KR100516321B1 - 항천식, 항알러지 및 면역억제/면역조절 효과를 갖는 ｎ-치환된인돌-3-글리옥실아미드 - Google Patents

항천식, 항알러지 및 면역억제/면역조절 효과를 갖는 ｎ-치환된인돌-3-글리옥실아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 N-치환된 인돌-2-글리옥실아미드, 이의 제조방법 및 약제학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항천식, 항알러지 및 면역억제/면역조절 특성을 갖는다.

Description

항천식, 항알러지 및 면역억제/면역조절 효과를 갖는 Ｎ-치환된 인돌-3-글리옥실아미드{N-substituted indol-3-glyoxylamide with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect}
인돌-3-글리옥실아미드는 약제 화학에서 약물동력학적 활성 화합물 및 합성 성분으로서 다양한 용도를 갖는다.
NL 특허원 제6502481호에는 항염증 및 해열 작용 특성 및 진통 활성이 있는 화합물이 기술되어 있다.
영국 특허 GB 제1 028 812호에는 진통, 항경련 및 β-아드레날린 활성을 갖는 화합물로서 인돌릴-3-글리옥실산 및 이의 아미드 유도체가 언급되어 있다.
지. 돔쉬케 등(G. Domschke et al.; 참조: Ber. 94, 2353(1961))은 약리학적으로 특징화되지 않은 3-인돌릴글리옥실아미드를 기술하고 있다.
이. 왈튼 등(E. Walton et al.; 참조: J. Med. Chem. 11, 1252(1968))은 글리세로포스페이트 데하이드로게나제 및 락테이트 데하이드로게나제에 대해 억제 활성을 갖는 인돌릴-3-글리옥실산 유도체를 보고하였다.
유럽 특허 명세서 EP 제0 675 110 A1호에는 sPLA2 억제제로서 특징화되고 패혈증 쇽, 췌장염의 치료 및 알러지성 비염 및 류마티스 관절염의 치료에 사용되는 1H-인돌-3-글리옥실아미드가 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 항천식 및 면역조절 작용을 갖는 인돌릴-3-글리옥실산계로부터 유용한 신규 화합물을 제조하는 것이다.
또한 이들 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법과 신규 화합물을 약물 및 이의 제형으로 전환시키기 위한 약제학적 방법을 기술한다.
본 발명의 주요 물질은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
위의 화학식 I에서,
R은 수소; 또는 일부가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 벤질 그룹[여기서, 페닐 잔기는 (C1-C6)-알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 일치환 또는 다치환된다]으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐환으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이고,
R1은 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 하이드록실, 벤질옥시, 니트로, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)-알콕시-카보닐아미노, 카복실 그룹 또는 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹으로 일치환 또는 다치환된 페닐환; 화학식 II의 피리딘 구조[여기서, 피리딘 구조는 환 탄소원자 2, 3 및 4 위치에 선택적으로 결합하고, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노, 하이드록실, 할로겐, 트리플루오로메틸, 에톡시카보닐아미노 라디칼 또는 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 4개인 카복시알킬옥시 그룹으로 치환될 수 있는, 동일하거나 상이한 R5 또는 R6으로 치환될 수 있다]; CH2가 2, 3, 4 위치에 존재할 수 있는 2- 또는 4-피리미디닐헤테로사이클 또는 피리딜메틸 라디칼(여기서, 2-피리미디닐환은 메틸 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있다); (C1-C6)-알킬, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 그룹 또는 (C1-C6)-알킬아미노 라디칼로 치환된 2-, 3- 및 4-퀴놀릴 구조; 또는 2-, 3- 및 4-퀴놀릴메틸 그룹[여기서, 피리딜메틸 및 퀴놀릴메틸 라디칼의 환 탄소는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 니트로, 아미노 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐아미노로 치환될 수 있다]이거나;
