HU227797B1 - N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány N-helyettesített indo1-3-glioxilamidokra, ezek előállítására és gyógyszerészeti alkalmazásukra vonatkozik. A vegyületek hisztamingátló, allergiaellenes és immungátló/immunmoduláló hatással rendelkeznek.

(I) * * * »#· * & X.

25S/SZE :ό·φκ·; ΛW asztmáéi lenes, all ergiaelienesi mm un visszaszorító

Immun modulál ,«ηϊ fá M ,<

, apó hatású M~helyettesííett índoh3-qlloxllamldok vAOO/Az

Indol-S-glíoxiiamidok farmakodlnamíkusan aktív vegyöletekként és szintézisépítö anyagokként sokrétűen alkalmazásra kerülnek a gyógyszerészeti kémiában.

Az NE 6502462, számú holland szabadalmi bejelentésben olyan vegyületek vannak leírva, amelyek gyulladásgátlő és lázcsillapító hatóanyagproíillal és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek.

Á GB-FS 1 028 812. számú torit szabadalmi bejelentésben említésre kerülnek az lndolil-3-gllkolsavnak a származékai és ezek amídjal fájdalomcsillapító, görcsoldó és S-adrenergikusan hatásos vegyöletekként.

G. Domschke et al. [(Bér. 94, 2353 (1361)1 leírnak olyan 3~indolíl~ glíoxamidokat, amelyek farmakologiallag nincsenek jellemezve.

E.Watton et al a J.Med.Chem. 11,1252 (1968) Irodalomban említést tesznek olyan indolíl-3-glioxllsav-származékokrói, amelyek gátlóén hatnak mind a glicerofoszfát-dehidrogenázra, mind a íaktát-dehidrogenázra.

Az EP 0 675 110 A1 számú európai szabadalomban leírnak olyan 1Hindol-3-glioxÍlsavamldokat amelyek sPLA2~inhlbiforokként vannak kialakítva és szeptikus sokkok kezelésénél, pankreafitisznél allergiás orrüreggyulladásnáb valamint reumás izületi gyulladásnál kerülnek alkalmazásra.

<fr φ » '♦ φ φφφ »» irtatunk az volt, hogy olyan új vegyűleteket állítsunk elő az índollí-3glíoxáisavso-rbőí, amelyek asztmaellenes- és immunmőd-ositó hatással rendelLeírunk továbbá egy eljárást ezeknek a vegyüieteknek az előállításához, valamint ismertetünk egy galénusl eljárást az új vegyüieteknek gyógyszerekké és ezek készítményformákká történő alakításához.

A találmány tárgya tehát eljárás olyan (I) általános képletű vegyüietek előállítására, amelyekben az R, R_1t FA. R₃, R₄ és Z helyettesítők jelentése a kö1 «8

ÍKí szeresen vagy maga részéről atommal, 1-8

portokkal, etoxícsoportokka csoport, mimellett az alkilcsoport egyI helyettesítve lehet. Ez a fenilgyűrű a helyettesítve lehet halogén3 - 7 szénatomos cikloaikíícsoporttal, aikanolokkal észterezett karboxíhirtroxi-csoportokkal, metoxlcsolloxicsoportokkak valamint egy a fenilrészben 1 - 8 szénatomos alkilcsoportokkal, haíogénhelyettesitett benziícsoport lehet. R₁ vagy többszörösen helyettesítve lehet 1 - 6 szénegyszeresen vagy itor vagy

-metíi fenilgyűrű lehet, amely egyatomos alkííosoporttal, 1 benziloxrCsoportíaL nítroám moszénatomos

IkilaminoI, 1 es a karboxicsöporttal, illetve az 1 - 6 szénatomos ai észterezett karboxicsöporttal, vagy valamely (II) általános képletű plrldínvázat jelent, mímeiiett a piridtnváz tetszés szerint a 2,3 vagy 4 gyűrűs szénatomokhoz kötődik és az R_s és R_s helyettesítőkkel helyettesítve lehet. Az K_5: és R₆ csoportok egyeniöek vagy különbözőek lehetnek és jelentésük 1 - 6 szénatomos alkílesoport, valamint 3 - 7 szénatomos cikloalkHcsoportot, 1 - 6 szénatomos aikoxicsopoflot, nitro-, amino-, hldroxicsoportot, haiogénatomot és trífluormétilcsopórtót képviselnek és továbbá etoxikarbonilamíno-maradékot, valamint karboxialkiloxi-csoportotot jelentenek, amelynél az aikilcsoport 1 - 4 feletti szénatommal rendelkezhet. Ra lehet továbbá 2~, illetve 4-pirimldiníb heíerociklus vagy egy plridihiietii-csoport, amelyben CHy a 2-, 3- vagy 4- helyzetben lehet, mimelleti a 2-pidmldlníi-gyűrü egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet mefilcsoporttal. továbbá az 1 - δ szénatomos alkiicsoporttal, halogénatommal, a nitrocsoporttaí, az aminoosoporttal, továbbá 1-8 szénatomos aikílaminoosoporttai helyettesített 2-, 3- vagy 4-kinolinvázat jelent, 2-, 3és 4-klnoliimetil-csoportot képvisel, mimeOett a piridümelit- és klnolílmetil-csoport györöszénatomjai helyettesítve lehetnek 1 - δ szénatomos alkoxi-, nitro-, aminoés 1 - 8 szénatomos alkoxikarboniíamínoR:; arra az esetre továbbá, ha R hidrogénatomot vagy benzilcsoportot jelent, akkor valamely természetes vagy nem természetes aminosav savmaradéka lehet, például az α-glíclí-, az α-szarkozíl-, aza-alaník az a-leoeík az α-izoleucin-, az α-szenl-, az α-fenilalaníi-, az α-hísztídíl-, az a-arginil- az α-Ηζϋ-, az o~ aszparagil- és az α-glutamilmaradékot képviseli, mímeiiett a mindenkori aminosavaknak az amínocsoportjal nem vér vagy védve lehetnek. Az aminofunkció védőcsoportjaként a karbohenzoxi-maradék <2-maradék) és a terc.butoxíkaFtoonjl-maradék BOC-maradék), valamint az acetilcsoport jön számításba, Az Rt számára igényben vett aszparagil- és glutamínmaradék esetében a második, nem kötött karboxicsopcrt szabad karboxicsoportként vagy 1 6 szénatomos aíkanolokkal, például metil-, etil-, illetve terc-butilészter formájában van jelen. Továbbá R< az aílilamlnokarbenil-2^metil-prop-14l-csoportot jelentheti. Az R és R_s csoportok továbbá azzal a nitrogénaiommal, amelyhez kapcsolódnak (Hl) képletű csoportot vagy egy homopíperazingyörűt alkotnak, amennyiben R₅ olyan aminoalkilén-csoportot jelent, amelynél R_? alkilcsoportot képvisel, egy olyan fenilgyürüt jelent, amely egyszeresen vagy többszörösen 1 6 szénatomos alkilesoporttal, 1 - 6 szénatomos alkoxícsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, aminofunkclóval 1-6 szénatomos alkilaminiocsoporttal, és a bisz-p-tluorbenzll-csoporttai helyettesítve lehet.

