PT931063E - Indol-3-glioxilamidas n-substituídas com efeito anti-asmático, anti-alérgico e imunossupressor/imunomodulador - Google Patents

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PT931063E PT97937586T PT97937586T PT931063E PT 931063 E PT931063 E PT 931063E PT 97937586 T PT97937586 T PT 97937586T PT 97937586 T PT97937586 T PT 97937586T PT 931063 E PT931063 E PT 931063E
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indol
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Bernhard Kutscher
Peter Emig
Stefan Szelenyi
Guillaume Lebaut
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Description

1
DESCRIÇÃO "INDOL-3—GLIOXILAMIDAS N-SUBSTITUÍDAS COM EFEITO ANTI-ASMÁTICO, ΑΝΤΙ-ALÉRGICO E IMUNOSSUPRESSOR/IMUNOMODULADOR"
As indol-3-glioxilamidas encontram uma aplicação variada em química farmacêutica como compostos activos farmacodinâmicos e como componentes de síntese.
No pedido de patente NL 6502481 são descritos compostos apresentam um perfil de acção anti-inflamatório e antipirético e uma actividade analgésica.
No pedido britânico GB-PS 1 028 812 são mencionados derivados do ácido indolil-3-glioxílico e suas amidas, como compostos analgésicos, anti-convulsivos e β-adrenérgicos eficazes. G. Domschke et al. (Ber. 9_4, 2353 (1961)) descrevem 3-indolil-glioxilamidas que não são caracterizadas em termos farmacológicos. E. Walton et al. reportam em J. Med. Chem. 11, 1252 (1968) derivados do ácido indolil-3-glioxílico, que actuam de forma inibidora sobre a glicerolfosfato-desidrogenase e a lactato-desidrogenase.
No pedido de patente europeia EP 0 675 110 Al são descritas amidas do ácido lH-indol-3-glioxílico, as quais actuam como inibidores de sPLA2 e são utilizadas no tratamento de um choque séptico, de pancreatite, no tratamento de renite alérgica e de artrite reumática. A FR-A-2 689 888 descreve peridroisoindóis, que apresentam um efeito antagonista 2 específico dirigido. A DE-A-1 595 924 descreve compostos de ácido α-hidroxi-, a-alcoxi- e a-aciloxi-3-indolilacético, os quais compreendem no átomo de azoto do anel indol um radical acilo derivado de um ácido carboxílico aromático (radical aroilo ou heteroaroilo) , com menos de três anéis condensados, assim como a sua acção anti-inflamatória. A presente invenção tem como objectivo disponibilizar novos compostos da série do ácido indolil-3-glioxílico, os quais possuam um efeito anti-asmático e imunomodulador.
Para além disso, são descritos os processos químicos para a preparação destes compostos, bem como processos galvânicos para a conversão dos novos compostos em medicamentos e formas de preparação dos mesmos. 0 objecto da invenção engloba compostos de fórmula geral I,
Fórmula I em que os radicais R, Ri, R2, R3, R4 e Z possuem o seguinte significado: R= hidrogénio, (Οχ-Οε)-alquilo, em que o grupo alquilo pode ser substituído uma ou mais vezes pelo anel fenílico. Este anel fenílico pode, por sua vez, ser substituído uma ou mais vezes por halogéneo, (C1-C6)-alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo, 3 por grupos carboxilo, grupos carboxilo esterifiçados com Ci-C6-alcanóis, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benziloxi, assim como por um grupo benzilo substituído na parte fenílica, uma ou mais vezes, com grupos (Ci-Cõ)-alquilo, átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo.
Rx pode representar o anel fenílico, o qual é
substituído, uma ou mais vezes, com (Ci-Cõ)-alquilo, (Ci-Cõ)-alcoxi, hidroxi, benziloxi, nitro, amino, (Ci-C6)-alquilamino, (Ci-C6)-alcoxicarbonilamino e com o grupo carboxilo ou o grupo carboxilo esterificado com Ci-C6-alcanóis, ou uma estrutura de piridina de fórmula II
«t Fórmula II em que a estrutura de piridina está, opcionalmente, ligada ao átomo de carbono do anel 2, 3 e 4 e pode ser substituída com os substituintes R5 e R6. Os radicais R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e possuir o significado de (Οι-Οε)-alquilo, assim como o significado de (C3-C7)-cicloalquilo, (Οι-Οε)-alcoxi, nitro, amino, hidroxi, halogéneo e trifluorometilo e, além disso, representar o radical etoxicarbonilamino, bem como o grupo 4 carboxialquiloxi, no qual o grupo alquilo pode possuir 1-4 átomos de C.
Rx pode ainda ser um heterociclo 2- ou 4- pirimidinilo ou um radical piridilmetilo, em que o CH2 pode estar na posição 2, 3, 4, em que o anel 2-pirimidinilo pode ser substituído uma ou mais vezes com o grupo metilo, além disso, pode significar a estrutura 2-, 3- e 4-quinolilo substituída com (Ci-Cõ)-alquilo, halogéneo, o grupo nitro, o grupo amino e o radical (Ci-Cõ)-alquil-amino, representar um grupo 2-, 3- e 4- quinolilmetilo, em que os átomos de carbono do anel do radical piridilmetilo e do radical quinolilmetilo podem ser substituídos com (Ci-Ce)-alquilo, (Ci-Cô)-alcoxi, nitro, amino e (Ci-Ce)-alcoxicarbonilamino.