R이 수소 또는 벤질 그룹인 경우, R1은 또한 α-글리실, α-사르코실, α-알라닐, α-로이실, α-이소로이실, α-세릴, α-페닐알라닐, α-히스티딜, α-프롤릴, α-아르기닐, α-라이실, α-아스파라길 및 α-글루타밀 라디칼과 같은 천연 또는 합성 아미노산의 산 라디칼[여기서, 각각의 아미노산의 아미노 그룹은 보호되지 않거나 보호된 형태로 존재할 수 있고, 아미노 작용기에 대해 가능한 보호 그룹은 카보벤즈옥시 라디칼(Z 라디칼), 3급-부톡시카보닐 라디칼(BOC 그룹) 및 아세틸 그룹이며, R1이 아스파라길 및 글루타밀 라디칼인 경우, 두 번째의 결합되지 않은 카복실 그룹은 유리 카복실 그룹 또는 C1-C6-알칸올과의 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 3급-부틸 에스테르 형태로 존재할 수 있다]일 수 있거나;
R1은 또한 알릴아미노카보닐-2-메틸프로프-1-일 그룹일 수 있고,
R과 R1은 또한 이들이 결합하고 있는 질소원자와 함께 화학식 III의 피페라진환을 형성할 수 있거나, R1이 아미노알킬렌 그룹인 경우, 호모피페라진환을 형성할 수 있고,
R7은 알킬 라디칼; 또는 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 할로겐, 니트로 그룹, 아미노 작용기, (C1-C6)-알킬아미노, 벤즈하이드릴 그룹 또는 비스-p-플루오로벤질하이드릴 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐환이고,
R2는 수소; 할로겐으로 일치환 또는 다치환되거나, 일부가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐로 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 2-퀴놀릴 그룹 또는 2-, 3- 및 4-피리딜 구조[여기서, 2-퀴놀릴 그룹 또는 2-, 3- 및 4-피리딜 구조는, 각각의 경우, 둘 다 할로겐, (C1-C4)-알킬 그룹 또는 (C1-C4)-알콕시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있다]로 추가로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬 그룹; 또는 아릴 잔기가 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹 또는 벤질옥시 그룹으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 아로일 라디칼이고,
R3과 R4는 동일하거나 상이하고, 수소; 하이드록실; (C1-C6)-알킬; (C3-C7)-사이클로알킬; (C1-C6)-알카노일; (C1-C6)-알콕시; 할로겐; 벤질옥시; 니트로 그룹; 아미노 그룹; (C1-C4)-모노- 또는 디알킬-치환된 아미노 그룹; 및 (C1-C3 )-알콕시카보닐아미노 작용기 또는 (C1-C3)-알콕시카보닐아미노-(C1-C3)-알킬 작용기일 수 있고,
Z는 O 또는 S이고,
라디칼 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7에 대한 알킬, 알칸올, 알콕시 또는 알킬아미노 그룹은 일반적으로 "직쇄" 또는 "측쇄" 알킬 그룹이고, "직쇄 알킬 그룹"은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실일 수 있고, "측쇄 알킬 그룹"은, 예를 들면, 이소프로필 또는 3급-부틸과 같은 라디칼이며, "사이클로알킬"은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸과 같은 라디칼이고, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, "알콕시 그룹"은, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 펜톡시와 같은 라디칼이다.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 산 부가염, 예를 들면, 광산(예: 염산, 황산, 인산)의 염, 유기산(예: 아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 엠본산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 및 석신산)의 염으로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 둘 다 생물 활성이다. 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과의 염으로서 투여될 수 있다. 투여는 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내로, 경피적으로 또는 흡입에 의해 수행될 수 있다.
또한 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 이의 염 및, 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제 또는 보조제를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
적합한 투여 형태는, 예를 들면, 정제, 코팅정제, 캡슐제, 액제 또는 앰퓰제, 좌제, 패치제, 흡입할 수 있는 산제, 현탁제, 크림제 및 연고제이다.