R₂ jelentése hidrogénatom és 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, mimeiiett az alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve van halogénatommal és fenílesoporttal, amely a maga részéről egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet 1 - 6 szénatomos alkilesoporttal, 3 - 7 szénatomos cikioalkííesopösttaf, karboxi-esoportokksi, 1 - 6 szénatomos alkanolaminokkai észterezett karboxí-osoportokkal, tríflnormetil-csoportokkal, hidroxi-csoportokkal, metoxi-csoportokkal, etoxl-csoportokkal vagy benzíloxi-csoportokkal. Az R₂ számára érvényes 1 - 6 szénatomos alkilcsoport továbbá helyettesítve lehet 2kinolilosoporttal, valamint 2-,3- és 4-plridilvázzaL amely mindegyike mindenkor helyettesítve lehet egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkilcsoportokkal vagy 1 - 4 szénatomos afkoxlcsoportokkal, R? továbbá aroil-csoport lehet, mimeiiett ennek a csoportnak alapul szolgáló arilrész ♦ «·»·'♦ olyan fenllgy üröt képvisel, amely egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet halogén-atommal, 1 ~ 6 szénatomos aíkH-csoporltat 3 - 7 szénatomos ciklöakü-csoporftal, karboxícsoportokkal, 1 - 6 szénatomos alkanolokkal észtérezet! karboxíosoportok-kal, tfifluormetil-csoportökkaí, hldroxi-csoportokkal, metoxi-csoportokkal, etoxí-csoportokkal vagy benziloxi-csoportokkal R₃ és R₄ csoportok egymással megegyezoek vagy egymástól különbözőek lehetnek és jelentésük hidrogénatom, hldro-xicsoport, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, 3 - 7 szénatomos dkloalkil-csoport, 1 - 6 szénatomos alkanoilcsoport, 1 - 6 szénatomos-alkoxícsoport, halogénatom és benzil· oxicsoport. Továbbá az R₃ és R₄ szubsztítuensek jelentése lehet nitrogéncsoport, aminocsoport, 1 - 4 szénatomos mono- vagy díalkílhelyettesltett aminocsoport, és 1-3 alkcxíkarbonilamlno-íunkció vagy 1 - 3 szénatomos alkoxlkarbonílamino-(1 - 3)-szénatomos alkil-funkció.

Z jelentése O- vagy S-atom,

Az alkil·, alkanol· alkoxi- vagy alkílamíno-esoport megjelölésen az R, Pb, R₂, Ra, ^4, Rs, R§ és R₇ rendszerint egyenesláncű” és '’elágazóláncú aíkílcsoportokat keli érteni, mímeöett egyenesláncú alkilcsoport megjelölés például metil--, etil·, η-butil-, n-pentll·, n~bexHcsoportokat jelenthet és az elágazóláncú alkilcsoport” megjelölés például izopropll· vagy terebutücsoportokat képviselhet, Cikloalkilcsoport megjelölésen szokásosan ciklopropil· ciklobotll-, ciklopenííl·· clklohexll- vagy ctkloheptil-csoportokat keli érteni.

«« ft * V * *

Κ * -* * * ft « 4tt 4 + ft « ♦ * V * * *

i., «» *« ⁴

A “haiogénatom” megjelölés például fluor-, kiőr- brőm- vagy jódatomra vonatkozik. Az alkoxícsoport''' megjelölés pedig metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxl, ízopropoxk izobuloxí- vagy pentoxiosoportot képvisel.

A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sókként is létezhetnek, például ásványisavak, így például a sósav, kénsav, foszforsav sóiként, szerves savak, így például az ecefsav, tejsav, malonsav, maieínsav, fumársav, giukonsav, glukuröhsav, citromsav., embonsav; metánszulfonsav, triftuorecetsav és borostyánkősav sóiként.

Mind az (I) képletű vegyületek mind azok sói is biológiailag aktívak. Az (Γ) képletű vegyületek szabad formában vagy fiziológiailag elviselhető sóik formájában beadhatók. Az alkalmazás szájon át, parenterálisan, intravénásán, bőrön át vagy inhalálással végezhető.

A találmány kiterjed olyan legalább egy (1) képletű vég o szervetlen vagy szerves gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek tartalmaznak vagy ennek fiziológiailag elfőotott sóját foglalják magukban és adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható vivöanyagokat és/vagy hígítószereket, illetve segédanyagokat tartalmaznak.

Alkalmazási formákként megfelelnek például a tabletták, drazsék, kapszulák, oldatok, illetve ampullák, kúpok, tapaszok, inhalálással beadható porkéSZ3 ziok.

és a balzsamok.

A találmány szerinti vegyöletek jő asztmaellenes, allergiaellenes és lm mun-vlsszaszorítő, valamint aló hatást mutatnak, például transzplantációknál és bizonyos beteg* betegedéseknéí és idült poílaltniiszné xR&eíysomome!, reumás meg’övetkező farmakológial modellekben:

χ- » ♦ « *

X♦ ♦ X ♦*

Φ X * * ♦ * < { + 4 ♦* **

I

A laté phase” gátlása - Eosbophilie a BAL 24 órában AilergénChalienge után tengerimalacokon.