Rx no caso de R significar hidrogénio ou o grupo benzilo, pode ainda ser o radical ácido de um aminoácido natural ou sintético, por exemplo, representar o radical α-glicilo, a-sarcosilo, a-alanilo, α-leucilo, a-iso-leucilo, a-serilo, a-fenilalanilo, α-histidilo, a-prolilo, a-arginilo, α-lisilo, a-asparagilo e o radical a-glutamilo, em que os grupos amino do respectivo aminoácido não se encontram protegidos ou podem ser protegidos. Como grupo de protecção da função amino interessa o radical carbobenzoxi (radical Z) e o radical terc.-butoxicarbonilo (radical BOC) , assim como o grupo acetilo. No caso do radical asparagilo e do radical glutamilo, reivindicados para Ri, o segundo grupo carboxilo 5 não ligado encontra-se como grupo carboxilo livre ou sob a forma de um éster com Ci-C6-alcanóis, por exemplo, como éster metilo, etilo ou terc.-butilo. Para além disso, Ri pode representar o grupo alilaminocarbonil-2-metil-prop-l-ilo. R e Ri podem, ainda, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual se encontram ligados, formar um anel piperazina de fórmula III ou um anel homopiperazina, desde que Ri represente um grupo aminoalquileno, no qual /~\ „
Fórmula III R7 representa um radical alquilo, significa um anel fenilico, o qual pode ser substituído, uma ou mais vezes, com (Ci-Cõ) -alquilo, (Ci-Cõ)-alcoxi, halogéneo, o grupo nitro, a função amino, com (C1-C6) -alquilamino, o grupo benzidrilo e o grupo bis-p-fluorbenzilidrilo. R2 pode significar hidrogénio e o grupo (Ci-Cõ) - alquilo, em que o grupo alquilo é substituído, uma ou mais vezes, por halogéneo e fenilo, o qual, por sua vez, pode ser substituído, uma ou mais vezes, por halogéneo, (Ci-Cõ) -alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterifiçados com Cq-C6-alcanóis, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi ou grupos benziloxi. 0 grupo (Ci-C6)-alquilo válido para R2 pode, para além disso, ser substituído pelo grupo 2-quinolilo e a 6 estrutura 2-, 3- e 4-piridilo, os quais podem ambos, por sua vez, ser uma ou mais vezes substituídos por halogéneo, grupos (Ci-C4)- alquilo ou grupos (Ci-C4)-alcoxi. R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e significar hidrogénio, hidroxi, (Ci-C6) -alquilo, (C3-C7)- cicloalquilo, (C1-C6)-alcanoilo, (Ci-Cõ) -alcoxi, halogéneo e benziloxi. Para além disso, R3 e R4 podem representar o grupo nitro, o grupo amino, o grupo amino (Ci-C4)-mono- ou dialquil-substituído, e a função (C1-C3)-alcoxi- carbonilamino ou a função (C1-C3)- alcoxicarbonilamino-(C1-C3)-alquilo.
Z representa 0 e S
Pela designação grupo alquilo, alcanol, alcoxi ou alquilamino devem entender-se, em regra, para os radicais R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 r R7f tanto grupos alquilo de “cadeia linear" como grupos alquilo de "cadeia ramificada", em que os "grupos alquilo de cadeia linear" podem representar, por exemplo, radicais como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo e os "grupos alquilo de cadeia ramificada" representam, por exemplo, radicais como isopropilo ou terc.-butilo. Por "cicloalquilo" devem entender-se radicais como, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. A designação "halogéneo" representa flúor, cloro, bromo ou iodo. A designação "grupo alcoxi" representa radicais como, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi ou pentoxi. 7
Os compostos de acordo com a invenção podem igualmente existir como sais de adição de ácido, por exemplo, como sais de ácidos minerais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sais de ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido embónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoracético e ácido succínico.
Tanto os compostos de fórmula I, como os seus sais são biologicamente activos. Os compostos de fórmula I podem ser administrados sob a forma livre ou como sais com um ácido fisiologicamente compatível. A aplicação pode ocorrer de forma perorai, parentérica, intravenosa, transdérmica ou inalativa.
Para além disso, a invenção refere-se a composições farmacêuticas com um teor de pelo menos um composto de fórmula I ou de um sal do mesmo com ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente compatíveis e, eventualmente, substâncias veiculares e/ou diluentes ou auxiliares farmaceuticamente úteis.
Como formas de aplicação são, por exemplo, apropriados comprimidos, drageias, cápsulas, soluções ou ampolas, supositórios, adesivos, preparações em pó aplicáveis de forma inalativa, suspensões, cremes e pomadas.