본 발명에 따르는 화합물은 다음 약리학적 모델에 있어서, 예를 들면, 이식 및 건선, 류마티스성 질환 및 만성 다발성 관절염과 같은 질환에 우수한 항천식, 항알러지 및 면역억제/면역조절 작용을 갖는다.
기니아 피그에서 알러젠 챌린지 24시간 후 BAL에서의 "후기(late phase)" 호산구증다증의 억제
수컷 기니아 피그(200 내지 250g, 공급원: Dunkin Hartley Shoe)에 난백알부민(난백알부민 10㎍ + Al(OH)3 1mg)을 피하주사하여 활성적으로 감작시키고, 2주후에 추가항원자극시켰다. 난백알부민으로 추가항원자극시킨 1주일 후, 동물을 20 내지 30초 동안 난백알부민(0.5% 농도 용액)을 사용하여 흡입 챌린지에 노출시켰다. 24시간 후, 우레탄을 과량 복용시켜 동물을 죽이고 방혈시켜 기관지폐포 세정(BAL)을 0.9% 농도 생리 식염수 2 x 5㎖를 사용하여 수행했다.
세정액을 수거하고 400g로 10분 동안 원심분리한 후, 펠렛을 0.9% 농도 생리 식염수에 현탁시켰다. 호산구를 벡턴 디킨슨(Becton Dickinson) 시험 킷 5877번으로 염색시킨 후, 노이바우어 챔버(Neubauer chamber)에서 현미경으로 계수했다. 이 시험 킷은 호산구에 대한 선택적인 염색제로서 플록신 B(Phloxin B)를 함유한다. 이때, BAL 중의 호산구를 각각의 동물에 대하여 계수하고 호산구(100만/동물)로서 나타냈다. 각각의 그룹에 대하여 평균값과 표준 편차를 측정했다. 시험 물질로 처리된 그룹에 대한 호산구증다증의 억제 %는 다음 수학식 1에 따라 계산했다.
상기 수학식 1에서,
A 호산구는 처리되지 않은 챌린지 그룹에 상응하고,
B 호산구는 처리된 챌린지 그룹에 상응하며,
C 호산구는 챌린지되지 않은 대조 그룹에 상응한다.
동물이 죽는 것을 막기 위해서 알러젠 챌린지 2시간 전에 히스타민 H1 길항제(아젤라스틴; 0.01mg/kg, 경구투여)로 처리했다. 시험 물질 또는 부형제의 투여는 알러젠 챌린지 4시간 후 수행했다. BAL에서의 호산구증다증 억제 %를 6 내지 10마리의 동물 그룹에 대하여 계산했다.
기니아 피그에서 알러젠 챌린지 24시간 후 "후기" 호산구증다증의 억제
물질 용량[mg/kg] 투여 n 억제 %
사이클로스포린 A 51030 복강내 + 4시간복강내 + 4시간경구 + 4시간 171110 50.047.068.8
실시예 1에 따라 51030 복강내 + 4시간복강내 + 4시간경구 + 4시간 10109 27.855.456.1
펩티딜프롤릴 이소머라제(PPI아제) 활성 및 억제의 측정을 위한 검정
사이클로필린의 PPI아제 활성은 피셔 등(Fischer et al., 1984)의 방법에 따라 효소적으로 측정되었다. 펩티딜프롤릴 이소머라제에 의해 기질을 이성체화시킨 후, 이를 발색단 p-니트로아닐린을 절단하는 키모트립신에 접촉시킨다. 물질에 의한 PPI아제 활성 억제를 측정하기 위해서 재조합 사람 Cyp B를 사용했다. Cyp B와 잠재성 억제제와의 상호작용은 다음과 같이 수행했다:
일정한 농도의 정제된 Cyp B를 1μM의 물질과 함께 15분 동안 항온처리했다. PPI아제 반응은 HEPES 완충액, 키모트립신 및 시험 또는 대조 샘플을 함유하는 반응 혼합물에 기질 용액을 첨가함으로써 개시되었다. 이러한 조건하에, 1차 동력학을 상수 K관찰 = K0 + K효소(여기서, K0은 자발적인 이성체화이고, K효소는 PPI아제 활성의 이성체화 속도이다)에 의해 수득했다. 절단된 발색단의 양에 상응하는 소멸값은 10℃의 일정한 반응 온도에서 벡크만(Beckman) DU 70 분광광도계를 사용하여 측정했다. 각종 물질의 존재하에 관찰된 나머지 활성을 용매로만 처리된 사이클로필린과 비교했다. 결과를 잔류 활성 %로서 나타냈다. 사이클로스포린 A(CsA)를 참조 화합물로서 사용했다. PPI아제 활성의 억제를 SDS-PAGE에 의해 추가로 관찰했다.
