UA60312C2 - N-заміщений індол-3-гліоксиламід з антиастматичною, антиалергійною та імуносупресивною/імуномодулюючою дією, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання - Google Patents
N-заміщений індол-3-гліоксиламід з антиастматичною, антиалергійною та імуносупресивною/імуномодулюючою дією, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання Download PDFInfo
- Publication number
- UA60312C2 UA60312C2 UA99041907A UA99041907A UA60312C2 UA 60312 C2 UA60312 C2 UA 60312C2 UA 99041907 A UA99041907 A UA 99041907A UA 99041907 A UA99041907 A UA 99041907A UA 60312 C2 UA60312 C2 UA 60312C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- glyoxylamide
- groups
- alkyl
- group
- indol
- Prior art date
Links
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title claims abstract description 4
- -1 N-substituted indol-2-glyoxylamide Chemical class 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)N)=CNC2=C1 AWMLDBKLOPNOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 241000838698 Togo Species 0.000 claims 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 8
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIYIBWRIGSGXKY-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)-2-oxoacetamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)C(=O)N)=CC2=C1 SIYIBWRIGSGXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- DWLVFWDCSFTDOD-UHFFFAOYSA-N indol-3-yl-glyoxylic acid Natural products C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)O)=CNC2=C1 DWLVFWDCSFTDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NNPAZBSSZIZVEI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1 NNPAZBSSZIZVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(=O)Cl)=CNC2=C1 FPEGGKCNMYDNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000587 Glycerolphosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010041921 Glycerolphosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000927799 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 6 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102100033202 Rho guanine nucleotide exchange factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000004566 building material Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetrabromo-4,5,6,7-tetrachloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C(Br)=C1OC1=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006489 isomerase reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=C1 CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується нових N-заміщених індол-3-гліоксиламідів, способу їх виробництва та їх фармацевтичного застосування. Сполуки виявляють антиастматичну, антиалергічну та імуносупресивну/імуномодулюючу дію.
Description
Опис винаходу
Індол-З-гліоксиламіди широко застосовують як фармакодинамічно активні сполуки та як будівельний 2 матеріал для синтезу у фармацевтичній хімії.
У патентній заявці МІ 6502481 описано сполуки, які призначають Через їхній протизапальний та жарознижуючий профіль дії та болевтамовуючу активність.
У британській заявці СВ-Р5 1028812 похідні індоліл-З-гліоксилової кислоти та її аміди згадуються як болевтамовуючі, протисудомні та В-адренергічноефективні сполуки. 70 У роботі Г. ЮОотесиКе еї а/. (Бег. 04, 2353 (1961)) описано З-індоліл-гліоксиламіди, які не були фармакологічно охарактеризовані.
У роботі Е УУаїюп еї аї., У.Мейд.Спет. 11,1252 (1968) повідомляється про похідні індоліл-З-гліоксилової кислоти, які мають інгібуючий вплив на гліцерофосфатдегідрогеназу та лактатдегідрогеназу.
В описі винаходу Європейської заявки ЕР 0675110А1 описано аміди 1Н-індол-З-гліоксилової кислоти, які 12 профілюються як інгібітори ЗРІ А2 і застосовуються при лікуванні септичного шоку, панкреатиту, при лікуванні алергічного риніту та ревматичного артриту.
Задача даного винаходу полягає у застосуванні нових сполук ряду індоліл-З-гліоксилових кислот, які мають антиастматичний та імуномодулюючий вплив.
Крім того, описується хімічний спосіб приготування цих сполук, а також галеновий спосіб перетворення нових сполук на фармацевтичні композиції та форми їх приготування.
Предмет винаходу включає сполуки загальної формули |, г
Кк, М-д,
Ї І 2 см м о в, ія
Формула 1 . с причому радикали К, К., К», Кз, Ку та 7 мають такі значення:
К- водень, (С4-Св)-алкіл, причому алкільна група одно- або багаторазово може бути заміщена фенільним (є кільцем. Це фенільне кільце, зі свого боку, може бути одно- або багаторазово заміщене галогеном, с (Сі-Св)-алкілом, (С3-С7) циклоалкілом, карбоксильними групами, естерифікованими С.і-Св-алканолами карбоксильними групами, трифторметильними групами, гідроксильними групами, метоксигрупами, о зв етоксигрупами, бензилоксигрупами, а також може включати одно- або багаторазово заміщену у фенільній «со частині (С41-Св)-алкільними групами, атомами галогенів або трифторметильними групами бензильну групу.
Кі може означати фенільне кільце, одно- або багаторазово заміщене (С.і-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкокси, гідрокси, бензилокси, нітро, зміно, (С1-Св)-алкіламіно, (С41-Св)-алкоксикарбоніламіно та карбоксильною групою або естерифікованою С.--Св-алканолами карбоксильною групою, або піридиновий каркас Формули ЇЇ « а З с З п М 2
Формула
Ф причому піридиновий каркас необов'язково може бути з'єднаний з атомами вуглецю цього кільця 2, З та 4 і (ав) заміщений замісниками Ко та Ко. Радикали КК; та Ко можуть бути однаковими або різними і означати с (С1-Св)-алкіл, а також (С3-С7) циклоалкіл, (Сі-Св) -алкокси, нітро, аміно, гідрокси, галоген та трифторметил, 5р Можуть являти собою етоксикарбоніламіно-радикал, а також групу карбоксиалкілокси, де алкільна група може - мати понад 1-4 С-атомів.
Кз Ку також може бути 2- або 4-піримідинільним гетероциклом або піридилметильним радикалом, у якому СН» може стояти у позиції 2-, 3-, 4, причому 2-піримідинільне кільце може бути одно- або багаторазово заміщене метильною групою, означати заміщений (С--Сев)-алкілом, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою та (С4-Св)-алкіламіно-радикалом 2-, 3- та 4-хінолільний каркас, являти собою 2-, 3- та 4-хінолілметильну групу, причому вуглець у кільці піридилметильного та хінолілметильного радикалів може бути заміщений (Ф) (С4-Св)-алкілом, (С4-Св)-алкокси, нітро, зміно та (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно.
Ге Ку У разі, коли К означає водень або бензильну групу, може бути кислотним радикалом природної або неприродної амінокислоти, наприклад, являти во собою ос-гліцил-, о-саркозил-, фх-аланіл-, о-лейцил-, ощ-ізолейцил-, о-серил-, о-фенілаланіл-, о-гістидил-, о, -проліл-, о-аргініл-, о-лізил-, 5-аспарагіл- та у-глутаміл-радикал, причому аміногрупи відповідних амінокислот можуть бути незахищеними або захищеними. Як захисні групи амінофункції розглядають карбобензокси-радикал (7-Радикал) та трет-бутоксикарбоніл-радикал (ВОС-радикал), а також ацетильну групу. У разі необхідних для К 4 аспарагіл- та глутаміл-радикалів існує друга, незв'язана карбоксильна група як вільна карбоксильна 65 група у формі естеру з Сі-Со-алканолами, наприклад, метилового, етилового або трет-бутилового естеру. Крім того, гї може означати аліламінокарбоніл-2-метил-проп-1-ільну групу. К та К/. також можуть разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворювати піперазинове кільце Формули ІІІ або гомопіперазинове кільце, якщо К 4 являє собою аміноалкіленову групу,
Кв
М /
Формула ЦІЇ де К7 являє собою алкіл-ради кал, означає фенільне кільце, яке одно-або багаторазово може бути заміщене (С4-Св)-алкілом, (С1-Св)-алкокси, галогеном, нітрогрупою, амінофункцією, (С--Св)-алкіламіно, бензгідрильною 7/0 Групою та бі-р-фторбензилгідрильною групою.