Hím tengerimalacokat (200-250 g, Dunbn Hartíey Shoe) ovalbumJnnai (10 pg ovalbumln * 1 mg Ai(ÖH)₃) szubkután aktívan szenzibilízáltunk és 2 héttel utána beoltottuk azokat. Egy héttel az ovalbuminnai történt beoltás után az állatokat inhaláoíós hatásnak tettük ki ovalbumlnnal (0,5 %-os oldat) 20 - 30 másodpercig. Az állatokat 24 óra elteltével uretán túladagolásával leéltük, kivéreztettük és bronchoalveoiáns mosást (BAL) végeztünk 2 x 5 ml 0,9 %-os fiziológiás konyhasőoldattal. A mosófolyadékot összegyűjtöttük és 10 percig centrifugáltuk 400 g-nél, a keletkezett pelletet 1 ml 0.9 %-os fiziológiás konyhasóoidatban szuszpendáltuk. Az eozlnofileket festés után Becton Dickinson Testiét Nr. 5877 segítségével egy Neubauerkamrában mikroszkopikusan megszámoltuk. Emellett megszámoltuk minden egyes állatra az eozlnofileket a BAL-ban és eozonofilként (miilió/állat) fejeztük ki. Mindegyik csoportra meghatároztuk a középértéket és a sfandardeltéíési. Az eozinofilek (festődé sejtek) százalékos gátlását a vizsgálati anyaggal kezelt csoportra a következő formulával számoltuk ki:

(A~B)~(B~C)/(A-C)x 100 =* %-os gátlás emellett megfelelnek ezek a kezeletlen challenge-csoport A-eosinofiljeinek, a kezelt csoport B-eozinofiljelnék és a nem kifogásolt kontrollcsoport Ceosinoflljesnek.

Annak érdekében, hogy elkerülhető legyen a pusztulás, az állatokat 2 órával az ailergén Chalienge előtt hisztamin H_t-antagonlsfák (Azelaszfln; 0.01 * ♦ *W * _χ « ' tf « ♦ « tftf* « * tftf tf »♦ tf* ♦-♦ * mg/kg p.o.) kezeltük. A vizsgálati anyagok vagy a vivő-anyag alkalmazása 4 órával az aliergén-Challege után történt. Az euzonofdía százalékos gátlásának a számítását a BAL-ban 6 ~ 10 állatból álló csoporton

Táblázat: A haté phase” gátlása - Eoztnofílía 24 órával Alíergén-Challenge után tengerimafacokon

Vizsgálatok a peptídilprolillzomeráz (FRías)-aktívítás és gátlás meghatározásához

A ciksofil'in PPIas-aktivitását enzímetikusan Físcher et. at (1984) szerint mértük. Az anyagnak peptichlproilMzomeráz által történő izomerizálása után. ez Chymotnpszín számára hozzáférhető, amely a Chromofor p-nitroanílínt hasítja. A PPIas-aktivitás az anyag által történő gátlásának a meghatározásához rekombináns humán Cyp B-t alkalmaztunk, A Cyp B kölcsönhatását hatásos Inhibitorral a következő módon hajtottuk végre:

Meghatározott koncentrációjú tisztított Cyp B-t 1 μΜ anyaggal 1S percig inkubáltuk. A PRas-reakcióí az anyagoldat hozzáadásával olyan reakcióeleggyé alakítottuk, amely HEPES-puffert, Chymotripszint és vizsgáló- vagy kontrolipróbákat tartalmazott. Ilyen körülmények között elsőrendű kinetikát kaptunk állandó ~ Κ_δ * állandókkal, mimeilett Kq· a spontánizomerizáció és a PPias-aktivitás izomerizáclójának a sebessége. Azokat az extinclóértékeket, amelyek a lehasított kromofor mennyiségének felelnek meg, 10 C*-o$ állandó reakcióhőmérsékleten mertük egy Beckman Dü 70 spektrofotométerrel. Az észlelt maradékaktivitásf különböző anyagok jelenlétében csak oldószerrel kezelt dklofllinekkel hasonlítottuk össze. Az eredményeket n veqvüíeiként alkalmaztuk tó ,/G* adtuk meg. A clklosporin A-t (CsA) referenciául a PFIas-aktivítást SDS-PAGB által ellenKoiorimetriás vizsgálat (az MTT-teszt alapján) a sejtszaporodás és a túlélőképesség nem-radioaktív mennyiségi meghatározása számára,

MTT a sejtszaporodás és az. aktiválás mennyiségi meghatározására kerül alkalmazásra például a növekedési tényezőkre és oltoklnonra, így IL-2-re és |L4-re. valamint az antíproliferativ vagy toxikus hatásokra.

A sejteket, amelyeket egy 96 Loch-szővetkultúriapon tenyésztünk, sárga MTT-oldattal körülbelül 4 óra hosszat inkubáljuk, Ezután az inkubációs idő után bíborvörös formazánkristályok képződnek. Ezek a sókrístályok vizes oldatokban oldhatatlanok, de oldásközvetítők hozzáadása és a lapoknak éjszakán át történő inkubálása következtében oldhatókká válnak.

Az oldott formazánterméket spektrofotometriásán határozzuk meg ELISAReaders alkalmazása útján. Áz élé sejtek szarnának a növekedése a próbában az összanyagcserés aktivitásnak a megnövekedésében jut kifejezésre. Ez a növekedés közvetlenül összefügg a keletkezett bíborvörös szinö

A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárást az 1. és 2.. reakciósémákban, valamint az általános előírásokban írjuk le. Valamennyi vegyületet a leírtak szerint vagy hasonló módon állítjuk elő.

Az (1) általános képletü vegyületek az 1. séma szerint kaphatók, ahogy az

1. példa szerinti vegyület felépítése mutatja.

ι; * φ.-k « V *

ο. φ« X χ'* < -ί •8

-» * » »·.♦·

- χ

SXnr'W

NaH/WSÖ ' ·\<^Χ Η ‘3

Ζ/ \\ ^ν)—^f '*> 1 /λ rv/* ·α Λ jf\. 8 ·Λ·Χ«ί A«J ΰ'^ί X* \>

1,fCÖC0₂

-»

Η,Κ —ί' *i i**rtWlVrtW*VAViwA

Általános előírás az (1) általános képletű vegyületek szemléltetésére az1. séma szerint

1.. lépcső

Az índol-származékot amely helyettesítetlen vagy a 2~es szénatomon vagy a íenilvázban egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, valamely protonos, dí poláros protonmentes vagy nempoláros szerves oldószerben, Igy például izopropanolban, tetrahidrofuránban, dímetíl-szulfoxídban, dimeti

X » ♦ * ν » «· » * formánodban. mmehl-acetan , M-meflí- pirrolidonban, díoxánban, toluolban vagy meölén-kiorídban oldjuk és cseppenként hozzáadjuk valamely bázis, például náthumbidroxid, porított kálium hidroxid, kálium-ferc-bufilát, dimetilaminopirídin vagy nátriumamid megfelelő oldószerben háromnyakú lombikban N₂légkörben előkészített moláris vagy feleslegben alkalmazott szuszpenzióját. Ezután például a kívánt alkil'·, araíkil-, illetve heteroatkil-halogenidet adagoljuk adott esetben katalizátor, így például réz hozzáadása közben és bizonyos ideig, például 30 perctől 12 óráig, utánreagálni hagyjuk és a hőmérsékletet Ö Cö és 120 C°-on belüli tartományban, előnyösen 30 C° és 80 C° között, különösen pedig 50 C® és 65 C° között tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízhez adjuk, az oldatot például dietiíéterrel, dlklórmetánnai, kloroformmal, rnetii-tercíer-butiiéterrel vagy tetrahídrofuránnal extraháljuk és a mindenkor kaszerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. A szerves fázist vá~ beszökltjük, a visszamaradó maradékot dörzsöléssel kíkrístalyosítjuk vagy az olajos maradékot átknstályosltással, desztlllálással vagy oszlop-, illetve Fíash-kromatográfía útján kovagélen vagy alumlniumoxidon tisztítjuk. Futtatószerként például 8:2 ftf/tf) arányban díklórmetánből és dietiléterből vagy 9:1 (ff/tö arányban díklórmetánből és etanolból állő elegyet alkalmazunk.