세포 증식 및 생존력의 비방사선 정량 분석을 위한 비색계 검정(MTT 시험에 기초)
MTT는, 예를 들면, 성장 인자와 IL-2 및 IL-4와 같은 사이토킨에 대한 반응에서 세포 증식 및 활성을 정량적으로 측정하고, 또한 항증식 또는 독성 효과를 정량하는데 사용한다.
검정은 황색 테트라졸륨염 MTT가 절단되어 대사 활성 세포에 의해 붉은 자주색 포마잔 결정이 수득되는 것에 근거한다.
96홀 조직 배양 플레이트에서 배양한 세포를 황색 MTT 용액과 함께 약 4시간 동안 항온처리한다. 이 항온처리 시간 후, 붉은 자주색 포마잔염 결정이 형성된다. 이들 염 결정은 수용액에 불용성이나, 가용화제를 첨가하고 플레이트를 밤새 항온처리함으로써 용해시킬 수 있다.
용해시킨 포마잔 생성물은 ELISA 판독기를 사용하여 분광광도계적으로 정량 분석한다. 생존 세포수의 증가로 인해 샘플의 총 대사 활성이 증가한다. 이러한 증가는 형성된 붉은 자주색 포마잔 결정의 양과 직접적으로 관계가 있고, 이는 흡수도에 의해 측정한다.
물질 PPI아제 활성 억제[%] CD3-유발IL-2 생성 억제[%] 림포-증식 억제[%]
농도[μM] 0.1 1 10 0.1 1 10
실시예 1에 따라사이클로스포린 A 80 내지 10080 내지 100 3456 7282 9594 188 397 6111
본 발명에 따르는 화합물의 제조방법은 다음 반응식 1 및 2와 일반 과정에 기술되어 있다. 모든 화합물은 기술한 바와 같이 또는 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 실시예 1 화합물의 합성에 대한 다음 반응식 1에 따라 수득할 수 있다:
반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조 과정:
제1 단계:
C-2 또는 페닐 구조에서 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는 인돌 유도체를 양성자성, 이극성 비양성자성 또는 비극성 유기 용매, 예를 들면, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, N2 대기하에 삼구 플라스크에서 제조된 적합한 용매 중의 염기(예: 수소화나트륨, 분말 수산화칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 디메틸아미노피리딘 또는 나트륨 아미드)의 현탁액에 등몰 또는 과량으로 적가한다. 이어서, 경우에 따라, 촉매(예: 구리)와 함께, 목적하는 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 할라이드를 가하고, 혼합물을 몇 시간, 예를 들면, 30분 내지 12시간 동안 반응시키고, 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃, 특히 50 내지 65℃의 범위로 유지시킨다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 물에 가하고, 용액을, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란으로 추출하고, 각각의 경우에 수득된 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 유기상을 진공하에 농축시키고, 남은 잔사를 연마시킴으로써 결정화하거나 오일성 잔사는 재결정화, 증류 또는 실리카겔 또는 알루미나 상에서 칼럼 또는 유출 크로마토그래피함으로써 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들면, 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 8:2(용량/용량) 비율의 혼합물 또는 디클로로메탄과 에탄올의 9:1(용량/용량) 비율의 혼합물이다.