Ко може означати водень та (С--Св)-алкільну групу, причому алкільна група одно- або багаторазово заміщена галогеном та фенілом, який, зі свого боку, одно- або багаторазово може бути заміщений галогеном, (Сі-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксильними групами, естерифікованими С.і-Св-алканолами карбоксильними групами, трифторметильними групами, гідроксильними групами, метоксигрупами, /5 етоксигрупами або бензилоксигрупами. (С.--Св)-алкільна група, якою є К 5», також може бути заміщена 2-хінолільною групою та 2-, 3- та 4-піридильним каркасом, а обидва останні відповідно можуть бути одно- або багаторазово заміщені галогеном, (С4-Су;)-алкільними групами або (С4-С))-алкоксигрупами. Ко також може бути ароїл-радикалом, причому арильна частина, яка лежить в основі цього радикалу, являє собою фенільне кільце, яке може бути одно- або багаторазово заміщене галогеном, (С 14-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, 2о карбоксильними групами, естерифікованими Сі-Св-алканолами карбоксильними групами, трифторметильними групами, гідроксильними групами, метоксигрупами, етоксигрупами або бензилоксигрупами.
Ез та К. можуть бути однаковими або різними і означати водень, гідрокси, (С4-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С4-Св)-алканоїл, (С4-Св)-алкокси, галоген та бензилокси. Крім того, Кз та К. можуть означати нітрогрупу, аміногрупу, (Сі-С/)-моно- або діалкілзаміщену аміногрупу та (С.--С3)-алкоксикарбоніламінофункцію або сч дв (С1-Сз)-алкокси карбоніламіно-(С 1-С3)-алкільну функцію. 27 означає О та 5. і)
Під алкільною, алканольною, алкокси- або алкіламіно- групами слід розуміти характерні для радикалів К,
Кі, Ко», Кз, Ку, Кб, Кв, К; як ,нерозгалужені", так і ,розгалужені" алкільні групи, причому ,нерозгалужені алкільні групи" можуть означати радикали, такі як метил, етил, п-пропіл, п-бутил, п-пентил, п-гексил, а с зо "розгалужені алкільні групи" означають, наприклад, такі радикали, як ізопропіл або трет-бутил. Під "циклоалкілом" розуміють такі радикали, як, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або (787 циклогептил. со »,Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. "Алкоксигрупа" являє собою радикали, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси, ізопропокси, ізобутокси або пентокси. Сполуки згідно з даним винаходом можуть о з5 також існувати як кислотно-адитивні солі, наприклад, як солі мінеральних кислот, таких як соляна кислота, со сірчана кислота, фосфорна кислота, солі органічних кислот, таких як оцтова кислота, молочна кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, лимонна кислота, ембонова кислота, метансульфонова кислота, трифтороцтова кислота та бурштинова кислота.
Як сполуки Формули І!, так і їхні солі є біологічно активними. Сполуки Формули | призначають у вільній « формі або як солі фізіологічне прийнятних кислот. з с Введення може бути пероральним, парентеральним, внутрішньовенним, підшкірним або у вигляді інгаляцій. . Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій з вмістом принаймні однієї сполуки Формули | або и?» її солі фізіологічне прийнятної неорганічної або органічної кислоти та, якщо потрібно, застосовуваних у фармацевтиці носіїв та розріджувачів або допоміжних речовин.
Підходящими лікарськими формами є, наприклад, таблетки, драже, капсули, розчини або ампули, б супозиторії, пластирі, порошки для інгаляцій, суспензії, креми та мазі.
Сполуки згідно з даним винаходом виявляють добру антиастматичну, антиалергічну та о імуносупресивну/муномодулюючу дію, наприклад, при трансплантаціях та таких захворюваннях, як псоріаз, 2) ревматоїдні захворювання та хронічний поліартрит, у нижчеподаних фармакологічних моделях: а ю Інгібування "першої фази" - еозинофілія у ВАГ. через 24 години після контрольного зараження алергеном у морських свинок
Ге Чоловічі особини морських свинок (200-250г, ЮипКіп Напеу Зпоє) підшкірно активно сенсибілізують овальбуміном (1Омкг овальбуміну ї- їмг АКОН)»з) і через 2 тижні піддають реїмунізації. Через тиждень після реїмунізації овальбуміном тварин через інгаляцію стимулюють овальбуміном (0,595 розчин) протягом 20-30 5 секунд. Через 24 години тварин умертвляють за допомогою передозування уретану, знекровлюють і здійснюють бронхоальвеолярне промивання (ВАГ) за допомогою 2 х 5мл 0,995 фізіологічного розчину кухонної солі.
Ф) Рідину, якою здійснювали промивання, збирають і протягом 10 хвилин 400г центрифугують, осад після ка центрифугування суспендують в Тмл 0,995 фізіологічного розчину кухонної солі. Еозинофіли після забарвлення за допомогою комплекту для тестування Весіоп Оіскіпвоп Мо5877 підраховують під мікроскопом у камері во Нойбауера. Цей комплект для тестування включає флоксин В як селективний барвник для еозинофілу. При цьому еозинофіли підраховують у ВАЇ. для кожної тварини і виражають в еозинофілах (мільйон/тварина). Для кожної групи визначають середнє значення та стандартне відхилення. Процентне інгібування еозинофілії для обробленої тестовою речовиною групи розраховується за такою формулою: (А-8)-(В-С)УДХА-С)х100-95 інгібування 65 де А - еозинофіли необробленої стимульованої групи, В - еозинофіли обробленої групи і С - еозинофіли нестимульованої контрольної групи.
Тваринам, аби запобігти їхній смерті, за 2 години до контрольного зараження алергеном вводять Н 1 - антагоністи гістаміну (азеластин; 0,01мг/кг перор.). Введення тестової речовини або зв'язуючої речовини відбувається через 4 години після контрольного зараження алергеном. Процентне інгібування еозинофіли у ВАГ. підраховується у групах по 6-10 тварин. контрольного зараження морських свинок алергеном ді 11110рою 0 (вчероаюдії ото во перорнаюдло вв 0 вмерзаюдлю вд 111180 перорчаюдію) вв
Аналіз для визначення активності та інгібування пептидилпролілізомерази (РРіазе)
Пептидилпролілізомеразну активність циклофіліну вимірюють ферментативно згідно зі способом Фішера та ін. (Рівспег еї. аі. (1984)). Після ізомеризації субстрату пептидилпролілізомеразою він стає доступним для хімотрипсину, який розщеплює хромофор-р-нітроанілін. Для визначення інгібування активності пептидилпролілізомерази у речовині застосовують рекомбінантний Сур В людини. Взаємодію Сур В з потенційним інгібітором здійснюють так: певну концентрацію очищеного Сур В з їмкМ речовини інкубують протягом 15хв. Пептидилпролілізомеразну реакцію розпочинають через додавання розчину субстрату до реакційної суміші, яка містить НЕРЕ5-буфер, сч 29 хімотрипсин та тестові або контрольні проби. За цих умов отримують кінетику першого порядку з Ге) константами Кропостервж-Ко"Корерм; Де Ко - спонтанна ізомеризація, а Крврм - швидкість ізомеризації активності пептидилпролілізомерази. Значення згасання, які відповідають кількості розщеплених хромофорів, вимірюють за допомогою спектрофотометра Весктап БИ 70 при постійній температурі реакції 102С.