Os compostos de acordo com a invenção apresentam um bom efeito anti-asmático, anti-alérgico e imunossupressor/imunomodulador, por exemplo, no caso de 8 transplantes e doenças como psoríase, doenças reumáticas e poliartrite crónica, nos seguintes modelos farmacológicos:
Inibição de eosinófilos de "fase tardia" na LBA 24 horas após o estimulo alérgico em cobaias
Cobaias macho (200 - 250 g, Dunkin Hartley Shoe) activamente sensibilizadas por via subcutânea com ovalbumina (10 μρ ovalbumina + 1 mg Al(OH)3), sendo reforçada a dose 2 semanas mais tarde. Uma semana após o reforço com ovalbumina, os animais foram submetidos a um estimulo inalativo com ovalbumina (solução a 0,5%), durante 20-30 segundos. Após 24 horas, os animais foram sacrificados por meio de uma dose excessiva de uretano, sangrados, sendo realizada uma lavagem broncoalveolar (LBA) com 2x5 ml de uma solução de cloreto de sódio fisiológica a 0, 9%. 0 liquido de lavagem foi recolhido e centrifugado durante 10 minutos a 400 g, o pelete foi suspenso em 1 ml de solução de cloreto de sódio fisiológica a 0,9%. Os eosinófilos foram contados microscopicamente após coloração o kit de teste Becton Dickinson No. 5877, numa câmara de Neubauer. Este kit de teste compreende floxina B como corante selectivo para eosinófilos. Assim, para cada animal, foram contados os eosinófilos na LBA e expressos como eosinófilos (milhões/animal). Para cada grupo foi determinada a média e o desvio padrão. A inibição percentual dos eosinófilos para o grupo tratado com a substância de teste foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: (A-B)-(B-C)/(A-C)xlOO = % inibição 9 neste caso A corresponde aos eosinófilos do grupo estimulado não tratado, B aos eosinófilos do grupo tratado e C aos eosinófilos do grupo de controlo não estimulado.
Para evitar a morte, os animais foram tratados com um antagonista da histamina Ηχ 2 horas antes do estimulo alérgico (Azelastina; 0,01 mg/kg p.o.). A aplicação das substâncias de teste ou do veiculo ocorreu 4 horas após o estimulo alérgico. A inibição percentual dos eosinófilos na LBA foi determinada em grupos de 6-10 animais.
Tabela: Inibição de eosinófilos de "fase tardia" 24 horas após o estimulo alérgico em cobaias
Substância Dose [mg/kg] Aplicação n %inibição Ciclosporina 5 i.p. + 4h 17 O o LO A 10 i.p. + 4h 11 47, 0 30 p.o. + 4h 10 68, 8 De acordo 5 i.p. + 4h 10 27, 8 com o Ex. 1 10 i.p. + 4h 10 55, 4 30 p.o. + 4h 9 56, 1
Ensaio para a determinação da actividade da peptidilprolilisomerase (PPIase) e inibição A actividade da PPIase das ciclofilinas foi medida enzimaticamente segundo Fisher et al. (1984). Após a isomerização do substrato por meio da peptidilprolilisomerase, este encontra-se acessível à quimotripsina, que dissocia o cromóforo p-nitroanilina. Para a determinação da inibição da actividade da PPIase por meio da substância foi utilizada Cyp B humana recombinante. A interacção de Cyp B com um inibidor potencial foi realizada como se segue: Uma determinada concentração de 10
Cyp B purificada foi incubada com 1 μΜ da substância, durante 15 min. A reacção da PPIase foi iniciada por meio da adição da solução de substrato à mistura de reacção, da solução tampão HEPES, de quimotripsina e amostras de teste ou amostras de controlo. Sob estas condições foi obtida uma cinética de primeira ordem com uma constante Kobservado=Ko+Kenz, em que K0 é a isomerização espontânea e Kenz é a velocidade da isomerização resultante da actividade da PPIase. Os coeficientes de extinção, que correspondem à quantidade de cromóforo dissociado, foram medidos com um espectrofotómetro Beckman DU 70, a uma temperatura de reacção constante de 10 °C. A actividade residual observada na presença de diferentes substâncias foi comparada com as cilcofilinas apenas tratadas com solvente. Os resultados foram indicados em % reactividade. A ciclosporina A (Cs A) foi utilizada como substância de referência. Adicionalmente foi controlada a inibição da actividade da PPIase por meio de SDS-PAGE.
Ensaio colorimétrico (baseado no teste MTT) para a quantificação não radioactiva da proliferação celular e capacidade de sobrevivência 0 MTT é utilizado para a determinação quantitativa da proliferação celular e a activação, por exemplo, no caso da reacção a factores de crescimento e a citoquinas, como IL-2 e IL-4, assim como para a quantificação do efeito anti-proliferativo ou tóxico. O ensaio baseia-se na dissociação do sal de tetrazólio amarelo MTT para cristais de formazano vermelhos púrpura por meio de células metabolicamente activas. 11
As células, feitas crescer numa placa de cultura de tecido de 96 poços, são incubadas com solução de MTT amarela, durante cerca de 4h. Após este tempo de incubação, formam-se cristais de sal de formazano vermelhos púrpura. Estes cristais de sal são insolúveis em soluções aquosas, contudo podem ser dissolvidos mediante a adição de agentes dissolventes e por meio da incubação das placas durante a noite. 0 produto de formazano dissolvido é quantificado espectrofotometricamente mediante a utilização de um leitor de ELISA. Um aumento do número de células vivas resulta num aumento da actividade metabólica total na amostra. Este aumento correlaciona-se directamente com a quantidade de cristais de formazano vermelhos púrpura formados, os quais são medidos por absorção.
Substância Inibição da actividade da PPIase [%] Inibição da produção de CD3-induz. IL-2 [%] Inibição da linfoproliferação [%] Cone. [μΜ] 0,1 1 10 0,1 1 10 De acordo com o 80 - 100 34 72 95 18 39 61 Ex. 1 Ciclosporina A 80 - 100 56 82 94 8 7 11
Os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção são descritos nos seguintes esquemas de reacção 1 e 2, assim como nas instruções gerais. Todos os compostos podem ser preparados como descrito ou de forma análoga.