제2 단계
앞서 언급한 제1 단계에 의해 수득된 N-치환된 인돌을 질소 대기하에 비양성자성 용매 또는 비극성 유기 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름에 용해시키고, 질소 대기하에 제조된, 비양성자성 용매 또는 비극성 용매(예: 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 중의 옥살릴 클로라이드 용액을 등몰 내지 60% 과량으로 가하며, 온도는 -5 내지 20℃로 유지시킨다. 이어서, 반응 용액을 30분 내지 5시간 동안 10 내지 130℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 30 내지 50℃로 가열한 다음 용매를 증발시킨다. 이러한 방법으로 형성된 "인돌릴-3-글리옥실산 클로라이드"의 잔사를 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 톨루엔) 또는 이극성 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 설폭사이드)에 용해시키고, 10 내지 -15℃, 바람직하게는 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시키고, 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에 희석제 중의 1급 또는 2급 아민 용액으로 처리한다.
가능한 희석제는 위에서 인돌릴-3-글리옥실산 클로라이드를 용해시키는데 사용한 용매이다. 사용되는 산 스캐빈저는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 염기성 이온 교환제, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 분말 수산화칼륨 및 반응에 사용되는 과량의 1급 또는 2급 아민이다. 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 40 내지 60℃에서 일어난다. 1 내지 3시간 동안 반응시키고 실온에서 24시간 동안 정치시킨 후, 산 스캐빈저의 염산염을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 유기 용매로 재결정화하거나 실리카겔 또는 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들면, 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95:5, 용량/용량)이다.
실시예
합성 반응식 1에 근거하는 단계 1 및 2에 대한 일반 과정에 따라, 다음 화합물을 합성하며, 이는 다음 실시 항목에서 개개의 화학명으로 명백히 나타낸다. 다음 표 3a 내지 3d에 있어서, 이들 화합물의 구조 및 이들의 융점은 화학식 I 및 치환체 R1 내지 R4 및 Z로 나타낼 수 있다.
실시예 1
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드
제1 단계
1-(4-플루오로벤질)인돌
디메틸 설폭사이드 50㎖ 중의 인돌 11.72g(0.1mol) 용액을 디메틸 설폭사이드 100㎖ 중의 수소화나트륨(0.11mol, 미네랄 오일 현탁물) 2.64g 혼합물에 가한다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, 4-플루오로벤질 클로라이드 15.9g(0.11mol)을 적가한다. 용액을 60℃로 가온하고 밤새 정치시킨 다음 교반하면서 물 400㎖에 붓는다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 총 150㎖로 몇회 추출하고 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 여과하고 여과액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 고진공하에 증류한다: 21.0g(이론치의 96%), 비점(0.5mm): 140℃
제2 단계
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드
에테르 25㎖ 중의 1-(4-플루오로벤질)인돌 4.75g(21.1mmol) 용액을 0℃에서 N2하에 에테르 25㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 2.25㎖ 용액에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 용매를 증발시킨다. 이어서 테트라하이드로푸란 50㎖를 잔사에 가하고 용액을 -5℃로 냉각시키고 THF 200㎖ 중의 4-아미노피리딘 4.66g(49.5mmol) 용액으로 1방울씩 처리한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 정치시킨다. 4-아미노피리딘 하이드로클로라이드를 흡인여과하고, 침전을 THF로 세척하고, 여과액을 진공하에 농축시켜 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정화한다.