Активність радикалу, що спостерігалася у присутності різних речовин, порівнюють з циклофілінами, с обробленими лише розчинниками. Результати вказують у 95 активності радикалу. Як еталонну сполуку че використовують циклоспорин А (СзА). Крім того, контролюють інгібування активності пептидилпролілізомерази через електрофорез додецилсульфату натрію у поліакриламідному гелі. о
Колориметричний аналіз (на основі МТТ-тесту) для нерадіоактивної квантифікації розмноження та о виживаності клітин
МІГ застосовують для кількісного визначення розмноження та активації клітин, наприклад, при реакції на і-й фактор росту та цитокіни, такі як 1-2 та ІІ -4, а також для квантифікації антипроліферативного або токсичного впливу. Аналіз базується на розщепленні жовтої тетразолієвої солі МТТ до пурпурово-червоних кристалів формазану за допомогою метаболічно-активних клітин. «
Клітини, культивовані на культуральному планшеті з 96 отворами, інкубують з розчином МІГ приблизно З т0 протягом 4 год. Після цього інкубування утворюються пурпурово-червоні кристали осаду формазану. Ці кристали с солі не розчиняються у водних розчинах, але можуть бути розчинені шляхом додавання агенту розчинення та з» інкубації планшетів протягом доби.
Розчинений формазановий продукт квантифікують, піддаючи спектрофотометрії з використанням рідера ферментного імуносорбентного тесту. Зростання кількості живих клітин веде до зростання загальної метаболічної активності проби. Це зростання є прямо пропорційним кількості утворених пурпурово-ч-ервоних
Ф кристалів формазану, які вимірюють шляхом абсорбції. («в)
Речовина |Інгібування активності Інгібування СОЗ-індукованогопро | Інгібування розмноження с ОТ отдел они Ле -о 50 комі | м 1116 о " ит
А
Спосіб приготування сполук згідно з даним винаходом описано у нижчеподаних схемах реакцій 1 та 2, а також у загальних інструкціях. Усі сполуки приготовляють так, як описано, або за аналогією. (Ф. Сполуки загальної формули | одержують згідно з нижчеподаною схемою 1, представленою для побудови ко сполуки Прикладу 1:
Схема .. 60 б5
1-й етап маніоМзо бОю лі оо й с-ені Уе М но то 2-й етап ми 1. (осв, Х / м; тт т Я І о з пн-( М но
Загальна інструкція для одержання сполук загальної формули І згідно зі схемою 1; 1 етап;
Похідну індолу, яка може бути незаміщеною або одноразово чи багаторазово заміщеною у С-2 або у фенільному каркасі, розчиняють у протонному, диполярному апротонному або неполярному розчиннику, такому як, наприклад, ізопорпанол, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамід, диметилацетамід,
М-метилпіролідон, діоксан, толуол або метиленхлорид, і по краплях додають до підготованої у колбі з трьома сч об Горлами в атмосфері Мо молярної або надлишкової кількості суспензії основи, наприклад, гідриду натрію, порошкового гідроксиду калію, трет-бутилату калію, диметиламінопіридину або аміду натрію у відповідному і) розчиннику. Після цього додають, наприклад, потрібний алкільний, аралкільний або гетероаралкільний галогенід, у разі необхідності - з додаванням каталізатора, наприклад, міді, ії залишають на певний час, наприклад, від
ЗО хвилин до 12 годин, для подальшої реакції, підтримуючи температуру у межах від 0"С до 120"7С, краще - від с зо ЗО'С до 80'С, ще краще - від 50"С до 657С. По завершенні реакції реакційну суміш виливають у воду, розчин екстрагують, наприклад, діетиловим ефіром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловим ефіром або її" тетрагідрофураном і кожну отриману органічну фазу висушують безводним сульфатом натрію. Органічну фазу с концентрують у вакуумі, кристалізують осад, який залишився, шляхом перетирання або очищають маслянистий осад шляхом перекристалізації, перегонки або за допомогою колонкової або флеш-хроматографії на силікагелі о або оксиді алюмінію. Розчинником служить, наприклад, суміш дихлорметану та діетилового ефіру у «о співвідношенні 8:2 (об'єм/об'єм) або суміш дихлорметану та етанолу у співвідношенні 9:1 (об'єм/об'єм). 2 етап
Одержаний згідно з інструкцією для 1-го етапу М-заміщений індол розчиняють в атмосфері азоту в апротонному або неполярному розчиннику, такому як, наприклад, діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, « Тетрагідрофуран, діоксан, толуол, ксилол, метиленхлорид або хлороформ, і додають до приготованого в с атмосфері азоту розчину оксалілхлориду, у кількості від молярної до 6б095-надлишкової, в апротонному або . неполярному розчиннику, такому як, наприклад, діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, и?» діоксан, толуол, ксилол, метиленхлорид або хлороформ, підтримуючи температуру від -57С до 20"С. Після цього реакційний розчин нагрівають до температури від 107С до 130"С, краще - від 207С до 80"С, ще краще - від З07С 45. ДО 50"С від 30 хвилин до 5 годин і відразу після цього упарюють розчинник. Осад, що залишився, який являє
Ге» собою утворений таким чином хлорид індоліл-З-гліоксилової кислоти" розчиняють в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, толуол, або у диполярному апротонному о розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, диметилацетамід або диметилсульфоксид, охолоджують 2) до температури від 107С до -157С, краще - від -57С до 0"С, і у присутності кислотної "пастки" перемішують з розчином первинного або вторинного аміну в розріджувачі. - Як розріджувач розглядають вищезгаданий застосовуваний для розчинення хлориду індоліл-З-гліоксилової
Ге кислоти розчинник. Як кислотну "пастку" використовують триетиламін, піридин, диметиламінопіридин, осн. іонообмінні речовини, карбонат натрію, карбонат калію, порошковий гідроксид калію, а також застосовуваний для реакції у надлишковій кількості первинний або вторинний амін. Реакція відбувається при температурі від ОС до 120"С, краще - від 20 до 80"С, ще краще - від 40"С до 60"С. Після 1-Згод реакції та 24-годинного відстоювання при кімнатній температурі гідрохлорид кислотної "пастки" фільтрують, фільтрат концентрують у вакуумі і осад
Ф) перекристалізовують з органічного розчинника або очищають шляхом колонкової хроматографії на силікагелі ка або оксиді алюмінію. Як розчинник використовують, наприклад, суміш дихлорметану та етанолу (95:5, об'єм/об'єм). 60 Приклади виконання
Згідно з цією загальною інструкцією для етапів 1 та 2, в основі яких лежить схема синтезу 1, синтезують нижчеподані сполуки, які, згідно з вказівками відповідного хімічного опису, випливають з наступного огляду. У
Таблиці 1, яка додається, залежно від загальної Формули 1 та замісників К 4-Ку/ і 7, подано структуру цих сполук та їхні точки плавлення: 65 Приклад 1
М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|Ігліоксиламід
1 етап 1-«4-фіорбензил)-індол
До суміші 2,64г гідриду натрію (0,11 моль, суспензія мінеральної солі) у 100мл диметилсульфоксиду додають
ВОЗчЧИН 11,72г (0,1 моль) індолу у Хомл диметилсульфоксиду. Протягом 1,5год нагрівають до 60"С, після цього залишають для охолодження й по краплях додають у 15,9г (0,11 моль) 4-фторбензилхлориду. Розчин нагрівають до 60"С, залишають стояти протягом доби, а після цього при перемішуванні виливають у 400мл води. Кілька разів екстрагують метиленхлоридом у загальній кількості 15Омл, органічну фазу висушують безводним сульфатом натрію, фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі. Осад переганяють у високому вакуумі: 21,0г 7/0 (96795 від теор.) Т. пл. (0,5мм): 1407С, 2 етап
М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|Ігліоксиламід
До розчину 2,25мл оксалілхлориду у 25мл ефіру при 0"С в атмосфері Мо по краплях додають розчин 4,75г (21,1 мкмоль) 1-(4-фторбензил)-індолу у 25мл ефіру. Нагрівають протягом 2 годин до точки зворотного 7/5 охолодження і відразу після цього упарюють розчинник. Потім до осаду додають 50мл тетрагідрофурану, розчин охолоджують до -57С7 і по краплях домішують до розчину 4,6бг (49,5 мкмоль) 4-амінопіридину у 200Омл тетрагідрофурану. Нагрівають протягом З годин до точки зворотного охолодження і залишають стояти при кімнатній температурі протягом доби. Гідрохлорид 4-амінопіридину відфільтровують, осад промивають тетрагідрофураном, фільтрат концентрують у вакуумі і осад перекристалізовують з оцтового естеру.