2. lépcső

A fenti 1. lépcső előírása szerint kapott H-helyettesített indolt nitrogéngáz légkörben protonmentes vagy nempoláros szerves oldószerben. így példáui dieflléterben, mefíl-ferc-bufiíéterhen, fetrahídrofuránban, díoxánban, toluolban, xílolban, metliénklohdban vagy kloroformban oldjuk és ezt hozzáadjuk egysze13 « φ < X Φ**Φ * X « « * · >

résén moíáros 80-százalék feleslegig terjedő mennyiségű oxalilkiondnak nltrogéngáz-íégkörben protonmentes vagy nempoláros oldószerben, igy például dietíléterben, m:etíMerc..-butiiéterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, toluolban., xílolban, metíiénkloridban vagy kloroformban készített oldatához, mímellett a hőmérsékletet -5 C* és 20 C^a között tartjuk. Ezután a reakcióoldatot 1Ό €* és 130 C* közötti, előnyösen 20 C* és 30 C° közötti, különösen pedig 30 C” és 50 C* közötti hőmérsékleten melegítjük 30 perc és 5 óra időtartam között, ezt követően pedig elpárologtatjuk. Az ily módon képződött hndoiíl-S-glikolsavklorid maradékot protonmentes oldószerben, így például teírahídrofufánban, dioxánban, dietíléterben, toluolban vagy valamely dipoláros protonmentes oldószerben, így például dimetilformamidban vagy dímetilszulfoxídban oldjuk, utána lehűtjük 10 CA és 15 C° közötti, előnyösen -S C^a és Ö C° közötti hőmérsékletre és savfelfogó jelenlétében primer vagy szekunder amin oldatát adjuk hozzá híHíghószerekkéni az Indolil-S-glioxilsavklond feloldásához a fentiekben al;aimazott oldószerek jönnek számításba. Savmegkötő anyagokként a rletilamin, ptrrdin, dimetHarnino-pindin, bázikus ioncserélők, nátriumkarbonát, , a káliumhldroxid, valamint feles használt, primer vagy szekunder aminek kerülnek alkalmazásra. A reakció 0 C ' és 120 C* közötti, előnyösen 20 és 80 C* közötti, különösen pedig 40 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten megy végbe. Szobahőmérsékleten 1 - 3 órás reakcióidő és 24 éra állás után a savmeqköíő hidrokforidját szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük és a maradékot szerves oldószerből átkrlstályositjuk vagy oszlopkromafögráfiásan tisztítjuk kovagélen vagy alumíniumoxidon.

a♦ x ♦ λ» ΐ r »

X * ♦ * ♦··« r« ♦ ** *

Futtatószerként dikiórmetánből és etanolből állő elegyet is alkalmazhat (95:5 tf/tf arányban).

Kivitek példa

Az 1. és 2. lépcsők számára megadott általános előírás szerint, amelyeknek az 1. szintézisforma alapul szolgál, a következő vegyűleteket szintetizáltuk, amelyek a mindenkori kémiai megjel lotés adatai alapján a következő áttáblázatban az 1, általános képletből,

k. A kapcsolódó 1 valamint az fő ~ >F₄ és 2 helyettesítőkből ezeknek a vegyöleteknek a szerkezete es et

lépcső

-(4-fluorbenzih-indoÍ

2,64 g nátnumhidroxid (0,11 mól, ásványolaj-szüszpenziö) 100 ml dimetilszulfoxíddai készített elegyébe bevisszük 11,72 g (0,1 mól) índolnák 50 ml dimetíiszuiíoxiddsl készített oldatát. Az elegyet 1,5 óra alatt 80 C^ö-ra melegítjük, utána lehűlni hagyjuk és hozzáosepegtetünk 15,9 g (0/11 mól) 4fluorbenzíl-kiondot, Az oldatot 80 C*-ra fekneiegitjük, éjszakán át állni hagyjuk és utána keverés közben 400 ml vízbe öntjük. Ezután többször extraháljuk az elegyet összesen ISO mi metilénklonddal, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szürletet vákuumban betöményítjük és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk.

♦ * * * ♦ A < ♦ « X * »·* * * .«· X 4 * » ♦ ♦ Φ * »·*

Kitermelés: 21,0 g (az elméleti hozam 98 %-a).

2,25 ml oxalilkíodd 25 ml éterre! készített oldatához Ö C°~on és N₂ légkörben cseppenként hozzáadunk 4,75 g (21,1 mmol) 1-(4-fluorbenzll)~índoí 25 ml éterre! készített oldatát Az elegyet 2 óra hosszat vísszafolyatáslg hevítjük és ezt követően az oldószert lepároljuk. Ezután a maradékhoz hozzáadunk 50 mi tetrahídrofuránt, az oldatot -5 C^;>-m lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 4,68 g (49,5 mmol) 4~aminopíridin 200 THF-el készített oldatát. Az elegyet 3 óra nőszszat visszafolyatás közben melegítjük és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, A 4-amlnopindln-hídroklorldot leszívással elkülönítjük, a csapadékot THF~el mossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a maradékot

Kitermelés; 7,09 g (az elérhető hozam 90 %-a).