수율: 7.09g(이론치의 90%)
융점: 225 내지 226℃
원소분석치:
계산치 C 70.77 H 4.32 N 11.25
실측치 C 71.09 H 4.36 N 11.26
실시예 2
N-(피리딘-4-일)-(1-메틸인돌-3-일)글리옥실아미드
실시예 3
N-(피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 4
N-(피리딘-3-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드
실시예 5
N-(피리딘-3-일)-[1-(2-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 6
N-(4-플루오로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 7
N-(4-니트로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 8
N-(2-클로로피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 9
N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드
실시예 10
N-(피리딘-4-일)-[1-(3-피리딜메틸)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 11
N-(4-플루오로페닐)-[1-(2-피리딜메틸)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 12
N-4-(플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 13
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 14
N-(피리딘-4-일)-[1-(2-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 15
N-(피리딘-2-일)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 16
N-(피리딘-4-일)-[1-(2-피리딜메틸)-인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 17
(4-페닐피페라진-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 18
N-(피리딘-2-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드
실시예 19
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 20
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 21
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-사이클로펜틸옥시카보닐아미노인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 22
4-(피리딘-4-일)-피페라진-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 23
N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N-(알릴아미노카보닐-2-메틸프로프-1-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 24
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-메톡시인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 25
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시인돌-3-일]글리옥실아미드
실시예 26
N-피리딘-4-일-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카보닐아미노메틸인돌-3-일]글리옥실아미드
화학식 I
표 3a 내지 3d로부터 유래된, 합성 반응식 1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 대한 출발 물질
실시예 1 내지 22 및 24 내지 26의 최종 합성 단계에 대한 모든 전구체는 시판되고 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 실시예 27의 화합물의 합성법으로 나타낸 반응식 2의 합성 경로에 따라 수득할 수도 있다:
반응식 2에 따른 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조 과정
제1 단계:
C-2 또는 페닐환이 치환되지 않거나 치환될 수 있는, 옥살릴 클로라이드에 대하여 위에서 나타낸 바와 같은 용매에 용해시킨 인돌 유도체를 -5 내지 +5℃의 온도에서 비양성자성 용매 또는 비극성 용매(예: 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디클로로메탄) 중에서 질소 대기하에 제조된 등몰 내지 60% 과량의 옥살릴 클로라이드 용액에 적가한다. 이어서 반응 용액을 10 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 30 내지 60℃의 온도에서 1 내지 5시간 동안 가열한 다음 용매를 증발시킨다. 남은 (인돌-3-일)글리옥실산 클로라이드의 잔사를 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 톨루엔) 또는 이극성 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 설폭사이드)에 용해시키거나 현탁시키고, -10 내지 +10℃, 바람직하게는 -5 내지 0℃의 온도로 냉각시키고, 산 스캐빈저의 존재하에 희석제 중의 1급 또는 2급 아민 용액으로 처리한다. 가능한 희석제는 "인돌릴-3-글리옥실산 클로라이드"를 용해시키는데 사용되는 용매이다. 사용되는 산 스캐빈저는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 염기성 이온 교환제, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 분말 수산화칼륨 및 반응에 사용되는 과량의 1급 또는 2급 아민이다. 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃, 특히 40 내지 60℃의 온도에서 일어난다. 1 내지 4시간 동안 반응시키고 실온에서 24시간 동안 정치시킨 후, 침전을 물로 연마시키고 고체를 흡인여과하여 진공하에 건조시킨다. 목적 화합물을 유기 용매로 재결정화하거나 실리카겔 또는 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 사용되는 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄과 에탄올(10:1, 용량/용량)의 혼합물이다.
제2 단계
앞서 언급한 제1 단계 과정에 따라 수득된 "인돌-3-일글리옥실아미드"를 비양성자성, 이극성 비양성자성 용매 또는 비극성 유기 용매, 예를 들면, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, N2 대기하에 삼구 플라스크에서 제조된, 등몰 또는 과량의 적합한 용매 중의 염기(예: 수소화나트륨, 분말 수산화칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 디메틸아미노피리딘 또는 나트륨 아미드) 현탁액에 적가한다. 이어서, 목적 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 할라이드를 희석되지 않은 형태 또는, 예를 들면, "인돌-3-일 글리옥실아미드"를 용해시키는데 사용되는 희석제로, 경우에 따라, 촉매(예: 구리)를 첨가하여 가하고 혼합물을 몇 시간, 예를 들면, 30분 내지 12시간 반응시키고, 온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 80℃, 특히 50 내지 70℃로 유지시킨다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 물에 가하고, 용액을, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸 3급-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 N-부탄올로 추출하고, 각각의 경우에 수득된 유기상을 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다.