Os compostos de fórmula geral I são obteníveis de acordo com o seguinte esquema 1, representado na síntese do composto do Exemplo 1: 12
Esquema 1
Instrução geral para a preparaçao de compostos de fórmula geral I de acordo com o esquema 1:
Ia passo: 0 derivado indol, o qual pode ser não-substituído ou substituído em C-2 ou na estrutura fenílica, uma ou mais vezes, é dissolvido num solvente prótico, dipolar aprótico ou não polar orgânico, como por exemplo, isopropanol, tetra-hidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno ou cloreto de metileno, e adicionado, gota a gota, a uma suspensão molar ou em excesso de uma base como por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de potássio pulverizado, terc.-butilato de potássio, dimetilaminopiridina ou amida de sódio, previamente preparada num balão de três pescoços, sob uma atmosfera de N2, num solvente apropriado. Em 13 seguida, adiciona-se, por exemplo, o halogeneto de alquilo, aralquilo ou heteroaralquilo desejado, eventualmente, mediante a adição de um catalisador, como por exemplo, cobre, e deixa-se reagir durante algum tempo, por exemplo, 30 minutos a 12 horas, mantendo-se a temperatura dentro do intervalo de 0 °C a 120 °C, de preferência entre 30 °C a 80 °C, em especial entre 50 °C e 65 °C. Após terminação da reacção, a mistura de reacção é vertida para água, a solução extraída, por exemplo, com éter dietílico, diclorometano, clorofórmio, éter metil-terc.-butílico ou tetra-hidrofurano, e a respectiva fase orgânica obtida seca com sulfato de sódio anidro. Concentra-se a fase orgânica em vácuo, cristaliza-se o resíduo por fricção ou purifica-se o resíduo oleoso por meio de recristalização, destilação ou por cromatografia em coluna ou cromatografia Flash em gel de sílica ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de diclorometano e éter dietílico na proporção de 8:2 (Vol/Vol) ou uma mistura de diclorometano e etanol na proporção de 9:1 (Vol/Vol). 14 °C e 20 °C. Em seguida, aquece-se a solução de reacção para uma temperatura entre 10 °C e 130 °C, de preferência, entre 20 °C e 80 °C, em especial entre 30 °C e 50 °C, durante um intervalo de tempo de 30 minutos até 5 horas, evaporando-se, depois, o solvente. O resíduo do "cloreto do ácido indolil-3-glioxílico" assim formado é dissolvido num solvente aprótico como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dietílico, tolueno ou também num solvente aprótico dipolar como, por exemplo, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetilo, arrefecido para uma temperatura entre 10 °C e -15 °C, de preferência, entre -5 °C e 0 °C, feito reagir com uma solução da amina primária ou secundária num agente diluente, na presença de um captador de ácido.
Como agentes diluentes interessam os solventes utilizados anteriormente para a dissolução do cloreto do ácido de indolil-3-glioxílico. Como captadores de ácido são utilizados trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, permutadores iónicos básicos, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio em pó, assim como amina primária ou secundária em excesso adicionada à reacção. A reacção realiza-se a uma temperatura de 0 °C a 120 °C, de preferência, a 20-80 °C, em especial entre 40 °C e 60 °C. Após um tempo de reacção de 1-3 horas e um repouso de 24 horas à temperatura ambiente, o hidrocloreto do captador de ácido é filtrado, o filtrado é concentrado em vácuo e o resíduo recristalizado num solvente orgânico ou purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica ou óxido de alumínio. Como eluente utiliza-se, por exemplo, uma mistura de diclorometano e etanol (95:5, Vol/Vol).
Exemplos de realização 15
De acordo com esta instrução geral para os passos 1 e 2, os quais se baseiam no esquema sintético 1, foram sintetizados os seguintes compostos, que se podem retirar do resumo que se segue, mediante a indicação da respectiva designação química. Na tabela 1 abaixo podem ser observadas as estruturas destes compostos de fórmula geral 1 e dos substituintes R1-R4 e Z, bem como os seus pontos se fusão:
Exemplo 1 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]glioxilamida Ia passo 1-(4-fluorbenil)-indol A uma mistura de 2,64 g de hidreto de sódio (0,11 Mol, suspensão de óleo mineral) em 100 ml de sulfóxido de dimetilo é adicionada uma solução de 11,72 g (0,1 Mol) de indol em 50 ml de sulfóxido de dimetilo. Aquece-se durante 1,5 horas ara 60 °C, em seguida deixa-se arrefecer e adiciona-se, gota a gota, 15,9 g (0,11 Mol) de cloreto de 4-fluorbenzilo. A solução é aquecida para 60 °C, deixada repousar durante a noite e, subsequentemente, vertida para 400 ml de água sob agitação. Extrai-se várias vezes com um total de 150 ml de cloreto de metileno, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se o filtrado em vácuo. O resíduo é destilado em alto vácuo: 21,0 g (96% da teoria).
P.f. (0,5mm): 140 °C 2a passo N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]glioxilamida 16 A uma solução de 2,25 ml de cloreto de oxalilo em 25 ml de éter é adicionada, gota a gota, uma solução de 4,75 g (21,1 mMol) de 1-(4-fluorbenzil)-indol, a 0 °C e sob N2. Aquece-se durante 2 horas até refluxo e, em seguida, evapora-se o solvente. Subsequentemente, foram adicionados ao residuo 50 ml de tetra-hidrofurano, a solução arrefecida para -5 °C e feita reagir, gota a gota, com uma solução de 4,66 g (49,5 mMol) de 4-aminopiridina em 200 ml de THF. Aquece-se durante 3 horas até refluxo e deixa-se repousar durante a noite à temperatura ambiente. O hidrocloreto de 4-aminopiridina é sugado, o precipitado lavado com THF, o filtrado concentrado em vácuo e o residuo recristalizado em acetato.