Olvadáspont: 225 ~ 226 Cl

Elemi analízis:

Számított: C 70,77, H 4,32, N 11,25 %

Talált: C 71,09, H 4,36, N 11,28 % * # **

2. példa N“{piridin-4éíH1 -metilindoÍ~3~il)glloxHamld

3. példa N-{pmdín-3-it)~p-(4-fluorbenzíiHndoí-3-ll>glíoxilamld

4. példa N~(pirldm~3~il)»{1 -feenziOndol~3~ii>glíoxHamid

3. oé $ né

16, példa N-(piddÍn~44IH1 “(2-piddilmetil)~indöé3-il}~g1ioxiiamid

17. példa (d-fenli-plparazin-l -11)-(1 -(4-t1uorbenzil)-indol-3-il]-glioxilam!d

18, példa N-(plridln-2~ii)-(1-benzlldndol-3-ÍI)-glfexíiamid

19. példa N~(p1ddin~4~íi}~[1 -(4-fluorbenzil)-6-eíoxi-karbonílamíno-indol-3-ííJgí loxi la mid ♦ * * ·♦·* *

20. példa N-(piridin-4-íl)~[1 ~(44uorbenzil)~5~etoxi kart}onilamino4ndol~3~ü]

21. példa N~píridín-4-il)-{1 -(4“ΑυοΦ©ηζίΙ)~6·>αΚΙοφβηί0οχΒΐ<3Γΐ3οηϋ3Γηίηο-ΐηάοΙ3 H]-gboxK-anTd

22. példa 4-(pir5dín-4-ií)piperazln-1 1 -(4“fluorbenz'!l)-sndol-3-il5’’gliox0amíd

23. példa N-(3,4,S-tnmetoxíbanzirpN-Caíriíamlnökar-boníl^-rnetö-'prop-l-(4~ fIüOfbenz0)“índob3«i0>glioxílamid

24. példa N-(píddín-4-0)41-(4-fluQrbanzil)-5~metox1dndol-34Ö-glioxnamid

25. példa Ν-(ρΪΓ^ΐη~441)~Π~(411υοΓΡβηζΗ)-5-ΙΰΡ'ΓθχΙ4ηΡοΙ-'340~9ΗοχίΙ

26. példa N“(píndín~441){1 -(

Ί

t..v ♦

» * « ♦ « * » > » ί » » » » *χ>

ΐ » ♦ ♦ ♦ ί ΐ m

<

«ί»

φ

ÍÖ

V •'“ή)

,·,»·’*·

Ak *4 *4 4 * 4 *4 4 4 «»« 4 * X 4 * 4 » * * 4 A ♦ 4 4

Κ * 4 * 4 4 9

Az 1 zz. és .a 24 - 2b. pél vásárolható szlntézislépcsöi számára minden eiolépcső megTovábbá az (h általános kepletö vegyületek kaphatók a 2. séma szintézisútja szerint is, amelyet a 27. példa felépítése- szemléltet.

Séma

* * <f* * * * * φ φ φ φ- « »· ♦ «φ* φ »*♦ » φ

9 * » X Φφ

Λ* ΦΧ ** >

Általános előírás az (I) általános képiető vegyüietek előállításához a 2. „séma szerint

Kiindulási lépcsők az 1, színtézisséma szerint előállított 1. általános képletű vegyüíetek számára, ahogy azt az 1 táblázat mutatja

1. lépcső

Valamely egyszeresen moláris egészen 80 %-ig terjedő feleslegben lévő oxalílklorídnak nitrogéngáz atmoszférában készített oldatához protonmentes vagy nempoláros oldószerben, így például dletlléterben, metíl-terc.-butiléterben, illetve tetrahldroíeránban, dioxánhan vagy diklórmeiánban is, cseppenkénf hozzáadjuk -5 C* és +5 C* közötti hőmérsékleten valamely oldószerben, így például az oxaliiklorid számára fent megadott, oldott indolllszármazékoí, amely helyettes ítetíen vagy C-2 helyen. Illetve fenilgyűrűben helyettesítve lehet. Ezután a reakeíóolóatoi 1 - 5 óra hosszat 10 C’ és 120 C⁵ közötti, előnyösen 20 C^ö és 80 C° közötti, különösen pedig 30 C^c és 80 C° közötti hőmérsékletre melegítjük és ezt követően az oldószert lepároljuk. A visszamaradó {índolO-í!) glíkolsavklohd maradékát protonmentes oldószerben, például tetrahidrofuráéban, díoxánban, dletlléterben, toluolban vagy valamely dipoláros protonmentes oldószerben, így például dimetílformamídhan, dimetilacetamídban vagy dlmetiíszulfoxldban oldjuk, illetve szuszpendáljuk, utána -10 CA és +10 C° közötti, előnyösen -5 CA és 0 C* közötti hőmérsékletre hötjök és savmegkötő anyag jelenlétében primer vagy szekunder amin oldatával kezeljük valamely hlgífószerben. Higítószerekként az ’indolll-S-glIkolsavklorid feloldásához alkalmazott oldószerek jönnek számításba. Savmegkötő szerekként Ihetilamln, pírldín, dimetllamínoplrídin, bázikus íóncserél nátrlumkarbonáf, kalciumkor* ♦ * * * ·'«♦ bonét, porított káliumhldroxid, valamint felesleges, a reakcióhoz használt primer vagy szekunder amin kerülnek felhasználásra. A reakció 0 C^c és 120 C* közötti, előnyösen 20 C° és 80 C* közötti, különösen pedig 40 C° és 60 C^ö közötti hőmérsékleten megy végbe. A reakcióeiegyet 1 - 4 órás reakcióidő és 24 órás szobahőmérsékleten való állas után szűrjük, a kivált csapadékot vízzel dígeráljuk, leszívaíjuk és vákuumban szárítjuk. A kívánt vegyületet átkristályositással tisztítjuk valamely szerves oldószerben vagy kromatográfiás úton kovagélen vagy alummlumoxidon, Futtatöszerként például (10:1, tf/tf) arányban diklórmetánból és etanolbol álló elegyet alkalmazunk.

Az 1, lépcső fenti előírása szerint kapott ^!!índol~3~glioxilamid'⁵ anyagot protonos, dipcláros protonmentes vagy nempoláros szerves oldószerben, így például Izopropanolban, tetrahídro-furánban, dimetil-szulfoxidban, dimetilformamidban, dietílacetamídban, dioxánban, toluoiban vagy mefiiénkloridban oldjuk és megfelelő oldószerben cseppenként hozzáadjuk egy háromnyakú lombikban valamely bázisnak, igy például nátríumbidndnek, porított káliumhidroxidnak, káiium-terc-butiiátnak, dimetil-amínopiridinnek vagy nátnumamidnak N₂“légkörben előkészített moláris vagy feleslegben alkalmazott szuszpenziójához. Ezután hozzáadjuk a kívánt alkii-.. aralkil- illetve hetero-araltdihalogenidet akár hígi'taflanul, akár valamely higltószerben oldva, amelyet például az indol3-íí-glioxllamid” oldásához is használtunk, adott esetben katalizátor, így például réz, hozzáadása közben és bizonyos ideig, például 30 perc és 12 óra közötti ideig, reagáltatjuk és a hőmérsékletet 0 C^e és 120 C^e közötti, előnyösen 30 C” * » * * ♦ * ν » * * χ # * » ·» ·' * χ ζ X 4 9 κ12>