유기상을 진공하에 농축시키고 잔사를 연마시킴으로써 결정화하거나 오일성 잔사를 증류에 의해 또는 실리카겔 또는 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 사용되는 용출제는, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르의 8:2(용량/용량) 비율의 혼합물 또는 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 9:1(용량/용량) 비율의 혼합물이다.
실시예
합성 반응식 2에 근거하여 단계 1 및 2에 대한 일반 과정에 따라 화합물을 합성하며, 이는 반응식 1의 합성 경로에 따라 이미 제조되고, 표 3a 내지 3d에 나타내었다. 이들 화합물의 관련 전구체는 표 4에 나타내었다.
실시예 27
N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]-글리옥실아미드
(최종 물질, 실시예 1과 동일)
제1 단계
N-(피리딘-4-일)-(인돌-3-일)글리옥실아미드
에테르 100㎖ 중의 인돌 10g(85.3mmol) 용액을 0℃에서 무수 에테르 100㎖ 중의 옥살릴 클로라이드 9㎖ 용액에 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이어서 테트라하이드로푸란 500㎖ 중의 4-아미노피리딘 12g(127.9mmol) 현탁액을 -5℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류 가열하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 침전물을 여과하고 물로 처리하여 건조시킨 화합물을 용출제 메틸렌 클로라이드/에탄올(10:1, 용량/용량)을 사용하여 실리카겔 칼럼(실리카겔 60, 제조원: Merck AG, 다름슈타트) 상에서 정제한다.
수율: 9.8g(이론치의 43.3%)
융점: 250℃로부터
제2 단계
N-(피리딘-4-일)-[1-[4-플루오로벤질인돌-3-일]글리옥실아미드
제1 단계에 따라 수득된 N-(피리딘-4-일)-(인돌-3-일)글리옥실아미드를 "벤질화 과정"(제11면)에 따라 4-플루오로벤질 클로라이드와 반응시키고 수득된 화합물을 분리한다.
수율: 이론치의 41%
융점: 224 내지 225℃
원소분석치:
계산치 C 70.77 H 4.32 N 11.25
실측치 C 70.98 H 4.40 N 11.49
실시예 28
N-(4-니트로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
(최종 물질, 실시예 7과 동일)
실시예 29
N-(4-플루오로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
(최종 물질, 실시예 6과 동일)
실시예 30
N-(피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드
(최종 물질, 실시예 3과 동일)
다음 전구체(반응식 2의 제1 단계, 표 4)는 본 발명의 반응식 2에 따라 수득된다.
실시예 31
N-(피리딘-4-일)-(인돌-3-일)글리옥실아미드
실시예 32
N-(4-니트로페닐)-(인돌-3-일)글리옥실아미드
실시예 33
N-(4-플루오로페닐)-(인돌-3-일)글리옥실아미드
실시예 34
N-(피리딘-3-일)-(인돌-3-일)글리옥실아미드
화학식 I

Claims (9)

  1. 화학식 I의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드 또는 이의 산부가염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R은 수소; 또는 일부가 메톡시로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐환으로 일치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이고,
    R1은 할로겐 또는 니트로로 일치환된 페닐환; 또는 화학식 II 의 피리딘 구조[여기서, 피리딘 구조는 환 탄소원자 2, 3 및 4 위치에 선택적으로 결합하고, 동일하거나 상이한 치환체 R5 및 R6(여기서, 라디칼 R5 및 R6은 수소 또는 할로겐이다)으로 치환될 수 있다]이며,
    R2는 수소; 또는 일부가 할로겐으로 일치환될 수 있는 페닐로 일치환되거나, 2-, 3- 또는 4-피리딜 구조로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬 그룹이고,
    R3과 R4는 동일하거나 상이하고, 수소, (C1-C3)-알콕시카보닐아미노 작용기 또는 (C1-C3)-알콕시카보닐아미노-(C1-C3)-알킬 작용기이고,
    Z는 O 또는 S이고,
    라디칼 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 대한 정의에서, 알킬 또는 알콕시 그룹은 일반적으로 "직쇄" 또는 "측쇄" 알킬 그룹이고, "직쇄 알킬 그룹"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실 라디칼일 수 있고, "측쇄 알킬 그룹"은 이소프로필 또는 3급-부틸 라디칼일 수 있으며, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, "알콕시 그룹"은 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 라디칼일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(피리딘-4-일)-(4-메틸인돌-3-일)글리옥실아미드,