Rendimento: 7,09 g (90% da teoria)
Ponto de fusão: 225-226 °C
Análise elementar
Cal. C
Obs. C
70,77 H 4,32 N 71,09 H 4,36 N 11.25 11.26
Exemplo 2 N-(piridin-4-il)-(l-metil-indol-3 il)glioxilamida
Exemplo 3 N-(piridin-3-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3 il]-glioxilamida
Exemplo 4 N-(piridin-3-il)-(1-benzi1indol-3-il) glioxilamida
Exemplo 5 N-(piridin-3-il)-[1-(2-clorobenzil)-indo1-3-il]-glioxilamida 17 Ν-(4-fluorfenil) -[1-(4-fluorbenzil)-indo1-3-il]-glioxilamida N-(4-nitrofenil)-[1-(4-fluorbenzil)-indo1-3-il]-glioxilamida N-(2-cloropiridin-3-il)-[l-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-(l-benzilindol-3-il)-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3 — i1]-glioxilamida N-(4-fluorfenil)-[1-(2-piridilmetil)-indol-3 — i1]-glioxilamida N-(4-fluorfenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3 — i1]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(4-clorobenzil)-indo1-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(2-clorobenzil)-indo1-3-il]-glioxilamida N-(piridin-2-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indo1-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmetil)-indol-3 — i1]-glioxilamida 18
Exemplo 17 (4-fenil-piperazin-l-il)-[1-(4-fluorbenzil) indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 18 N-(piridin-2-il)-(l-benzil-indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 19 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-6-etoxicarbonilamino-indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 20 N-(piridin-4-il)-[l-(4-fluorbenzil)-5-etoxicarbonilamino-indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 21 N-(piridin-4-il)-[l-(4-fluorbenzil)-6-ciclopentiloxicarbonilamino-indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 22 4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il) — [1—(4 — fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 23 N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-N-(alilaminocarbonil-2-metil-prop-l-il)-[1-(4 fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 24 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-metoxi-indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 25 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-hidroxi-indol-3-il]-glioxilamida Exemplo 2 6 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-etoxicarbonilamino-metil-indol-3-il]-glioxilamida 19
Tabela 1:: Novas indolilglioxilamidas de acordo com o esquema reaccional 4-1 CM 0 % 1 o S o í? y* 0 1 o S f" Q s N o D D O o o cc £ X X X X X H 4 Ό SE X X X X X X «Γ í x—«e cc u. SsJ X ? £ o li. X. O ! 1« X 63 I a v"» X w X w s íi, r^l W/ TíSfi w 1 -β· a: /S, *> íl. A r 1 J8L Ϊ li j-í^se W/ >“ a T 1 T T T T ce X X X X X X O X H T“ X a X a w X H tf X a M5 K H Φ X a 20 ( continuação)
21 (continuação)
22
23
Passos iniciais para os compostos de fórmula geral 1 preparados de acordo com o esquema de síntese 1, que podem ser retirados da tabela 1.
Para os passos finais de síntese dos exemplos 1 a 22 e 24 a 26 são obteníveis comercialmente todos os precursores.
Para além disso, os compostos de fórmula geral I são obteníveis segundo a via de síntese do esquema 2, representado no caso da síntese do composto do exemplo 27:
Esquema 2
Instrução geral para a preparaçao dos compostos de fórmula geral 1 de acordo com o esquema 2
Ia passo: A uma solução de uma quantidade simplesmente molar ou num excesso a 60 porcento de cloreto de oxalilo preparada sob uma atmosfera de azoto, num solvente aprótico ou não polar, 24 como por exemplo, em éter dietílico, éter metil-terc.-butílico, tetra-hidrofurano, dioxano, ou também diclorometano, é adicionado, gota a gota, a uma temperatura entre -5 °C e +5 °C, o derivado indol dissolvido num solvente como, por exemplo, acima indicado para o cloreto de oxalilo, o qual pode ser não-substituido ou substituído em C-2 ou no anel fenílico. Em seguida, aquece-se a solução de reacção para uma temperatura entre 10 °C e 120 °C, de preferência, entre 20 °C e 80 °C, em especial entre 30 °C e 60 °C, durante 1 a 5 horas, evaporando-se, depois, o solvente. O resíduo do cloreto do ácido (indol-3-il)glioxílico é dissolvido ou suspenso num solvente aprótico como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, éter dietílico, tolueno ou também num solvente aprótico dipolar como, por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida ou sulfóxido de dimetilo, arrefecido para uma temperatura entre -10 °C e +10 °C, de preferência, entre -5 °C e 0 °C, e feito reagir com uma solução da amina primária ou secundária num agente diluente, na presença de um captador de ácido.