és 80 C° közötti, különösen pedig 50 C^a és 70 C° közötti tartományban tartjuk, A reakció befejeződése után a reakcíóelegyet vízhez adjuk, az oldatot például dietlléterrel diklórmetánna!, kloroformmal, mefil-terc.-butiléterrel tetrahidrofuránnaí, illetve n-butanolla! extraháljuk és a kapott szerves fázist vízmentes nátriumszuífáttal szárítjuk, A szerves fázist vákuumban betőményífjűk, a viszszamaradé maradékot dörzsöléssel illetve az olajos maradékot desztíHálással vagy oszlop- vagy nash-kromatográfíás úton tisztítjuk kővágóién vagy aluminiumoxidon. Futtatószerként például 8:2 (VoíAZoí) arányban meíilénkloridböl és dlefiléterbö! álló elegy vagy 9:1 (V.AZ) arányban metilénkiorldból és etanolból álló elegy szolgál

Kiviteli példák

Eszerint az általános előírás szerint az 1, és 2 lépcsők számára, amelyeknek a 2, szintézisséma szolgál alapul olyan vegyületeket szintetizáltunk, amelyek már az 1, reakciöséma szintézislefutása szerint ís bemutatásra került és az 1. táblázatból látható. Ezeknek a vegyületeknek az erre vonatkozó előző lépcsői láthatók a 2, táblázatból

27. példa

N(piridln“4-ih-f1-í4-fluorbenzíi)-lndol-3dn~qíioxlíamid (Végső lépcső, azonos az 1. példával) * -* A > * ♦ ♦ * ♦ * > * « * <

♦ ·># « « ν « * « * ·* ♦ * ♦ « * Α 9 ♦ * Α

ÍÖ

N-(pindín~4Hi>-nn<iol-3-il>qhoxjlanr§id ml oxalilklorid 100 ml vízmentes éterrel készített oldatához 0 C’-on hozzáadtuk 10 g (85.3 mmol) indöl 1 Qö mi éterrel készített oldatát Az elegyet 3 óra hosszat vísszaíolyaíás közben melegítettük. Ezután az elegyhez -S C’-on hozzácsepegtettük 12 g (127,9 mmol) 4-aminopiridln 500 ml tetrahídrofuránnai készített szuszpenzióját, majd a reakcióelegyet keverés közben 3 óra alatt viszszafoíyatási hőmérsékleten melegítettük és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. A keletkezett csapadékot szűrtük, vízzel kezeltük és tisztítottuk a szárított vegyüíetet kovagél oszlopon (Kíeselgeí 60, Fa, Merck AG, Darmstadt) metílénklond/etanoí (10:1 ,tt'/tf) eloálé szer alkalmazása közben.

Kitermelés: 9.8 g (az elméleti hozam 43,3 %-a)

Fp: 250 CMó

2, lépcső

Az 1. lépcső után kapott K-(pihdln~4-íl)-(lndol-3-il)-glioxilamídot a benzifező előírás” szerint reagáltattuk (lö.oldal) 4-fíuorbenzH-kionddal és a kapott vegyüíetet elkülönítettük.

Kitermelés: 41 %

Op: 224-225 C*

Elemi analízis:

Számított: C 70,77 H 4,32 H 11,25

Talált:

♦ ♦ « 9 9 * ♦ X * * W < X X * * κ·» « ** ♦ ♦ β * * ♦ ♦ X * ♦ ♦

28, példa N-(4-nitrofenil)-(1--(^torfeenzilrindol^ilhglíoxltamjd (utolsó lépcső, 7. példával azonos)

29. példa N-(4~fiuorfenii)-(1 ’(441uorbenzll)-mdol~3-ii}~gHox!temid

30. példa N-(piridIn~3~ii)~[ 1 -(4-fkuorbenzil)-indoi (utolsó lépcső, 3, ma 1. lépcsője,

2s

0* «0 χ «0 «

«00 00Χ « « 0 0 « « « 4 00 00 0 0 000«

0Χ« Χ«« X 00 «

NYOMDAPÉLDÁNY

1, (ί) általános képletű N-helyettesített-indokS-gboxhamid, valamint ennek savaddíoiós sói, ahol R, R_1s R₂, R_3s R< és Z helyettesítők a következő jelentéssel rendelkeznek:

R hidrogénatom, 1 - 8 szénatomos alkilcsoport, ahol az alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet feníigyűrüvel, ahol ez a fenllgyörü maga egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet halogén-atommal, l-δ szénatomos aikilcsoporttal, 3-7 szénatomos cíkioaíkil-csopörtíal, karboxi-csoportök-kal, 1-8 szénatomos albánotokkal észterezett hidroxícsoportokkal, rnetoxi-csoportok-kai, etoxicsoportokkai, benziloxicsoportokkal, valamint a fenllrész-ben egyszeresen vagy többszörösen

1-8 szénatomos aikltoso-portokkal, halogénatomokkal vagy thítoormetil csoportokkal helyettesített benzll-csoporttal,

R< olyan feniígyöröt jelenthet, amely egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-8 szénatomos aikilcsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-csoporttal, htoroxicsoporttal, benzitoxi-csoportfat, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, 2-6 szénatomos aikiiaminoosoporttal, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonilamíno-csoporttal vagy karfeoxicsoporttal, illetve 1-8 szénatomos al kanotokkal észterezett karboxícsoporttal helyettesített, vagy valamely (II) képletű piridin-vázaí jelenthet, ahol a píridin-váz tetszés szerint kötődik a 2, 3 és 4 gyűrű-szénatomokhoz és az Rs és Rs csoportokkal helyettesítve lehet, ahol az R§ és R§ csoportok egymással megegyezoek vagy egymástól különbözőek lehetnek és 1 - 8 szénatomos alkílcsopor♦ ♦ :-Μ Μ *»*♦ * ♦ X β « « * * *

Χβ* *»« ♦ « X « · ♦

X ♦ * ** * tol, 3 - 7 szénatomos cikloalkilcsoportot, 1 - δ szénatomos alkoxícsoportot, nitro-, amino- és hldroxicsoportot, halogénatomot vagy fhfiuormetli-osoportot képviselnek, továbbá etoxikarbonílamíne-csoportot, valamint karboxialkíioxl-csoportot jelentenek, amelynél az alkílesoport több mint 1-4 szénatommal rendelkezhet,