    N-(피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일)-글리옥실아미드,
    N-(피리딘-3-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드,
    N-(피리딘-3-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(4-니트로페닐)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(2-클로로피리딘-3-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]글리옥실아미드,
    N-(피리딘-4-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드,
    N-(피리딘-4-일)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(4-플루오로페닐)-[1-(3-피리딜메틸)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-클로로벤질)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(피리딘-2-일)-[1-(4-플루오로벤질)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(피리딘-4-일)-[1-(2-피리딜메틸)인돌-3-일]-글리옥실아미드,
    N-(피리딘-2-일)-(1-벤질인돌-3-일)글리옥실아미드,
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-6-에톡시카보닐-아미노인돌-3-일]글리옥실아미드,
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카보닐-아미노인돌-3-일]글리옥실아미드 또는
    N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-5-에톡시카보닐-아미노메틸인돌-3-일]글리옥실아미드인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. N-(피리딘-4-일)-[1-(4-플루오로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드 또는 N-(피리딘-4-일)-[1-(4-클로로벤질)-인돌-3-일]글리옥실아미드와 통상적인 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는, 천식 또는 알러지를 치료하거나 면역억제 또는 면역조절 반응을 유도하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서, 정제, 코팅정제, 캡슐제, 액제 또는 앰퓰제, 좌제, 패치제, 흡입 방법에 의해 사용할 수 있는 산제, 현탁제, 크림제 또는 연고제 형태로 존재하는 약제학적 조성물.
  8. 화학식 IV의 인돌 유도체를 양성자성 용매, 이극성 비양성자성 용매 또는 비극성 유기 용매 중에서 현탁된 염기에 가하여 라디칼 R2를 포함하는 반응성 화합물과 반응시킨 다음, 이렇게 수득된 화학식 V의 1-인돌 유도체를 화학식 VI의 반응성 화합물과 반응시켜 수득한 화합물을 비양성자성 용매 또는 이극성 비양성자성 용매 중에서 화학식 VII의 1급 또는 2급 아민과 반응시키고, 이렇게 수득한 화학식 I의 목적 화합물을 분리함을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드의 제조방법.
    화학식 I
    (C-Z-Hal)2
    HNRR1
    상기 화학식에서,
    R, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 산소이고,
    Hal은 할로겐으로서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  9. 화학식 IV의 인돌 유도체를 비양성자성 용매 또는 비극성 용매 중에서 화학식 VI의 반응성 화합물과 반응시켜 수득된 화합물을 비양성자성 용매 또는 이극성 비양성자성 용매 중에서 화학식 VII의 1급 또는 2급 아민과 반응시킨 다음, 이렇게 수득된 화학식 VIII의 3-인돌 유도체를 양성자성 용매, 이극성 비양성자성 용매 또는 비극성 유기 용매 중에서 현탁된 염기의 존재하에 라디칼 R2를 포함하는 반응성 화합물과 반응시켜 수득된 화학식 I의 목적 화합물을 분리함을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 I의 N-치환된 인돌-3-글리옥실아미드의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 IV
    화학식 VI
    (C-Z-Hal)2
    화학식 VII
    HNRR1
    화학식 VIII
    상기 화학식에서,
    R, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 산소이고,
    Hal은 할로겐으로서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
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