Вихідна кількість: 7,09г (9090 від теор.)
Точка плавлення: 225-226"
Елементарний аналіз: розрах. С 70,77 Н 4,32 М 11,25 виявл. С 71,09 Н 4,36 М 11,26 с
Приклад 2 М-(піридин-4-іл)-(1-метил-індол-З-іл)-гліоксиламід
Приклад З М-(піридин-3-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід і)
Приклад 4 М-(піридин-3-іл)-(1-бензиліндол-3-іл)-гліоксиламід
Приклад 5 М-(піридин-3-іл)-(1-(2-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід
Приклад 6 М-(4-фторфеніл)-І1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід с зо Приклад 7 М-(4-нітрофеніл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід
Приклад 8 М-(2-хлорпіридин-3-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід --
Приклад 9 М-(піридин-4-іл)-(1-бензиліндол-3-іл)-гліоксиламід с
Приклад 10 М-(піридин-4-іл)-(1-(З-піридилметил)-індол-З-іл|-гліоксиламід
Приклад 11 М-(4-фторфеніл)-(1-(2-піридилметил)-індол-З3-іл|-гліоксиламід о
Приклад 12 М-(4-фторфеніл)-(1-(З-піридилметил)-індол-З-іл|-гліоксиламід «о
Приклад 13 М-(піридин-4-іл)-(1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід
Приклад 14 М-(піридин-4-іл)-(1-(2-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід
Приклад 15 М-(піридин-2-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід
Приклад 16 М-(піридин-4-іл)-(1-(2-піридилметил)-індол-З-іл|-гліоксиламід «
Приклад 17 (4-Феніл-піперазин-1-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-З-іл|-гліоксиламід з с Приклад 18 М-(піридин-2-іл)-(1-бензил-індол-З-іл)-гліоксиламід . Приклад 19 М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-б-етоксикарбоніламіно-індол-3-іл|-гліоксиламід и?» Приклад 20 М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-5-етоксикарбоніламіно-індол-3-іл|-гліоксиламід
Приклад 21 М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-6-дциклопентилоксикарбоніламіно-індол-З-іл|-гліоксиламід
Приклад 22 4-(піридин-4-іл)-піперазин-1-іл)-(І1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід
Ге» Приклад 23
ІМ-(3,4,5-триметоксибензил)-М-(аліламінокарбоніл-2-метил-проп-1-іл)-(І1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід о Приклад 24 М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-5-метокси-індол-3-іл|-гліоксиламід 2) Приклад 25 М-(піридин-4-іл)-(/1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-індол-З-іл|-гліоксиламід а ю Приклад 26 М-(піридин-4-іл-(/1-(4-фторбензил)-5-етоксикарбоніламіно-метил-індол-3-іл|-гліоксиламід
Ко)
Ф) іме) 60 б5
Кк г Щ м а тА,
І 2
М в ! 3 я,
Формула і са МЛН ЕС СНИ С С НН сс 70 | Прикладі /|н н н 225-690 хе) и хо І С СО ОА СА Щі п З н н н 17396 -М
Приклад 4 Нн --5 «А, н 1409С -сн; -м (97
Й ШИ ши Де ДИ Щі -М сі
Таблиця 1: Нові індолілгліоксиламіди згідно зі схемою реакції 1
Кс ли СНИ СНИ СН СНИ СН с м во І М ШІ й - У - -сн; Е
Моя до у БД І БІ Шо - - у-тю, |-ев сч о
Приклад 8 Нн - Нн Нн 14996 ч-
ХХ й - сн; Е
М а (зе)
Приклад 9 н 4 у, н н 178-18090 с (Се)
Приклад 10 | Н н н 17 - -М п ІН н н 13290 " Й У м-- - с Таблиця 1; Нові індолілгліоксиламіди згідно зі схемою реакції 1 5 а о, шо пе ле а І ши Що " ій ШИ Он Шо
М - он; -жо (ав) і о, ій ШИ и ол а: ДИ М ЩІ - 50 сі
Приклад 15 н Нн тес м-
Приклад 16 | Н Нн Нн 20296 - М
Приклад 17 ІВ-Н8, / Ми н н т159с (Ф; разом ЧИ -сн; Е ко -сн; 60 інш
Таблиця 1; Нові індолілгліоксиламіди згідно зі схемою реакції 1 б5
Десни СИ СОМ БНО С СНИ С БИ
Приклад 19 ІН 4 | 6-МНСООБї н щі -
М - сн; Е 70 |приклад22 | вав, ях Н Н 160-629 разом хі ши -ен; Е
Приклад 23 реж сн; | н н 139-14192 сен сні-сн-сНн ре -- сн; Е аси, лита
Приклад 24 | Н 4 у 5Б-ОСН Нн 188 п 25 г 5Б-ОН н о, й Шо й Он п и т
М -сн; Е
Таблиця 1; Нові індолілгліоксиламіди згідно зі схемою реакції 1
Етапи одержання сполук загальної формули І, які виготовляють згідно зі схемою синтезу 1 подані в таблиці. сч
Для кінцевих етапів синтезу сполук Прикладів 1-22 та 24-26 усі попередні сполуки є доступними.
Крім того, сполуки загальної Формули | можуть бути одержані також шляхом синтезу за Схемою 2, і) представленою для побудови сполуки Прикладу 27:
Схема 2 1-й етап с
Ге) «-- мно и 1. (сосі), м.