Como agentes diluentes interessam os solventes utilizados para a dissolução do "cloreto do ácido indolil-3-glioxílico". Como captadores de ácido são utilizados trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, permutadores iónicos básicos, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio em pó, assim como amina primária ou secundária em excesso adicionada à reacção. A reacção realiza-se a uma temperatura de 0 °C a 120 °C, de preferência, a 20-80 °C, em especial entre 40 °C e 60 °C. Após um tempo de reacção de 1-4 horas e um repouso de 24 horas à temperatura ambiente, filtra-se, o precipitado é digerido com água, aspirado e seco em vácuo. Purifica-se o 25 composto pretendido por recristalização num solvente orgânico ou por meio de cromatografia em coluna de gel de silica ou óxido de alumínio. Como eluente utiliza-se, por exemplo, uma mistura de diclorometano e etanol (10:1, Vol/Vol). 2e passo A "indol-3-il-glioxilamida" obtida segundo a instrução do Io passo acima é dissolvida num solvente prótico, dipolar aprótico ou não polar orgânico como, por exemplo, em isopropanol, tetra-hidrofurano, sulfóxido de dimetilo, dimetilaformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dioxano, tolueno ou cloreto de metileno, e adicionada, gota a gota, a uma suspensão molar ou em excesso de uma base como, por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de potássio pulverizado, terc.-butilato de potássio, dimetilaminopiridina ou amida de sódio, previamente preparada num balão de três pescoços, sob uma atmosfera de N2, num solvente apropriado. Em seguida, adiciona-se o halogeneto de alquilo, aralquilo ou heteroaralquilo desejado não diluído ou num agente diluente, o qual, por exemplo, também foi utilizado para a dissolução da "indol-3-il-glioxilamida", eventualmente mediante a adição de um catalisador, como por exemplo, cobre, e deixa-se reagir durante algum tempo, por exemplo, 30 minutos a 12 horas, mantendo-se a temperatura dentro do intervalo de 0 °C a 120 °C, de preferência de 30 °C a 80 °C, em especial de 50 °C e 70 °C. Após terminação da reacção, a mistura de reacção é vertida para água, a solução extraída, por exemplo, com éter dietílico, diclorometano, clorofórmio, éter metil-terc.-butílico, tetra-hidrofurano ou n-butanol, e a respectiva fase orgânica obtida seca com sulfato de sódio anidro. 26
Concentra-se a fase orgânica em vácuo, cristaliza-se o resíduo por fricção ou purifica-se o resíduo oleoso por meio de destilação ou por cromatografia em coluna ou cromatografia Flash em gel de sílica ou óxido de alumínio. Como eluente serve, por exemplo, uma mistura de cloreto de metileno e éter dietílico na proporção de 8:2 (Vol/Vol) ou uma mistura de cloreto de metileno e etanol na proporção de 9:1 (Vol/Vol).
Exemplos de realização
De acordo com esta instrução geral para os passos 1 e 2, os quais se baseiam no esquema sintético 2, foram sintetizados compostos, que também já haviam sido preparados de acordo com a via sintética do esquema reaccional 1 e que se podem retirar da Tabela 1. Os respectivos percursores destes compostos podem ser retirados da tabela 2.
Exemplo 27 N-(piridin-4-il)-[l-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]glioxilamida (passo final, idêntico ao Exemplo 1)
Ia passo N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida A uma solução de 9 ml de cloreto de oxalilo em 100 ml de éter anidro é adicionada, gota a gota, uma solução de 10 g (85,3 mMol) de indol em 100 ml de éter, a 0 °C. Mantém-se a mistura durante 3 horas sob refluxo. Em seguida, é adicionada, gota a gota, uma suspensão de 12 g (127,9 mMol) de 4-aminopiridina em 500 ml de tetra-hidrofurano, a -5 °C, a mistura de reacção é aquecida, durante 3 horas, sob agitação, para a temperatura de refluxo e deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. Filtra-se, trata-se o precipitado com água e purifica-se o composto seco por 27 meio de uma coluna de gel de sílica (gel de sílica 60, Fa. Merk AG, Darmstadt), mediante a utilização o eluente cloreto de metileno/etanol (10:1, v/v).
Rendimento: 9,8 g (43,3% da teoria)
P.f: a partir de 250 °C 2 a passo: N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]glioxilamida A N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida obtida segundo o passo 1 é feita reagir com cloreto de 4-fluorbenzilo, de acordo com a "instrução de benzilação" (página 11) e o composto obtido é isolado.
Rendimento: 41% da teoria P.fusão: 224-225 °C 2a passo
Análise elementar
Cal. C 70, 77 H 4,32 N 11,25
Obs. C 70,98 H 4,40 N 11,49
Exemplo 28
Exemplo 2 9
Exemplo 30 N-(4-nitrofenil)-[l-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida (passo final, idêntico ao Exemplo 7) N-(4-fluorfenil)-[l-(4-fluorbenzil)-indo1-3-il]-glioxilamida (passo final, idêntico ao Exemplo 6) N-(piridin-3-il)-[l-(4-fluorbenzil)-indo1-3-il]-glioxilamida (passo final, idêntico ao Exemplo 3) 28 28 os 2,
De acordo com o presente esquema 2 foram obtidos seguintes precursores (Io passo do esquema reaccional Tabela 2).
Exemplo 31 Exemplo 32 Exemplo 33 Exemplo 34 N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioxilamida N-(4-nitrofenil)-(indol-3-il)glioxilamida N-(4-fluorfenil)-(indol-3-il)glioxilamida N-(piridin-3-il)-(indol-3-il)glioxilamida
Tabela 2: Novas indolilglioxilamidas de acordo com o esquema reaccional 2
QjTjf * 1 "3 Formula I Exemplo R Rf r2 % «4 Z Pf . Ex. 31 H -U H H H O >25Q''C Ex. 32 H H H H o >25 OC Ex. 33 N H H H o 233-S'C Ex. 34 H H H H o 23S"C
Lisboa, 18 de Janeiro de 2007

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Indol-3-glioxilamidas N-substituídas de fórmula I
I assim como os seus sais de adição de ácido, em que os radicais R, Ri, R2, R3, R4 e Z possuem o seguinte significado: R= hidrogénio, (C1-C6) -alquilo, em que o grupo alquilo pode ser substituído uma ou mais vezes pelo anel fenílico, sendo que este anel fenílico pode, por sua vez, ser substituído uma ou mais vezes por halogéneo, (C1-C6)-alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, por grupos carboxilo, grupos carboxilo esterifiçados com Ci-C6-alcanóis, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi, grupos benziloxi, assim como por um grupo benzilo substituído na parte fenílica, uma ou mais vezes, com grupos (C1-C6)-alquilo, átomos de halogéneo ou grupos trifluorometilo, Ri pode representar o anel fenílico, o qual é substituído, uma ou mais vezes, com (C1-C6) -alquilo, (Ci— C6)-alcoxi, hidroxi, benziloxi, nitro, amino, (C1-C6)-alquilamino, (C1-C6) -alcoxicarbonilamino e com o grupo carboxilo ou o grupo carboxilo esterificado com Ci-Cõ-alcanóis, ou uma estrutura de piridina de fórmula II
II 2 em que a estrutura de piridina está, opcionalmente, ligada ao átomo de carbono do anel 2, 3 e 4 e pode ser substituída com os substituintes R5 e R6, em que os radicais R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e possuir o significado de (Ci-Cõ) -alquilo, assim como o significado de (C3-C7)-cicloalquilo, (Ci-Cõ) -alcoxi, nitro, amino, hidroxi, halogéneo e trifluorometilo e, além disso, representar o radical etoxicarbonilamino, bem como o grupo carboxialquiloxi, no qual o grupo alquilo pode possuir 1-4 átomos de C, Ri pode ainda ser um heterociclo 2- ou 4-pirimidinilo ou um radical piridilmetilo, em que o CH2 pode estar na posição 2, 3, 4, em que o anel 2-pirimidinilo pode ser substituído uma ou mais vezes com o grupo metilo, além disso, pode significar a estrutura 2-, 3- e 4-quinolilo substituída com (Ci-C6)-alquilo, halogéneo, o grupo nitro, o grupo amino e o radical (Ci-Ce)-alquil-amino, representar um grupo 2-, 3- e 4-quinolilmetilo, em que os átomos de carbono do anel do radical piridilmetilo e do radical quinolilmetilo podem ser substituídos com (C1-C6)-alquilo, (Ci-Ce)-alcoxi, nitro, amino e (Ci-Cô)-alcoxicarbonilamino, Ri no caso de R significar hidrogénio ou o grupo benzilo, pode ainda ser o radical ácido de um aminoácido natural ou sintético, por exemplo, representar o radical a-glicilo, a-sarcosilo, a-alanilo, α-leucilo, a-iso-leucilo, a-serilo, a-fenilalanilo, α-histidilo, a-prolilo, a-arginilo, α-lisilo, a-asparagilo e o radical a-glutamilo, em que os grupos amino do respectivo aminoácido não se encontram protegidos ou podem ser protegidos, sendo que como grupo de protecção da função amino interessa o radical carbobenzoxi (radical Z) e o radical terc.-butoxicarbonilo (radical BOC), assim como o grupo acetilo, e no caso do 3 radical asparagilo e do radical glutamilo, reivindicados para Ri, o segundo grupo carboxilo não ligado encontra-se como grupo carboxilo livre ou sob a forma de um éster com Ci-C6-alcanóis, por exemplo, como éster de metilo, etilo ou terc.-butilo, para além disso, Ri pode representar o grupo alilaminocarbonil-2-metil-prop-l-ilo. R e Ri podem, ainda, em conjunto com o átomo de azoto, ao qual se encontram ligados, formar um anel piperazina de fórmula III ou um anel homopiperazina, desde que Ri represente um grupo aminoalquileno, no qual r~\ —n H—n, ui \_ R7 representa um radical alquilo, significa um anel fenilico, o qual pode ser substituído, uma ou mais vezes, com (Ci-C6)-alquilo, (Ci-C6) -alcoxi, halogéneo, o grupo nitro, a função amino, com (Ch-Ce) -alquilamino, o grupo benzidrilo e o grupo bis-p-fluorbenzilidrilo, R2 pode significar hidrogénio e o grupo (C1-C6) -alquilo, em que o grupo alquilo pode ser substituído, uma ou mais vezes, por halogéneo e fenilo, e o fenilo, por sua vez, pode ser substituído, uma ou mais vezes, por halogéneo, (C1-C6)-alquilo, (C3-C7)-cicloalquilo, grupos carboxilo, grupos carboxilo esterifiçados com Ci-C6-alcanóis, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos metoxi, grupos etoxi ou grupos benziloxi, para além disso, o grupo (Ci— C5)-alquilo válido para R2 pode ser substituído pelo grupo 2-quinolilo e a estrutura 2-, 3- e 4-piridilo, os quais podem ambos, por sua vez, ser uma ou mais vezes substituídos por halogéneo, grupos (C1-C4)-alquilo ou grupos (C1-C4)-alcoxi, 4 r3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e significar hidrogénio, hidroxi, (Ci-Cõ)-alquilo, (C3-C7) -cicloalquilo, (Ci-C6)-alcanoilo, (Ci-C6) -alcoxi, halogéneo e benziloxi, para além disso, o grupo nitro, o grupo amino, o grupo amino (C1-C4)-mono- ou dialquil-substituido, a função (Ci-C3)-alcoxi-carbonilamino ou a função (C1-C3)- alcoxicarbonilamino-(C1-C3)-alquilo, Z pode representar 0 e S, e em que sob a designação grupo alquilo, alcanol, alcoxi ou alquilamino devem entender-se, em regra, para os radicais R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, tanto grupos alquilo de "cadeia linear" como grupos alquilo de "cadeia ramificada", em que os "grupos alquilo de cadeia linear" podem representar, por exemplo, radicais como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo e os "grupos alquilo de cadeia ramificada" representam, por exemplo, radicais como isopropilo ou terc.-butilo, e em que por "cicloalquilo" devem entender-se radicais como, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, para além disso, a designação "halogéneo" representa flúor, cloro, bromo ou iodo e a designação "grupo alcoxi" representa radicais como, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi ou pentoxi.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-(l-metil-indol-3-il)-glioxilamida N-(piridin-3-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-3-il)-(l-benzilindol-3-il)-glioxilamida Ν-(piridin-3-il)-[1-(2-clorobenzil)-indol-3-il]-glioxilamida Ν-(4-fluorfenil)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(4-nitrofenil)-[l-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(2-cloropiridin-3-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-(l-benzilindol-3-il)-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(4-fluorfenil)-[1-(2-piridilmetil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(4-fluorfenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[l-(4-clorobenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(2-clorobenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-2-il)-[l-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmetil)-indol-3-il]-glioxilamida (4-fenil-piperazin-l-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indo1-3 il]-glioxilamida N-(piridin-2-il)-(l-benzil-indol-3-il]-glioxilamida 4-(piridin-4-il)-piperazin-l-il)-[1-(4-fluorbenz il) indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-6-etoxicarbonilamino-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-etoxicarbonilamino-indol-3-il]-glioxilamida 6 Ν-(piridin-4-il) -[1-(4-fluorbenzil)-6-ciclopentiloxicarbonilamino-indo1-e-il]-glioxilamida N-(3,4,5-trimetoxibenzil)-N-(alilaminocarbonil-2-metil-prop-l-il)-[1-(4-fluorbenzil)-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-metoxi-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-hidroxi-indol-3-il]-glioxilamida N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorbenzil)-5-etoxicarbonilamino-metil-indol-3-il]-glioxilamida.
3. Utilização dos compostos de fórmula 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, para a preparação de um medicamento.
4. Utilização dos compostos de fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, individualmente ou em combinação entre eles para a preparação de um medicamento com acção anti-asmática, anti-alérgica e imunossupressora/imunomoduladora, para o transplante e doenças como, por exemplo, psoriase, doenças reumáticas e poliartrite crónica.
5. Medicamento compreendendo pelo menos um composto de fórmula 1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, para além das substâncias veiculares e/ou diluentes ou auxiliares usuais.
6. Processo para a preparação de um medicamento, caracterizado pelo facto de se converter um composto de fórmula 1, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, com substâncias veiculares e/ou 7 agentes diluentes ou outras substâncias auxiliares farmaceuticamente aplicáveis, numa composição farmacêutica ou numa forma terapeuticamente utilizável.
7. Medicamento de acordo com a reivindicação 5, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, soluções ou ampolas, supositórios, adesivos, preparados em pó para aplicação inalativa, suspensões, cremes e pomadas.
8. Processo para a preparação de indol-3-glioxilamidas N- substituídas de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que R, Ri, R2, R3, R4 e Z possuem o significado indicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a) se adicionar um derivado de indol de fórmula IV
IV em que R3 e R4 possuem o significado mencionado, num solvente prótico, dipolar aprótico ou não polar orgânico, a uma base suspensa, se fazer reagir com um composto reactivo, que transporta o radical R2, sendo que R2 possui o significado mencionado, se fazer reagir, num solvente aprótico ou não polar, o derivado 1-indol de fórmula V
IV 8 em que R2, R3 e R4 possuem o significado mencionado, com um composto reactivo de fórmula VI (C(Z)-Hal)2 VI em que Z significa oxigénio e Hal significa um halogéneo flúor, cloro, bromo ou iodo, e em seguida se fazer reagir com uma amina primária ou secundária de fórmula VII HNRRi VII em que R e Ri possuem o significado mencionado, num solvente aprótico ou dipolar aprótico e se isolar o composto de fórmula I pretendido, ou b) se fazer reagir um derivado de indol de fórmula IV
em que R3 e R4 possuem o significado mencionado, num solvente aprótico ou não polar, com um composto reactivo de fórmula VI (C(Z)-Hal)2 VI em que Z significa oxigénio e Hal significa um halogéneo flúor, cloro, bromo ou iodo, e em seguida se fazer reagir com uma amina primária ou secundária de fórmula VII 9
9 VII HNRRi em que R e Ri possuem o significado mencionado, num solvente aprótico ou dipolar aprótico e, subsequentemente, se fazer reagir o derivado 3-indol de fórmula VIII ft ", i £ v Υ"Ί Í 'Z vin -'"Η'' H r3, r4 e z possuem em que R, Ri, R3, mencionado, num solvente prótico, dipolar aprótico ou não polar orgânico, na presença de uma base suspensa, com um composto reactivo que transporta o radical R2, sendo que R2 possui o significado mencionado, e se isolar o composto de fórmula I pretendido. Lisboa, 18 de Janeiro de 2007
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