en) * 2001-12-06 2005-06-07 National Health Research Institutes Indol-3-YL-2-oxoacetamide compounds and methods of use thereof
CN1684685A (zh) * 2002-07-26 2005-10-19 药物研发有限责任公司 取代的吲哚基链烷酸衍生物和含有其的治疗糖尿病并发症用配制剂
NZ537947A (en) * 2002-08-01 2006-11-30 Elbion Ag Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amides
DE10253426B4 (de) * 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10318611A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102004031538A1 (de) * 2004-06-29 2006-02-09 Baxter International Inc., Deerfield Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit
JP2008519036A (ja) * 2004-11-08 2008-06-05 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド チューブリン阻害化合物のナノ粒子組成物
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
ES2644450T3 (es) 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
JP2006247963A (ja) * 2005-03-09 2006-09-21 Oji Paper Co Ltd インクジェット記録用シート
JP5385605B2 (ja) * 2005-03-11 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US7392768B2 (en) 2005-04-29 2008-07-01 Tendix Development, Llc Radial impulse engine, pump, and compressor systems, and associated methods of operation
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
ITMI20051999A1 (it) * 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
ME01648B (me) 2006-07-05 2014-09-20 Nycomed Gmbh Kombinacija inhibitora hmg-coa reduktaze rosuvastatina sa inhibitorom fosfodiesteraze 4,kao što je roflumilast, roflumilast-n-oksid za liječenje inflamatornih plućnih oboljenja
EP2610244A1 (en) 2006-08-07 2013-07-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Indole compounds
US20080200467A1 (en) * 2006-11-02 2008-08-21 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2091532A1 (en) * 2006-11-28 2009-08-26 Ziopharm Oncology, Inc. Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer
AU2010241567B2 (en) 2009-04-29 2013-10-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
AR084433A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen
CN103827105B (zh) 2011-08-18 2016-08-17 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN109000634B (zh) * 2018-06-04 2022-06-03 上海智蕙林医疗科技有限公司 一种导航对象行进路线的提醒方法和系统

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB797258A (en) * 1955-04-11 1958-06-25 Upjohn Co 3-substituted indoles
GB944443A (cs) * 1959-09-25 1900-01-01
GB1028812A (en) * 1962-08-28 1966-05-11 Ici Ltd Indole derivatives
GB1089071A (en) * 1964-02-28 1967-11-01 Merck & Co Inc Indole derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
FR2689888B1 (fr) * 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW383302B (en) * 1994-04-01 2000-03-01 Lilly Co Eli 1H-indole-3-glyoxylamide sPLA2 inhibitors
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
DE19946301A1 (de) * 1998-04-02 2001-04-19 Asta Medica Ag Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften
US7205299B2 (en) * 2003-06-05 2007-04-17 Zentaris Gmbh Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302588B6 (cs) * 1998-04-02 2011-07-27 Ziopharm Oncology, Inc. Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva

Also Published As

Publication number Publication date
NO991071D0 (no) 1999-03-04
US6919344B2 (en) 2005-07-19
AU726521C (en) 1998-03-26
DK0931063T3 (da) 2007-02-19
PT931063E (pt) 2007-02-28
HK1064379A1 (en) 2005-01-28
SK285618B6 (sk) 2007-05-03
AU726521B2 (en) 2000-11-09
ES2276433T7 (es) 2009-11-05
EP0931063B1 (de) 2006-10-18
CN101219985B (zh) 2011-04-27
HK1123280A1 (en) 2009-06-12
AU4015897A (en) 1998-03-26
NO20030481D0 (no) 2003-01-30
NO20030481L (no) 1999-03-04
CA2215013A1 (en) 1998-03-06
JP3296437B2 (ja) 2002-07-02
BR9712808A (pt) 1999-11-23
NZ334476A (en) 2000-05-26
JP2000505098A (ja) 2000-04-25
NO991071L (no) 1999-03-04
KR100516321B1 (ko) 2005-09-23
CN100488948C (zh) 2009-05-20
WO1998009946A1 (de) 1998-03-12
NO314725B1 (no) 2003-05-12
BR9712808B1 (pt) 2009-05-05
SK27199A3 (en) 1999-08-06
CN101219985A (zh) 2008-07-16
US20020161025A1 (en) 2002-10-31
IL127798A0 (en) 1999-10-28
CN1496980A (zh) 2004-05-19
NO314725B3 (no) 2009-03-09
US20030207892A1 (en) 2003-11-06
CZ302301B6 (cs) 2011-02-09
RU2237661C2 (ru) 2004-10-10
AR008630A1 (es) 2000-02-09
CA2215013C (en) 2002-03-05
DK0931063T5 (da) 2010-01-11
HUP9903741A3 (en) 2001-01-29
IL127798A (en) 2003-07-31
ES2276433T3 (es) 2007-06-16
CN1227542A (zh) 1999-09-01
HK1021641A1 (en) 2000-06-23
HUP9903741A2 (hu) 2000-04-28
US6008231A (en) 1999-12-28
CN100376554C (zh) 2008-03-26
US6344467B1 (en) 2002-02-05
EP0931063B3 (de) 2009-04-08
TR199900469T2 (xx) 1999-05-21
KR20000068495A (ko) 2000-11-25
DE19636150A1 (de) 1998-03-12
TW550256B (en) 2003-09-01
EP0931063A1 (de) 1999-07-28
ZA977475B (en) 1998-02-19
HU227797B1 (en) 2012-03-28
DE59712752D1 (de) 2006-11-30
UA60312C2 (uk) 2003-10-15
ATE342889T1 (de) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ61699A3 (cs) N-substituované indol-3-glyoxylamidy s antiastmatickým, antialergickým a imonosupresivním/imunomodulujícím účinkem
JP5253696B2 (ja) 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
SK5462003A3 (en) Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP2006505552A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのアザインドール系誘導体
RU2266280C2 (ru) Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма
SK5092003A3 (en) Novel 7-azaindoles, the use thereof as phosphodiesterase 4 inhibitors and a method for producing the same
EP0550566A1 (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
IL107133A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
SG181594A1 (en) [4[4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-(1h-pyrrolo-pyridin-yl)-methanones and synthesis thereof
UA82227C2 (uk) 7-азаіндоли та їх застосування як терапевтичних засобів, спосіб їх одержання, лікарський засіб на їх основі
EP0166356A2 (en) 2-Substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK165789B (da) 4-oxo-4h-pyrimidooe2,1,aaaisoquinolinderivater, analogifremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse samt derivaterne til anvendelse som antiallergisk middel
MXPA99002195A (en) N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect
JPH04103583A (ja) アミド化合物
JPH0834788A (ja) ピロロベンゾカルバゾール誘導体及びその製造方法
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
JPH0834787A (ja) ピロロカルバゾール誘導体及びその製造方法
WO1996006088A1 (fr) Derive benzothyazolesulfonamide renfermant un groupe cycloalkyle terminal et utilisation medicale de ce derive

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140816