С -- о о ; ву Я о 2-й етап ї-о ман, ОМ5О одн г; " --- ср «
Й сне М шщ с "я ц Е "» Загальна інструкція для одержання сполук загальної формули 1 згідно, зі Схемою 2 1-й етап
До приготовленого в атмосфері азоту розчину оксалілхлориду, у кількості від молярної до бОбо-надлишкової, (о) в апротонному або неполярному розчиннику, такому як, наприклад, діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий о ефір, тетрагідрофуран, діоксан або дихлорметан, при температурі від -57С до ї57"С по краплях додають розчинену у розчиннику, такому як, наприклад, зазначено вище для оксалілхлориду, похідну індолу, яка може (95) бути незаміщеною або заміщеною у С-2 або фенільному кільці. Після цього реакційний розчин нагрівають шу 20 протягом 1-5год до температури від 107С до 120"С, краще - від 207"С до 80"С, ще краще - від ЗО"С до 6О"С і відразу після цього упарюють розчинник. Осад хлориду (індол-З-іл)-гліоксилової кислоти, що залишився, що) розчиняють або суспендують в апротонному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, толуол, або у диполярному апротонному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, диметилацетамід або диметилсульфоксид, охолоджують до температури від -107С до -102С, краще - від -57С до 0"С, і у присутності кислотної "пастки" розводять розчином первинного або вторинного аміну у розріджувачі. Як о розріджувач розглядають використовуваний для розчинення хлориду індоліл-З-гліоксилової кислоти" розчинник.
Як кислотні "пастки" застосовують триетиламін, піридин, диметиламінопіридин, основні іонообмінні речовини, іме) карбонат натрію, карбонат калію, порошковий гідроксид калію, а також надлишкову кількість застосовуваного для реакції первинного або вторинного аміну. Реакція відбувається при температурі від 0"С до 120"С, краще - 60 від 20 до 80"С, ще краще - від 407"С до 60"С. Після 1-4-годинної реакції та 24-годинного відстоювання при кімнатній температурі фільтрують, осад дигерують водою, відфільтровують і висушують у вакуумі. Потрібну сполуку очищають шляхом перекристалізації в органічному розчиннику шляхом колонкової хроматографії на силікагелі або оксиді алюмінію. Як розчинник використовують, наприклад, суміш дихлорметану та етанолу (1011, об'єм/об'єм). 65 2-й етап
Одержаний згідно з інструкцією для 1 етапу "Ііндол-З-іл-гліоксиламід" розчиняють у протонному, диполярному апротонному або неполярному розчиннику, такому як, наприклад, ізопропанол, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамід. диметилацетамід, М-метилпіролідон, діоксан, толуол або метиленхлорид, і по краплях додають до молярної або надлишкової кількості підготовленої у колбі з трьома горлами в атмосфері Мо суспензії основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, порошковий гідроксид калію, трет-бутилат калію, диметиламінопіридин або амід натрію, у відповідному розчиннику. Після цього додають потрібний алкільний, аралкільний або гетероалкільний галогенід, або нерозріджений, або у розріджувачі, такому, який, наприклад, використовували для розчину ,індол-З-іл-гліоксиламідів", у разі необхідності - з додаванням каталізатора, наприклад, міді, Її залишають на певний час, наприклад, від ЗО хвилин до 12 годин, 7/0 для подальшої реакції і підтримують температуру у межах від 0"С до 120"С, краще - від ЗО'С до 80'С, ще краще - від 50 до 70"С. По завершенні реакції реакційну суміш виливають у воду, розчин екстрагують, наприклад, діетиловим ефіром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловим ефіром, тетрагідрофураном або п-бутанолом і кожну одержану органічну фазу висушують безводним сульфатом натрію. Органічну фазу концентрують у вакуумі, осад, який залишився, кристалізують перетиранням або очищають маслянистий осад /5 шляхом перегонки або через колонкову або флеш-хроматографію на силікагелі або оксиді алюмінію.
Розчинником служить, наприклад, суміш метиленхлориду та діетилового ефіру у співвідношенні 8:2 (об'єм/об'єм) або суміш метиленхлориду та етанолу у співвідношенні 9:1 (об'єм/об'єм).
Приклади виконання
Згідно з цією загальною інструкцією для етапів 1 та 2, в основі яких лежить схема синтезу 2, синтезують сполуки, які вже були одержані згідно з процесом синтезу за схемою реакції 1, і які представлені у Таблиці 1.
Такі попередні сполуки для цих сполук представлені у Таблиці 2.
Приклад 27
М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід (кінцевий етап, ідентичний Прикладові 1) с 1-й етап
М-(піридин-4-іл)-(індол-З-іл|гліоксиламід і)
До розчину ОУмл оксалілхлорид у 100 мл безводного ефіру по краплях при 07"С додають розчин 10г (853 мкмоль) індолу у 100мл ефіру. Суміш тримають З години при зворотному охолодженні. Після цього при -57С по краплях додають суспензію з 12г (127,9 мкмоль) 4-амінопіридину у 500мл тетрагідрофурану, реакційну суміш при с зо перемішуванні протягом З годин нагрівають до температури зворотного охолодження і залишають стояти протягом доби при кімнатній температурі. Осад фільтрують, обробляють водою й очищають висушену сполуку 87 на колонці з силікагелем (Кіезеде! бО, Ра. Мегск АС, Юагптвіад) з використанням як елюенту с метиленхлориду/етанолу (10:1, об'єм/об'єм).
Вихідна кількість: 9,8г (43,390 від теор.) о
Ер: від 250762 «о 2-й етап
М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|Ігліоксиламід
Одержаний згідно з 1 етапом М-(піридин-4-іл)-(індол-3-іл)угліоксиламід перетворюють згідно з інструкцією з бензилування" (стор.14) за допомогою 4-фторбензилхлориду і виділяють отриману сполуку. «
Вихідна кількість: 41905 від теор. шщ с Т.пл.: 224-22576
Елементарний аналіз з Розрах. 070,77 Н 4,32 М11,25
Виявл. 070,98 Н 4,40 М 11,49
Приклад 28 М-(4-нітрофеніл)-(1-(4-фторбензил)-індол-З-іл|--ліоксиламід (Кінцевий етап, ідентичний
Ге» Прикладові 7)
Приклад 29 М-(4-фторфеніл)-(1-(4-фторбензил)-індол-З-іл|-гліооксиламід (Кінцевий етап, ідентичний о Прикладові 6) 2) Приклад 30 /М-(піридин-3-іл)-(1-4-фторбензил)-індол-З-іл|-г ліоксиламід (Кінцевий етап, ідентичний Прикладові 3) - За Схемою 2 одержують такі попередні сполуки (1-й етап схеми реакції 2, Таблиця 2).