Rí tehet továbbá 2-, illetve 4-pinmiídinil-heterociklus vagy plrldilmetil-csoport, amelyben CH₂ a 2-, 3-, 4-hetyzethen állhat, ahol a 2-plnmldinil-györö egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet a metiíesoporttal, továbbá az 1 - δ szénatomos alkiicsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttaí, amínocsöporttal és 1 - 6 szénatomos alkílamlno-csopörttal helyettesített 2-, 3- és 4-kinoltlvázat jelenthet, vagy egy 2-, 3- és 4-klnolimetíl-osoportot képvisel, ahol a pindllmefil- és kinolít-melil-maradék gyűrű-szénatomjai 1-6 szénatomos aikilcsoporttai, 1 - 6 szénatomos alkoxkísoporttal, nitrocsoporttaí, amínocsöporttal és 1 - 6 szénatomos alköxlkarbonllamino-csoporttal helyettesítettek lehetnek,

Rs további jelentése arra az esetre, ha R hidrogénatomot vagy benzllcsoportot jelent, egy természetes vagy nemtermészetes aminosavből származó csoport, így α-glicil·, o-szarkozil-, α-alanll-, α-leucíl-, a-ízoleucil, -arglníl-, α-szeol-, α-fenílalanlí-, o-hisztidiK o-proli!-, o-arglnlte α-iizil-, o-aszparagll- vagy o-glotamii-csoport, ahol az illietö aminosavakból származó aminosav-csoportok nem védettek vagy védve lehetnek és az aminofunkció karhonli-csöpört (BÖC-csoport), valamint az acetilcsoport jön számításba és abban az esetben, amikor R₃ jelentése aszparagil- vagy glutaminsav31 «4 44 49»» * 9 9 X

Claims (8)

1. X 4 X 4 4 X *4« 4X4 4 9 9 4 4 4

   4 4499 « ♦ 4 4 XX

   444 «44 « 4 4 4 csoport, a második, nem kötött karboxl-csoport szabad karfeoxiosoportként vagy 1 - 8 szénatomos alkanolokkal alkotott észter formájában, például metil-észter, etilészter, illetve terc-öutilészter formájában van jelen, továbbá Rt az allllamlnokarbonil-2-metil-prop~1 -il-esoportot jelentheti, amennyiben R-j olyan arnínoalkilcsoportot jelent, amelynél R? aikiiesoportot képvisel, vagy olyan íenügyűrű, amely egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet 1 - 8 szénatomos alkllcsoporttal, 1-8 szénatomos alkoxiesoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, aminofunkcióval vagy 1 - 8 szénatomos alkilamlno-csoporttal, benzhidril-csoporttal és blsz-p-fluorbenzhidrií-esoporttal akkor R és R< azzal a nitrogénatommal, amelyhez ezek kötődnek, (111) képletű hamopíperazíngyürüf alkotnak,

   R₂ hidrogénatomot és 1-6 szénatomos aikiiesoportot jelenthet, ahol az alkilcsoport egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet halogénatommal vagy fenilcsoporttal, a fenilcsoport pedig a maga részéről egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet halogénatommal, 1-8 szénatomos aíkilcsoporttai, 3-7 szénatomos clkloalkilcsoporttal, karboxícsoportokkal, 1 - 6 szénatomos alkanolokkal észterezett karboxl-osoportokkal, trittuormefil-csoportokkal, hidroxiosoportokkal, metoxi-osoportokkal, etoxí-csoportokkai vagy benziloxl-csoportokkal, toábbá R₂ mint 1-8 szénatomtos alkilcsoport 2-klnolii-csoporttal vagy
2. 2-, 3- és 4-plridllvázzal helyettesítve lehet, amelyek mindegyike egyszeresen vagy többszörösen helyettesített lehet halogénatommal atommal,

   1-4 szénatomos alkllcsoporttal 1 - 4 szénatomos alkoxiosoporttal,

   Rs és R₄ szubsztituensek egymással megegyezoek vagy egymástól különbözők lehetnek és hidrogénatomot, hidroxiesoportof, 1 - 8 szénatomos aikil32

   Φ »* · « χ Φ φ Φ ♦ » β φ * X χφφ «φφ * χ « φ χ * ♦ ♦ *φ«φ χ Φ Φ*Χ«

   ΦΦ χ φχ « φ χ« φ csoportot, 3-7 szénatomos cikíoalkilcsoportoí, 1 - 6 szénatomos alkanoílcsoportot, 1 - 8 szénatomos alkoxicsoportot, halogénatomot és benziloxicsoportot, továbbá nitrocsoportot, aminoesoporíot, 1 - 4 szénatomos monovagy diatkikheíyetíesiíefi aminocscportoí, 1 - 3 szénatomos alkoxikarbonilamíno-csoportot vagy 1-3 szénatomos alkoxi-karbonilamino-1 - 3 szénatomos alkilcsoportot képviselnek,

   Z jelentése Ö vagy S atom ahol az alkil-, alkanol-, alkoxi- vagy az aíkllaminocsoport megnevezések az R, Ro Rs, Rs, R4, Rs, Rs, R? csoportok számára mind egyeneslánoú, mind elágazóiáncú csoportokat jelentenek, ahol az egyenesláncú alklicsoportok például metii-, etil-, n-propll-, π-butli-, n-pentil~, n-hexil-csoportokat jelenthetnek és az ’élágazőláncű aikílcsoportok például izoproplí- vagy terc-butil-csoportokat képviselnek és a cikloalklesoport” megnevezésen például cikiopropii-, ciklobutil-, clklopentll- clklohexil- vagy elkíoheptilcsoportokat keli érteni, ezenkívül a “haiogénatom” megnevezés fluor-, klór- vagy jődato-mot képvisel és az alkoxicsoport” megnevezés például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, izopropoxi-, izobutoxl- vagy peotoxicsoporíökra vonatkozik.