Ге Приклад 31 М-(піридин-4-іл)-(індол-3-іл)гліоксиламід
Приклад 32 М-(4-нітрофеніл)-(індол-З3-іл)гліоксиламід
Приклад 33 М-(4-фторфеніл)-(індол-3-іл)гліоксиамід
Приклад 34 М-(піридин-3-іл)-(індол-3-іл)гліоксиламід
Ф)
Claims (7)
- Формула винаходу іме) во 1. М-заміщений індол-3-гліоксиламід формули (І) б5- и ' 2 І Кк, щи Мов, щу " 7 (Й) 7 Кк ії КЕ, 70 а також його кислотно-адитивні солі, де К означає водень, (С4-Св)-алкіл, причому алкільна група одно- або багаторазово може бути заміщена фенільним кільцем, причому це фенільне кільце зі свого боку одно- або багаторазово може бути заміщене галогеном, (С4-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксильними групами, естерифікованими Сі-Св-алканолами карбоксильними групами, трифторметильними групами, гідроксильними групами, метоксигрупами, етоксигрупами, бензилоксигрупами, а також одно- або багаторазово заміщена у 75 фенільній частині (С4-Св)-алкільними групами, атомами галогенів або трифторметильними групами, бензильною групою, К/ може означати фенільне кільце, одно- або багаторазово заміщене (С.4-Св)-алкілом, (Сі-Св)-алкокси, гідрокси, бензилокси, нітро, аміно, (С4-Св)-алкіламіно, (С4-Св)-алкоксикарбоніламіно та карбоксильною групою або естерифікованою С.--Св-алканолами карбоксильною групою, або піридиновий каркас формули (Ії)т. і , 2 ра З о, - (в) Хна т сч причому піридиновий каркас необов'язково зв'язаний з атомами вуглецю кільця 2, З та 4 і може бути г) заміщений замісниками Кб та Ко, причому радикали Кб та Ке можуть бути однакові або різні і можуть означати (С1-Св)-алкіл, а також (С3-С7)-циклоалкіл, (С4і-Св)-алкокси, нітро, аміно, гідрокси, галоген та трифторметил, а також можуть являти собою етоксикарбоніламіно-радикал, а також карбоксиалкілоксигрупу, причому алкільна група може мати понад 1-4 С-атоми, Кі також може бути 2- або 4-піримідиніл-гетероциклом або с піридилметил-радикалом, у якому СН» може стояти у позиції 2, 3, 4, причому 2-піримідинілове кільце одно- «- або багаторазово може бути заміщене метильною групою, а також заміщений (Сі-Св)-алкілом, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою та (С--Св)-алкіламіно-радикалом, заміщений 2-, 3- та 4-хінолільний каркас, може ме) являти собою 2-, 3- та 4-хінолілметильну групу, причому вуглець у кільці піридилметил- та о хінолілметил-радикалів може бути заміщений (С--Св)-алкілом, (С--Св)-алкокси, нітро, аміно та Зо (С.4-Св)-алкоксикарбоніламіно, крім того, КЕ. у разі, коли КЕ означає водень або бензильну групу, може являти ісе) собою кислотний радикал природної або неприродної амінокислоти, наприклад, У -гліцил-, -саркозил-, 7 -аланіл-, с: -лейцил-, с -ізолейцил-, Є -серил-, є -фенілаланіл-, с -гістидил-, Є -проліл-, Ф -аргініл-, є: -лізил-, с: -аспарагіл- та є -глутаміл-радикал, причому аміногрупи відповідних « амінокислот можуть бути незахищеними або захищеними, і як захисні групи амінофункції розглядають карбобензокси-радикал (7-Радикал) та трет-бутоксикарбоніл-радикал (ВОС-радикал), а також ацетильну групу, і З с у разі необхідних для К 1 аспарагіл- та глутаміл-радикалів існує друга, незв'язана карбоксильна група як "» вільна карбоксильна група у формі естеру з С.і-Св-алканолами, наприклад, метилового, етилового або " трет-бутилового естеру, Кі. також може означати аліламінокарбоніл-2-метил-проп-1-ільну групу, К та Ку також можуть разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворювати піперазинове кільце формули (ІП) або гомопіперазинове кільце, якщо РК. являє собою аміноалкіленову групу, о их о -к ч-я,, (НІ) (95) де К7 може являти собою алкіл-радикал, означати фенільне кільце, яке одно- або багаторазово може бути - заміщене (С1-Св)-алкілом, (Сі-Св)-алкокси, галогеном, нітрогрупою, амінофункцією, (С.4-Св)-алкіламіно, Ге бензгідрильною групою та біс-п-фторбензилгідрильною групою, Ко може означати водень та (С.4-Св)-алкільну групу, причому алкільна група одно- або багаторазово заміщена галогеном та фенілом, який, зі свого боку, одно- або багаторазово може бути заміщений галогеном, (С.4-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксильними ов групами, естерифікованими С.-Св-алканолами карбоксильними групами, трифторметильними групами, гідроксильними групами, метоксигрупами, етоксигрупами або бензилоксигрупами, (С4-Св)-алкільна група, якою Ф) є Ко, також може бути заміщена 2-хінолільною групою та 2-, 3- та 4-піридильним каркасом, а обидва останні ка відповідно можуть бути одно- або багаторазово заміщені галогеном, (С1-С/)-алкільними групами або (С4-С/)-алкоксигрупами, Ко також може бути ароїл-радикалом, причому арильна частина, яка лежить в основі бо цього радикалу, являє собою фенільне кільце, яке може бути одно- або багаторазово заміщене галогеном, (Сі-Св)-алкілом, (С3-С7)-циклоалкілом, карбоксильними групами, естерифікованими С.і-Св-алканолами карбоксильними групами, трифторметильними групами, гідроксильними групами, метоксигрупами, етоксигрупами або бензилоксигрупами, Кз та К; можуть бути однаковими або різними і означати водень, гідрокси, (С4-Св)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, (С-4-Св)-алканоїл, (Сі-Св)-алкокси, галоген та бензилокси, крім б ТОГО, Кз та К; можуть означати нітрогрупу, аміногрупу, (С4-С/)-моно- або діалкілзаміщену аміногрупу та (С4-Сз)-алкоксикарбоніламінофункцію або (С.-С3)-алкоксикарбоніламіно-(С.4-С3)-алкільну функцію, 27 може означати О та 5, де під алкільною, алканольною, алкокси- або алкіламіногрупами слід розуміти характерні для радикалів К, К., Ко, Кз, Ку, Кв, Кв, К7 як "нерозгалужені», так і "розгалужені алкільні групи", причому "нерозгалужені алкільні групи" можуть означати радикали, такі як метил, етил, п-пропіл, п-бутил, п-пентил, п-ексил, а "розгалужені алкільні групи" означають, наприклад, такі радикали, як ізопропіл або трет-бутил, і під "циклоалкілом" розуміють такі радикали, як, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил, "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, "алкоксигрупа" являє собою радикали, наприклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси, ізопропокси, ізобутокси або пентокси.