   2, Az 1. igénypont szerinti vegyületek: N-(pindín~4-ii)-[1-(4-fSuorbenzil>-índol-3~if]-glioxitamid N-(pindin-4-íl}-(1 - metii-indol-S-Hj-gí ioxilamid N-(piridln-3~ll)-{1 -(4~f I uorbenzil )-indol-3-il]-gl ioxilamid N-(pirldin-3-ll)-{1 -benzil lndol-3-ll )~gl ioxila mid N-(piridin-3~il)-[1-(2~klórbenzii)-indol~3-il]~glíoxilamid N-(4-üuortenil)-{l-(4-fluorbenzil)-indol-3-ilj~glioxiiamíd N -(4-nítrofen II ) F 1 - (4-f I uorbenzi I }~índol -3-í I j-gl ioxil amid * * * X « * » Μ · « « « * « « ♦ » « fc»» 4 4 4 49 «

   V #»»♦)!» 4 44 99

   444 449 κ 44 4

   N»(2-kíórpíridín-3-íi)~[1 -{4~fluorhenzll)-indol-3-il]~gtioxilamid

   N~{piódin-4~ll)-(1-benzilíndol-3-il)~glioxilam1d

   N-(piddin4-il)-(1-(3-píridi!metiÍ)-indoi~3-ilj~glioxilamid

   N-(4“fiuorfenO)-p~(2-pindílmetiIHndoÍ-3-ílj-gteiiamid

   N-(pÍndin-4-il)-[1~(2-klórbenzil)-k

   -(4-f 1oorbenzil)-indol-3-ll]-gll<

   4-(pindin-4-il)-piperazin-'t-1i)-{1-(4~tluorbenzil)4ndol3-íl]~glioxilamid

   N>{:píndin4-ii)-(1-(4-1tuorbenzit>-8-etoxikarboníl-amínoindoi-3'-íl]-gHoxílarníd

   Ν-(ρΙηάΐη-4-Η)-[1-(4-8υοίΙ>6ηζίΙ>5-0ΐοχίΚ3ΦσηΐΙ-3ΓηΙηοίηάοΙ-34ί]-9ΐΙοχ03ίη^

   Ν-(ρίηάΙη44ί)-(1--(11υοΐόβηζίΙ)45-ο^ΐ0ρβηΙϋοχΚΚ3{1χϊηϊΐ3ίηίηο-Ιη0οΙ-3-Ι0-ρΙίοχίΐΗΓη!0

   -indol-3-itJ-glioxilamid

   N-(pindín-4-il)-(1-(4-fluorbenzil}-5-metGxi-indol-3~it]-glioxllamid

   H~piridin-4~íl)~(1-(44laorbenzíl)-5-bidroxi4ndol~3-1l]~g1foxÍ!amid

   N-(pindm4-ll)-(1-(4-flu<MbénzO)-5-etoxjk8rtíonil-arnino-meÖWndoi34Q-gHoxiÍarnid
3. 3. Az 1 vagy 2. Igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek alkalma zása gyógyszer előállításához, ahol az (I) általános képletben R₂ jelentése hidrogén atom is lehet »* «· *

   -»«-«· ««« ft ♦ « » χ _β * » ft * ♦ ♦ e » «»♦ <

   «*« « «« »
4. 4. Az 1 vagy 2. igénypontok szerinti vegyületek alkalmazása magukban vagy egymással kombinációban, transzplantáció, pszonázis, reumás megbetegedések és pefiartritls során asztmaellenes, altergiaellenes és immunszuppresszáns, illetve immunmoduláló hatással rendelkező gyógyszer előállítására, ahol az (!) általános képletben R₂ jelentése hidrogénatom is lehet.
5. 5. Gyógyszerek, amelyek az 1. és 2, igénypont szerinti (!) általános képiétű vegyületek közül legalább egyet tartalmaznak szokásos vivőanyagok és/vagy hlgítóanyagok, illetve segédanyagok mellett, ahol az (!) általános képletben R₂ jelentése hidrogénatom is lehet,
6. 6. Eljárás az 5. igénypont szerinti gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy az szerinti (!) általános képletü vegyületet szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és/vagy higltöszerekkel, illetve egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel vagy terápiásán alkalmazható formává alakítjuk,
7. 7. f\z 5. igénypontok szerinti gyógyszerek tabletták, bevont tabletták, kapszulák, oldatok vagy ampullák, kúpok, tapaszok, inhalálás útján alkalmazható porkészítmények, szuszpenziók, krémek és balzsamok formájában.
8. 8. Eljárás az 1. és 2. igénypontok szerinti (I) képletü N-helyettesített Indok

   3-giíoxllamídök eiőáílitására, amelyekben R, Rs, Ra, Rs, R,t és Z csoportok az 1, Igénypontban megadott jelentéssel rendelkeznek, azzal jeiiemezve, hogy

   a) valamely (IV> általános képletü indoíszármazékot, amelyben R₃ és R4 helyettesitők a megadott jelentésűek, valamely protikus, dipoiáros aprotikus vagy nempoláros oldószerben szuszpendált bázishoz adunk, majd egy reaktív vegyülettel reágáltatunk, amely reaktív vegyület R₂ csoporttal rendelkezik és ahol R₂ az említett je«**♦ * «« t

   X . * fc fc ♦ ♦ «Μ» 4 » fc 5» « Λ

   V 9 »*fc« fc Η «Kfcfc fcfcfc fcfc* X «« * leütéssel bír, reagáitatunk, az (V) általános képletű 1 -indol-származékot, amelyben Ra, R₃ és R4 jelentése a fent megadott, egy (VI) képletü reaktív vegyűíettel, amelyben Z jelentése oxigénatom és Hal jelentése fluor, kiér, brém vagy jód halögénatom, majd ezután egy (VII) általános képletű primer vagy szekunder aminnal, amelyben R és R-i a megadott jelentésű, valamely aprotikus vagy dipoláros aprotikus oldószerben reagáitatjuk és az (!) képletű célvegyületet elkülönítjük vagy

   b) valamely (IV) képletű indolszármazékot, amelyben R₃ és R4 a megadott jelentésű, valamely aprotikus vagy nempoláros oldószerben egy (VI) képletű reaktív vegyülettel, amelyben Z jelentése oxigénatom és Hal fluor, klór, bróm vagy jód halogénatomot jelent, és utána valamely protonmentes oldószerben vagy dipoláros protonmentes oldószerben egy (VII) általános képletű primer vagy szekunder aminnal, amelyben R és R« a megadott jelentésű, reagáitatunk, és utána a (Vili) általános képletű S-indol-származékot, amelyben R, R^, R_3> R₄ és Z a megadott jelentésű profikus, dipoláros aprotikus vagy nempoláros szerves oldószerben, bázis jelenlétében olyan reaktív vegyűíettel reagáitatjuk, amely az Rs csoportot dozza ahol R> a megadott jelentéssel rendelkezik, majd az (!) képletű célvegyületet elkülönítjük.

   A meghatalmazott ib, ke-S.S.G. |k y - ’ j ’^x

   i... WOxí '

   X £ lUfVΦ*. >

   1/2

   67259/SZE

   .....Ρ • .}

   FL Η ί IV) ί C-Z~HaS )_s (VI)

   HNRR,

   67,259/SZE (VIH)