- 2. Сполуки формули 1 за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою 70 М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-4-іл)-(1-метил-індол-З-іл)-гліоксиламід, М-(піридин-3-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-3-іл)-(1-бензиліндол-3-іл)-гліоксиламід, М-(піридин-3-іл)-(1-(2-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(4-фторфеніл)-(1-(4-фторбензил)-індол-З-іл|-гліоксиламід, М-(4-нітрофеніл)-(1-(4-фторбензил)-індол-З-іл|-гліоксиламід, М-(2-хлорпіридин-3-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-4-іл)-(1-бензиліндол-3-іл)-гліоксиламід, М-(піридин-4-іл)-(/1-(З-піридилметил)-індол-З-іл|-гліоксиламід, М-(4-фторфеніл)-(/1-(2-піридилметил)-індол-З-іл|-гліоксиламід, М-(4-фторфеніл)-(1-(З-піридилметил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-4-іл)-(1-(4-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-4-іл)-(1-(2-хлорбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-2-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, сч дв М-(піридин-4-іл)-(1-(2-піридилметил)-індол-З-іл|-гліоксиламід, (4-феніл-піперазин-1-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-З-іл|-гліоксиламід, і) М-(піридин-2-іл)-(1-бензил-індол-3-іл)-гліоксиламід, 4-(піридин-4-іл)-піперазин-1-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фтор-бензил)-6б-етоксикарбоніламіно-індол-3-іл|-гліоксиламід, с зо М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-5-етоксикарбоніламіно-індол-З-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбоніламіно-індол-З-іл|-гліоксиламід, -- ІМ-(3,4,5-триметоксибензил)-М-(аліламінокарбоніл-2-метил-проп-1-іл)-(1-(4-фторбензил)-індол-3-іл|-гліоксиламід, с М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-5-метокси-індол-3-іл|-гліоксиламід, М-(піридин-4-іл)-(1-(4-фторбензил)-5-гідрокси-індол-3-іл|-гліоксиламід, о М-(піридин-4-іл-(1-(4-фторбензил)-5-етоксикарбоніламіно-метил-індол-3-іл|-гліоксиламід. «о
- З. Сполуки формули (І) за одним з пп. 1 та 2, які відрізняються тим, що вони призначені для лікування астматичних і/або алергійних розладів, таких як псоріаз, ревматоїдний артрит і хронічний поліартрит, і/або для застосування як імуносупресивний/муномодулюючий агент.
- 4. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично активну сполуку разом з традиційними носіями « і/або розріджувачами або допоміжними речовинами, яка відрізняється тим, що як активну сполуку вона містить пт») с сполуку формули (І) за одним з пп. 1 або 2.
- 5. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) за одним з ;» пп. 1 або 2 комбінують з традиційними фармацевтичними носіями і/або розріджувачами або іншими допоміжними речовинами та формують у фармацевтичну композицію або надають терапевтично прийнятної форми.
- 6. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вона являє собою композицію у формі Ге» таблеток, драже, капсул, розчинів або ампул, супозиторіїв, пластирів, порошкових композицій для інгаляцій, суспензій, кремів та мазей.о 7. Спосіб одержання М-заміщених індол-3-гліоксиламідів формули (І) за пп. 1 або 2, у якому К, К 4, Ко, Кз, Кл 2) та 7 мають значення, вказані в п. 1, який відрізняється тим, що похідну індолу формули (ІМ) - 50 ча ц ще) с тн- -- тт м и а Й рай Р й і іме) де Кз та Кі. мають вищезгадані значення, додають до протонного, диполярного, апротонного або неполярного розчинника суспендованої основи, перетворюють за допомогою реакційноздатної сполуки, яка несе 60 радикал К»о, де Ко має вищезгадане значення, похідну 1-індолу формули (М) б5 я, ЧО Що в дн ЩІ й т 1 г Н ц 2 де Ко, Кз та К;. мають вищезгадані значення, перетворюють в апротонному або неполярному розчиннику за 70 допомогою реакційноздатної сполуки формули (МІ) (Сб-2-На!)», (МІ) де 7 означає кисень, а На! означає галоген - фтор, хлор, бром або йод, а після цього перетворюють первинним або вторинним аміном формули (МІЇ) НМ, (МІ!) де К та Кі. мають вищезгадані значення, в апротонному або диполярному апротонному розчиннику і виділяють кінцеву сполуку формули (І) або похідну індолу формули (ІМ) ча Й пот Як пр-т ше М она ЧИ й І рі ії ше сч де Кз та К. мають вищезгадані значення, перетворюють в апротонному або неполярному розчиннику за о допомогою реакційноздатної сполуки формули (МІ) (Сб-2-На!)», (МІ) де 7 означає кисень, а На! означає галоген - фтор, хлор, бром або йод, а потім в апротонному або диполярно апротонному розчиннику перетворюють первинним або вторинним аміном формули (МІЇ) с НМ, (МІ!) «- де К та Ку мають вищезгадані значення, а після цього похідну З-індолу формули (МІП!) со Й я, Мч. т о ' (Се) ; МИ) Ї
- 7 М « В з Н ші с де К, Ку, Кз, Ку та 7 мають вищезгадані значення, перетворюють у протонному, диполярному апротонному "» або неполярному розчиннику у присутності суспендованої основи реакційноздатною сполукою, яка несе радикал " Р», і де Ко має вищезгадане значення, і виділяють кінцеву сполуку формули (1).(22) («в) (95) - 50 Ко)Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19636150A DE19636150A1 (de) | 1996-09-06 | 1996-09-06 | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| PCT/EP1997/004474 WO1998009946A1 (de) | 1996-09-06 | 1997-08-16 | N-substituierte indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA60312C2 true UA60312C2 (uk) | 2003-10-15 |
Family
ID=7804772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99041907A UA60312C2 (uk) | 1996-09-06 | 1997-08-16 | N-заміщений індол-3-гліоксиламід з антиастматичною, антиалергійною та імуносупресивною/імуномодулюючою дією, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6008231A (uk) |
| EP (1) | EP0931063B3 (uk) |
| JP (1) | JP3296437B2 (uk) |
| KR (1) | KR100516321B1 (uk) |
| CN (3) | CN100488948C (uk) |
| AR (1) | AR008630A1 (uk) |
| AT (1) | ATE342889T1 (uk) |
| AU (1) | AU726521B2 (uk) |
| BR (1) | BR9712808B1 (uk) |
| CA (1) | CA2215013C (uk) |
| CZ (1) | CZ302301B6 (uk) |
| DE (2) | DE19636150A1 (uk) |
| DK (1) | DK0931063T5 (uk) |
| ES (1) | ES2276433T7 (uk) |
| HK (3) | HK1021641A1 (uk) |
| HU (1) | HU227797B1 (uk) |
| IL (1) | IL127798A (uk) |
| NO (2) | NO314725B3 (uk) |
| NZ (1) | NZ334476A (uk) |
| PT (1) | PT931063E (uk) |
| RU (1) | RU2237661C2 (uk) |
| SK (1) | SK285618B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900469T2 (uk) |
| TW (1) | TW550256B (uk) |
| UA (1) | UA60312C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998009946A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA977475B (uk) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| CN1205207C (zh) * | 1998-03-31 | 2005-06-08 | 药品发现学会公司 | 取代的吲哚链烷酸 |
| DE19814838C2 (de) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE19946301A1 (de) | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| CZ302588B6 (cs) * | 1998-04-02 | 2011-07-27 | Ziopharm Oncology, Inc. | Použití N-substituovaného indol-3-glyoxylamidu pro výrobu léciva |
| BR9910029A (pt) | 1998-04-28 | 2000-12-26 | Dresden Arzneimittel | Hidróxi indóis, sua aplicação como inibidores da fosfodiesterase 4 e processo para sua preparação |
| DE19818964A1 (de) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Dresden Arzneimittel | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phospodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19917504A1 (de) * | 1999-04-17 | 2000-10-19 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Hydroxyindolen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, zur Therapie chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| MXPA02001830A (es) | 1999-08-21 | 2002-08-12 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor. |
| TWI269654B (en) * | 1999-09-28 | 2007-01-01 | Baxter Healthcare Sa | N-substituted indole-3-glyoxylamide compounds having anti-tumor action |
| DE19962300A1 (de) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | Substituierte N-Benzyl-Indol-3-yl-glyoxylsäure-Derivate mit Antitumorwirkung |
| DE10022925A1 (de) * | 2000-05-11 | 2001-11-15 | Basf Ag | Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren |
| DE10037310A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| AU2002323474B2 (en) * | 2001-09-13 | 2006-10-05 | Synta Pharmaceuticals Corp | 3-glyoxlylamideindoles for treating cancer |
| TWI323658B (en) * | 2001-12-06 | 2010-04-21 | Nat Health Research Institutes | Novel compounds of indol-3-yl-2-oxyacetylamide derivatives, pharmaceutical composition thereof, and method for manufacturing the same |
| MXPA05001011A (es) * | 2002-07-26 | 2005-06-08 | Inst For Pharm Discovery Inc | Derivado de acidos indolalcanoicos substituidos y formulaciones que lo contienen para uso en tratamiento de complicaciones diabeticas. |
| US7122674B2 (en) * | 2002-08-01 | 2006-10-17 | Elbion Ag | Process for preparing high-purity hydroxyindolylglyoxylamides |
| DE10253426B4 (de) * | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE10318611A1 (de) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
| DE10318610A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika |
| DE10318609A1 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Elbion Ag | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika |
| US20050075364A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-04-07 | Kap-Sun Yeung | Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives |
| CN102060806A (zh) | 2003-09-11 | 2011-05-18 | iTherX药品公司 | 细胞因子抑制剂 |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
| MX2007005434A (es) * | 2004-11-08 | 2007-07-10 | Baxter Int | Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina. |
| US20060100209A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Chong-Hui Gu | Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US20060100432A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| KR101238525B1 (ko) | 2004-12-31 | 2013-02-28 | 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체 |
| JP2006247963A (ja) * | 2005-03-09 | 2006-09-21 | Oji Paper Co Ltd | インクジェット記録用シート |
| US8242149B2 (en) * | 2005-03-11 | 2012-08-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| BRPI0611342A2 (pt) | 2005-04-29 | 2010-08-31 | Tendix Dev Llc | motor de combustão interna |
| US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
| US7598380B2 (en) * | 2005-08-03 | 2009-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of preparation of azaindole derivatives |
| ITMI20051999A1 (it) * | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
| US7851476B2 (en) * | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
| US7807671B2 (en) * | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
| WO2008003701A2 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Nycomed Gmbh | Combination of hmg-coa reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases |
| EP2049520A4 (en) | 2006-08-07 | 2011-01-05 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | indole compounds |
| WO2008073623A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-06-19 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| US20080241274A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-10-02 | Ziopharm Oncology, Inc. | Indibulin therapy |
| MY198422A (en) | 2009-04-29 | 2023-08-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| AR084433A1 (es) | 2010-12-22 | 2013-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de la faah y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US9199967B2 (en) | 2011-08-18 | 2015-12-01 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors |
| MX352074B (es) | 2011-09-27 | 2017-11-08 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Derivados de 5-bencilaminometil-6-aminopirazolo [3,4-b] piridina como inhibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo (cetp) utiles para el tratamiento de aterosclerosis. |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| CN109000634B (zh) * | 2018-06-04 | 2022-06-03 | 上海智蕙林医疗科技有限公司 | 一种导航对象行进路线的提醒方法和系统 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB797258A (en) * | 1955-04-11 | 1958-06-25 | Upjohn Co | 3-substituted indoles |
| GB944443A (uk) * | 1959-09-25 | 1900-01-01 | ||
| GB1028812A (en) * | 1962-08-28 | 1966-05-11 | Ici Ltd | Indole derivatives |
| GB1089071A (en) * | 1964-02-28 | 1967-11-01 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
| US3686213A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
| FR2689888B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| PL180523B1 (pl) * | 1994-04-01 | 2001-02-28 | Eli Lilly & Co | Nowy zwiazek, pochodna 1H-indolo-3-glioksylamidu i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| DE19946301A1 (de) * | 1998-04-02 | 2001-04-19 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylsäure-Derivate mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| US7205299B2 (en) * | 2003-06-05 | 2007-04-17 | Zentaris Gmbh | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect |
-
1996
- 1996-09-06 DE DE19636150A patent/DE19636150A1/de not_active Ceased
-
1997
- 1997-08-16 WO PCT/EP1997/004474 patent/WO1998009946A1/de active IP Right Grant
- 1997-08-16 BR BRPI9712808-2A patent/BR9712808B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 NZ NZ334476A patent/NZ334476A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 AU AU40158/97A patent/AU726521B2/en not_active Ceased
- 1997-08-16 PT PT97937586T patent/PT931063E/pt unknown
- 1997-08-16 UA UA99041907A patent/UA60312C2/uk unknown
- 1997-08-16 KR KR10-1999-7001909A patent/KR100516321B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 EP EP97937586A patent/EP0931063B3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-16 CZ CZ0061699A patent/CZ302301B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 CN CNB021320616A patent/CN100488948C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 HU HU9903741A patent/HU227797B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 JP JP51216798A patent/JP3296437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 DK DK97937586T patent/DK0931063T5/da active
- 1997-08-16 DE DE59712752T patent/DE59712752D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-16 AT AT97937586T patent/ATE342889T1/de active
- 1997-08-16 IL IL12779897A patent/IL127798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 CN CNB971971285A patent/CN100376554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-16 ES ES97937586T patent/ES2276433T7/es active Active
- 1997-08-16 TR TR1999/00469T patent/TR199900469T2/xx unknown
- 1997-08-16 SK SK271-99A patent/SK285618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 RU RU99106782A patent/RU2237661C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-16 CN CN2008100087226A patent/CN101219985B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 ZA ZA9707475A patent/ZA977475B/xx unknown
- 1997-09-04 CA CA002215013A patent/CA2215013C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-05 AR ARP970104064A patent/AR008630A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-08 US US08/925,326 patent/US6008231A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-30 TW TW086112985A patent/TW550256B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-04 NO NO19991071A patent/NO314725B3/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-30 US US09/409,263 patent/US6344467B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-02 HK HK00100629A patent/HK1021641A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-30 US US10/058,836 patent/US20020161025A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-30 NO NO20030481A patent/NO20030481D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-01 US US10/402,931 patent/US6919344B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-17 HK HK04107115.1A patent/HK1064379A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-15 HK HK09100395.2A patent/HK1123280A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA60312C2 (uk) | N-заміщений індол-3-гліоксиламід з антиастматичною, антиалергійною та імуносупресивною/імуномодулюючою дією, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання | |
| JP5253696B2 (ja) | 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体 | |
| DE10253426B4 (de) | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP1717229B1 (en) | Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein | |
| RU2266280C2 (ru) | Замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма | |
| FI101297B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten £(N-bentsyylipiperidin-4-yy li)metyyli|-(tetra- tai heksahydro)asetnaftylen-1-onien tai -olien val mistamiseksi | |
| US5434169A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| DE10318609A1 (de) | 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika | |
| DE10318611A1 (de) | 4-, 6- oder 7-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika | |
| NZ227163A (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ658590A3 (en) | Aminopyridinylmethanols, aminomethylpyridinamines and their derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing such compounds and use thereof | |
| MXPA99002195A (en) | N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect | |
| CA2614000A1 (fr) | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CZ20003483A3 (cs) | Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem |